JP2000034276A - 光学活性なｎ―置換アゼチジン―２―カルボン酸エステル類のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−カルボ
ン酸エステル類のラセミ化法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ｒ¹はアリール、飽和炭化水素、不飽和炭化水
素基、Ｒ²は飽和炭化水素、不飽和炭化水素、アルキル
オキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、スル
ホニル。）で示される光学活性なＮ−置換アゼチジン−
２−カルボン酸エステル類を、１００℃以上に加熱する
か、或いは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水
素化物、３級アルコールのアルカリ金属アルコキサイド
または有機アミンから選ばれる塩基性化合物と接触させ
ることを特徴とする一般式（１）で示される光学活性な
Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類のラセ
ミ化法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性なＮ−置換
アゼチジン−２−カルボン酸エステル類のラセミ化法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９８／０２５６８号明細書に記載さ
れているように、光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−
カルボン酸エステルは医薬品などの有用な中間体であ
り、該エステルのラセミ体を光学分割することにより製
造されることが知られている。そして分割後のＮ−置換
アゼチジン−２−カルボン酸エステルの残された他方の
異性体の再利用方法を開発することが経済的にもまた廃
棄物の減少の点からも望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
利用されずに残る他方の光学異性体をラセミ化し、再利
用をするべく光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−カル
ボン酸エステル類のラセミ化法について鋭意検討した結
果、簡便なＮ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステ
ル類のラセミ化方法を見い出し、本発明に至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（１） （式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ¹はアリール基、
またはアリール基で置換されていてもよい飽和炭化水素
基、または不飽和炭化水素基を示し、Ｒ²はアリール基
で置換されていてもよい飽和炭化水素基、または不飽和
炭化水素基、または置換されていてもよいアルキルオキ
シカルボニル基、またはアルケニルオキシカルボニル
基、またはスルホニル基を示す。）で示される光学活性
なＮ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類を、
１００℃以上に加熱するか、或いは、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属水素化物、３級アルコールのアル
カリ金属アルコキサイドまたは有機アミンから選ばれる
塩基性化合物と接触させることを特徴とする一般式
（１）で示される光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−
カルボン酸エステル類のラセミ化法を提供するものであ
る。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。一般式（１）で示される光学活性なＮ−置換アゼ
チジン−２−カルボン酸エステル類において、置換基Ｒ
¹はアリール基、またはアリール基で置換されていても
よい飽和炭化水素基、または不飽和炭化水素基である。
アリール基としては例えばフェニル基等が、アリール基
で置換されていてもよい飽和炭化水素基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔ−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリフェニルメチル基等の（ハロゲン、アルキル、
アルコキシまたはニトロで置換されていてもよい）アラ
ルキル基が挙げられ、不飽和炭化水素基としては例えば
アリル基、３−ブテニル基等のアルケニル基等が挙げら
れる。

【０００６】置換基Ｒ²はアリール基で置換されていて
もよい飽和炭化水素基、または不飽和炭化水素基、また
はアリール基で置換されていてもよいアルキルオキシカ
ルボニル基、またはアルケニルオキシカルボニル基また
はスルホニル基が挙げられる。アリール基で置換されて
いてもよい飽和炭化水素基としては例えばメチル基、エ
チル基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、α−フェニルエチル基、β−フェニルエチル
基、フェニルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリフェ
ニルメチル基等の（ハロゲン、アルキル、アルコキシま
たはニトロで置換されていてもよい）アラルキル基が挙
げられ、不飽和炭化水素基としてはアリル基等のアルケ
ニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキル
オキシカルボニル基としては、例えばｔ−ブトキシカル
ボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基
等のアリール基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよいアルキルオ
キシカルボニル基が挙げられる。アルケニルオキシカル
ボニル基としては例えばビニルオキシカルボニル基、ア
リルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。スルホニル基としては
例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、 ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、 ｏ−ニトロ
ベンゼンスルホニル基等の（アルキル、アルコキシまた
はニトロで置換されていてもよい）ベンゼンスルホニル
基等が挙げられる。上記飽和炭化水素基、または不飽和
炭化水素基はアルコキシ基、ハロゲン原子等で１個以上
置換されていてもよい。

【０００７】かかる置換基Ｒ²は不斉炭素原子を有して
いてもよい。不斉炭素原子を有する置換基Ｒ²としては
例えば（Ｓ）−メチルベンジル基、（Ｒ）−メチルベン
ジル基、(S)-1-フェニルプロピル基、(R)-1-フェニルプ
ロピル基、(S)-1-（ｐ−トリル）エチル基、(R)-1-（ｐ
−トリル）エチル基、(S)-1-（ｐ-クロロフェニル）エ
チル基、(R)-1-（ｐ-クロロフェニル）エチル基、(S)-1
-（2,4-ジクロロフェニル）エチル基、(R)-1-（2,4-ジ
クロロフェニル）エチル基、(S)-1-（ｐ-メトキシフェ
ニル）エチル基、(R)-1-（ｐ-メトキシフェニル）エチ
ル基、(S)-1-（4-ヒドロキシフェニル）エチル基、(R)-
1-（4-ヒドロキシフェニル）エチル基等が挙げられる。

【０００８】かかる光学活性なＮ−置換アゼチジン−２
−カルボン酸エステル類（１）としては、例えばＮ−メ
チルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−
エチルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ
−ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、Ｎ−ｐ−メトキシベンジルアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチル］
−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−
［（Ｒ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−フェニルプリピ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ
−［（Ｒ）−フェニルプロピル］−アゼチジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−1-（ｐ-トリ
ル）エチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、Ｎ−［（Ｒ）−−1-（ｐ-トリル）エチル］−ア
ゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−
［（Ｓ）−1-（ｐ-クロロフェニル）エチル］−アゼチ
ジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｒ）−
１―（ｐ-クロロフェニル）エチル］−アゼチジン−２
−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−１―
（２，４―ジクロロフェニル）エチル］−アゼチジン−
２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｒ）−１―
（２，４―ジクロロフェニル）エチル］−アゼチジン−
２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−1-（ｐ
-メトキシフェニル）エチル］−アゼチジン−２−カル
ボン酸メチルエステル、Ｎ−［（Ｒ）―１―（ｐ-メト
キシフェニル）エチル］−アゼチジン−２−カルボン酸
メチルエステル、Ｎ−［（Ｓ）−1-（ｐ-ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチル
エステル、Ｎ−［（Ｒ）―１―（ｐ-ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、Ｎ−β−フェニルエチルアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、Ｎ−フェニルプロピルアゼチジン
−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−ベンズヒドリル
アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−トリ
フェニルメチルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、Ｎ−アリルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−
カルボン酸メチルエステル、Ｎ−トリクロロエチルオキ
シカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル、Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、Ｎ−２−フェニルエチルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−ビニルオキ
シカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、Ｎ−アリルオキシカルボニルアゼチジン−２−カル
ボン酸メチルエステル、Ｎ−１−イソプロピルアリルオ
キシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、Ｎ−ベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアゼ
チジン−２−カルボン酸メチルエステル、Ｎ−ｐ −メ
トキシベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸
メチルエステル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニルア
ゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび上記各
化合物におけるエステル置換基がメチルに代わりエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリフェニルメチル、アリル、３−ブテニルに相当
する化合物等が挙げられる。

【０００９】本発明の原料として使用されるこれら一般
式（１）で示される光学活性なＮ−置換アゼチジン−２
−カルボン酸エステル類は、いずれかの光学異性体を過
剰に含む混合物であればよく、その過剰率は特に限定さ
れるものではない。また、これら原料は蒸留やカラムク
ロマトグラフィー等により精製されたものでもよいし、
塩分割法や酵素分割法等の分割を行った際に残された一
方の異性体を過剰に含む異性体混合物であってもよい。

【００１０】本発明のラセミ化方法では置換基Ｒ²が不
斉炭素原子を有する置換基であってもよく、その場合、
一般式（１）の＊で示される不斉炭素上で高選択的にラ
セミ化が進行しジアステレオマー混合物が生成する。生
成したジアステレオマー混合物はカラムクロマトグラフ
ィー、光学活性な酸を用いた光学分割等通常の方法によ
り分離することができる。

【００１１】一般式（１）で示される光学活性なＮ−置
換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類をラセミ化す
る方法は、１００℃以上に加熱することにより行われ
る。また塩基性化合物を用いることも可能である。塩基
性化合物を使用する場合は、通常有機溶媒を用い、塩基
性化合物を使用しない場合には、有機溶媒を用いること
なく反応を行うことができる。

【００１２】有機溶媒を用いる場合には、例えば、ベン
ゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類、あるいはヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン等の脂肪属炭化水
素類、あるいはｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、あるいはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコー
ル類、あるいはアセトン、２−ブタノン等のケトン類、
あるいはアセトニトリル等のニトリル類、あるいはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトア
ミド等のアミド類、あるいはジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類等の溶媒単独または混合物が挙げられ
る。

【００１３】有機溶媒の使用量は一般式（１）で示され
る光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エス
テル類に対して通常１００重量倍以下、好ましくは２０
重量倍以下、さらに好ましくは１０重量倍以下である。
下限は特に限定されない。

【００１４】一般式（１）で示される光学活性なＮ−置
換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類は１００℃以
上に加熱されるが、その温度は通常１００〜３００℃程
度、好ましくは１００〜２５０℃程度、更に好ましくは
１００〜２００℃程度である。

【００１５】本発明では、一般式（１）で示される光学
活性なＮ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類
を、アルカリ金属水素化物、３級アミンのアルコキサイ
ドまたは有機アミンから選ばれる塩基性化合物と接触さ
せることによりラセミ化させることもできる。かかる塩
基性化合物の例としては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等のアルカ
リまたはアルカリ土類金属水素化物、カリウムターシャ
リーブトキサイドなどの３級アルコールのアルコキサイ
ド、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５
−エン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウ
ンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類が挙
げられる。これらの塩基性化合物はそれぞれ単独で用い
てもよいが、２種以上混合して用いてもよい。特にアル
カリ金属水素化物が好ましく用いられる。

【００１６】塩基性化合物の使用量は特に限定されるも
のではないが、光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−カ
ルボン酸エステル類（１）に対して通常０．０１〜１０
モル倍程度、好ましくは０．０１〜５モル倍程度、さら
に好ましくは０．１〜２モル倍程度である。

【００１７】塩基性化合物を用いる場合の反応温度は通
常−２０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程
度、さらに好ましくは２０〜１００℃程度である。

【００１８】本発明により得られたラセミ化したＮ−置
換アゼチジン−２−カルボン酸エステル化合物は、必要
により、酸性水等により中和した後溶媒を留去する等の
操作により、光学分割の原料として再使用することがで
きる。

【００１９】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、光学活性なＮ
−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類（１）を
容易にかつ効率よくラセミ化することができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。

【００２１】（実施例１）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル５．
９ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９４：６）を１７０℃に加熱
し、同温度で８時間保温した。得られた油状物をガスク
ロマトグラフィーにより分析したところＮ−［（Ｓ）−
フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチル
エステルを収率７１．７％で得た。そのときのジアステ
レオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４２：５８であった。

【００２２】（実施例２）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル４．
３ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９２：８）を１９０℃に加熱
し、同温度で１０時間保温した。得られた油状物をガス
クロマトグラフィーにより分析したところＮ−［（Ｓ）
−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを収率７０．４％で得た。そのときのジアス
テレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４５：５５であっ
た。

【００２３】（実施例３）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１
３．４ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９３：７）を１９０℃に加
熱し、同温度で１０時間保温した。得られた油状物をガ
スクロマトグラフィーにより分析したところＮ−
［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを収率７３．８％で得た。そのとき
のジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝５０：５０
であった。

【００２４】（実施例４）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル２
０．０ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９３：７）をトルエン７
３．６ｇに溶解させた溶液に水素化ナトリウム３．６５
ｇ（含量約６０％のオイル懸濁物）を室温で加えた。こ
れを８０℃に加熱し、同温度で８時間保温した。得られ
た溶液に氷冷下、水２０ｇ続いて３５％塩酸２４．８ｇ
を滴下しｐＨ０．６とした後、油層と水層を分液した。
水層をトルエン４０ｇで洗浄し、再びトルエン４０ｇを
加え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液３３．９ｇ
を滴下してｐＨ６．３とした後、油層と水層を分液し
た。油層を水４０ｇで洗浄した後、溶媒を留去し、得ら
れた油状物をガスクロマトグラフィーにより分析したと
ころＮ−［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２
−カルボン酸メチルエステルを収率９４．６％で得た。
そのときのジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４
２：５８であった。

【００２５】（実施例５）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル７．
０ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９３：７）をトルエン２５．７
ｇに溶解させた溶液に水素化ナトリウム１．２８ｇ（含
量約６０％のオイル懸濁物）を室温で加えた。これを７
０℃に加熱し、同温度で１０時間保温した。得られた溶
液に氷冷下、水７ｇ続いて３５％塩酸９．８ｇを滴下し
ｐＨ１．０とした後、油層と水層を分液した。水層をト
ルエン１４ｇで洗浄し、再びトルエン１４ｇを加え、次
いで２０％水酸化ナトリウム水溶液１２．０ｇを滴下し
てｐＨ６．１とした後、油層と水層を分液した。油層を
水１４ｇで洗浄した後、溶媒を留去し、得られた油状物
をガスクロマトグラフィーにより分析したところＮ−
［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを収率９６．７％で得た。そのとき
のジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４４：５６
であった。

【００２６】（実施例６）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル７．
０ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝９３：７）をトルエン２５．７
ｇに溶解させた溶液に水素化ナトリウム１．２８ｇ（含
量約６０％のオイル懸濁物）を室温で加えた。これを６
０℃に加熱し、同温度で２０時間保温した。得られた溶
液に氷冷下、水７ｇ続いて３５％塩酸９．８ｇを滴下し
ｐＨ１．１とした後、油層と水層を分液した。水層をト
ルエン１４ｇで洗浄し、再びトルエン１４ｇを加え、次
いで２０％水酸化ナトリウム水溶液１１．８ｇを滴下し
てｐＨ６．３とした後、油層と水層を分液した。油層を
水１４ｇで洗浄した後、溶媒を留去し、得られた油状物
をガスクロマトグラフィーにより分析したところＮ−
［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを収率９２．７％で得た。そのとき
のジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４４：５６
であった。

【００２７】（実施例７）Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
５．０ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝１００：０）をトルエン２
０．０ｇに溶解させた溶液に水素化ナトリウム０．７４
ｇ（含量約６０％のオイル懸濁物）を室温で加えた。こ
れを８０℃に加熱し、同温度で３時間保温した。得られ
た溶液に氷冷下、水５ｇ続いて３５％塩酸２．１ｇを滴
下しｐＨ６．５とした後、油層と水層を分液した。油層
を水５ｇで洗浄した後、溶媒を留去し、得られた油状物
をガスクロマトグラフィーにより分析したところＮ−
［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステルを収率８１．８％で得た。そのと
きのジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体＝４１：５
９であった。

【００２８】（実施例８）Ｎ−ベンジルアゼチジン−２
−カルボン酸メチルエステル３．０ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体
＝１００：０）をトルエン１２．１ｇに溶解させた溶液
に水素化ナトリウム０．６５ｇ（含量約６０％のオイル
懸濁物）を室温で加えた。これを８０℃に加熱し、同温
度で３時間保温した。得られた溶液に氷冷下、水１０ｇ
続いて３５％塩酸１．５ｇを滴下しｐＨ６．５とした
後、油層と水層を分液した。油層を水５ｇで洗浄した
後、溶媒を留去し、得られた油状物をガスクロマトグラ
フィーにより分析したところＮ−ベンジルアゼチジン−
２−カルボン酸メチルエステルを収率７５．０％で得
た。そのときのジアステレオマー比は、２Ｒ体：２Ｓ体
＝５０：５０であった。

【００２９】（実施例９）Ｎ−［（Ｒ）−フェニルエチ
ル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１．
０ｇ（純分０．８ｇ；２Ｒ体：２Ｓ体＝３４：６６）を
ｔ−ブチルメチルエーテル１５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ｍｌからなる混合溶媒に溶解させた溶液
に水素化ナトリウム０．１６ｇ（含量約６０％のオイル
懸濁物）を室温で加えた。同温度で５時間保温した。得
られた溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したと
ころＮ−［（Ｒ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２
−カルボン酸メチルエステルのジアステレオマー比は２
Ｒ体：２Ｓ体＝５６：４４であった。更にこの溶液を４
５℃に加熱し、同温度で３時間保温したところジアステ
レオマー比は２Ｒ体：２Ｓ体＝６０：４０であった。

【００３０】（実施例１０）ｔ−ブトキシカリウム
０．５８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキサイ
ド（ＤＭＳＯ、１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−［（Ｓ）−フェ
ニルエチル］−アゼチジン−２―（Ｓ）―カルボン酸メ
チルエステル １．００ｇ（４．５３ｍｍｏｌ、１００
％ｄ．ｅ．）を２６〜２８℃で加えた。同温で３０分撹
拌後、得られた溶液をガスクロマトグラフィーにより分
析したところ、Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼ
チジン−２―カルボン酸メチルエステルのジアステレオ
マー比は２Ｒ体：２Ｓ体＝５７：４３であった。同温で
さらに２２ｈ撹拌したがジアステレオマー比に変化はな
かった。更にこの溶液を５０℃で２時間撹拌したが、ジ
アステレオマー比は２Ｒ体：２Ｓ体＝５７：４３で変化
はなかった。

【００３１】上記実施例により得られたＮ−置換アゼチ
ジン−２−カルボン酸エステル類は以下に示すような手
法等により光学分割することが可能である。 （参考例１）実施例４で得られたＮ−［（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル１８．９ｇ（２Ｒ体：２Ｓ体＝４２：５８）をトルエ
ン９．６ｇ、メタノール２．７ｇからなる混合溶媒に溶
解した後、６０℃に加熱した。この溶液にＮ−［（Ｓ）
−フェニルエチル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（２Ｒ体：２Ｓ体＝０：１００）のＬ−酒石
酸塩をごく少量種晶として添加し、次いでメタノール２
４．６ｇに溶解したＬ−酒石酸１３．６ｇの溶液を６０
℃で２時間かけて滴下した。続いてこの溶液を０℃まで
３時間かけて冷却し、同温度で３時間保温した後、得ら
れた結晶を濾別し、Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチル］−
アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル（２Ｒ体：
２Ｓ体＝０．２：９９．８）のＬ−酒石酸塩を収率４
８．６％で得た。

【００３２】比較例１ Ｎ−［（Ｓ）−フェニルエチル］−アゼチジン−２―
（Ｓ）―カルボン酸メチルエステル（２３．７ｍｍｏ
ｌ、１００％ｄ．ｅ．）のメタノール（200ml）溶液に
ナトリウムメトキサイド（０．２６ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、２４時間還流させた。反応混合物にｐＨ
６．５になるまで酢酸を加え、溶媒を留去した。その残
渣を酢酸エチルに溶解させ水洗し、真空下に溶媒を留去
した結果、５．０４ｇ（９８．９％ｄ．ｅ．）のエステ
ルを淡黄色液体として回収した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ¹はアリール基、
   またはアリール基で置換されていてもよい飽和炭化水素
   基、または不飽和炭化水素基を示し、Ｒ²はアリール基
   で置換されていてもよい飽和炭化水素基、または不飽和
   炭化水素基、または置換されていてもよいアルキルオキ
   シカルボニル基、またはアルケニルオキシカルボニル
   基、またはスルホニル基を示す。）で示される光学活性
   なＮ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類を、
   １００℃以上に加熱するか、或いは、アルカリ金属もし
   くはアルカリ土類金属水素化物、３級アルコールのアル
   カリ金属アルコキサイドまたは有機アミンから選ばれる
   塩基性化合物と接触させることを特徴とする一般式
   （１）で示される光学活性なＮ−置換アゼチジン−２−
   カルボン酸エステル類のラセミ化法。
2. 【請求項２】一般式（１）で示される光学活性なＮ−置
   換アゼチジン−２−カルボン酸エステル類において
   Ｒ¹、Ｒ²がともにアリール基で置換されていてもよい飽
   和炭化水素基、または不飽和炭化水素基である請求項１
   に記載のラセミ化法。
3. 【請求項３】ラセミ化反応の温度が２００℃以下である
   請求項１または２に記載のラセミ化法。
4. 【請求項４】塩基性化合物がアルカリ金属水素化物であ
   る請求項１、２または３に記載のラセミ化法。