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ITRM930226A1 - Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. - Google Patents

Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. Download PDF

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ITRM930226A1
ITRM930226A1 IT000226A ITRM930226A ITRM930226A1 IT RM930226 A1 ITRM930226 A1 IT RM930226A1 IT 000226 A IT000226 A IT 000226A IT RM930226 A ITRM930226 A IT RM930226A IT RM930226 A1 ITRM930226 A1 IT RM930226A1
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IT
Italy
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acyl
carnitine
precursor
convert
organic solvents
Prior art date
Application number
IT000226A
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English (en)
Inventor
Roberto Castagnani
Angelis Francesco De
Witt Paolo De
Fabio Giannessi
Domenico Misiti
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Publication date
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Description

Descrizione dell?invenzione industriale avente per titolo: ?Procedimento migliorato per la preparazione di L-H-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione?,
La presente invenzione riguarda un procedimento migliorato per la produzione di L- (-)- carni tina. Pi? particolarmente, il procedimento ? basato sulla conversione in L-(-)-carnitina di suoi precursori contenenti un atomo di carbonio asimmetrico avente configurazione opposta a quella della L-(-)-carnitina, senza che sia necessario che tali precursori vengano previamente trasformati in un intermedio achirale, generalmente rappresentato da crotonobetaina e gammabutirrobetaina, e che sia questo ad essere successivamente convertito in L-(-) -camitina. Precursori preferiti per il procedimento secondo l?invenzione sono la D-(+)-camitinammide e la D-(+)-carnitinanitrile.
Come noto, la camitina contiene un centro di asimmetria e pu? pertanto esistere sotto forma di due enantiomeri, designati
D-(+)-camitina e L-(-)- camitina. rispettivamente. Di questi, solo la L-(-)-carnitina ? nota presentarsi negli organismi viventi ove funziona da carrier per il trasporto degli acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali. Mentre ? la L-{-)-carnitina l'enantiomero fisiologicamente attivo, per alcuni anni si ? usato il racemo DL quale agente terapeutico. Si ? dovuto tuttavia riconoscere che la D-(+)-camitina ? un inibitore competitivo delle camitine aciltransferasi e pu? abbassare i livelli di L-(-)-carnitina nel miocardio e nel muscolo scheletrico.
E? pertanto essenziale che soltanto la L-(-)-carnitina venga somministrata a pazienti sottoposti a trattamento emodialitico o che siano curati per disturbi cardiaci o del metabolismo lipidico.
Lo stesso principio si applica all?utilizzazione terapeutica di derivati acilati della camitina per i trattamenti dei disturbi del metabolismo cerebrale, delle neuropatie periferiche, di arteriopatie periferiche, etc per i quali si impiegano acetil L-(-)-camitina e propionil L-(-)-camitina, che si ottengono per acilazione della L-(~)-camitina.
Sono stati proposti diversi procedimenti chimici per produrre camitina su scala industriale. Questi procedimenti non sono stereospecifici e conducono pertanto a delle miscele racemiche di isomeri D ed L. Conseguentemente, devono venir impiegati dei metodi di risoluzione per separare gli enantiomeri costituenti il racemo. Tipicamente, la miscela racemica D,L viene fatta reagire con un acido otticamente attivo, scelto ad esempio fra acido D- (-)-tartarico, acido D-(+)-canforsolfonico, acido-(+)-dibenzoil D(-) tartarico, acido N-acetil-L(+) glutammico e acido D-(+)-canforico, con l?ottenimento di due diastereomeri che possono venir separati l'uno dall?altro. Nel classico procedimento descritto nel brevetto US 4.254.053 si utilizza l?acido D-(+)- canfori co quale mezzo risolvente di una miscela racemica di D.L-carnitinammide, ottenendo D-(+)-carnitinammide quale prodotto di scarto, mentre la L-(-)-camitinammide viene idrolizzata a L-(-)-camitina.
Questi procedimenti di risoluzione sono pertanto complessi e costosi e conducono in ogni caso alla produzione sia di L-(-)-camitina che di una uguale quantit? di D-(+)- carnitina o di un precursore avente comunque configurazione opposta a quella della L-{-)-carnitina, quale sottoprodotto.
Nel tentativo di utilizzare le ingenti quantit? di D-(+) -carnitina (o di un precursore, quale appunto la D-(+)-camitinammide) che si ottiene quale composto di scarto nella produzione industriale di L-(-)-carnitina, sono stati recentemente proposti diversi procedimenti microbiologici che sono basati sulla sintesi stereospecifica a partire da derivati achirali ottenuti appunto da tale D-(+) -carnitina di scarto.
Tali procedimenti sono generalmente basati sull?idratazione stereospecifica della crotonobetaina e differiscono l?uno dall?altro principalmente per il particolare microorganismo impiegato per realizzare la biotrasformazione. Si vedano ad esempio i procedimenti descritti in: EP 0 12 1444 (HAMARI), EP 0 122 794 (AJINOMOTO). EP 0 148 132 (SIGMA-TAU), JP 275689/87 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 (SEITETSU), JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SEITETSU), JP 61271995 (SEITETSU), EP 0 410 430 (LONZA), EP 0 195 944 (LONZA), EP 0158 194 (LONZA), e, EP 0 457 735 (SIGMA-TAU).
JP 62044189 (SEITETSU) descrive un procedimento per la produzione stereoselettiva di L-(-)-carnitina a partire invece da gamma-butirrobetaina, a sua volta ottenuta da crotonobetaina per via enzimatica.
Tutti tali procedimenti presentano degli inconvenienti e pongono rilevanti problemi tecnici.
La D-(+)-carnitina deve innanzitutto essere convertita nel composto achirale (crotonobetaina, gamma-butirrobetaina) che costituisce il composto di partenza di tutti i precitati procedimenti microbiologici.
Questi ultimi pongono poi su scala industriale uno o pi? dei seguenti problemi:
(i) la resa in L-carnitina ? estremamente bassa;
(ii) i microorganismi devono essere coltivati su mezzi nutritivi costosi;
(iii) i microorganismi sopportano soltanto basse concentrazioni di crotonobetaina (fino al 2-3% (p/v));
(iv) si verificano reazioni collaterali, quali ad esempio nel caso della utilizzazione della crotonobetaina, la riduzione della stessa a gamma-butirrobetaina, oppure l?ossidazione della L-(-)-camitina a 3-deidrocarnitina, che riducono la resa finale della L-(-)-camitina.
Per superare tutti gli inconvenienti posti dai procedimenti noti, precedentemente menzionati, nella domanda di brevetto italiana RM92A000915 depositata il 21 dicembre 1992 dalla stessa richiedente e non accessibile al pubblico alla data di deposito della presente domanda di brevetto, ? stato descritto un procedimento che consente di ottenere con alte rese L-(-)-camitina a partire da un composto di scarto di opposta configurazione (precisamente la D-(+)-carnitinammide), evitando la necessit? di convertirlo preliminarmente in un composto achirale.
Tale procedimento che ? illustrato nel seguente schema di reazione 1:
SCHEMA DI REAZIONE 1
comprende l?idrolisi di un sale della D-(+)-camitinammide 1. a D-(+)-camitina 2 e ? esterificazione di questa nell?estere 3 (secondo metodi noti) in cui Ri ? preferibilmente arilalcossi, ad es. benzilossi.
L?estere 3 viene quindi convertito nell?acil derivato 4 in cui Y?, eventualmente uguale a X', ? preferibilmente un controione, ad es. perclorato, che impartisce solubilit? al composto 4, e OR ? un gruppo uscente in cui R ? preferibilmente alchil solfonile avente da 1 a 12 atomi di carbonio, ad es. mesile.
L'acilazione di 3 in 4 viene realizzata preferibilmente in piridina, facendo reagire l?estere 3. con un agente acilante RY in cui Y ? alogeno e R ? uno dei gruppi precedentemente definiti. Tipicamente RY ? il cloruro dell?acile prescelto.
Il gruppo estereo -COR1 di 4_ (con R1=benzilossi) viene idrogenato a carbossile con ottenimento dell?acil D-(+)-carnitina 5. che viene convertita nel lattone della L-(-)-camitina 6.
La lattonizzazione viene effettuata in ambiente acquoso basico: o con NaHCO3 in un rapporto 1:1, o con resina basica tipo Amberlite IRA-402 attivata in forma HCO3 o con resina LA2. Il lattone viene isolato per evaporazione della soluzione acquosa o precipitandolo come sale (per esempio tetrafenilborato o reineckato).
Il lattone 6 viene infine convertito in L-(-)-carnitina sale interno 7. Il lattone viene sciolto in acqua e trattato con una base quale ad es. NaHCO3, in un rapporto 1:1 per tempi compresi fra 8 e 24 ore.
La L-(-)-carnitina viene purificata dai sali (originatisi dall'anione X', dall?eventuale eccesso di acil alogenuro, dalla piridina, etc.), cromatografando la soluzione acquosa su una resina acida forte tipo Amberlite IR 120, eluendo con H2O e poi con NH4OH, o alternativamente eluendo prima su resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata in forma OH' e successivamente su resina acida debole tipo Amberlite IRC -50.
Il procedimento oggetto della presente invenzione che ? illustrato nel seguente schema di reazione 2 costituisce un notevole miglioramento del precedente procedimento.
Schema 2
Con riferimento allo schema di reazione 2, la D~(+)-camitina nitrile 1. in cui X" ? un qualsiasi anione, che preferibilmente le impartisce solubilit?, quale ad es. perclorato, tetrafenil borato, alchilsolfonato in cui Falchile ha 1-12 atomi di carbonio, viene convertita nell'acil derivato 2 in cui OR ? un gruppo facilmente uscente.
A tale scopo Facilazione di 1 in 2 viene condotta facendo reagire 1 con un agente acilante scelto fra RY in cui Y ? alogeno (ad es. cloro) e l'anidride R20 in cui ? R scelto fra alchil solfonile avente da 1 a 12 atomi di carbonio, formile e trifluoroacetile. Preferibilmente, l'alchilsolfonile ? scelto fra metansolfonile (mesile), p-toluensolfonile (tosile), p-bromobenzensolfonile (brosile), p-nitrobenzensolfonile (nosile), trifluorometansolfonile (triflile), nonafluorometansolfonlle (nonaflile), e 2,2,2-trifluoroetansolfonile (tresile). Fra questi, il mesile ? particolarmente preferito.
Nel caso in cui RY sia il cloruro, la reazione avviene in piridina o alchil derivati della piridina in cui Falchile ? alchile inferiore a 1-4 atomi di carbonio, o altri solventi organici basici come da esempio trietilammina, oppure in solventi organici anidri inerti come acetonitrile o cloruro di metilene, in miscela con una base come piridina, lutidina, picolina o polivinilpiridina.
L?agente acilante viene aggiunto in rapporti variabili da 1: 1 a 1: 10, preferibilmente 1:3. La risultante miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperature comprese fra 0?C e 50?C, per tempi compresi fra 1 ora e 24 ore.
L'acil D-(+)-carnitinanitrile 2 viene convertita per idrolisi acida secondo metodi noti nellacil D-(+)- carni tinammide 2., alla quale si pu? pervenire direttamente dalla D-{+)-canitinammide l acilandola con RY (come risulta evidente dallo schema).
L?idrolisi di 2 avviene in ambiente acquoso acido, a pH 0-4, a temperatura compresa fra 50?C e 80?C, per tempi compresi fra 10 ore e 48 ore con formazione di acil D-(+)-carnitina 4 passando attraverso la formazione di acil D-(+)-camitinammide 2?
L?acil D-(+)-carnitinammide 2 viene idrolizzata ad acil D-(+)-camitina 4 nelle stesse condizioni.
La conversione dell?acil D-(+)-carnitina 4 nel lattone 5. e la conversione di questo nella L-(-)-carnitina 6 vengono realizzate secondo quanto precedentemente descritto con riferimento alla domanda di brevetto italiana RM92A000915.
Deve essere chiaramente compreso che, mentre nello schema di reazione e nella precedente dettagliata descrizione fatta con riferimento allo schema di reazione, il procedimento ? stato illustrato, a scopo di chiarezza, come una successione di quattro distinti stadi operativi, il relativo procedimento industriale ? costituito da due stadi soltanto. Infatti, nel condurre il procedimento oggetto della presente invenzione secondo le finalit? e le modalit? di un procedimento industriale, l'acil D-(+)-carnitinanitrile 2 pu? venir opportunamente convertita direttamente in L-(-)-carnitina sale interno 6 senza isolare n? l?acil D-(+)camitinammide 3, n? l'acil D-(+)-carnitina 4* n? il lattone 5.
Infatti, l?acil D-(+)-carnitinanitrile 2 viene idrolizzata in ambiente acido nel composto 3 e questo nel composto 4, quindi la risultante soluzione acquosa, dopo concentrazione, viene portata a pH 7-9, preferibilmente a pH basico (8-9) e mantenuta a tale pH per 30-50 ore con ottenimento di L-(-)-carnitina. La camitina cos? ottenuta viene purificata dai sali per trattamento con resine acide e basiche.
Nell?esempio che segue e che illustra una forma di esecuzione del procedimento dell?invenzione gli intermedi 2, 3 e 4 sono stati invece isolati all?unico scopo di caratterizzarli esaurientemente dal punto di vista chimico-fisico.
Sar? peraltro evidente a qualsiasi esperto di sintesi organiche che il procedimento industriale comprende i soli seguenti stadi:
(a) acilazione dell?ossidrile della D-(+)-carnitinanitrile X o della D-(+)-camitinammide 1' con un agente acilante RY in cui R ha i significati precedentemente definiti per formare un gruppo uscente OR con ottenimento dell?acil D-(+)-carnitinanitrile 2 oppure della acil D-(+)-carnitinammide 3; e
(b) conversione di 2, o rispettivamente di 3, in L-(-) -carni tina sale interno 6.
Preparazione di Metansolfonil-D-camitina nitrile perclorato 2.
Ad una soluzione di D-carnitina nitrile perclorato 1 (10 g; 41 mmoli) in piridina anidra (200 mi) venne aggiunto nell'arco di 5 minuti metansolfonil cloruro (14,2 g; 123 mmoli).
La soluzione venne lasciata un'ora sotto agitazione e quindi travasata in una beuta contenente Et20 (800 mi) sotto agitazione. Il precipitato ottenuto venne cristallizzato da CH3CN/iPrOH a caldo (allontanando per filtrazione il residuo insolubile in CH3CN a caldo) e il cristallizzato ottenuto venne triturato con iPrOH a caldo fornendo 9,4 g di prodotto 2.
Preparazione di Metansolfonil-D-camitina ammide perclorato
Ad una soluzione di D-carnitina ammide perclorato 1' (15 g; 57,54 mmoli) in piridina anidra (300 mi) venne aggiunto nell'arco di 5 minuti metansolfonil cloruro (9,88 g; 86,31 mmoli).
La soluzione venne lasciata 1 ora e 15 minuti sotto agitazione a temperatura ambiente e quindi travasata in una beuta contenente Et20 (2,5 1) sotto agitazione. Il precipitato ottenuto venne trattato con iPrOH a riflusso che venne poi decantato. Il solido rimasto indisciolto venne ulteriolmente lavato con iPrOH e poi essiccato per dare 10,2 g di prodotto 3.
Preparazione di Metansolfonil-D-camitina 4 a partire da metansolfonil-D camitina nitrile perdorato 2.
Una soluzione di Metansolfonil-D-camitina nitrile perdorato 2 (2 g; 6,23 mmoli) in HC1 12N (40 mi) venne scaldata a 50 ?C per 36 ore sotto agitazione. La reazione procede attraverso la formazione della metansolfonil-D-carnitina ammide 3 come evidenziato da analisi HPLC dopo 2 ore dall'inizio della reazione. Al termine della reazione la soluzione venne portata a secchezza sotto vuoto dando un solido oleoso che venne ripreso con CH3CN. Il solido insolubile venne eliminato per filtrazione e il filtrato versato in ET20; il precipitato ottenuto venne isolato per decantazione, lavato ulteriormente con ET20 ed essiccato sotto vuoto per dare 2 g di prodotto grezzo 4.
Il prodotto ottenuto da questa reazione venne usato senza ulteriore purificazione per la sequenza di reazioni descritta in RM92A 000915 fino ad ottenere L-camitina sale interno.
Preparazione di Metansolfonil-D-camitina 4 a partire da metansolfonil-D camitina ammide perclorato 3.
La reazione venne effettuata come descritto per la reazione a partire da metansolfonil-D-camitina nitrite perclorato 2

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per produrre L-(-)-carnitina da un suo precursore avente opposta configurazione scelto fra D-(+)-camitinanitrile 1 e D-(+)-camitinammide 1', di formule rispettivamente 1 e 1'
    in cui X<' >? un qualsiasi controione comprendente gli stadi di: (a) convertire il precursore 1 o 1' in acil D-(+)-carnitinanitrile 2 o acil D-(+)-carnitinammide 3. di formule
    in cui OR ? un gruppo facilmente uscente nel quale R ? un gruppo scelto fra alchil solfonile a 1-12 atomi di carbonio, formile e trifluoroacetile; (b) convertire per idrolisi acida secondo metodi noti l?acil D-(+)camitinanitrile 2 o l?acll D-(+)-camitinammide 3 nel?acil D-(+)-camitina 4 di formula
    (c) convertire l?acil D-(+)~carnitina 4 nel lattone della L-(-)-carnitina 5 di formula
    mediante trattamento di 4 in ambiente basico, e (d) convertire il lattone 5 in L-(-)-carnitina mediante trattamento di 5 in soluzione basica e isolare L-(-)-camitina sale interno cromatografando la soluzione su resine.
  2. 2. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, in cui se il precursore ? X la conversione dello stadio (a) consiste nell?acilare il precursore X nellacil D-(+)-camitinanitrile 2 di formula
    facendo reagire X con un agente acilante RY in cui R ha il significato precedentemente definito, Y ? alogeno, preferibilmente cloro, in piridina o alchilpiridine in cui falchile ? alchile inferiore a 1-4 atomi di carbonio o in solventi organici basici o in solventi organici anidri inerti, l?agente acilante essendo presente in rapporti variabili da 1:1 a 1: 10, preferibilmente 1:3, a 0?C-50?C, per 24 ore.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui se il precursore ? XI la conversione dello stadio (a) consiste neH?acilazione diretta di XI in 3 facendo reagire XI con un agente acilante RY in cui R ha il significato precedentemente definito, Y ? alogeno, preferibilmente cloro, in piridina o alchilpiridine in cui falchile ? alchile inferiore a 1-4 atomi di carbonio o in solventi organici basici o in solventi organici anidri inerti, l?agente acilante essendo presente in rapporti variabili da 1:1 a 1: 10, preferibilmente 1:3, a O?C-50?C, per 1-24 ore.
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui gli stadi (b), (c), (d). ed (e) vengono realizzati in un unico stadio, senza isolamento degli intermedi 2, 3, 4 e 5.
  5. 5. Procedimento secondo una quasiasi delle precedenti rivendicazioni in cui X' ? scelto fra alogenuro, preferibilmente cloruro, solfato, fosfato, perclorato, metaperiodato, tetrafenilborato, alchilsolfonato avente da 1 a 12 atomi di carbonio; e R ? scelto fra metansolfonile (mesile), p-toluensolfonile (tosile), p-bromobenzensolfonile (brosile), p-nitrobenzensolfonile (nosile), trifluorometansolfonile (triflile), nonafluorometansolfonile (nonaflile), e 2,2,2-trifluoroetansolfonile (tresile), preferibilmente mesile.
ITRM930226A 1993-04-08 1993-04-08 Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. IT1261230B (it)

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