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ITMI990858A1 - Metodo di selezione di ceppi di lattobacilli adesivi con proprieta' terapeutiche e ceppi ottenuti con tale metodo - Google Patents

Metodo di selezione di ceppi di lattobacilli adesivi con proprieta' terapeutiche e ceppi ottenuti con tale metodo Download PDF

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ITMI990858A1
ITMI990858A1 IT1999MI000858A ITMI990858A ITMI990858A1 IT MI990858 A1 ITMI990858 A1 IT MI990858A1 IT 1999MI000858 A IT1999MI000858 A IT 1999MI000858A IT MI990858 A ITMI990858 A IT MI990858A IT MI990858 A1 ITMI990858 A1 IT MI990858A1
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Italy
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lactic
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Giancarla Dondi
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Proge Farm Srl
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"METODO DI SELEZIONE DI CEPPI DI LATTOBACILLI ADESIVI CON PROPRIETÀ’ TERAPEUTICHE E CEPPI OTTENUTI CON TALE METODO"
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo di selezione di nuovi Batteri lattici dotati di notevoli capacità di adesione alle mucose umane, utili per il trattamento di turbe dell’apparato gastroenterico ed urogenitale. L'invenzione riguarda inoltre nuovi ceppi di Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii, Streptòcoccus thermophilus , selezionati con il metodo dell'invenzione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
STATO DELLA TECNICA I Batteri lattici sono molto diffusi in natura. Molte specie si ritrovano in prodotti alimentari (latte, yogurt, frutta, verdura e molti altri ancora), mentre solo alcuni ceppi sono abituali saprofiti eubiotici della flora intestinale e/o urogenitale.
In generale i Batteri lattici noti, somministrati per via orale o vaginale o per altra via, agiscono come ripristinanti della flora batterica naturale.
I lattobatteri, per poter esplicare nel tempo la loro azione devono essere in grado di aderire alle cellule epiteliali della mucosa con cui vengono in contatto così da formare un biofilm che , fissato sulle pareti epiteliali, costituisce una vera e propria barriera tra l’epitelio ed eventuali batteri patogeni.
Tale evidenza, indica che la capacità di adesione dei Batteri lattici, isolati da vari habitat umani, è un requisito essenziale per permetter loro di esplicare le benefiche azioni profilattiche in quanto, oltre ad aumentare la capacità di svolgere le proprie azioni, possono evitare le infezioni tossigene impedendo l'aderenza dei patogeni alla superficie tissutale.
E’ universalmente riconosciuto che l'adesione batterica alla mucosa epiteliale rappresenta un requisito importante per la colonizzazione batterica di siti specifici nelle piante e negli animali, svolgendo in particolare un ruolo primario nella fisiologia della flora batterica normale dell'uomo e nella patogenesi delle infezioni umane sostenute da batteri patogeni
La specificità dell'interazione tra batteri e tessuto ospite è avvalorata dalla specie-specificità di localizzazione, in determinati distretti dell’ospite, della flora normale saprofita e di alcune infezioni batteriche.
La capacità dei microorganismi di aderire alle cellule epiteliali è inoltre anche host-specifica: si è verificato infatti che particolari ceppi di Batteri lattici sono specifici colonizzatori di alcune specie di animali e non di altri.
US 5.032.399 descrive ad esempio un particolare ceppo di Lactobacillus acidophilus isolato dalla normale flora intestinale, indicato come Lactobacillus GG, e successivamente riclassificato come Lactobacillus casei subsp. rhamnosus, di cui riporta, oltre ad altre caratteristiche, la capacità del ceppo di aderire alle cellule della mucosa intestinale umana.
Nel brevetto sopra citato viene riportata una metodica adatta a stabilire “in vitro” se il ceppo testato possiede capacità di adesione alle cellule di mucosa intestinale isolate.
Più in generale, la valutazione della capacità di colonizzazione e/o di adesione agli epiteli viene effettuata sia mediante sistemi in vitro (adesione a linee cellulari e a colture d’organo) sia mediante la somministrazione dei ceppi in esame a volontari sani. In letteratura vengono riportati studi che hanno dato ulteriore conferma che la diversa capacità di adesione è tipica di un singolo ceppo e non di una specie, in quanto è da considerarsi importante da un punto di vista generale nel meccanismo dell’adesione, la natura della superficie sulla quale il microorganismo dovrà aderire, ma soprattutto, le caratteristiche fisiologiche, biochimiche e genetiche del microorganismo interessato.
In tal modo si può prevedere di selezionare nell’ambito della popolazione presa in considerazione i ceppi che maggiormente dimostrano di possedere tale adesività.
Il meccanismo ed i fattori che regolano l’adesività non sono ancora completamente chiariti. Alcuni autori sostengono che nel meccanismo di adesione siano importanti i legami chimici tra due superfici; altri autori riportano come siano strati di carboidrati che, rivestendo le cellule batteriche, mediano la fissazione; altri prevedono la presenza di mucopolisaccaridi acidi o macromolecole complesse contenenti acido teicoico o polimeri esocellulari; altri ancora riportano, come fattore-chiave per l’adesione, la presenza di antigeni batterici di superficie noti come adesine, costituiti frequentemente da proiezioni filamentose rappresentate da pili o fimbrie che dipartono dallo strato di carboidrati avvolgenti le cellule batteriche.
In conclusione, i microorganismi che aderiscono alla superficie epiteliale rappresentano un importante elemento per la salute ed il benessere in quanto costituiscono una barriera tra l’epitelio ed i patogeni.
Per questo motivo la selezione di ceppi di Batteri lattici aventi capacità adesive permettono a ceppi selezionati di svolgere attività profilattica o ripristinante.
Alcuni ceppi di Batteri lattici isolati da habitat intestinale e/o urogenitale, dopo selezione su scala di laboratorio, pur mostrando proprietà adesive in vitro, non riescono in vivo ad aderire agli epiteli fisiologici. Ciò è dovuto alla possibilità di un’eventuale presenza di patogeni già insediati in loco (oppure non ancora insediati ma con elevata capacità di adesione per il tipo di epitelio in considerazione), che impediscono l’adesione e la successiva colonizzazione dei Batteri lattici.
Quindi, per avere la certezza di utilizzare Batteri lattici che possano svolgere la loro azione terapeutica, i ceppi devono essere preventivamente selezionati in modo da identificare quelli che possano garantire in vivo le capacità di competizione nei confronti dei patogeni.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Si è ora trovato un procedimento che permette di selezionare ceppi di Batteri lattici, utili per il trattamento di disfunzioni del sistema gastrointestinale o urogenitale nell’uomo e nella donna. Il procedimento dell’invenzione comprende un test di adesione di ceppi di Batteri lattici precedentemente isolati e caratterizzati, eventualmente anche liofilizzati e reidratati in miscela con ceppi patogeni, (in rapporti compresi tra 1:10 e 10:1) e la successiva selezione delle sole colonie batteriche che mostrano spiccata capacità di adesione competendo con il patogeno.
I ceppi di lattobacilli da sottoporre a questo trattamento provengono dalla normale flora batterica, preferibilmente intestinale e/o uro-vaginale, di un soggetto umano sano, e sono tipicamente ottenuti da campioni biologici contenenti una molteplicità di speci batteriche, isolate mediante tecniche convenzionali.
Prima di essere sottoposti al procedimento secondo la presente invenzione, tali campioni sono in genere sottoposti ad opportuni pretrattamenti secondo metodi convenzionali che permettono la conservazione dei ceppi fino al momento dell’utilizzo.
I lattobatteri, eventualmente sottoposti preventivamente a test di adesione convenzionali, come ad esempio quello riportato nel brevetto US 5.032.399, sono miscelati con ceppi patogeni incubandoli assieme a cellule intestinali isolate.
I ceppi di Batteri lattici e di patogeni adesi alle cellule intestinali vengono poi risospesi, filtrati e lavati. Si procede quindi alla conta ed alla identificazione dei Batteri lattici adesi.
I ceppi batterici da sottoporre al presente procedimento, che provengono preferibilmente dalla normale flora saprofita di soggetti sani, sono incubati in mezzo nutriente e i ceppi selezionati dopo incubazione vengono caratterizzati e conservati in ceppoteca per essere poi eventualmente sottoposti anche alle metodiche di selezione riportate in EP A 0861905.
Si effettua quindi un test di adesione isolando dapprima opportune cellule umane, ad esempio gastrointestinali o vaginali, secondo metodiche convenzionali.
A solo titolo esemplificativo, si riporta una delle metodiche di analisi utilizzate per valutare l’adesione dei batteri in vitro. Tale metodica comporta la raccolta di effluente da un paziente con una buona funzionalità ileostomica mediante un lavaggio salino. ,
L’effluente salino è raccolto in tampone I freddo 1/10 (0,1 % gelatina, 1 % glucosio, 500 mM sodio fosfato, pH 7,4). Questa soluzione viene quindi filtrata attraverso un setaccio con diametro 25 per rimuovere detriti e scorie quindi le cellule mucosali del piccolo intestino (ileo) vengono raccolte mediante centrifugazione a 100 x g per 10 min. Le cellule vengono quindi lavate in Tampone II (0,45 % NaCl, 0,1 % glucosio, 0,01 % gelatina, 50 mM sodio fosfato, pH 7,4) usando le stesse condizioni di centrifugazione. Le cellule vengono poi risospese in tampone II, viene aggiunto un certo volume del medium di coltura del tessuto, ed infine le cellule vengono conservate a 4 °C fino al momento dell’uso.
Il numero e la vitalità delle cellule ileali viene determinato mediante colorazione con Trypan Blue. Le cellule ileali umane possono essere congelate in azoto liquido dopo l’aggiunta di glicerolo 10 % (v/v).
I Batteri lattici vengono fatti crescere per 18 ore alle rispettive temperature ottimali (comprese tra i 37 e 42 °C) in MRS o MI 7 brodo, o altro idoneo terreno, con un’aggiunta di <3>H-alanina e <3>H-leucina. I Batteri lattici vengono quindi lavati in 5 volumi di tampone fosfato salino, risospesi in tampone II, e filtrati attraverso filtro di policarbonato da 2,0 μ per rimuovere le scorie. I Batteri lattici vengono miscelati ai patogeni in rapporto di 1:1, la miscela viene quindi miscelata con le cellule intestinali isolate ed incubata a temperature opportune (37 - 42 °C), per tempi compresi tra 1 e 10 minuti, preferibilmente per circa 5 minuti. I campioni vengono posti in filtri in policarbonato da 2.0 μ e l’eccesso di liquido viene rimosso mediante delicata aspirazione. I filtri vengono quindi risciacquati, prima con 2 mi quindi con 5 mi di tampone fosfato salino (pH 7,4). Usando questi filtri le cellule ileali ed i Batteri lattici ed i patogeni ad esse adesi sono ritenuti mentre i batteri liberi passano oltre. I controlli includono la miscela di reazione senza le cellule umane ileali. La radioattività trattenuta viene determinata mediante scintilligrafia liquida.
L’attività specifica dei Batteri lattici viene determinata in base alle unità formanti colonia calcolate mediante densità ottica a 550 nm ed in base alla radioattività trattenuta dai filtri da 0,2 μ. L’attività specifica batterica è usata per calcolare il numero dei batteri trovati. I ceppi che si legano con un rapporto di almeno 50, e più preferibilmente 100, batteri per cellula gastrointestinale sono considerati soddisfare il criterio di selezione.
Il presente procedimento consente di selezionare Batteri lattici, quali i ceppi depositati all'LMG di Gent come più avanti riportato, dotati di elevata capacità di adesione agli epiteli fisiologici umani; in particolare i ceppi così selezionati hanno la vantaggiosa caratteristica di essere in grado di aderire alle mucose competendo con i patogeni.
Inoltre i ceppi ottenuti con il procedimento secondo la presente invenzione sono inaspettatamente dotati di capacità di spiazzare, in vivo, i patogeni già insediati sui tessuti fisiologici.
Esempi di ceppi selezionati con il metodo dell'invenzione sono stati depositati ai sensi del trattato di Budapest presso la Belgian Coordinated Collection of Microorganisms - BCCM LMG Collection ai seguenti numeri di accesso:
Lb. plantarum, isolato da vagina umana: LMG-P- 17630 del 29.11.1996
Lb. acidophilus, isolato da intestino umano: LMG-P-18806 del 15.01.1999
Lb. delbreuckii, isolato da intestino umano: LMG-P-18805 del 15.01.1999
Str. thermophilus, LMG-P-18807 del 15.01.1999
Tali ceppi costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione, in virtù della loro elevata capacità di adesione, in competizione con batteri patogeni, agli epiteli umani.
La caratterizzazione tassonomica è stata effettuata utilizzando metodi convenzionali quali le prove di fermentazione di carboidrati (API 50 CHL®, Biomerieux), l’analisi della morfologia cellulare, le reazioni di Gram, ossidasi e catalasi, l’analisi all’SDS-PAGE e la “Cluster analisi”.
Si riportano qui di seguito alcune caratteristiche dei ceppi dell’invenzione.
Lactobacillus plantarum P-17630
- Morfologia cellulare: bastoncini singoli, raramente a coppie, non mobili, asporigeni
- Colorazione Gram: positiva
- Reazione ossidasi: negativa
- Reazione catalasi: negativa
- Fermentazione degli
zuccheri positiva per: L-Arabinosio, Ribosio, Galattosio, D-Glucosio, D-Fruttosio, D-Mannosio, Ramnosio (+/-), Dulcitolo, Mannitolo, Sorbitolo, N-acetilglucosammina (+/-), Amigdalina (+/-), Arbutina (+/-), Esculina, Salicina (+/-), Cellobioso, Maltosio, Lattosio, Melibioso, Saccarosio,
Trealosio, Melizitosio, D-Raffinosio, β-Gentibioso (+/-), D-Turanosio, D-Tagatosio, Gluconato (+/-)
Lactobacillus acidophìlus P-18806
- Morfologia cellulare: bastoncini singoli, coppie, non mobili, asporigeni - Colorazione Gram: positiva
- Reazione ossidasi: negativa
- Reazione catalasi: negativa
- Fermentazione degli
zuccheri positiva per: Galattosio (+/-), D-Glucosio, D-Fruttosio, D-Mannosio, Cellobioso (+/-), Maltosio, Lattosio (+/-), Saccarosio, Trealosio (+/-), β-Gentibioso (+/-).
Lactobacillus delbrueckii P-18805
- Morfologia cellulare: bastoncini singoli, coppie, non mobili, asporigeni - Colorazione Grami positiva
- Reazione ossidasi: negativa
- Reazione catalasi: negativa
- Fermentazione degli
zuccheri positiva per: D-Glucosio, D-Mannosio, N-acetil-glucosammina,
Lattosio, Saccarosio (+/-), Trealosio.
Streptococcus thermophilus P-18807
- Morfologia cellulare: cocchi singoli, a coppie, a catena, non mobili, asporigeni
- Colorazione Gram: positiva
- Reazione ossidasi: negativa
- Reazione catalasi: negativa
- Fermentazione degli
zuccheri positiva per: D-Glucosio, D-Fruttosio (+/-), D-Mannosio (+/-), Lattosio, Saccarosio.
I risultati ottenuti in vitro possono essere riprodotti in vivo somministrando colture liofilizzate, secondo metodiche note, dei suddetti lattobacilli, ottenuti secondo il metodo oggetto del presente brevetto.
I Batteri lattici, secondo la presente invenzione, possono essere somministrati come tali, oppure aggiunti ad un veicolo farmaceuticamente o comunque fisiologicamente accettabile, ottenendo vari tipi di preparati o formulazioni, quali composizioni farmaceutiche, che costituiscono ulteriori oggetti della presente invenzione.
Così, ad esempio, i ceppi batterici rivendicati possono essere somministrati in formulazioni ginecologiche (es. capsule vaginali, compresse vaginali, lavande etc.) o per uso intestinale (es. polvere ripartita in bustine, capsule, compresse etc).
Le formulazioni dell'invenzione contengono uno o più ceppi di Batteri lattici selezionati secondo la presente invenzione, in quantità efficace per il trattamento terapeutico o profilattico che si vuole effettuare.
I ceppi di Batteri lattici rivendicati, sono utili nel trattamento locale di patologie derivanti dalla proliferazione abnorme dei patogeni quali ad esempio episodi diarroici e/o vaginiti batteriche.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento di selezione di Batteri lattici dotati di proprietà adesive nei confronti di cellule umane che comprende l’incubazione di una coltura costituita da una miscela di Batteri lattici precedentemente isolati e di batteri patogeni con una coltura di cellule umane seguita dalla conta del numero di Batteri lattici adesi per ogni cellula in coltura.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui le cellule umane utilizzate sono cellule intestinali o vaginali.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il rapporto fra Batteri lattici e batteri patogeni nella miscela è compreso tra 1 :10 e 10:1.
  4. 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui l'incubazione con le cellule è effettuata a una temperatura compresa tra 37 e 42°C per tempi compresi fra 1 e 10 minuti.
  5. 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui i Batteri lattici sono preventivamente coltivati in un terreno di crescita addizionato di <3>H-alanina e <3>H-leucina.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui la conta dei Batteri lattici adesi alle cellule viene effettuata mediante scintilligrafia liquida.
  7. 7. Ceppi di Batteri lattici selezionabili con il procedimento delle rivendicazioni 1-6, dotati di attività competitiva nei confronti di batteri patogeni già insediati sui tessuti fisiologici.
  8. 8. Ceppi di Batteri lattici aventi una capacità di aderire a cellule umane in presenza di batteri patogeni superiore a 50 batteri/cellula.
  9. 9. Ceppi secondo la rivendicazione 8, scelti fra: Lb. plantarum, LMG-P- 17630 del 29. 11.1 996 Lb. acidophilus, LMG-P- 18806 del 15.01.1999 Lb. delbreuckii, LMG-P- 18805 del 15.01.1999 Str. thermophilus, LMG-P-18807 del 15.01.1999
  10. 10. Composizioni farmaceutiche contenenti come ingrediente attivo uno o più ceppi delle rivendicazioni 7 o 9.
  11. 11. Composizioni secondo la rivendicazione 10 in forma di formulazioni ginecologiche o per uso intestinale.
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