JP2000086663A

JP2000086663A - アリールテトラヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2000086663A
Application number: JP10255778A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Toshihito Kumagai; 利仁熊谷; Taketoshi Okubo; 武利大久保; Hiromi Kataoka; 弘美片岡; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-09-09
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2000-03-28

Abstract

(57)【要約】【課題】ＣＲＦが関与すると考えられる疾患に有効な
化合物を提供すること。【解決手段】式【化１】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｚは式【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又
は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
アミノ基を示す。）等を示す。］で表されるアリールテ
トラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、うつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホル
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用し、また、中枢神経系
において神経伝達物質として機能すると考えられており
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）、
例えば、下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳
室内投与すると両ラットで不安様症状（Pharmacol. Re
v., 43, 425-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-100,
1990）が惹起される。

【０００３】ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Owens
及び Nemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-47
4, 1991) にまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷に
もＣＲＦが関与していることが報告されている（Brain
Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498,
1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Re
s. 744, 166-170,1997）。したがって、ＣＲＦ受容体拮
抗薬はこれら疾患の治療又は予防剤として有用である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはアリールテ
トラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結果、
ＣＲＦ受容体に高い親和性を示すアリールテトラヒドロ
ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、下記式［１］

【化３】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｚは下記式［２］−［１１］

【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又
は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
アミノ基を示す。）のいずれかを示す。］で表されるア
リールテトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容
される塩である。

【０００７】本発明において、Ａｒの置換位置は４位又
は５位である。置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、
およびトリフルオロメチル基から選択された１〜３個の
置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロ
フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフ
ェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メ
チルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジフルオロ
フェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、２,４−ジ
フルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,
５−ジクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェ
ニル基などである。低級アルキル基とは直鎖状又は分岐
鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基などである。低級アルキルアミノ基とは直鎖状
又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基の１個又は２
個で置換されたアルキルアミノ基を示し、例えばメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
イソプロピルアミノ基などである。ハロゲン原子とは、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す。低級アルコキシ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数
１〜５のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基などである。低級アルキルチオ基とは直鎖状又
は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキルチオ基を示し、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イ
ソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、
ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。ま
た、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫
酸、塩酸、燐酸などの生理学的に使用可能な鉱酸との
塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸との塩などである。

【０００８】

【発明の実施の形態】式［１］の化合物は、例えば、以
下の反応式１−３に示す方法によって製造することがで
きる（以下の反応式中、Ａｒ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一
又は異なって炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又は
隣接する酸素原子と共に１,２−エチレンジオキシ基又
は１,３−プロピレンジオキシ基を示し、Ｒ⁴ＯとＲ⁵Ｏ
の結合位置は共に４位又は５位の同一炭素であり、Ｘ⁴
は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ⁵は水
素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）

【０００９】すなわち、下記反応式１に示すように、本
発明化合物である誘導体（３）は４−又は５−アリール
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体（１）を
ハロゲン化ヘテロ環誘導体（２）と塩基の存在下又は非
存在化、不活性溶媒中にて反応させる工程Ａによって合
成することができる。

【化５】

【００１０】ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。

【００１１】また、本発明の誘導体（３）は以下に示す
反応式２によっても合成することができる。

【化６】

【００１２】すなわち、まずハロゲン化ヘテロ環誘導体
（２）とピペリジン誘導体（４）を原料として、ケター
ル誘導体（５）を前記の工程Ａと同様に合成する。次
に、ケタール誘導体（５）を不活性溶媒中、酸と処理す
る工程Ｂによってケトン誘導体（６）を得る。ここで不
活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、水又はこ
れらの溶媒から選択された混合溶媒等である。酸とは、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸類、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム等の酸類とアミン類の塩等である。

【００１３】次に、工程Ｃにおいて、ケトン誘導体
（６）をアリール誘導体（７）と金属試薬から得られる
アリール金属試薬と不活性溶媒中で反応させてアルコー
ル化合物（８）を得る。ここで金属試薬とは、例えばマ
グネシウム、リチウム等の金属、例えばｎ−ブチルリチ
ウム、ｔert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム化合物等
である。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類、例えばヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素類等である。

【００１４】最後に、工程Ｄにおいて、アルコール誘導
体（８）を酸性条件下脱水するか、又はアルコールを活
性体に変換後、塩基性条件下反応することによって本発
明化合物（３）を得ることができる。ここで酸性条件下
の脱水とは、不活性溶媒として、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、水、又はこれら混合溶媒を用い、酸とし
て、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例えば
塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素類、例えばｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、蟻酸等の有機酸類を用いる。

【００１５】また、活性体とは、アルコール誘導体
（８）の水酸基のスルホニル化誘導体又はアシル化誘導
体、又はアルコール誘導体（８）の水酸基をハロゲン原
子で置換したハロゲン置換誘導体をさす。そして、これ
らの活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用い、
例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例えば
アセチルクロライド等の有機カルボニルクロライド、例
えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カルボン
酸無水物、例えば塩化スルホニル,塩化ホスホリル等の
ハロゲン化剤等を反応し得られる。

【００１６】そして、塩基性条件下での反応とは、不活
性溶媒として、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハ
ロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類等を用い、塩基として、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−
ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン等のアミン
類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を作
用させることを示す。

【００１７】なお、ピペリジン誘導体（４）にハロゲン
化ヘテロ環誘導体（２）を反応させる工程Ａの代わり
に、ピペリジン誘導体（４）の窒素原子上の水素原子を
適当な保護基で置換するようにしてもよい。この場合
は、工程Ｂ、Ｃ及びＤを経た後に、前記保護基を水素原
子に置換してハロゲン化ヘテロ環誘導体（２）と反応さ
せることにより、本発明の化合物を合成することができ
る。

【００１８】本発明の化合物（１３）は以下に示す反応
式３によって合成することができる。

【化７】

【００１９】まず、工程Ｅにて、４−又は５−アリール
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体（１）
を塩基の存在下、不活性溶媒中で２，４−ジクロロピリ
ミジン誘導体（９）と反応させて化合物（１０）を得
る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の
無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキ
サイド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等のアルコラ
ート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド等の金属アミド類等である。不活性溶媒とは、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類
等である。

【００２０】次に、工程Ｆにおいて、化合物（１０）と
アニリン誘導体（１１）を塩基の存在下又は非存在下、
不活性溶媒中にて反応させて化合物（１２）を得る。こ
こで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等のアルコラート
類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
等の金属アミド類等である。不活性溶媒とは、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチ
レングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類等である。

【００２１】最後に、工程Ｇにおいて、化合物（１２）
をホスゲン又はホスゲントリマー等のホスゲン同族体と
反応後ＨＮＲ²Ｒ³で示されるアミン類と反応するか、ホ
スゲン又はホスゲントリマー等のホスゲン同族体とＨＮ
Ｒ²Ｒ³で示されるアミン類から得られるＣｌＣＯＮＲ²
Ｒ³を化合物（１２）に反応するか、或いはシアン酸カ
リウムを酢酸と水の混合溶媒中反応させることによっ
て、式（１３）で示される本発明化合物を得ることが出
来る。ここでホスゲン同族体を用いた反応は、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の不活性溶媒
中、必要に応じ例えばトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド等の金属アミド類等の塩基の存在下実施
される。

【００２２】

【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。実施例１：６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−
９−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリ
ンの合成６−クロロ−２−メチル−９−(２−メチルチオ−４−
イソプロピルフェニル)プリン２０４ｍｇと４−(４−ク
ロロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩２１２ｍｇにジイソプロピルエチルアミン４.２ｍ
ｌを加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝８：１〜６：１）にて精製し、酢酸エチルにて再結
晶し、、６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９
−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン
２３５ｍｇを得た。

【００２３】上記化合物並びにテトラヒドロピリジン塩
酸塩及びプリンの置換基を様々に変化させて得られた化
合物の構造と物性データを表１に示す。また、プリンに
代えて、式［２］〜［１０］に対応する構造を有する化
合物を上記と同様に４−置換テトラヒドロピリジン塩酸
塩に反応させて得られた本発明化合物の構造と物性デー
タを表２−表９に示す。

【００２４】実施例２：２−メチル−６−[５−(２−メ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−
１−イル]−９−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフ
ェニル)プリンの合成（１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペリ
ジン１７.５０ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌの溶液
を、ｏ−ブロモトルエン１８.０３ｇとマグネシウム２.
３５ｇからテトラヒドロフラン９０ｍｌ中で調製したグ
リニヤール試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で１時間
撹拌後、氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌを滴下した。この反応混合物を減圧下濃
縮した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝５：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジ
ン９.６８ｇを得た。（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−
３−(２−メチルフェニル)ピペリジン５９０ｍｇを１,
４−ジオキサン０.８４ｍｌに溶解し、濃塩酸８.４ｍｌ
を滴下し、室温で１夜撹拌後更に３時間加熱還流した
後、反応液を減圧下濃縮した。（３）この残渣に６−クロロ−２−メチル−９−(２−
メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２００
ｍｇとジイソプロピルエチルアミン５.０ｍｌを加え、
加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出し、抽出液を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）
にて精製し、酢酸エチル−へキサンにて再結晶化し、２
−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−(２−メチ
ルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２４３ｍｇ
を得た。

【００２５】上記化合物並びにグリニャール試薬及びプ
リンの置換基を様々に変化させて得られた化合物の構造
と物性データを表１に示す。また、プリンに代えて、式
［２］〜［５］及び［７］〜［１０］に対応する構造を
有する化合物を上記と同様に反応させて得られた本発明
化合物の構造と物性データを表２−表９に示す。

【００２６】実施例３：１−（４−（４−（３−フルオ
ロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−１
−（４−イソプロピル−２−メチルチオ）フェニル−３
−メチルウレアの合成トリホスゲン１１４ｍｇの塩化メチレン溶液３ｍｌに４
−（４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−（４−イソプ
ロピル−２−メチルチオ）フェニルアミノ−６−メチル
ピリミジン４３２ｍｇとジイソプロピルアミン０．２０
ｍｌの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下し、１０分間撹拌
後、４０％メチルアミン水溶液１．０ｍｌを滴下し、さ
らに１時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、酢酸エ
チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、分液後、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ジイソプ
ロピルエーテルで結晶化を行い、１−（４−（４−（３
−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イ
ル）−１−（４−イソプロピル−２−メチルチオ）フェ
ニル−３−メチルウレア２４０ｍｇを得た。本化合物及
び反応するアミンの種類を変えた以外は上記と同様にし
て得られた化合物の構造と物性データを表１０に示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】

【表３】

【００３０】

【表４】

【００３１】

【表５】

【００３２】

【表６】

【００３３】

【表７】

【００３４】

【表８】

【００３５】

【表９】

【００３６】

【表１０】

【００３７】次に、本発明を含むいくつかの化合物につ
いて、ＣＲＦ受容体への拮抗性試験を行った。試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］：受容体標品としてラ
ット前頭皮質膜を用い、¹²⁵Ｉ標識リガンドとして¹²⁵Ｉ
−ＣＲＦを用いた。¹²⁵Ｉ標識リガンドを用いた結合反
応は、The Journal of Neuroscience,７,８８(１９８７
年)に記載された以下の方法で行った。

【００３８】受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１
０ｍＭＭｇＣｌ₂及び２ｍＭＥＤＴＡを含む５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,
０００×ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１
度洗浄した。沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＥＤＴ
Ａ、０.１％ウシ血清アルブミン及び１００カリクレイ
ンユニット／ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７.０）に懸濁し、膜標品とした。ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍｇタンパク質
／ｍｌ）、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及び被験薬を、
２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０.３％ポリ
エチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／
Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.０１％Ｔｒ
ｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理食塩水で３
度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマーカウンタ
ーにて測定した。１μＭＣＲＦ存在下で反応を行った
時の結合量を、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結
合と非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度
（０.２ｎＭ）の¹²⁵Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を
上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制
曲線から¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の
濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、代表的化合物とし
ては１−１０を挙げることができ、そのＩＣ₅₀値は２
０.１９ｎＭであった。

【００３９】

【発明の効果】本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫＡＡＭＡＡＭＡＢＡＡＢＡＡＢＥＡＢＥＡＢＮＡＢＮＡＢＵＡＢＵＡＣＪＡＣＪＡＤＲＡＤＲＡＥＤＡＥＤ 31/52 31/52 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ１１１１１１ 473/00 473/00 475/00 475/00 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (72)発明者大久保武利東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内 (72)発明者片岡弘美東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 BB06 BB08 CC07 CC08 EE02 EE03 EE04 EE05 FF01 FF02 FF05 GG04 HH02 HH03 HH04 4C063 AA01 AA03 BB01 CC29 CC75 CC92 DD11 EE01 4C065 AA03 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 HH02 JJ07 KK02 KK03 LL01 PP12 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE12 FF05 FF10 GG01 GG02 GG04 HH16 JJ08 4C086 CB05 CB07 CB08 CB09 GA03 GA07 GA10 GA12 MA01 NA14 ZA05 ZA12 ZA16 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZB09 ZB11 ZC08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｚは式【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又
は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
アミノ基を示す。）のいずれかを示す。］で表されるア
リールテトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容
される塩。