ITPD950089A1 - Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matri- ci per il rilascio controllato di farmaci - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di molecole ad attività farmacologica, legate chimicamente all'acido ialuronico o i suoi esteri per mezzo di un gruppo succinico. I succinil derivati dell'acido ialuronico o dei suoi esteri coniugati con i farmaci anti - infiammatori descritti nella presente invenzione possono essere vantaggiosamente impiegati direttamente o in formulazioni farmaceutiche per il trattamento di varie forme di artrosi ed infiammazioni delle articolazioni.
Description
Descrizione di una invenzione industriale dal titolo: "Acido Ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di farmaci"
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di molecole ad attività farmacologica, legate chimicamente all'acido ialuronico o i suoi esteri per mezzo di un gruppo succinico.
CAMPO DELL'INVENZIONE
L'acido ialuronico è un polisaccaride lineare la cui struttura è costituita da unità alternate di l,4-P-D-acido glucuronico e di 1,3-β-N-acetil-D-glucosammina.
L'acido ialuronico è un componente fondamentale del tessuto connettivo animale essendo presente, ad esempio, nella pelle e nella cartilagine. Si trova, inoltre, in quantità maggiore nel liquido sinoviale, nell'umor vitreo dell'occhio e nel cordone ombelicale. Attualmente le fonti principali dell'acido ialuronico disponibile in commercio sono le creste di gallo e l'umor vitreo. Un'importanza sempre maggiore sta assumendo la produzione di acido ialuronico biotecnologico da colture di Streptococcus. L'acido ialuronico, essendo un costituente fondamentale del tessuto connettivo, è biocompatibile, bioadsorbibile e non immunogenico e dunque svolge un ruolo determinante in molte funzioni biologiche quali, ad esempio, l'idratazione dei tessuti, l'organizzazione dei proteoglicani nella cartilagine, la riparazione tissutale, lo sviluppo embrionale, nonché la lubrificazione e la protezione delle cartilagini nelle articolazioni. Questo polisaccaride viene correntemente usato nel trattamento di alcune malattie a carico delle articolazioni quali, ad esempio, l'artrite reumatoide. Viene inoltre utilizzato nella cosiddetta microviscochirurgia, in particolare negli interventi chirurgici a carico dell'occhio. In questa applicazione vengono sfruttate le caratteristiche reologiche e la biocompatibilità di soluzioni di acido ialuronico ad alto peso molecolare. Le funzioni biologiche dell'acido ialuronico sono strettamente correlate al peso molecolare del polimero in quanto dipendono dalle proprietà viscoelastiche e reologiche che il polimero impartisce alle soluzioni (T.C. Laurent et al, The Faseb Journal, 6: 2397-2404, 1992).
Infine, considerate le sue eccezionali caratteristiche di biocompatibilità, l'acido ialuronico rappresenta il carrier preferenziale al quale, vengono incorporate le molecole biologicamente attive, nei sistemi a rilascio controllato. Le proprietà di questo materiale e i fattori ambientali determinano la velocità di rilascio della molecola attiva.
I sistemi a rilascio controllato di farmaci sono oggetto di notevole interesse da parte del mondo scientifico viste le enormi potenzialità applicative. Tra i possibili settori di impiego va certamente menzionato quello farmaceutico, che richiede continui miglioramenti di tali sistemi considerata la pressante necessità di ottimizzare la diffusione del farmaco nelle sedi di applicazione desiderate. In genere, la maggior parte di questi sistemi a lento rilascio consistono in una miscela fisica di composto attivo e matrice polimerica appropriata. Si stanno tuttavia imponendo all'attenzione generale formulazioni a rilascio controllato di tipo diverso, nelle quali il farmaco viene covalentemente legato alla matrice e la velocità di rilascio è in questo caso modulata dalla velocità di idrolisi del legame chimico tra polimero e farmaco.
Sono noti allo stato dell'arte polimeri come l’amido utilizzati come matrici leganti di farmaci (Ferrati et al, Macromol. Chem., 180: 375-380, 1979). Ad esempio, il trattamento di esteri succinici dell'amido con l'acido 4-amminobenzoico, o con L-DOPA (3,4-diidrossifenilalanina) in Ν,Ν-dimetilformammide o dimetilsolfossido in presenza di imidazolo e N,N-dicicloesilcarbodiimmide, fornisce un derivato polimerico in cui il farmaco è covalentemente legato alla matrice di amido per mezzo di un gruppo succinato (P. Ferrati et al, Macromol. Chem., 180 (1979) 375-380). Non sono tuttavia noti composti di questo tipo in cui il polisaccaride è l'addo ialuronico.
Sono invece noti sistemi costituiti da derivati di acido ialuronico a cui è stato legato chimicamente il farmaco (US 4,851,521).
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione descrive per la prima volta la preparazione di derivati in cui il farmaco non è direttamente legato al polisaccaride ma viene fatto reagire chimicamente con un "braccio spaziatore" prima di legarsi al polisaccaride. Se nei casi già riportati in letteratura la posizione su cui avveniva la reazione di sostituzione era il gruppo acido del residuo glucuronico dell'unità ripetitiva, nei derivati oggetto di questa invenzione è stata messa a punto una reazione con la quale le posizioni soggette alla sostituzione sono costituite dalle funzioni idrossiliche libere dei due residui acido glucuronico e N-acetilglucosammina dell'unità ripetitiva. L'aspetto innovativo della presente invenzione è quindi rappresentato dal processo di sintesi individuato, che permette di legare all'acido ialuronico una quantità maggiore di farmaco grazie all'introduzione di questo "braccio spaziatore".
E' stato scelto l'acido ialuronico, tra i vari polisaccaridi biocompatibili esistenti, in quanto certamente le sue proprietà lo rendono molto interessante. Come detto, la sua presenza in diversi compartimenti del corpo umano lo rende molto più adatto rispetto ad altri polisaccaridi per lo sviluppo di nuovi matrici di farmaci. Va ricordato, infine, che l'acido ialuronico ha dimostrato efficacia terapeutica come riepitelizzante, riparatore tissutale e nel ripristino delle normali condizioni delle articolazioni coinvolte in processi di tipo artrosico, pertanto, l'utilizzo di questo biopolimero come matrice per il rilascio di farmaci, oltre a garantire la biocompatibilità della formulazione, permette di associare all'attività intrinseca dell'acido ialuronico l'efficacia terapeutica del farmaco ad esso legato.
Un esempio di farmaco legato all'acido ialuronico mediante braccio spaziatore secondo la presente invenzione è il prednisone. In questo caso l'addo ialuronico non è solo interessante per le sue proprietà di biocompatibilità e bioassorbibilità già precedentemente elencate, ma anche per la sua efficacia terapeutica per sè. In particolare, il vantaggio dell'utilizzo di questo tipo di polisaccaride, sostituito mediante bracdo spaziatore con composti ad attività antiinfiammatoria, è rappresentato dalla possibilità di avere un lento rilascio del farmaco e di ottenere un effetto sinergico dei due componenti dopo idrolisi del legame. Infatti, sia l'acido ialuronico sia farmaci antiinfiammatori di tipo steroideo (ad esempio, il metilprednisolone) si sono dimostrati efficaci nel ridurre i sintomi associati all'osteoartrite del ginocchio. (G. Leardini et al, Clinical and Experimental Rheumatology, 9 (1991) 375-381). Esteri alchilici ed arilici dell'acido ialuronico sono stati utilizzati in preparazioni contenenti metilprednisolone, sia come matrici polimeriche sotto forma di microsfere in cui il farmaco era fisicamente inglobato, sia come substrati su cui veniva chimicamente legato il metilprednisolone (K. Kyyrònen, et al, Int. }. Pharmaceutics, 80, (1992), 161-169; L. Benedetti, et al, New Polymer Material, 3 (1991) 41-48).
In particolare, con la presente invenzione viene fornita una metodologia alternativa e conveniente per legare covalentemente farmaci all'acido ialuronico o ai suoi esteri tramite un braccio spaziatore per dare composti dalla formula generale I, in cui R rappresenta un gruppo alchilico od arilico, R' rappresenta una funzione alcolica o amminica di tipo alifatico, aralifatico, eterociclica della molecola di interesse farmacologico. Tale metodo permette l'introduzione di una maggior quantità di composto attivo rispetto alla derivatizzazione diretta del polisaccaride. Questa reazione permette di preparare derivati dello stesso tipo utilizzando come substrato polimerico gli esteri al carbossile dell'acido ialuronico (US Patent 4,851,521).
FORMULA I
Un altro esempio di molecola biologicamente interessante che è stata legata covalentemente all'acido ialuronico mediante braccio spaziatore è rappresentata da un composto antiossidante che porta un gruppo fenolico, ovvero il Propofol (2,6-diisopropilfenolo). Anche in questo caso, l'introduzione del propofol in preparazioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico è risultata interessante considerata la sua attività. Infatti, si ricorda che il radicale superossido (02"), generato mediante processi enzimatici, può depolimerizzare l’acido ialuronico (J. M. McCord, "Free radicale and inflammation. Protection of synovial fluid by super oxide dismutase", Science, 185, (1974) 529-531) riducendo di conseguenza le capacità lubrificanti, proteggenti e di "shock absorber" del liquido sinoviale. La fagocitosi da parte dei leucociti polimorfonucleati produce radicali superossido che possono quindi costituire uno dei meccanismi di degradazione del liquido sinoviale in vivo in situazioni infiammatorie delle articolazioni. E' stato dimostrato che molti farmaci anti-infiammatori e sequestranti di radicali liberi sono efficaci nel proteggere l’acido ialuronico dalla depolimerizzazione ad opera dei radicali (P. Puig-Parellada et al, Biochem. Pharmacology , 27, (1978) 535-537; C. Parenti et al, Pharmaziè, 45 (1990) 680-681).
Il Propofol è un anestetico utilizzato per via endovenosa la cui efficacia, come sequestrante di radicali, è dovuta alla sua capacità di formare radicali stabili. Infatti la sua efficacia come agente sequestrante di idrossiradicali generati dal sistema xantina ossidasi/ipoxantina è stata dimostrata valutando in vitro la depolimerizzazione dell'acido ialuronico nel liquido sinoviale artificiale (C. Kvam et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 193 (1993) 927-933). Da queste premesse deriva l'interesse all'uso del Propofol per proteggere l'acido ialuronico. L'utilizzo del gruppo succinico come braccio spaziatore risulta particolarmente importante in questo caso in quanto la formazione di un legame estereo diretto tra il gruppo fenolico e il gruppo carbossilico del polimero è particolarmente difficile per motivi di ingombro eterico.
Secondo la presente invenzione, un farmaco, come ad esempio il prednisone, il propofol, o il colesterolo, o una qualsiasi altra molecola con funzioni alcoliche, viene fatto reagire prima con anidride succinica in presenza di una base organica, come ad esempio la piridina, per ottenere il corrispondente emiestere; l'emiestere viene quindi trasformato nel corrispondente cloruro adlico mediante reazione con cloruro di ossalile in solventi non polari e aprotici come, ad esempio, il cloruro di metilene in presenza di quantità catalitiche di N,N-dimetilformammide; l'alogenuro del succinil-farmaco viene quindi fatto reagire con il sale di piridinio dell'acido ialuronico oppure con l'estere benzilico dell'acido ialuronico in Ν,Ν-dimetilformammide in presenza di piridina e 4-dimetilammino piridina come catalizzatori.
L'acido dicarbossilico utilizzato come "braccio spaziatore" può essere l'addo glutarico, adipico o qualsiasi altro addo carbossilico bifunzionale. In questo caso si è ritenuto opportuno utilizzare l'addo sucdnico.
Per quanto riguarda il catalizzatore per l'esterificazione, che può essere dato da qualsiasi base, si è utilizzato piridina e 4-dimetilammino piridina mentre il solvente utilizzato, fra quelli aprotid, era l'lV,N-dimetilformammide.
L'agente clorurante per trasformare il gruppo carbossilico dell'emiestere nel corrispondente acil cloruro può essere qualunque reattivo clorurante come, ad esempio, il cloruro di tionile o il cloruro di solforile. In questo caso è stato usato il cloruro di ossalile.
Allo scopo di preparare i succimi derivati coniugati con i farmad antiinfiammatori, si possono utilizzare campioni di acido ialuronico e dei suoi esteri alchilici ed ardici di qualsiasi peso molecolare. Gli esempi che seguono sono stati preparati utilizzando campioni di addo ialuronico con pesi molecolari compresi tra 30.000 e 760.000.
I succinil derivati dell'acido ialuronico o dei suoi esteri coniugati con i farmaci anti-infiammatori descritti nella presente invenzione possono essere dunque vantaggiosamente impiegati direttamente o in formulazioni farmaceutiche per il trattamento di varie forme di artrosi ed infiammazioni delle articolazioni. L'invenzione si riferisce in particolare a nuovi derivati dell'acido ialuronico o di esteri dell'acido ialuronico, in cui al polimero è legato chimicamente, tramite un legame estereo, un gruppo succinil-farmaco come, ad esempio, sucdnil-prednisone, succinilpropofol e succinil-colesterolo.
I composti sopra menzionati costituiscono un probabile substrato per l'azione delle lipasi nel corpo umano e forniscono, in un caso, acido ialuronico, acido succinico ed il farmaco e, nel caso dei derivati benzilici dell'acido ialuronico, acido ialuronico, alcool benzilico, addo sucdnico ed il farmaco.
Allo scopo puramente illustrativo riportiamo alcuni esempi di preparazione di sucdnil derivati dell'addo ialuronico o dei suoi esteri legati covalentemente a molecole biologicamente attive: Esempio 1
Preparazione del propofol emisuccinato
Ad una soluzione di Propofol (10 mL, 54 mmoli) in piridina (25 mL) è stata aggiunta dell'anidride sucdnica (4.86 g, 48.6 mmoli) mantenendo il sistema sotto agitazione a 70 °C per 96 ore. La soluzione è stata quindi concentrata in condizioni di pressione ridotta fino ad ottenere uno sciroppo. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia su una colonna di silica gel, utilizzando dietil etere e etere di petrolio (frazione bassobollente) (2:3), dopo cristallizzazione da dietiletere ed etere di petrolio ha fornito il composto propofol emisucdnato (7.0 g), punto di fusione:
101-102 °C.
Lo spettro <n m r>- del prodotto in DMSO-dg (50.3 MHz) presenta i seguenti segnali: d 179.8 (COOH), 171 (C=0), 145.63, 140.54, 126.79, 124.11 (carboni aromatici), 28.04, 28.83 (CH2), 27.64 (CH), 23.38 (CH3).
Lo spettro del protone in DMSO-dg presenta i seguenti segnali: d 1.21, 1.23 (CH3), 2.71-3.0 (CH2, CH), 7.12-7.27 (protoni aromatici). Preparazione del propofol-succinil-ialuronato
L'acido ialuronico (MW 30000, 100 mg) è stato sciolto in acqua distillata (25 mL) ed il pH è stato portato approssimativamente a 2.5, utilizzando una resina a scambio ionico (IRA 120 H<+>). La resina è stata quindi rimossa mediante filtrazione e la soluzione è stata concentrata a circa 10 mL. Sono quindi stati aggiunti 50 mL di Ν,Ν-dimetilformammide (DMF) e la soluzione è stata concentrata a circa 20 mL. Questa procedura è stata ripetuta tre volte per sostituire la maggior parte dell'acqua con DMF. La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (5 mL) per dare una soluzione dalla consistenza gelatinosa che è stata quindi trattata con una soluzione di propofol succimi cloruro [preparato dal propofol emisuccinato (36 mg, 0.14 mmoli), DMF (1 goccia), cloruro di ossalile (120 pL, 0.14 mmoli) in cloruro di metilene anidro (3 mL) per 1 ora] e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi dializzata contro acqua distillata (6 volte 1 L). La soluzione risultante (opalescente) è stata liofilizzata per fornire il propofolsuccinil-ialuronato sotto forma di liofilo bianco fioccoso(72 mg). Il prodotto ha solubilità limitata in acqua. Gli spettri n.m.r. del e del mostrano la presenza dei segnali dovuti ai protoni ed ai carboni del gruppo succinico. Lo spettro conferma la presenza di protoni di tipo aromatico. Il grado di sostituzione basato su risultati n.m.r. qualitativi è del 11-15 %.
L'acido ialuronico (MW 30000, 250 mg) è stato sciolto in acqua distillata (50 mL) ed il pH è stato portato approssimativamente a 2.5, utilizzando una resina a scambio ionico (IRA 120 H+). La resina è stata quindi rimossa mediante filtrazione e la soluzione è stata concentrata a circa 10 mL. Sono quindi stati aggiunti 50 mL di Ν,Ν-dimetilformammide (DMF) e la soluzione è stata concentrata a circa 20 mL. Questa procedura è stata ripetuta tre volte per sostituire la maggior parte dell'acqua con DMF. La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (5 mL) per dare una soluzione dalla consistenza gelatinosa che è stata quindi trattata con una soluzione di propofol succinil cloruro [preparato dal Propofol emisuccinato (90 mg,), DMF (1 goccia), cloruro di ossalile (300 pL) in cloruro di metilene anidro(7.5 mL)] e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Il prodotto è stato quindi precipitato con etere, è stato lavato con cloruro di metilene per rimuovere tutti i reattivi e seccato sotto vuoto per 24 ore per fornire il propofolsuccinil-ialuronato (250mg).
In Tabella 1 vengono riportati gli spostamenti chimici in DMSO del campione. In tutte le tabelle che riportano dati n.m.r. G indica il residuo di acido glucuronico dell'acido ialuronico (ad esempio, G-l indica il carbonio anomerico dell'acido glucuronico), N. rappresenta il residuo di glucosammina (ad esempio, N-6 indica il carbonio 6 del residuo di glucosammina).
TABELLA 1
Il grado di sostituzione calcolato sulla base deH'esterificazione in N-6 è stato stimato attorno al 100 %.
Esempio 2
Preparazione del propofol-succinii derivato dell'estere benzilico dell'acido ialuronico (HABE)
Una sospensione di HABE (MW 140.000, 250 mg) in N, Ardirne tilformammide (DMF, 16 mL) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 0.5 ore e quindi sono stati aggiunti: piridina (5 mL), 4-dimetilamminopiridina (20 mg) e una soluzione di propofol succimi cloruro [preparato dal Propofol emisucdnato (410 mg,), DMF (2 gocce), cloruro di ossalile (130 μί) in etere (3 mL)]. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Il prodotto è stato quindi precipitato da etere, lavato ripetutamente con cloruro di metilene per rimuovere tutti i reattivi utilizzati e quindi seccato sotto vuoto per fornire il propofol succinil derivato dell'estere benzilico dell' a rido ialuronico (250 mg).
In Tabella 2 vengono riportati i valori di spostamento chimico per il campione in DMSO.
TABELLA 2
Dallo spettro n.m.r. si è potuto stimare il grado di sostituzione basandosi sull'integrazione relativa al carbonio N-6 pari al 45 %. Esempio 3
Sintesi del colesterolo emisuccinato
Ad una soluzione di colesterolo (7.5 g, 19.4 mmoli) in piridina (20 mi) è stata aggiunta dell'anidride succinica (2.04 g, 20.4 mmoli) mantenendo la miscela a 60 °C sotto agitazione per 48 ore. La soluzione è stata concentrata a pressione ridotta per fornire, dopo cristallizzazione da butan-2-one, il colesterolo emisuccinato (6.62g).
Preparazione del colesterolo-succinil-ialuronato
L'acido ialuronico (MW 30000, 500 mg) è stato sciolto in acqua distillata (125 mL) ed il pH è stato portato approssimativamente a 2.5, utilizzando una resina a scambio ionico (IRA 120 H+). La resina è stata quindi rimossa mediante filtrazione e la soluzione è stata concentrata a circa 45 mL. Sono quindi stati aggiunti 100 mL di Ν,Ν-dimetilformammide (DMF) e la soluzione è stata concentrata a circa 50 mL. Questa procedura è stata ripetuta tre volte per sostituire la maggior parte dell'acqua con DMF. La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (17 mL) per dare una soluzione dalla consistenza gelatinosa che è stata quindi trattata con una soluzione di colesterolo succinil cloruro [preparato dal colesterolo emisuccinato (2.68 g, 5.5 mmoli), DMF (1 goccia), cloruro di ossalile (0.51 mL, 5.8 mmoli) in cloruro di metilene anidro (8 mL)] e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione è stata quindi dializzata contro acqua distillata per fornire una frazione solubile in acqua che è stata liofilizzata (230 mg) ed una frazione insolubile in acqua che è stata seccata sotto vuoto in presenza di pentossido di fosforo per ottenere il colesterolo-succinilialuronato (1.5 g).
Il derivato solubile in acqua è caratterizzato da un grado di derivatizzazione con colesterolo-succinato inferiore alla frazione insolubile in acqua.
Esempio 4
Preparazione del colesterolo-succinil derivato dell'estere benzilico dell'acido ialuronico (HABE)
Una sospensione di HABE (MW 140.000, 500 mg) in N,N-dimetilformammide (DMF, 16 mL) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 0.5 ore e quindi sono stati aggiunti: piridina (4 mL), 4-dimetilamminopiridina (5 mg) e una soluzione di colesterolo succimi cloruro [preparato dal colesterolo emisuccinato (1.04 g, 4.29 mmoli), DMF (2 gocce), cloruro di ossalile (0.392 mL, 45 mmoli) in etere (9 mL)]. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione è stata concentrata a circa metà volume ed il prodotto è stato quindi precipitato da etere, ripreso con etanolo per dare il colesterolo-sucdnil-HABE sotto forma di prodotto solido (550 mg).
In Tabella 3 viene riportata l'assegnazione dei segnali 13C-n.m.r. del colesterolo-succinil-HABE.
TABELLA 3
Esempio_5
Preparazione del Prednisone emisuccinato
Ad una soluzione di prednisone (750 mg, 2.1 mmoli) in piridina anidra (10 mi) è stata aggiunta dell'anidride sucdnica (314 mg, 3.14 mmoli) mantenendo la miscela a 60 °C sotto agitazione per 96 ore. La soluzione è stata concentrata a pressione ridotta, il residuo dissolto in cloruro di metilene e quindi passato su colonna di gel di silice e quindi seccato sotto vuoto, la cromatografia su gel di silice, utilizzando coluro di metilene -etere di petrolio (2:1), fornisce il prednisone emisucdnato (650 mg).
Preparazione del prednisone succimi ialuronato
L'acido ialuronico (MW 30000, 500 mg) è stato sciolto in acqua distillata (125 mL) ed il pH è stato portato approssimativamente a 2.5, utilizzando una resina a scambio ionico (IRA 120 H<+>). La resina è stata quindi rimossa mediante filtrazione e la soluzione è stata concentrata a circa 45 mL. Sono quindi stati aggiunti 100 mL di Ν,Ν-dimetilformammide (DMF) e la soluzione è stata concentrata a circa 50 mL. Questa procedura è stata ripetuta tre volte per sostituire la maggior parte dell'acqua con DMF. La soluzione è stata quindi neutralizzata con un eccesso di piridina (17 mL) per dare una soluzione dalla consistenza gelatinosa che è stata quindi trattata con una soluzione di prednisone succinil cloruro [preparato dal prednisone emisucdnato (280 mg, 0.58 mmoli), sdogliendolo parzialmente in cloroformio (3 mL) e diossano (8 mL) e DMF (1 gocda), e quindi aggiungendo doruro di ossalile (0.51 mL, 5.8 mmoli) e mantenendo la miscela sotto agitazione per 1 ora] e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 ore. La soluzione è stata concentrata a 20 mL totali ripresa con acqua calda (50 °C) e quindi dializzata contro acqua distillata (6 volte, 1 L). Il prednisone-succinil-ialuronato è stato quindi recuperato mediante liofilizzazione (350 mg).
In Tabella 4 viene riportata l'assegnazione dello spettro 13C-n.m.r. in DMS0:D20 (1:1.5) del prednisone sucdnii ialuronato.
TABELLA 4
Dai dati n.m.r. il grado di sostituzione del succinil-prednisone sul polimero risulta di circa il 5%.
Esempio 6
Preparazione del succinil prednisone derivato dell'estere benzilico dell'acido ialuronico (HABE)
Una sospensione di HABE (MW 140.000, 100 mg) in N,N-dimetilfonnammide (DMF, 16 mL) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 0.5 ore e quindi sono stati aggiunti: piridina (4 mL), 4-dimetilamminopiridina (5 mg) e una soluzione di prednisone succinil cloruro [preparato dal prednisone emisuccinato (170 mg), DMF (2 gocce), cloruro di ossalile (34 μL) in etere (5 mL)]. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione è stata concentrata a circa metà volume ed il prodotto è stato quindi precipitato da etere, ripreso con etanolo e mantenuto sotto agitazione per 0.5 ore per dare il prednisone-sucdnil-HABE (120 mg).
In Tabella 5 viene riportata l'assegnazione dello spettro 13C-n.m.r.del prednisone-succinil-HABE.
TABELLA 5
Dai dati l^C-n.m.r. ^ grado di sostituzione con succinil prednisone del polimero risulta di circa il 10 %.
Essendo l'invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell’invenzione e tutte quelle modificazioni che apparirebbero evidenti ad un esperto del campo sono comprese nell'ambito delle seguenti rivendicazioni:
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati dell'acido ialuronico di formula I in cui uno o più gruppi ossidrilid del polisaccaride reagiscono con il gruppo carbossilico non esterificato dell'emiestere succinico di una molecola di interesse farmacologico.FORMULA 1 2. Derivati secondo la rivendicazione 1, dove la molecola di interesse farmacologico contiene una funzione alcolica di tipo alifatico, aralifatico, aromatico, eterociclico, che concorre alla formazione dell'emiestere. 3. Processo secondo le rivendicazioni 1-2 per la preparazione di succimi derivati di acido ialuronico o di suoi esteri, in cui la molecola di interesse farmacologico contiene una funzione alcolica di tipo alifatico, aralifatico, aromatico, eterociclico. 4. Processo per la preparazione di succimi derivati di acido ialuronico secondo le riv. 1-2 che comprende le seguenti fasi: La reazione dell'alcool alifatico, aralifatico, aromatico, eterociclico con anidride succinica in presenza di un catalizzatore per fornire il corrispondente emisuccinato (a). La reazione dell emisuccinato(a) con cloruro di ossalile in un solvente aprotico, come ad esempio il cloruro di metilene, in presenza di una quantità catalitica di N,N-dimetilformammide per dare il cloruro acilico deH’emisuccinato (b). La reazione del cloruro acilico dell' emisuccinato (b) con il sale di piridinio dell'acido ialuronico in N,N-dimetilformammide in presenza di un catalizzatore basico per fornire il composto succinil-ialuronato dalla formula generale I. Il recupero del prodotto dopo dialisi e liofilizzazione oppure mediante precipitazione da un solvente organico come l'etere o il cloruro di metilene o entrambi. 5. Impiego dei derivati secondo le rivendicazioni 1-4 per la preparazione di sistemi di rilascio controllato di molecole biologicamente attive. 6. Impiego dei derivati secondo la rivendicazione 5 in cui la molecola biologicamente attiva è rappresentata da agenti antiinfiammatori steroidei. 7. Sistemi di rilascio controllato di farmaci caratterizzati da una matrice polimerica costituita da succimi derivati di acido ialuronico o da suoi esteri nel trattamento di malattie a carico delle articolazioni.
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