ITUB20152705A1

ITUB20152705A1 - Processo per la preparazione di isocarbossazide

Info

Publication number: ITUB20152705A1
Application number: ITUB2015A002705A
Authority: IT
Inventors: Faveri Carla De; Nicola Antolini; Florian Anton Martin Huber
Original assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A
Priority date: 2015-07-31
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2017-01-31
Also published as: EP3328842A1; US10329264B2; DK3328842T3; WO2017021246A1; US20180215722A1; EP3328842B1

Description

PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ISOCARBOSSAZIDE

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce a un nuovo processo chimico per la sintesi di N'-benz il- 5- metilisossazol- 3-carbo idraz ide ( Iso carbossazide) .

STATO DELL'ARTE

N'-benzil-5-metilisossazoI-3-carboidrazide, nota con il nome INN Isocarbossazide, è un inibitore delle monoammino ossidasi (iMAO) utilizzato nel trattamento della depressione, in particolare nei casi in cui non si ottenga risposta ad altri farmaci. L'Isocarbossazide, che ha la seguente formula chimica [I]:

O

H3C

(I)

e GAS RN 59-63-2, é commercializzata con il marchio Marplan©.

US 2,908,688 descrive un processo per la preparazione di Isocarbossazide facendo reagire, in assenza di solvente, metil- 5- metilisossazol- 3-carbo ssilato con benzilidrazina in un intervallo di temperatura da 60 °C a 100 °C. L'Isocarbossazide grezza così ottenuta è stata più volte purificata, inizialmente per cristallizzazione in metanolo seguita dalla preparazione del suo sale cloridrato, che è stato successivamente ricristalli zzato.

US 6,518,254 riporta un processo di preparazione di Isocarbossazide per aggiunta di benzilidrazina a una soluzione di metil- 5- metilisossazo 1- 3-carbo ssilato in isopropano lo a 45 °C. Il prodotto è stato ottenuto con resa molare del 38 % in seguito a filtrazione a 10 °C e trattamento con isopropanolo freddo.

I processi sopra citati, per uno o più motivi, quali ad esempio il profilo di impurezze sfavorevole, l'elevato numero di passaggi, le basse rese e le procedure di isolamento difficili, non sono particolarmente convenienti e adatti per la produzione su scala industriale.

Vi è, quindi, un'evidente necessità di sviluppare processi per la preparazione di Isocarbossazide sostanzialmente pura che possano essere convenienti, industrialmente sostenibili, con buone % di resa e che possano ovviare ai problemi dei procedimenti precedentemente descritti.

Secondo la presente invenzione viene fornito un nuovo processo industriale per la preparazione di Isocarbossazide, con un appropriato profilo di impurezze.

RIASSUNTO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce al processo per la preparazione di N'-benzil-5-metilisossazol- 3- carboidrazide [Isocarbossazide] sostanzialmente pura.

In particolare, è stato scoperto che la reazione di un estere dell'acido- 5-metilisossazol- 3-carbossilico con benzilidrazina o un suo sale in un solvente aprotico, permette di ottenere Isocarbossazide con un adeguato profilo di impurezze e senza la necessità di ulteriori fasi di purificazione.

Pertanto, il presente processo per la preparazione di Isocarbossazide permette un miglior controllo dei livelli di impurezze, rese più alte e un minor numero di passaggi sintetici, aumentando il valore del prodotto.

In un aspetto, la presente invenzione fornisce un processo per la preparazione di Isocarbossazide, che comprende:

a] la reazione di un estere dell'acido 5 -metilisossazol- 3-carbossilico [II],

o

[lì]

dove R è un alchile C1-4,

con benzilidrazina o suoi sali [III],

(III)

in solvente organico apro ti co e in presenza di una base organica.

In un altro aspetto, la presente invenzione fornisce un processo per la preparazione di Isocarbossazide, che comprende:

a) la reazione di esteri dell'acido 5-metiIisossazol- 3-carbossilico (II),

o

dove R è un alchile C1-4,

con benzilidrazina o suoi sali (III),

H2N

(III)

in solvente organico aprotico e in presenza di una base organica;

b) l'isolamento del materiale come Isocarbossazide (I) e facoltativamente, c) la ricristallizzazione del prodotto Isocarbossazide (I) ottenuto nel procedimento (b).

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

La presente invenzione fornisce, in un primo aspetto, un processo per la preparazione di Isocarbossazide che comprende:

a) la reazione di un estere dell'acido 5 -metilisossazol- 3-carbossilico (II),

(II)

dove R è un alchile C1-4,

con benzilidrazina o suoi sali (III),

(III)

in solvente organico apro ti co e in presenza di una base organica.

a) la reazione di esteri dell'acido 5-metilisossazol- 3-carbossilico (II),

o

dove R è un alchile C1-4,

con benzilidrazina o suoi sali (III),

H2N

(III)

in solvente organico aprotico e in presenza di una base organica;

DEFINIZIONI

Il termine "alchile C1-4" qui usato come gruppo o parte di im gruppo si riferisce a im gruppo di idrocarburi lineari o ramificati contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio. Esempi di tale gruppo includono metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile etert-butile.

Il termine "Isocabossazide sostanzialmente pura", come qui usato, si riferisce a Isocarbossazide avente ima purezza maggiore del 99 %, in particolare una purezza tra 99.5 % e 99.9 %.

Il termine "%", come qui usato, sì riferisce all'area percentuale da HPLC A/A.

Il termine "volumi", come qui usato, si riferisce a un volume di solvente per unità di un estere dell'acido 5-metilisossazol- 3-carbossilico (II), quindi, per esempio, 1 volume è 1 litro (L) per 1 kilogrammo (kg), 1 millilitro (mL) per 1 grammo (g) o 1 micro litro (pL) per 1 milligrammo (mg).

Quindi, per esempio, 10 volumi sono 10 L per 1 kg di un estere dell'acido 5-metilisossazol- 3-carbossilico (II).

Il termine "eptano", come qui usato, include n-eptano e i suoi isomeri come 2-metilesano (isoesano), 3 metilesano, 2,2- dimetilpentano, 2,3-dimetiIpentano, 2,4-dimetilpentano, 3, 3- dimetilpentano, 3-etilpentano e 2,2,3-trimetilbutano.

In un aspetto dell'invenzione, R è metile.

in un aspetto, la reazione è condotta a una temperatura inferiore ai 50°C.

In un aspetto, la reazione è condotta a una temperatura tra 25°C e 50°C.

In un ulteriore aspetto, la reazione è condotta a una temperatura tra 25-35°C.

1 sali idonei della benzilidrazina comprendono cloridrato, ossalato, bromidrato, iodidrato, solfato, p-toluensolfonato (tosilato) o maleato.

I sali particolarmente utili della benzilidrazina in accordo con l'invenzione sono cloridrato o ossalato.

L'invenzione comprende nel suo ambito tutte le possibili forme stechiometriche e non stechiometriche dei sali del composto (Ili).

In un aspetto, il composto (III) è benzilidrazina dicloridrato o benzilidrazina monocloridrato.

in ima forma dì realizzazione della presente invenzione, il rapporto tra la benzilidrazina (HI) e l'estere di formula (II) è compreso tra 1.2 e 1.6 moli/moli.

in una forma preferita, il rapporto tra la benzilidrazina (Ili) e l'estere di formula (II) è 1.5 moli/moli.

I solventi aprotici idonei per la preparazione di Isocabossazide includono solventi aromatici come toluene, cloro benzene, xilene (singoli isomeri o miscele), alcani e cicloalcani come eptano, esano, cicloesano, metilcicloesano, esteri come etilacetato, isopro pii acetato, eteri come dietiletere, tert- butil- metiletere, diisopropiletere, tetraidro furano, metil- tetraidrofurano, anisolo, o miscele di questi.

In un aspetto, il solvente è eptano, n-eptano o cicloesano o una miscela di questi.

II termine "base organica” intende qualsiasi sostanza che può agire come accetto re di protoni. La base può essere trietilammina (TEA), diisopropil-etilammina (DIPEA), N-metilmorfolina, piridina o 4- dimetilamminopiridina (DMAP).

In un aspetto, la base organica è trietilammina.

In una forma di realizzazione dell'invezione, il rapporto tra la base organica e la benzilidrazina è compreso neU’intervallo di 1.9 e 2.2 moli/moli.

In una forma di realizzazione preferita, il rapporto tra trietilammina e benzilidrazina (III) è compreso neH'intevallo di 2.00 e 2.03 moli /moli.

In un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce un processo per la preparazione di Isocarbossazide che comprende:

a) la reazione di metil 5-metilisossazol-3-carbossilato (II),

o

(11)

dove R è metile,

con benzilidrazina dicloridrato o monocloridrato o una miscela di questi sali (III), (III)

in un solvente scelto tra eptano, n-eptano o cidoesano, a una temperatura tra 25 °C e 50 °C e in presenza di trietilammina.

In un aspetto, la quantità di base organica è compresa nell'intervallo di 2.85-3.25 equivalenti molari.

in un aspetto, la quantità totale di solvente è tra 8 e 15 Volumi.

In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione, la quantità di solvente è tra 8 e 15 Volumi.

In un aspetto, la quantità di benzilidrazina dicloritirato è compresa nell'intervallo di 1.2- 1.6 equivalenti molari.

In un aspetto, il tempo di reazione è compreso tra 1.5 e 20 ore.

In una particolare forma preferita di realizzazione, il processo secondo l'invenzione è condotto in n-eptano e in presenza di trietilammina nell'intervallo di temperatura tra 25°C e 35°C, dove la quantità di solvente presente è tra 8 e 15 Volumi; il rapporto tra trietilammina e benzilidrazina (III) è tra 2.00 e 2.03 moli/moli; il rapporto tra la benzilidrazina (III) e l'estere dì formula (II) è 1.5 moli/moli.

L'Isocarbossazide (I) ottenuta nel procedimento a) è precipitata dalla miscela di reazione e può essere isolata per filtrazione.

Effettuare la reazione di metil 5-metilisossazol- 3-carbossilato con benzilidrazina ottenuta in situ, a una temperature inferiore ai 50 °C e in solvente aprotico, ad esempio eptano, n-eptano, metiiciclo esano o cicloesano o ima miscela di questi, determina una resa di Isocarbossazide nettamente superiore rispetto ai procedimenti dello stato dell'arte sopra discussi.

Secondo il procedimento delia presente invenzione si ottiene, in maniera vantaggiosa, il prodotto finale Isocarbossazide (procedimento (b)) sostanzialmente pura senza bisogno di ulteriori purificazioni in quanto conforme ai requisiti di purezza della sostanza medicinale richiesti dalla US Food and Drug Administration (FDA) e dalla European Medicina! Agency (EMA),così come dalla relativa farmacopea.

II prodotto Isocarbossazide ottenuto nel procedimento (b) può essere facoltativamente ricristallizzato allo scopo di adeguare le dimensioni dei cristalli per scopi formulativi, usando procedure standard note, come la cristallizzazione caldo /freddo o la cristallizzazione per aggiunta di antisolvente.

Quindi, in un ulteriore aspetto dell'invenzione, il processo comprende anche la ricristallizzazione dell’lsocarbossaz ide (I) isolata.

Nella cristallizzazione con antisolvente, il prodotto ottenuto nello procedimento (b) è sciolto in ima minima quantità di solvente opportuno, come per esempio acetone, metanolo, acido acetico o dimetilsolfossido [DMSO] o ima miscela di questi, a ima temperatura tra 20 °C e 40 °C.

L'Isocarbossazide può essere isolata in forma cristallina per aggiunta di antisolvente come per esempio acqua, toluene, ale ani come eptano, n-eptano o cicloesano o una miscela di questi.

Un antisolvente d'uso per il presente processo è ima miscela di acqua e alcol quale a esempio l’isopropanolo (IPA).

Facoltativamente, prima dell'aggiunta di antisolvente la soluzione è filtrata.

Facoltativamente, prima dell'aggiunta di antisolvente, la soluzione è trattata con carbone vegetale e poi filtrata.

in un aspetto, la cristallizzazione con antisolvente è condotta a ima temperatura tra 20 °C e 25 °C

Dopo cristallizzazione, i cristalli possono essere isolati per filtrazione, lavati usando un solvente idoneo, come l'acqua e seccati sotto vuoto.

1 composti di formula (II) e (111) sono composti commercialmente disponibili.

Questa divulgazione è rivolta anche, in parte, alle composizioni farmaceutiche comprendenti Isocarbossazide preparata mediante i procedimenti descritti.

Secondo una forma di realizzazione dell'invenzione, Γ isocarbossazide preparata secondo i processi di cui sopra può essere inclusa in composizioni farmaceutiche. Queste composizioni possono anche comprendere uno o più eccipienti convenzionali farmaceuticamente accettabili.

Gli eccipienti e le quantità di isocarbossazide da somministrare sono ben noti agli esperti del ramo.

Così, per esempio, composizioni farmaceutiche possono includere forme di dosaggio solide. Forme di dosaggio solide possono includere, per esempio, capsule, compresse, pillole, polveri, granulati o qualsiasi altra forma di dosaggio solido adatta. In tali forme di dosaggio solide, il composto (1) può essere combinato con uno o più ingredienti farmaceuticamente accettabili.

Se somministrato per via orale, Γ Isocarbossazide (1) può essere mescolata, per esempio, con lattosio, saccarosio, amido, esteri ed eteri della cellulosa, acido stearico, magnesio stearato, magnesio ossido, sodio fosfato, calcio fosfato, sodio solfato, calcio solfato, gelatina, gomma arabica, sodio alginato, polivinilpirrolidone, polivinil alcol o qualsiasi altro eccipiente adatto e quindi compresso o incapsulato per una pratica somministrazione. Tali compresse o capsule possono essere formulate a rilascio controllato, per esempio disperdendo il composto o suoi sali in idrossipiopilmetiicelluIosa. Nel caso di capsule, compresse e pillole, le forme di dosaggio possono anche comprendere agenti tampone come sodio citrato, magnesio o calcio carbonato, bicarbonato o qualsiasi agente tampone adatto. Compresse e pillole possono addizionalmente essere preparate con rivestimento gastroresistente.

Una composizione farmaceutica comprendente l'Isocabossazide dell'invenzione e eccipienti farmaceuticamente accettabili costituisce un altro aspetto dell'invenzione.

Un altro aspetto dell'invenzione è un processo per la preparazione di una composizione farmaceutica comprendente Isocarbossazide, caratterizzata dal fatto che l'Isocarbossazide è preparata con un procedimento in accordo con la presente invenzione.

PARTE SPERIMENTALE

L'invenzione è illustrata dagli esempi descritti di seguito.

Abbreviazioni

HP LC Cromatografia liquida ad alte prestazioni

NMR Risonanza magnetica nucleare

Le analisi HPLC, indicate come HPLC, sono state effettuate con strumenti Waters Acquity, usando una colonna HA LO C-18, 150 x 4.6 mm, 2.7 pm, nelle seguenti condizioni:

Fase mobile A: Aceto nitrile / Tampone TFA (pH = 3) 5 / 95;

Fase mobile B: Aceto nitrile / Tampone TFA (pH = 3) 80 / 20;

Tampone TFA: in 1000 mL di acqua mQ aggiungere acido trifluoroacetico (TFA) fino a pH = 3.00 ± 0.05; Temperatura colonna: 40 °C; Rivelatore UV a 235 nm; Flusso: 1.25 ml/min; Volume di iniezione: 5 pi; Tempo di analisi: 26 minuti. RT Isocarbossazide 8.7 min.

Gradiente come riportato nella tabella seguente

Tempo (min) Fase mobile A Fase mobile B

0.0 100 0

5.5 70 30

8.0 70 30

17.0 0 100

20.0 0 100

21.0 100 0

26.0 100 0

Gli spettri ‘H-NMR sono stati registrati a 20 °C con Io strumento Bruker Advance 300, operante a 300 MHz. Gli spostamenti chimici sono riportati in ppm (δ) usando il segnale residuo del solvente deuterato come standard interno.

Le molteplicità sono definite come s, singoletto; d, doppietto; t, tripletto; q, quartetto; m, multipletto. Preparazione del campione: pesare circa 10 mg di campione e scioglierlo in un tubo per NMR da 5 mm con circa 0.5 mL di DMS0-d6.

Esempio 1

Preparazione di N'-benzil-5-metilisossazol-3-carboidrazide (Isocarbossazide) Metodo A

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con metile 5-metilisossazol-3-carbossiiato (100 g), benzilidrazina dicloridrato (220.6 g, titolo potenziometrico 94%) e n-eptano (800 mL). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente con un imbuto gocciolato re trietilammina (215.1 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 30-31 °C e mantenuta a 30-33 °C per circa 1.5 ore. È stato prelevato un campione come controllo di processo per verificare la conversione: il metile 5-metilisossazol-3-carbossilato non è stato rilevato. La sospensione è stata raffreddata a 26 °C ed è stata aggiunta lentamente acqua (400 mL) con un imbuto goccio latore (la temperatura a fine aggiunta era 24 °C). La sospensione è stata filtrata e lavata con acqua (2 x 100 mL) e n-eptano (2 x 100 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto tutta una notte a 45°C ed è stata ottenuta Isocarbossazide (135 g, resa molare 82%, purezza HPLC 99.9% ) come solido bianco.

Metodo B

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metilisossazol-3-carbossilato (30 g), benzilidrazina dicloridrato (62.2 g, titolo potenziometrico 100%) e n-eptano (450 mL). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente con un imbuto gocciolatore trietilammina (65.6 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 25 °C e mantenuta a 25 °C per tutta una notte. Un controllo di processo effettuato dopo circa 18 ore ha mostrato meno dell'1% di metile 5-metilisossazoI-3-carbossilato. Con un imbuto gocciolatore è stata aggiunta acqua (180 mL). La sospensione è stata filtrata e lavata con acqua (2 x 90 mL), isopropanolo (2 x 63 mL) e n-eptano (2 x 63 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto tutta una notte a 30°C ed è stata ottenuta Isocarbossazide (39.5 g, resa molare 80%, purezza HPLC 99.7%) come solido bianco sporco.

Metodo C

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metilisossazol-3-carbossilato (30 g), benzilidrazina dicloridrato (62.8 g, titolo potenziometrico 99%) e n-eptano (450 mL). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente con un imbuto gocciolatore trietilammina (65.6 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 35 °C e mantenuta a 35 °C per tutta una notte. Un controllo di processo effettuato dopo circa 16 ore ha mostrato solo lo 0.2% di metile 5- metiliso ssaz ol- 3 carbossilato. La sospensione è stata raffreddata a 20°C e con un imbuto gocciolato re è stata aggiunta acqua (120 mL). La sospensione è stata filtrata e lavata con acqua (2 x 60 mL) e n-eptano (2 x 60 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto a 50°C ed è stata ottenuta Isocarbossazide (45.5 g, resa molare 93%, purezza HPLC 99.1%) come solido bianco.

Metodo D

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metilisossazoì-3-carbossilato (5 g), benzilidrazina dicloridrato (11 g, titolo potenz ionie trico 94%) e cicloesano (50 mL). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente con un imbuto gocciolato re trietilammina (10.7 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 30 °C e mantenuta a 30 °C per tutta una notte. Un controllo di processo effettuato dopo circa 17.5 ore non ha mostrato la presenza di metile 5-metilisossazol-3- carbossilato. Con un imbuto gocciolato re è stata aggiunta acqua (20 mL). La sospensione è stata filtrata e lavata con acqua (2 x 10 mL) e cicloesano (2 x 10 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto a 45°C per 24 ore ed è stata ottenuta Isocarbossazide (6.8 g, resa molare 83%, purezza HPLC 99.9%) come solido bianco.

Metodo E

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metiIisossazoI-3-carbossilato (15 g), benzilidrazina dicloridrato (31 g, titolo potenz io me trico 100%), n-eptano (75 mL) e toluene (75 mL). La sospensione è stata scaldata a circa 35°C ed è stata aggiunta lentamente con un imbuto goccio lato re trietilammina (32.8 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 41 °C e mantenuta a 41 °C per tutta una notte. Dopo circa 17 ore la temperatura è stata abbassata a 33°C e con un imbuto goccio latore è stata aggiunta acqua (60 mL). La sospensione è stata raffreddata a temperatura ambiente ed è stata filtrata e lavata con acqua (30 mL) e n-eptano (30 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto a 50°C per tutta una notte ed è stata ottenuta Isocarbossazide (19.5 g, resa molare 79%, purezza HPLC 99.6%) come solido bianco.

Metodo F

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metilisossazo 1- 3-carbossilato (100 g), benzilidrazina dicloridrato (209.5 g, titolo potenziometrico 99%) e n-eptano (1500 mL). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente con un imbuto gocciolatore trietilammina (218.8 g). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 30 °C e mantenuta a 30 °C per tutta una notte. Dopo circa 17 ore la sospensione è stata raffreddata a 20°C con un imbuto goccio latore è stata aggiunta acqua (600 mL). La sospensione è stata filtrata e lavata con acqua (600 mL), isopropanolo (2 x 200 mL) e n-eptano (400 mL). Il prodotto è stato seccato sotto vuoto a 5Q°C ed è stata ottenuta Isocarbossazide (140.5 g, resa molare 86%, purezza HPLC 99.4%) come solido bianco.

Metodo G

Un reattore è stato caricato a temperatura ambiente con 5-metiIisossazol-3-carbossilato (6 kg), benzilidrazina dicloridrato (12.4 kg, titolo potenziometrico 89%) e n-eptano (90 L). Alla sospensione è stata aggiunta lentamente trietilammina (12.44 kg). A fine aggiunta la temperatura è stata aggiustata a circa 30 °C e mantenuta a 30 °C per tutta una notte. Un controllo di processo effettuato dopo circa 18 ore ha mostrato solo lo 0.3% di metile 5-metilisossazol- 3-carbossilato. La sospensione è stata raffreddata a 20°C ed è stata aggiunta acqua (36 L). La sospensione è stata trasferita in una centrifuga. Il solido isolato è stato lavato con acqua (2 x 18 L), isopropanolo (2 x 12.5 L) e n-eptano (2 x 12.5 L). Isocarbossazide (8.5 kg, resa molare 87%, purezza HPLC 99.1%) è stata ottenuta come solido bianco sporco.

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6, 293 K): δ = 2.44 (s, 3H, Ar-CH3), 3.98 (d,J = 5.7 Hz, 2H, Ph-CH2-), 5.53 (dt, J = 5.9, 5.7 Hz, IH, Bz-NH-), 6.50 (s, IH, Ar-H), 7.21-7.40 (m, 5H, C6H5-), 10.17 (d, J = 5.9, IH, -NH-CO-).

Esempio 2

Ricristallizzazione di N'-benzil-5-metilisossazol-3-carbohydrazide (Isocarbossazide)

Un reattore è stato caricato con Isocarbossazide (25 g, purezza HPLC 99.4%) e acido acetico glaciale (55 mL) ottenendo una soluzione a 20-25 °C. Alla soluzione è stato aggiunto carbone vegetale (250 mg) e dopo 30 min la sospensione è stata filtrata. La soluzione ottenuta è stata aggiunta, con un imbuto gocciolato re a temperatura ambiente, in un reattore contenente una miscela di acqua (188 mL) e isopropanolo (62 mL). Durante l'aggiunta il prodotto precipita. La sospensione è stata raffreddata a 10°C e in seguito filtrata. Il solido è stato lavato con acqua (2 x 50 mL) e seccato a 50°C per tutta una notte ottenendo Isocarbossazide (21.3 g, resa molare 85%, purezza HPLC 99.9%).

H-NMR (300 MHz, DMSO-46, 293 K): $ = 2.44 (s, 3H, Ar-C3⁄4), 3.98 (dj = 5.7 Hz, 2H, Ph-C3⁄4-), 5.53 (dt ,/ = 5.9, 5.7 Hz, IH, Bz-NH-), 6.50 (s, IH, Ar-H), 7.21-7.40 (m, 5H, Cefo-), 10.17 (dj= 5.9, IH, -NH-CO-).

Gli esempi non sono intesi a limitare l’ambito dell'invenzione. Varie modifiche e forme di realizzazione possono essere fatte senza uscire dall'ambito e dallo spirito dell’invenzione, che è definita solo dalle seguenti rivendicazioni.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di N'- benzil- 5 - metilisossazol- 3- carboidrazide (Isocarbossazide), che comprende; a) la reazione di un estere dell'acido 5 -metilisossazol- 3 -carbossilico (II), o (II) dove R è un alchile C1-4, con benzilidrazina o suoi sali (III), N H (III) in solvente organico aprotico e in presenza di ima base organica, 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, comprendente inoltre b) l'isolamento del materiale come Isocarbossazide (I) e facoltativamente c) la ricristallizzazione del prodotto Isocarbossazide (I) ottenuto nel procedimento(b). 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2, dove R nella formula (II) è metile. 4. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, dove il solvente aprotico è toluene, eptano, n-eptano, ciclo esano, isopropilacetato o una miscela di questi. 5. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, dove la base organica è trietilammina. 6. Un processo secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, dove la reazione è condotta a ima temperatura inferiore ai 50°C. 7. Un processo secondo la rivendicazione 6, dove la temperatura è tra 25° e 50°C 8. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, dove il composto (III) è benzilidrazina dicloridrato. 9. Un processo secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 8, dove la ricristallizzazione è condotta sciogliendo il prodotto ottenuto nello procedimento (b) in acetone, metanolo, acido acetico o DMSO o ima miscela di questi a una temperatura tra 20°C e 40 °C, aggiungendo poi acqua, toluene, alcani come eptano o cicloesano o una miscela di questi o una miscela di acqua e iso prò pano Io. 10. Un processo secondo una qualsiasi delie rivendicazioni da 1 a 9, dove la quantità di solvente è nell'intervallo compreso tra 8 e 15 Volumi. 11. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, dove il rapporto tra trietilammìna e benzilidrazina (III) ètra 2.00 e 2.03 moli/moli. 12. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, dove il rapporto tra la benzilidrazina (III) e l'estere di formula (II) è 1.5 moli/moli. 13. Un processo per la preparazione di N'-benzil-5-metilisossazol-3-carboidrazide (Isocarbossazide) comprendente i procedimenti di ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12. 14. Un processo per la preparazione di ima composizione farmaceutica comprendente la preparazione di N'- benz il- 5-metilisossazo 1- 3 - carboidraz ide (isocarbossazide) secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 e la formulazione di detta N'-benzil- 5-metilisossazo 1-3- carboidrazide (Isocarbossazide) in una composizione farmaceutica.