JP2000053622A - ３―アミノ―２，２，３―トリメチルブタン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 操作性良く高収率で３−アミノ−２，２，３
−トリメチルブタン酸エステルを製造する。 【解決手段】 ３，３，４，４−テトラメチルアゼチジ
ン−２−オンとアルコールを酸性化合物の存在下に反応
させて３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エ
ステルを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は３−アミノ−２，
２，３−トリメチルブタン酸エステルの製造方法に関す
る。詳しくは、３，３，４，４−テトラメチルアゼチジ
ン−２−オンから３−アミノ−２，２，３−トリメチル
ブタン酸エステルを製造する方法に関する。３−アミノ
−２，２，３−トリメチルブタン酸エステルは、医薬、
農薬等の各種有機製品またはその中間体として利用され
る。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸エステルを製造する方法としては、数種の方法が
知られている。例えば、ジャスタス・リービッヒス・ア
ナーレン・デア・ヘミー（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）第６６１巻、第１１１〜１５
７頁（１９６３年）には、３−（アルコキシスルホニル
アミノ）−トリアルキルブタン酸エステルにアルコール
および塩化水素を反応させる方法が記載されている。ま
た、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・Ｃ
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ））第１６６５〜１６６
６頁（１９７１年）には、３−アミノ−２，２，３−ト
リメチルブタン酸エステルのイソシアネート化合物に塩
酸を反応させる方法と、３−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２，２，３−トリメチルブタン酸エステル
に酢酸中で臭化水素を反応させる方法が記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来の方法は、原料の調製の困難さ、反応および反応液
の後処理の操作性、収率等の面で満足できるものではな
く、工業的製法として好ましいものではない。かかる事
情下に鑑み、本発明者等は操作性が良く、高収率で３−
アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステルを製
造する方法について鋭意検討した結果、原料に３，３，
４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンを選び出
し、この化合物とアルコールを酸性化合物の存在下に反
応させることにより、上記目的が達成し得ること見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は３，
３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンとアル
コールを酸性化合物の存在下に反応させることを特徴と
する３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エス
テル（ここでいう３−アミノ−２，２，３−トリメチル
ブタン酸エステルとは酸性化合物との塩をも包含するも
のである）の製造方法である。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。本発明で用いる３，３，４，４−テトラメチルア
ゼチジン−２−オンの製造方法は特に限定されるもので
はないが、例えば、１−クロロスルホニル−３，３，
４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンの脱クロロ
スルホニル化により製造することができる。この方法
は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第３３巻、第９号、第３４
４８〜３４５２頁（１９６８年）に開示されている。こ
の３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オン
の純度、不純物の種類、含量等は特に限定されるもので
はないが、通常、約８０重量％以上、好ましくは約９０
重量％以上、より好ましくは約９５重量％以上の純度の
ものが使用される。

【０００６】本発明で用いるアルコールは、目的とする
エステルによって選択されるが、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピル
アルコール、イソブチルアルコール、セカンダリーブチ
ルアルコール等の１級および２級アルコールが挙げられ
る。この中でメタノールを用いた場合が、反応性が高
く、また反応液の後処理も容易である。用いるアルコー
ルの製造方法、純度、不純物の種類、含量等は特に限定
されるものではないが、通常、約９０重量％以上、好ま
しくは約９５重量％以上の純度のものが使用される。そ
の使用量は３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−
２−オンに対して通常、約１モル当量〜約５０モル当
量、好ましくは約５モル当量〜約２０モル当量である。

【０００７】本発明で用いる酸性化合物の種類は特に限
定されるものではなく、例えば、塩化水素、臭化水素、
沃化水素、硫酸、硝酸、燐酸、硫酸水素リチウム、硫酸
水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、燐酸二水素リチウ
ム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸二水素カリウム等のプ
ロトン酸が挙げられる。また、スルフォン酸基を有する
イオン交換樹脂およびパーフロロカーボン等も用いるこ
とができる。反応性および反応の後処理の操作性の観点
からは塩化水素が好ましい。用いる酸性化合物の製造方
法、純度、不純物の種類、含量等は特に限定されるもの
ではないが、通常、約９０重量％以上、好ましくは約９
５重量％以上の純度のものが使用される。本発明で用い
る酸性化合物中の水分は出来るだけ少ないほうが好まし
いが、多少の水分を含んでいても良い。水分を含んでい
るとカルボン酸等の不純物が生成するので好ましくな
く、水分量は約１０重量％以下、好ましくは約５重量％
以下、更に好ましくは約２重量％以下のものが用いられ
る。酸性化合物の使用量は特に限定されるものではない
が、３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オ
ンに対してプロトンとして通常、約１モル当量〜約３０
モル当量、好ましくは約１モル当量から１５モル当量で
ある。

【０００８】本発明における３，３，４，４−テトラメ
チルアゼチジン−２−オン、アルコール、酸性化合物の
供給方法は特に限定されるものではなく、種々の方法が
採用される。例えば、３，３，４，４−テトラメチルア
ゼチジン−２−オンとアルコールを混合した中に酸性化
合物を供給しても良く、アルコールと酸性化合物を混合
した中に３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２
−オンを供給しても良く、アルコールの中に３，３，
４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンと酸性化合
物を同時に供給しても良い。

【０００９】また、供給の際、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン、アルコール、酸性化合物
の少なくとも一つについて、適当な希釈剤で希釈して溶
解または懸濁させ、その溶液または懸濁液を供給しても
良い。３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−
オンについては、３，３，４，４−テトラメチルアゼチ
ジン−２−オンを製造する際の反応混合物または酸性化
合物及び／又は希釈剤を除いた後処理液等を用いても良
い。希釈剤としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、
エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロ
ヘキサノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエ
ステル類等が挙げられるが、操作性および副反応抑制の
観点から、芳香族炭化水素類が好ましい。希釈剤の使用
量は３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オ
ン、アルコール、酸性化合物共、それぞれ１重量部に対
して通常、約１〜約２０重量部、好ましくは約１重量部
〜約５重量部である。

【００１０】本発明における反応条件は、反応系が液相
を保持する条件が好ましく、反応温度は通常、約０℃〜
約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。反
応圧力は通常、約１０１ｋＰａ〜約５０７ｋＰａ（約１
ａｔｍ〜約５ａｔｍ）、好ましくは約１０１ｋＰａ〜約
２０３ｋＰａ（約１ａｔｍ〜約２ａｔｍ）である。反応
時間は通常、約１時間〜約２０時間、好ましくは約２時
間〜約１０時間である。反応系の雰囲気は特に限定され
るものではないが、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行う
のが好ましい。

【００１１】本発明においては、反応終了後の反応液中
では、３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エ
ステルはアミノ基を有する化合物であるため、酸性化合
物との塩の形で存在する。反応の後処理操作は特に限定
されるものではなく、通常の公知の有機合成反応で用い
られている後処理操作、具体的には公知のアミノ酸エス
テルまたはその酸性化合物との塩の製造の際に用いられ
ている後処理操作が採用され得る。

【００１２】３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタ
ン酸エステルを、そのままの形（フリーのアミノ基の
形）で得る場合は、例えば、反応液またはその濃縮液に
塩基性化合物またはその溶液を酸性化合物を中和できる
以上の量を添加してアルカリ性とした後、有機溶剤で３
−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステルを
抽出し、その抽出液を濃縮してもよい。用いる有機溶剤
としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、エチル
ベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、エチルメ
チルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロヘキサノ
ン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類等
が挙げられるが、操作性および副反応抑制の観点から、
芳香族炭化水素類が好ましい。有機溶剤の使用量は３−
アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステル１重
量部に対して通常、約１〜約２０重量部、好ましくは約
２重量部〜約１０重量部である。また、一旦、３−アミ
ノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステルを、後述
の方法で酸性化合物との塩の形で得た後、上記の方法で
３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステル
を得てもよい。必要に応じて、蒸留等の精製操作を行っ
てもよい。

【００１３】上述の３−アミノ−２，２，３−トリメチ
ルブタン酸エステルを抽出する際、収率、品質、操作性
等の観点からより好ましい操作としては、反応液に水ま
たは塩基性化合物あるいはその溶液を添加し、好ましく
はｐＨ約３から約７として、部分濃縮し、その後、必要
量の塩基性化合物またはその溶液を添加しアルカリ性と
し、有機溶剤で３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸エステルを抽出する方法が挙げられる。この操作
を行うことで、有機溶剤による抽出の前に、反応液中に
存在する過剰のアルコールや低沸点化合物（例えばアル
コールとしてメタノール、酸性化合物として塩化水素を
用いた場合には、それらが反応して生じる塩化メチル
等）の全部または大部分を除去することができ、抽出効
率の向上や品質劣化を抑制することができる。

【００１４】３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタ
ン酸エステルを、酸性化合物との塩の形で得る場合は、
例えば、（１）反応液をそのまま濃縮した液から晶析さ
せて、反応液又はその濃縮液を冷却して晶析させて、３
−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エステルと
酸性化合物との塩を濾別してもよいし、（２）反応液ま
たはその濃縮液に３−アミノ−２，２，３−トリメチル
ブタン酸エステルと酸性化合物との塩の溶解能が低い有
機溶剤を添加後、又は添加しながら過剰のアルコールな
どの３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸エス
テルと酸性化合物との塩の溶解能が高い成分を留去させ
た後、析出した３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸エステルと酸性化合物との塩を濾別してもよい。
用いる有機溶剤の種類は特に限定されるものではない
が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、
メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳
香族炭化水素類が好ましい。必要に応じて、晶析、洗浄
等の精製操作を行ってもよい。

【００１５】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこ
れに限定されるものではない。生成物はガスクロマトグ
ラフィー及び／又は液体クロマトグラフィーで分析し
た。 実施例１ 攪拌機、冷却管、温度計、滴下ロート、ガス導入管を装
着した丸底フラスコを用い、３，３，４，４−テトラメ
チルアゼチジン−２−オン１０ｇ（０．０７８６モル）
とメタノール４０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス３１ｇ（０．８５０モル）を、室温にて供給
した後、７時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、濃
縮乾燥すると、３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸メチルエステル塩化水素塩１５ｇ（純度；９５
％、０．０７２８モル、収率；９３％）が得られた。

【００１６】実施例２ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン１０ｇ（０．０７８６モ
ル）とメタノール４０ｇを供給、攪拌、混合し、その中
に塩化水素ガス３７ｇ（１．０１モル）を、室温にて供
給した後、７時間加熱還流した。反応混合物に加熱下、
トルエン４３ｇを滴下しながら、内容積を一定に保持す
る様に、揮発分を留出除去した。内液を５℃に冷却後、
濾過し、濾残をトルエン１０ｇで洗浄後、乾燥すると、
３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸メチルエ
ステル塩化水素塩１１ｇ（純度；９９％、０．０５５６
モル、収率；７１％）が得られた。

【００１７】実施例３ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン５５ｇ（０．４３２モル）
とメタノール２２０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に
塩化水素ガス１８１ｇ（４．９６モル）を、室温にて供
給した後、７時間加熱還流した。反応混合物に加熱下、
トルエン３０２ｇを滴下しながら、内容積を一定に保持
する様に、揮発分を留出除去した。内液を５℃に冷却
後、濾過し、濾残をトルエン１００ｇで洗浄後、乾燥す
ると、３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸メ
チルエステル塩化水素塩６２ｇ（純度；９９％、０．３
１４モル、収率；７３％）が得られた。また、濾液およ
び洗液を混合し、濃縮乾燥すると、３−アミノ−２，
２，３−トリメチルブタン酸メチルエステル塩化水素塩
２１ｇ（純度；９５％、０．１０２モル、収率；２４
％）が得られた。

【００１８】実施例４ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン２３ｇ（０．１８１モル）
とメタノール４６ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス１１．５ｇ（０．３１５モル）を、５０℃に
て０．５時間で供給した後、５０℃にて１時間保温し
た。反応混合物に加熱下、トルエン１２０ｇを滴下しな
がら、内容積を一定に保持する様に、揮発分を留出除去
した。内液を５℃に冷却後、濾過し、濾残をトルエン２
５ｇで洗浄後、乾燥すると、３−アミノ−２，２，３−
トリメチルブタン酸メチルエステル塩化水素塩３４ｇ
（純度；９８％、０．１７０モル、収率；９４％）が得
られた。

【００１９】実施例５ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン４６ｇ（０．３６２モル）
とメタノール９２ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス４６ｇ（１．２６２モル）を、加熱還流下２
時間で供給した後、１時間加熱還流した。反応混合物を
５℃に冷却後、濾過し、濾残をトルエン３１ｇで洗浄
後、乾燥すると、３−アミノ−２，２，３−トリメチル
ブタン酸メチルエステル塩化水素塩５２ｇ（純度；９９
％、０．２６３モル、収率；７３％）が得られた。な
お、濾液中には収率１９％分の３−アミノ−２，２，３
−トリメチルブタン酸メチルエステル塩化水素塩が含ま
れていた。

【００２０】実施例６ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン４０ｇ（０．３１４モル）
とメタノール８０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス２３ｇ（０．６３１モル）を、加熱還流下１
時間で供給した後、１時間加熱還流した。反応混合物に
加熱下、トルエン３９８ｇを滴下しながら、内容積を一
定に保持する様に、揮発分を留出除去した。放冷後、水
６０ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液５０ｇを加えよく混
合した後、油層と水層に分液した。さらに、水層にトル
エン６０ｇを加え良く混合した後、油層と水層に分液し
た。得られた二つの油層を混合し水２０ｇで洗浄した液
１６３ｇ中には３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸メチルエステル４５ｇ（０．２８３モル、収率；
９０％）が含まれていた。

【００２１】実施例７ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン４０ｇ（０．３１４モル）
とメタノール８０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス２３ｇ（０．６３１モル）を、加熱還流下１
時間で供給した後、１時間加熱還流した。放冷後、トル
エン１００ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液２００ｇを加
えよく混合した後、油層と水層に分液した。さらに、水
層にトルエン１００ｇを加え良く混合した後、油層と水
層に分液した。得られた二つの油層を混合した液２６０
ｇ中には３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸
メチルエステル４８ｇ（０．３０１モル、収率；９６
％）が含まれていた。

【００２２】実施例８ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン４０ｇ（０．３１４モル）
とメタノール８０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に塩
化水素ガス２３ｇ（０．６３１モル）を、加熱還流下１
時間で供給した後、１時間加熱還流した。放冷後、水８
０ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液３２ｇを加え、ｐＨ５
とした後、１００ｍｍＨｇにて５０℃まで濃縮した。濃
縮液にトルエン１００ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液８
８ｇを加えよく混合した後、油層と水層に分液した。さ
らに水層にトルエン１００ｇを加え良く混合した後、油
層と水層に分液した。得られた二つの油層を混合した液
２４３ｇ中には３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
タン酸メチルエステル４８ｇ（０．３０１モル、収率；
９６％）が含まれていた。この液を１３．３ｋＰａ（１
００ｍｍＨｇ）にて内温８０℃まで濃縮した後、１．３
３ｋＰａ（１０ｍｍＨｇ）にて内温８０℃まで蒸留する
と、純度９９％以上の３−アミノ−２，２，３−トリメ
チルブタン酸メチルエステル４１ｇが得られた。

【００２３】実施例９ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン４０ｇ（０．３１４モル）
とメタノール８０ｇを供給、攪拌、混合し、その中に濃
硫酸（９８重量％）５７ｇ（０．５７０モル）を、加熱
還流下１時間で供給した後、１時間加熱還流した。放冷
後、水８０ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液６４ｇを加
え、ｐＨ７とした後、１３．３ｋＰａ（１００ｍｍＨ
ｇ）にて５０℃まで濃縮した。濃縮液にトルエン１００
ｇおよび２５％ＮａＯＨ水溶液４６ｇを加えよく混合し
た後、油層と水層に分液した。さらに、水層にトルエン
１００ｇを加え良く混合した後、油層と水層に分液し
た。得られた二つの油層を混合した液２３１ｇ中には３
−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸メチルエス
テル３６ｇ（０．２２６モル、収率；７２％）が含まれ
ていた。

【００２４】実施例１０ 実施例１と同一の装置を用い、３，３，４，４−テトラ
メチルアゼチジン−２−オン１０ｇ（０．０７８６モ
ル）とメタノール４０ｇを供給、攪拌、混合し、その中
に濃塩酸（３７重量％）８４ｇ（０．８５２モル）を、
室温にて供給した後、７時間加熱還流した。反応混合物
を放冷後、濃縮乾燥すると、３−アミノ−２，２，３−
トリメチルブタン酸メチルエステル塩酸塩と３−アミノ
−２，２，３−トリメチルブタン酸の混合物１６ｇが得
られた。３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸
メチルエステル塩酸塩の含有量は６１％（収率；６１
％）、３−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸塩
酸塩の含有量は２９％（収率；３１％）であった。

【００２５】比較例１ 実施例１と同一の装置を用い、３−（メトキシスルホニ
ルアミノ）−２，２，３−トリメチルブタン酸メチルエ
ステル１０ｇ（０．０３９５モル）とメタノール４０ｇ
を供給、攪拌、混合し、その中に塩化水素ガス２７ｇ
（０．７４１モル）を、室温にて供給した後、７時間加
熱還流した。反応混合物を放冷後、濃縮乾燥すると、３
−アミノ−２，２，３−トリメチルブタン酸メチルエス
テル塩化水素塩１０ｇ（純度；１５％、０．００７７モ
ル、収率；１９％）が得られた。

【００２６】

【発明の効果】以上、詳述した本発明方法によれば、操
作性良く高収率で３−アミノ−２，２，３−トリメチル
ブタン酸エステルを製造することができ、その産業上の
利用価値は極めて大である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３，３，４，４−テトラメチルアゼチジ
   ン−２−オンとアルコールを酸性化合物の存在下に反応
   させることを特徴とする３−アミノ−２，２，３−トリ
   メチルブタン酸エステルの製造方法。
2. 【請求項２】 ３−アミノ−２，２，３−トリメチルブ
   タン酸エステルが３−アミノ−２，２，３−トリメチル
   ブタン酸エステルと酸性化合物との塩である請求項１記
   載の製造方法。
3. 【請求項３】 酸性化合物の水分含有量が１０重量％以
   下である請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】 酸性化合物が塩化水素である請求項１、
   ２又は３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 アルコールがメタノールである請求項１
   記載の製造方法。
6. 【請求項６】 溶媒の存在下に反応を行う請求項１記載
   の製造方法。
7. 【請求項７】 反応終了後の反応混合物又はそれを濃縮
   した溶液に芳香族炭化水素を添加することを特徴とする
   請求項１記載の製造方法。
8. 【請求項８】 反応終了後の反応混合物に水、塩基性化
   合物又はその溶液を添加し、濃縮することを特徴とする
   請求項１記載の製造方法。