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ITMI981774A1 - Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica - Google Patents

Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica Download PDF

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ITMI981774A1
ITMI981774A1 IT98MI001774A ITMI981774A ITMI981774A1 IT MI981774 A1 ITMI981774 A1 IT MI981774A1 IT 98MI001774 A IT98MI001774 A IT 98MI001774A IT MI981774 A ITMI981774 A IT MI981774A IT MI981774 A1 ITMI981774 A1 IT MI981774A1
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tablets
arginine
pvp
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Franco Castegini
Maurizio Marchiorri
Toro Mauro Di
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Zambon Spa
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Description

“Composizioni farmaceutiche ad attività analgesica”
Descrizione
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche ad attività analgesica e più in particolare riguarda compresse contenenti ibuprofen ed arginina.
Ibuprofen è il nome comune intemazionale dell’acido 2-(4-isobutilfenil)-propionico, che è un noto farmaco ad attività analgesica, nonché antiinfiammatoria ed antipiretica, di larga diffusione.
Nel brevetto U.S.A. n. 4.279.926 (a nome SPA-Società Prodotti Antibiotici S.p.A.) sono stati descritti i sali dell 'ibuprofen con amminoacidi basici quali arginina e lisina. Per quanto di nostra conoscenza il solo sale con lisina è stato commercializzato.
Nel brevetto U.S.A. n. 4.689.218 (a nome Zambon Group S.p.A.) sono state descritte composizioni effervescenti di ibuprofen contenenti arginina assieme a bicarbonato e bitartrato di sodio.
Dette formulazioni servono per preparare soluzioni acquose da bere.
Nel brevetto U.S.A. n. 4.834.966 (a nome Zambon Group S.p.A.) sono state descritte composizioni non effervescenti costituite da una miscela ternaria di base consistente di ibuprofen, arginina in rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,5 rispetto all’ibuprofen e sodio bicarbonato in quantità ponderale compresa tra 0,25 e 0,75 volte il peso dell’ibuprofen.
Tali formulazioni si sono rivelate ottime nella preparazione di granulati prontamente solubili in acqua.
La somministrazione delle soluzioni acquose così ottenute assicura un rapido effetto analgesico che si instaura nel giro di una decina di minuti.
Bustine (sachet) contenenti il suddetto granulato sono presenti in commercio.
In alcuni Paesi ed in particolare negli U.S.A., le forme farmaceutiche in bustina non sono particolarmente gradite dal pubblico che preferisce, in genere, l’uso di compresse per trattare gli stati morbosi che richiedono un analgesico.
Le compresse contenenti ibuprofen in commercio non possiedono una particolare rapidità d’azione in quanto solubili in circa 30 minuti.
Per ottenere una rapida dissoluzione del principio attivo, si è pensato di preparare compresse usando la miscela ternaria ibuprofen-arginina-sodio bicarbonato oggetto del brevetto U S A. n. 4,834.966 sopra citato.
Purtroppo non è stato possibile ottenere risultati soddisfacenti in quanto le compresse cosi preparate si sono rivelate essere troppo friabili e quindi soggette a frammentazione durante le fasi di lavorazione e confezionamento delle stesse. Si poneva quindi il problema di avere disponibili compresse aventi una buona lavorabilità ed una rapida dissoluzione per assicurare un pronto effetto analgesico. Questi risultati sono stati raggiunti grazie ad una nuova miscela che contiene ibuprofen, arginina, polivinilpirrolidone (PVP) lineare ed una quantità ridotta di un bicarbonato alcalino.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una miscela di base atta alla preparazione di compresse a rapida dissoluzione, ottenuta partendo dai seguenti composti:
Ibuprofen
Arginina in rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,5 rispetto
all’ ibuprofen
PVP lineare in quantità comprese tra 0,5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ ibuprofen
Bicarbonato alcalino in quantità compresa tra 5 e 10% in peso rispetto al peso deiribuprofen.
Costituiscono un secondo oggetto dell’ invenzione le compresse a rapida dissoluzione ottenute partendo dai seguenti composti:
Ibuprofen
Arginina in rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,5 rispetto
all’ ibuprofen
PVP lineare in quantità comprese tra 0,5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ibuprofen
Bicarbonato alcalino in quantità compresa tra 5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ibuprofen
e che comprendono anche normali eccipienti per la preparazione di compresse. Preferibilmente l’ibuprofen è contenuto in dosi di 100, 200 o 400 mg/compressa e ancor più preferibilmente in dosi di 200 mg.
L’arginina è preferibilmente presente in un rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,3 rispetto alle moli di ibuprofen ed ancor più preferibilmente in rapporto molare di 1,2:1.
Il PVP lineare è preferibilmente un PVP avente un valore di K medio, determinato secondo il metodo descritto nella U.S. Pharmacopoeia XXIII, compreso tra 25 è 90 ed ancor più preferibilmente è il PVP K90.
Esso è preferibilmente impiegato in quantitativi compresi tra 2 e 8% in peso rispetto al peso dell’ ibuprofen.
Il bicarbonato alcalino è bicarbonato di sodio o di potassio ed esso è preferibilmente impiegato in quantitativi compresi tra 7 e 10% in peso rispetto al peso dell’ ibuprofen.
Gli usuali eccipienti impiegabili nella preparazione di compresse sono, ad esempio, lubrificanti quali magnesio stereato, sodio stearil fumarato e sodio benzoato; antiaderenti quali talco e polietilenglicol; glidanti quali silice colloidale; diluenti quali dicalcio fosfato, cellulosa (ad esempio cellulosa microcristallina) e suoi derivati, carboidrati e polialcoli quali saccarosio, xilitolo e lattosio; disintegranti quali polimeri vinilici reticolati (crospovidone) derivati dell’amido e della cellulosa quali ad esempio sodio carbossimetilamido e sodio crosscaramelloso; bagnanti quali TWEEN 80 (Marchio registrato ICI of Americas per polisorbato) e sodio lauril solfato .
L’esperto del ramo sceglierà gli opportuni eccipienti e la loro quantità secondo criteri normalmente usati nella tecnica farmaceutica avendo come scopo quello di non rallentare la dissoluzione della compressa e di permettere una buona lavorabilità della compressa.
E’ preferibile preparare un granulato con la miscela di ibuprofen, arginina e PVP lineare, miscelare ad essa il bicarbonato e gli eccipienti e quindi comprimere. Qualora desiderato, le compresse saranno poi sottoposte a filmatura con un rivestimento prontamente solubile in ambiente gastrico.
Il granulato può essere preparato granulando direttamente i tre componenti (ibuprofen, arginina e PVP lineare) nelle quantità prestabilite oppure dopo una prima granulazione dell’arginina con l’ibuprofen allo stato fuso, granulando una seconda volta con PVP lineare.
Ambedue i granulati ottenuti secondo i metodi sopra detti vengono quindi vagliati, essiccati, addizionati del bicarbonato e degli eccipienti prescelti nelle quantità prestabilite e sottoposti a compressione negli appositi stampi per ottenere le compresse desiderate che possono eventualmente essere filmate.
Tali compresse, oltre ad una buona lavorabilità, hanno dimostrato di permettere la completa dissoluzione del principio attivo in circa 10 minuti, risultando quindi a cessione molto più rapida delle compresse esistenti in commercio (vedi esempio 5). Questo risultato è particolarmente inaspettato se si considera che, in generale, il PVP lineare è considerato un legante alle dosi qui impiegate e quindi avrebbe fatto prevedere una più lenta dissoluzione della compressa.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Metodo di preparazione del granulare di ibuprofen. arginina e PVP lineare.
In un miscelatore planetario Erweka equipaggiato con una camicia di termostatazione si introduce inizialmente tutto l’ ibuprofen portandolo a fusione completa alla temperatura di 80°C sotto costante agitazione.
A fusione avvenuta si aggiungono nell’ordine l’arginina, il PVP e acqua bollente. Dopo circa 10 minuti di agitazione continua si ottiene una massa cremosa che viene raffreddata lentamente fino a temperatura ambiente ottenendo una massa solida granulare.
Si completa infine l’essiccamento ponendo il granulare in forno statico a circolazione d’aria regolato alla temperatura di 45°C per circa 15 ore.
In alternativa usando la stessa procedura si ottiene il granulato di ibuprofen ed arginina al quale si aggiunge il PVP lineare allo stato di polvere e si procede ad una seconda granulazione a freddo della miscela con acqua. Il granulare umido così ottenuto viene essiccato in stufa statica a circolazione d’aria. Viene quindi aggiunto il bicarbonato alcalino e gli eccipienti previsti.
Esempio 2
Metodo alternativo per la preparazione del granulare ibuprofen. arginina e PVP lineare
In un granulatore veloce si introduce l’acqua e successivamente arginina. Quando questa è parzialmente solubilizzata, si aggiungono in sequenza l’ibuprofen ed il PVP lineare iniziando a scaldare la miscela sotto costante agitazione per circa 30 minuti fino ad ottenere una massa cremosa.
Si procede quindi alla fase di essiccamento sotto vuoto che ha la durata di circa 50 minuti.
Al termine dell’ essiccamento la massa ottenuta viene vagliata con un granulatore oscillante equipaggiato con una rete da 1,5 mm.
Al granulato ottenuto si aggiunge quindi il bicarbonato e gli eccipienti previsti. Il suddetto metodo di granulazione è stato anche impiegato per la preparazione di un granulare ibuprofen-arginina al quale viene aggiunto successivamente il PVP lineare allo stato di polvere.
Si granula poi a freddo con acqua ed il granulare umido viene seccato in stufa statica o direttamente nel granulatore. Si aggiungono poi il bicarbonato e gli eccipienti previsti.
Esempio 3
Preparazione di compresse
Il granulato contenente ibuprofen-arginina e PVP lineare ottenuto secondo la procedura descritta nell’esempio 1 o nell’esempio 2, ed al quale sono stati aggiunti il bicarbonato e gli eccipienti previsti, dopo miscelazione viene compresso al peso voluto.
Esempio 4
Operando secondo la procedura dell’esempio 3 sono state preparate le compresse
la cui composizione è riportata nella seguente tabella 1.
Tabella 1
Composizioni secondo l’invenzione
Compresse (mg)
Componenti A B C D E F G
Ibuprofen 200 200 200 200 200 400 400 Arginina 185 185 185 185 185 370 370 PVP K90 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 10,8 10,8 Sodio bicarbonato 20 20 20 20 15 40 40 Cellulosa microcristallina 156 156 141 103
Lattosio 156 103 Dicalcio fosfato 156
Sodio crosscaramelloso 30
Sodio carbossilmetil amido 30 50 PVP reticolato 30 30 30 50
Magnesio stearato 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 5,0 Silice colloidale 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 1,2 Peso totale compressa (mg) 600 600 600 600 600 980 980 Esempio 5
Determinazione della velocità di dissoluzione delle compresse oggetto
deH’invenzione
La determinazione della velocità di dissoluzione è stata eseguita applicando il
metodo descritto nella U.S. Pharmacopoeia XXIII, NF XVII, suppl. N. 5.
In un bagno di dissoluzione si carica una soluzione tampone fosfato a pH 7,2 e si termostata il liquido alla temperatura di 37°C.
Si carica quindi la compressa da esaminare e sotto la costante agitazione di una paletta (paddle) a 50 rpm, si misura la quantità di ibuprofen in soluzione, espressa in percentuale rilasciata in funzione del tempo.
Le compresse delfinvenzione hanno dimostrato di avere un’ottima velocità di dissoluzione anche in confronto a compresse disponibili sul mercato contenenti lo stesso quantitativo di ibuprofen.
A titolo d’esempio, l’ibuprofen contenuto nella compressa A (vedi tabella 1) è completamente in soluzione secondo il testo sopra descritto in 10 minuti, mentre una compressa di MOTRIN® (Upjohn) ed una di ANTALGIL® (Jannsen-Cilag), contenenti lo stesso quantitativo di ibuprofen della compressa A, risultano rilasciare rispettivamente una percentuale di ibuprofen in soluzione di circa il 45% e il 65% dopo 10 minuti.
Per osservare una completa dissoluzione dell’ ibuprofen contenuto nelle compresse di MOTRIN® e di ANTALGIL® occorre aspettare almeno 30 minuti.

Claims (1)

  1. Rivendicazioni 1) Una miscela di base, atta alla preparazione di compresse a rapida dissoluzione, ottenuto partendo dai seguenti composti Ibuprofen Arginina in rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,5 rispetto all’ Ibuprofen PVP lineare in quantità comprese tra 0,5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ibuprofen bicarbonato alcalino in quantità compresa tra 5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ ibuprofen 2) Compresse a rapida dissoluzione ottenute partendo dai seguenti composti Ibuprofen Arginina in rapporto molare compreso tra 1,1 e 1,5 rispetto all 'Ibuprofen PVP lineare in quantità comprese tra 0,5 e 10% in peso rispetto al peso dell’ibuprofen bicarbonato alcalino in quantità compresa tra 5 e 10% in peso rispetto al peso di ibuprofen che comprendono anche normali eccipienti per la preparazione di compresse. 3) Compresse secondo la rivendicazione 2 in cui l’ibuprofen è contenuto in quantità comprese tra 100 e 400 mg. 4) Compresse secondo la rivendicazione 2 in cui Γ ibuprofen è contenuto in quantità di 200 o 400 mg. 5) Compresse secondo la rivendicazione 2 in cui l’arginina è presente in quantità comprese tra 1,1 e 1,3 rispetto alle moli di ibuprofen ed in particolare in rapporto di 1,2:1. 6) Compresse secondo la rivendicazione 2 in cui il polivinilpirrolidone (PVP) lineare ha un valore di K medio compreso tra 25 e 90 e preferibilmente è il PVP K90. 7) Compresse secondo la rivendicazione 2 in cui il bicarbonato alcalino è bicarbonato di sodio e di potassio 8) Compresse secondo la rivendicazione 2 contenenti 200 o 400 mg di ibuprofen, arginina in rapporto molare di 1,2:1 rispetto all’ibuprofen, PVP K90 e sodio bicarbonato oltre agli usuali eccipienti.
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