JP2000086501A - ヒトカルシトニンのリポソーム製剤 - Google Patents
ヒトカルシトニンのリポソーム製剤Info
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】安定なヒトカルシトニン製剤を提供する。
【解決手段】ヒトカルシトニンを含有するリポソームを
pH5以上10以下の水溶液に分散したリポソーム製剤。
pH5以上10以下の水溶液に分散したリポソーム製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトカルシトニン
の保存安定性を良好にし、高いヒトカルシトニン封入率
を有するリポソーム製剤に関するものである。
の保存安定性を良好にし、高いヒトカルシトニン封入率
を有するリポソーム製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは、破骨細胞による骨吸収
を抑える働きをもつホルモンであり、骨粗鬆症の治療薬
として利用されている（白木正孝、ホルモンと臨床、38
巻、547-554頁、1990参照）。このホルモンは32アミノ
酸残基からなるポリペプチドであり、サケ、ウナギ、ブ
タ、ヒト型等といった様々な種由来のものが用いられて
いるが、それぞれ互いに構造が一部異なるため、薬理活
性の強さや物理化学的性質が異なる（ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー： Eur. J.Bioche
m., 221巻, 1117-1125頁, 1994年参照）。
を抑える働きをもつホルモンであり、骨粗鬆症の治療薬
として利用されている（白木正孝、ホルモンと臨床、38
巻、547-554頁、1990参照）。このホルモンは32アミノ
酸残基からなるポリペプチドであり、サケ、ウナギ、ブ
タ、ヒト型等といった様々な種由来のものが用いられて
いるが、それぞれ互いに構造が一部異なるため、薬理活
性の強さや物理化学的性質が異なる（ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー： Eur. J.Bioche
m., 221巻, 1117-1125頁, 1994年参照）。
【０００３】この中で、ヒト由来のカルシトニンは、ヒ
トに投与した時に副作用が小さいことが期待される一
方、他に比べ水溶液中での安定性がきわめて低いという
性質を持つ（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー： J. Biol. Chem. 268巻, 6415-6422頁, 1993
年参照）。とりわけ、pH5以上の、特に中性又はアルカ
リ性の溶液中では速やかに繊維状の凝集塊を形成する。
ヒトカルシトニンそのものの不安定性は、凍結乾燥法な
どにより固体化させることで解決することができる。そ
のような水溶液中で不安定な薬物は、一般的に、投与前
に凍結乾燥粉末を水に溶解する用時溶解型製剤とするこ
とが多い。しかし、この方法は投与のたびに溶解操作を
行わなければならず、取り扱いが繁雑である。水溶液中
で不安定な薬物の水溶液中での保存安定性を向上させる
ことができれば、溶液製剤化することで溶解操作が不要
になり利便性が向上する。また、用時溶解型の場合でも
くり返し投与の際の保存期間が延長できるため、溶解操
作の頻度を減らすことができるといったメリットが生ま
れる。
トに投与した時に副作用が小さいことが期待される一
方、他に比べ水溶液中での安定性がきわめて低いという
性質を持つ（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー： J. Biol. Chem. 268巻, 6415-6422頁, 1993
年参照）。とりわけ、pH5以上の、特に中性又はアルカ
リ性の溶液中では速やかに繊維状の凝集塊を形成する。
ヒトカルシトニンそのものの不安定性は、凍結乾燥法な
どにより固体化させることで解決することができる。そ
のような水溶液中で不安定な薬物は、一般的に、投与前
に凍結乾燥粉末を水に溶解する用時溶解型製剤とするこ
とが多い。しかし、この方法は投与のたびに溶解操作を
行わなければならず、取り扱いが繁雑である。水溶液中
で不安定な薬物の水溶液中での保存安定性を向上させる
ことができれば、溶液製剤化することで溶解操作が不要
になり利便性が向上する。また、用時溶解型の場合でも
くり返し投与の際の保存期間が延長できるため、溶解操
作の頻度を減らすことができるといったメリットが生ま
れる。
【０００４】前述のように、ヒトカルシトニンの水溶液
製剤を長期間安定に保存させるためには、前述の特徴が
あるため溶液を酸性にしなければならなかった。しか
し、人体において酸性の水溶液を投与し難い部位がある
こと、酸性中で溶解性あるいは安定性に乏しい添加物を
使用できなくなるなどの問題点があった。
製剤を長期間安定に保存させるためには、前述の特徴が
あるため溶液を酸性にしなければならなかった。しか
し、人体において酸性の水溶液を投与し難い部位がある
こと、酸性中で溶解性あるいは安定性に乏しい添加物を
使用できなくなるなどの問題点があった。
【０００５】本発明者らは上記の問題点を克服するべく
検討を重ねた結果、ヒトカルシトニンをリポソームに封
入することにより、中性またはアルカリ性条件下におけ
るヒトカルシトニンの保存安定性が向上することを見出
した。
検討を重ねた結果、ヒトカルシトニンをリポソームに封
入することにより、中性またはアルカリ性条件下におけ
るヒトカルシトニンの保存安定性が向上することを見出
した。
【０００６】ここで、「リポソーム」とは、リン脂質を
主成分とした脂質二重膜で水相を内封した閉鎖小胞であ
り、「リポソームに封入する」とは、ある薬物を内部の
水相または脂質膜中に取り込んだリポソームを製造する
ことを指す。
主成分とした脂質二重膜で水相を内封した閉鎖小胞であ
り、「リポソームに封入する」とは、ある薬物を内部の
水相または脂質膜中に取り込んだリポソームを製造する
ことを指す。
【０００７】リポソームの製造において最も重要な因子
は薬物の封入率である。「封入率」とは、リポソーム製
造時に仕込んだ薬物のうち、リポソームに封入される薬
物の割合を指す。封入率が高ければ、より少量の薬物で
薬物封入リポソームを製造することが可能となるため、
製造コストを大幅に抑えることができる。また同時に、
リポソーム当りの薬物量が増えることにもなるため、投
与容積を減らしたり、高濃度の製剤を作ることができる
など、製剤的なメリットも生まれる。
は薬物の封入率である。「封入率」とは、リポソーム製
造時に仕込んだ薬物のうち、リポソームに封入される薬
物の割合を指す。封入率が高ければ、より少量の薬物で
薬物封入リポソームを製造することが可能となるため、
製造コストを大幅に抑えることができる。また同時に、
リポソーム当りの薬物量が増えることにもなるため、投
与容積を減らしたり、高濃度の製剤を作ることができる
など、製剤的なメリットも生まれる。
【０００８】ところが、一般的にペプチド性薬物のリポ
ソームへの封入率は低い。
ソームへの封入率は低い。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、封入率
の高いヒトカルシトニン封入リポソームを製造するため
に検討を重ねた結果、リポソーム構成脂質組成および製
法を工夫することにより封入率が飛躍的に向上すること
を見出し、本発明を完成した。
の高いヒトカルシトニン封入リポソームを製造するため
に検討を重ねた結果、リポソーム構成脂質組成および製
法を工夫することにより封入率が飛躍的に向上すること
を見出し、本発明を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、（1）ヒトカ
ルシトニンを含有するリポソームをpH5以上10以下の水
溶液に分散したリポソーム製剤、（２）5乃至35モル%の
負電荷を有する脂質および40乃至60モル%のコレステロ
ールを構成成分とすることを特徴とする（１）記載のリ
ポソーム製剤、（３）リポソーム製造工程において凍結
融解処理を行うことにより得られる（２）記載のリポソ
ーム製剤。（４）負電荷を有する脂質が、ホスファチジ
ルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン及
びジセチルリン酸からなる群より選択される1種又は2種
以上の脂質であることを特徴とする、（２）又は（３）
記載のリポソーム製剤、に関する。
ルシトニンを含有するリポソームをpH5以上10以下の水
溶液に分散したリポソーム製剤、（２）5乃至35モル%の
負電荷を有する脂質および40乃至60モル%のコレステロ
ールを構成成分とすることを特徴とする（１）記載のリ
ポソーム製剤、（３）リポソーム製造工程において凍結
融解処理を行うことにより得られる（２）記載のリポソ
ーム製剤。（４）負電荷を有する脂質が、ホスファチジ
ルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン及
びジセチルリン酸からなる群より選択される1種又は2種
以上の脂質であることを特徴とする、（２）又は（３）
記載のリポソーム製剤、に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明のリポソームは構成成分と
して、5乃至35モル%の負電荷を有する脂質および40乃至
60モル%のコレステロールを含む。負電荷を有する脂質
として、好適には、ホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジン酸、カルジオリピン、ジセチルリン酸などを
挙げることができ、これらを単独または組み合わせて用
いることができる。
して、5乃至35モル%の負電荷を有する脂質および40乃至
60モル%のコレステロールを含む。負電荷を有する脂質
として、好適には、ホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジン酸、カルジオリピン、ジセチルリン酸などを
挙げることができ、これらを単独または組み合わせて用
いることができる。
【００１２】その他のリポソーム構成成分として、例え
ば、卵黄レシチン、大豆レシチン、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾフォスファ
チジルコリン、スフィンゴミエリンなどの天然由来もし
くは合成によって得られるリン脂質などを必要に応じて
使用することができる。
ば、卵黄レシチン、大豆レシチン、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾフォスファ
チジルコリン、スフィンゴミエリンなどの天然由来もし
くは合成によって得られるリン脂質などを必要に応じて
使用することができる。
【００１３】以上の脂質を用いてヒトカルシトニンを封
入したリポソームを製造するが、その製造方法は、例え
ば、機械的分散法、薄膜法、逆相蒸発法、エタノール注
入法、エーテル注入法、脱水−再水和法など公知の方法
を挙げることができる（D.D.ラシック、リポソームス：
フロムフィジックス・ツー・アプリケーション/D. D.La
sic, Liposomes: from physics to application, Elsev
ier Science Publishers, 1993年参照）。
入したリポソームを製造するが、その製造方法は、例え
ば、機械的分散法、薄膜法、逆相蒸発法、エタノール注
入法、エーテル注入法、脱水−再水和法など公知の方法
を挙げることができる（D.D.ラシック、リポソームス：
フロムフィジックス・ツー・アプリケーション/D. D.La
sic, Liposomes: from physics to application, Elsev
ier Science Publishers, 1993年参照）。
【００１４】ヒトカルシトニンを封入させるためのリポ
ソーム構成脂質は、重量でヒトカルシトニンの10倍乃至
100倍量用いるのが好適である。
ソーム構成脂質は、重量でヒトカルシトニンの10倍乃至
100倍量用いるのが好適である。
【００１５】上記の方法で製造したリポソームの分散液
中には、封入されなかった一部のヒトカルシトニンがリ
ポソーム外に残っているが、このリポソーム分散液を凍
結融解処理することにより、さらに封入率を向上させる
ことができる。凍結融解処理とは、リポソーム分散液を
液体窒素などで急速に凍結したのち40 oC前後で融解す
る手法である（D. D. Lasic, Liposomes: from physics
to application, Elsevier Science Publishers, 1993
参照）。
中には、封入されなかった一部のヒトカルシトニンがリ
ポソーム外に残っているが、このリポソーム分散液を凍
結融解処理することにより、さらに封入率を向上させる
ことができる。凍結融解処理とは、リポソーム分散液を
液体窒素などで急速に凍結したのち40 oC前後で融解す
る手法である（D. D. Lasic, Liposomes: from physics
to application, Elsevier Science Publishers, 1993
参照）。
【００１６】カルシトニン封入リポソームとリポソーム
に封入されずに分散液中に残ったヒトカルシトニンと
は、ゲル濾過法や超遠心処理などの方法によって分離す
ることができる。
に封入されずに分散液中に残ったヒトカルシトニンと
は、ゲル濾過法や超遠心処理などの方法によって分離す
ることができる。
【００１７】リポソームに封入されたヒトカルシトニン
は、ヒトカルシトニン単独では凝集してしまうような中
性あるいはアルカリ性の溶液中でも安定に保存されるた
め、中性あるいはアルカリ性に調節した水溶液中に分散
することができる。
は、ヒトカルシトニン単独では凝集してしまうような中
性あるいはアルカリ性の溶液中でも安定に保存されるた
め、中性あるいはアルカリ性に調節した水溶液中に分散
することができる。
【００１８】このリポソーム製剤中には、中性あるいは
アルカリ性を調節する成分の他に、必要に応じて製剤学
的に許容できる添加物、例えば、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖などの等張化剤、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザ
ルコニウムなどの防腐剤などを配合することができる。
本発明のヒトカルシトニン封入リポソーム製剤は、皮
下投与、筋肉内投与用などの注射製剤や、直腸投与、点
鼻投与用などの非経口製剤や、経口製剤などに用いるこ
とができる。
アルカリ性を調節する成分の他に、必要に応じて製剤学
的に許容できる添加物、例えば、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖などの等張化剤、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザ
ルコニウムなどの防腐剤などを配合することができる。
本発明のヒトカルシトニン封入リポソーム製剤は、皮
下投与、筋肉内投与用などの注射製剤や、直腸投与、点
鼻投与用などの非経口製剤や、経口製剤などに用いるこ
とができる。
【００１９】製剤中のヒトカルシトニン濃度は、投与経
路および投与回数によって異なるが、0.01乃至10 mg/mL
とするのが好適である。
路および投与回数によって異なるが、0.01乃至10 mg/mL
とするのが好適である。
【００２０】
【実施例】以下、実験例及び比較例によって本発明をさ
らに詳細に説明する。実施例1 モル比4/1/5のジミリストイルホスファチジルコリン(DM
PC、日本油脂（株）製)／ジミリストイルホスファチジ
ルグリセロール(DMPG、日本油脂（株）製)／コレステロ
ール(Chol、東京化成（株）製)からなる脂質混合物80mg
を、ナスフラスコ中にて10 mLのクロロホルムで溶解
し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去して薄膜
を調製した。そこに3 mg/mL ヒトカルシトニン（ペプチ
ド研究所（株）製）を溶解させた0.001 N塩酸を1 mL加
え脂質を水和させた。その後プローブ型ソニケーター処
理によりリポソームを形成させたのち、液体窒素による
凍結、40 oC水浴による解凍を3回繰り返し、ヒトカルシ
トニン封入リポソームを調製した。
らに詳細に説明する。実施例1 モル比4/1/5のジミリストイルホスファチジルコリン(DM
PC、日本油脂（株）製)／ジミリストイルホスファチジ
ルグリセロール(DMPG、日本油脂（株）製)／コレステロ
ール(Chol、東京化成（株）製)からなる脂質混合物80mg
を、ナスフラスコ中にて10 mLのクロロホルムで溶解
し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去して薄膜
を調製した。そこに3 mg/mL ヒトカルシトニン（ペプチ
ド研究所（株）製）を溶解させた0.001 N塩酸を1 mL加
え脂質を水和させた。その後プローブ型ソニケーター処
理によりリポソームを形成させたのち、液体窒素による
凍結、40 oC水浴による解凍を3回繰り返し、ヒトカルシ
トニン封入リポソームを調製した。
【００２１】上記の方法で得られたカルシトニン封入リ
ポソーム分散液を超遠心処理(140,000g ( 20 min)し、
リポソームを沈降させ未封入のヒトカルシトニンと分離
した。リポソーム画分および上澄中のヒトカルシトニン
を定量したところ、ヒトカルシトニンのリポソームへの
封入率は99%であった。
ポソーム分散液を超遠心処理(140,000g ( 20 min)し、
リポソームを沈降させ未封入のヒトカルシトニンと分離
した。リポソーム画分および上澄中のヒトカルシトニン
を定量したところ、ヒトカルシトニンのリポソームへの
封入率は99%であった。
【００２２】リポソーム中のヒトカルシトニンの定量法
は、以下の通りである。
は、以下の通りである。
【００２３】リポソームを含む分散液100μLに9mg/mL N
aClを含む0.01N塩酸900μLを加え、2mLのクロロホルム/
メタノール(1/1)を加え振とうし脂質を溶解させた。そ
の後遠心し水相と有機溶媒相を分離させ、水相中のヒト
カルシトニンを以下に示す条件でHPLC定量した。 カラム:ODP-50 6D（昭和電工（株）製） サイズ:内径 6.0 mm、長さ 150 mm 移動相:蒸留水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(70/3
0/0.05) 検出波長:225 nm 流速:1.5 mL/min 保持時間:約6.1min実施例2 モル比2/1/3のDMPC/DMPG/Cholからなるヒトカルシトニ
ン封入リポソームを実施例１と同じ方法で調製したとこ
ろ、封入率は99%であった。実施例3 モル比1/2/3のDMPC/DMPG/Cholからなるヒトカルシトニ
ン封入リポソームを実施例１と同じ方法で調製したとこ
ろ、封入率は100%であった。実施例4 モル比4/1/5のDMPC／ジセチルホスフェート(DP、シグマ
社製)／Cholからなるヒトカルシトニン封入リポソーム
を実施例１と同じ方法で調製したところ、封入率は96%
であった。実施例5 モル比4/1/5のDMPC／ホスファチジルイノシトール(PI、
シグマ社製)／Cholからなるヒトカルシトニン封入リポ
ソームを実施例１と同じ方法で調製したところ、封入率
は100%であった。実施例6 モル比4/1/5のDMPC／DMPG／Cholからなるヒトカルシト
ニン封入リポソームを実施例1と同じ方法で調製し、超
遠心処理しリポソームを沈降させ、上澄を防腐剤として
0.1 mg/mL塩化ベンゼトニウムを含む50 mMクエン酸緩衝
液(pH6)または50 mMホウ酸緩衝液(pH9)に置換しリポソ
ームを再分散させた。
aClを含む0.01N塩酸900μLを加え、2mLのクロロホルム/
メタノール(1/1)を加え振とうし脂質を溶解させた。そ
の後遠心し水相と有機溶媒相を分離させ、水相中のヒト
カルシトニンを以下に示す条件でHPLC定量した。 カラム:ODP-50 6D（昭和電工（株）製） サイズ:内径 6.0 mm、長さ 150 mm 移動相:蒸留水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(70/3
0/0.05) 検出波長:225 nm 流速:1.5 mL/min 保持時間:約6.1min実施例2 モル比2/1/3のDMPC/DMPG/Cholからなるヒトカルシトニ
ン封入リポソームを実施例１と同じ方法で調製したとこ
ろ、封入率は99%であった。実施例3 モル比1/2/3のDMPC/DMPG/Cholからなるヒトカルシトニ
ン封入リポソームを実施例１と同じ方法で調製したとこ
ろ、封入率は100%であった。実施例4 モル比4/1/5のDMPC／ジセチルホスフェート(DP、シグマ
社製)／Cholからなるヒトカルシトニン封入リポソーム
を実施例１と同じ方法で調製したところ、封入率は96%
であった。実施例5 モル比4/1/5のDMPC／ホスファチジルイノシトール(PI、
シグマ社製)／Cholからなるヒトカルシトニン封入リポ
ソームを実施例１と同じ方法で調製したところ、封入率
は100%であった。実施例6 モル比4/1/5のDMPC／DMPG／Cholからなるヒトカルシト
ニン封入リポソームを実施例1と同じ方法で調製し、超
遠心処理しリポソームを沈降させ、上澄を防腐剤として
0.1 mg/mL塩化ベンゼトニウムを含む50 mMクエン酸緩衝
液(pH6)または50 mMホウ酸緩衝液(pH9)に置換しリポソ
ームを再分散させた。
【００２４】このヒトカルシトニン封入リポソーム分散
液を25 oC恒温室内に経時保存し、一定期間後、リポソ
ーム分散液中の残存ヒトカルシトニンを定量したとこ
ろ、リポソームに封入したヒトカルシトニンは2週間後p
H6では約80%、pH9では約100%残存した。
液を25 oC恒温室内に経時保存し、一定期間後、リポソ
ーム分散液中の残存ヒトカルシトニンを定量したとこ
ろ、リポソームに封入したヒトカルシトニンは2週間後p
H6では約80%、pH9では約100%残存した。
【００２５】リポソーム分散液中のヒトカルシトニンの
定量法は、以下の通りである。
定量法は、以下の通りである。
【００２６】リポソーム分散液を生理食塩水で適宜希釈
して、1%ポリエチレングリコールモノオクチルフェニル
エーテル（東京化成（株）製）でリポソームを破壊し
た。孔径0.2μmのフィルター（ミリポアディメクス13、
ミリポア社製）にて濾過しヒトカルシトニン凝集体を除
いた後、実施例1に示したHPLC条件でヒトカルシトニン
を定量した。比較例1 DMPCのみからなるヒトカルシトニン封入リポソームを実
施例1と同じ方法で調製したところ、ヒトカルシトニン
はリポソームに封入されなかった。比較例2 モル比1/1のDMPC/Cholからなるヒトカルシトニン封入リ
ポソームを実施例1と同じ方法で調製したところ、封入
率は実施例1に比べ低い16%であった。比較例3 モル比で4/1のDMPC/DMPGからなるヒトカルシトニン封入
リポソームを、実施例1と同じ方法で調製したところ、
封入率は実施例1に比べ低い77%であった。比較例4 リポソームに封入していないヒトカルシトニンの中性、
アルカリ性条件下での保存安定性を実施例6に示した方
法で調べたところ、ヒトカルシトニンはpH6では6日後に
約10%に減少し、pH9では1日後に約10%に減少した。これ
は、リポソームに封入されたヒトカルシトニンに比べ低
い安定性であった。比較例5 リポソームに封入していないヒトカルシトニンに、実施
例4と同じ脂質組成のヒトカルシトニンを封入していな
い空リポソームを加えた分散液について、実施例6に示
した方法で、中性、アルカリ性条件下での保存安定性を
調べたところ、リポソーム外のヒトカルシトニンはpH6
では6日後に約30%に減少し、pH9では1日後に約10%に減
少した。これは、リポソームに封入されたヒトカルシト
ニンに比べ低い安定性であった。
して、1%ポリエチレングリコールモノオクチルフェニル
エーテル（東京化成（株）製）でリポソームを破壊し
た。孔径0.2μmのフィルター（ミリポアディメクス13、
ミリポア社製）にて濾過しヒトカルシトニン凝集体を除
いた後、実施例1に示したHPLC条件でヒトカルシトニン
を定量した。比較例1 DMPCのみからなるヒトカルシトニン封入リポソームを実
施例1と同じ方法で調製したところ、ヒトカルシトニン
はリポソームに封入されなかった。比較例2 モル比1/1のDMPC/Cholからなるヒトカルシトニン封入リ
ポソームを実施例1と同じ方法で調製したところ、封入
率は実施例1に比べ低い16%であった。比較例3 モル比で4/1のDMPC/DMPGからなるヒトカルシトニン封入
リポソームを、実施例1と同じ方法で調製したところ、
封入率は実施例1に比べ低い77%であった。比較例4 リポソームに封入していないヒトカルシトニンの中性、
アルカリ性条件下での保存安定性を実施例6に示した方
法で調べたところ、ヒトカルシトニンはpH6では6日後に
約10%に減少し、pH9では1日後に約10%に減少した。これ
は、リポソームに封入されたヒトカルシトニンに比べ低
い安定性であった。比較例5 リポソームに封入していないヒトカルシトニンに、実施
例4と同じ脂質組成のヒトカルシトニンを封入していな
い空リポソームを加えた分散液について、実施例6に示
した方法で、中性、アルカリ性条件下での保存安定性を
調べたところ、リポソーム外のヒトカルシトニンはpH6
では6日後に約30%に減少し、pH9では1日後に約10%に減
少した。これは、リポソームに封入されたヒトカルシト
ニンに比べ低い安定性であった。
【００２７】
【発明の効果】以上の通り、本発明のヒトカルシトニン
のリポソーム製剤は、高い封入率を有し、中性またはア
ルカリ性条件下でのヒトカルシトニンの保存安定性を向
上させる効果を持つ。
のリポソーム製剤は、高い封入率を有し、中性またはア
ルカリ性条件下でのヒトカルシトニンの保存安定性を向
上させる効果を持つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA19 CC30 DD63 DD70 FF63 FF70 GG50 4C084 CA18 DB31 MA24 NA03 NA05 ZA311 ZA312 ZA971 ZA972 ZB221 ZB222 ZC031 ZC032
Claims (4)
- 【請求項1】ヒトカルシトニンを含有するリポソームをp
H5以上10以下の水溶液に分散したリポソーム製剤。 - 【請求項2】5乃至35モル%の負電荷を有する脂質および4
0乃至60モル%のコレステロールを構成成分とすることを
特徴とする請求項1記載のリポソーム製剤。 - 【請求項3】リポソーム製造工程において凍結融解処理
を行うことにより得られる請求項2記載のリポソーム製
剤。 - 【請求項4】負電荷を有する脂質が、ホスファチジルグ
リセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイ
ノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン及びジ
セチルリン酸からなる群より選択される1種又は2種以上
の脂質であることを特徴とする、請求項2又は３記載の
リポソーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10257356A JP2000086501A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | ヒトカルシトニンのリポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10257356A JP2000086501A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | ヒトカルシトニンのリポソーム製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086501A true JP2000086501A (ja) | 2000-03-28 |
Family
ID=17305253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10257356A Pending JP2000086501A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | ヒトカルシトニンのリポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000086501A (ja) |
Cited By (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006518710A (ja) * | 2002-12-31 | 2006-08-17 | ペリコン， ニコラス ブイー | 安定な局所医薬伝達組成物 |
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