ITMI981535A1 - Processo per la preparazione di gabapentina - Google Patents
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Description
'Processo per la preparazione di gabapentina”
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di gabapentina e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di gabapentina in forma anidra per trattamento di una sospensione acquosa di gabapentina con 2-metossietanolo o 2-etossietanolo e cristallizzazione con un solvente alcolico.
La gabapentina, acido 1 -(amminometil)cicloesanacetico (The Merck Index, XII ed., pag. 733, n°4343), è un noto farmaco ad attività antiepilettica descritto per la prima volta da Warner-Lambert Co. nel brevetto US 4.024.175.
In letteratura sono riportati diversi processi per la preparazione della gabapentina in forma anidra (si vedano ad esempio i brevetti US 4.024.175, US 5.068.413 e US 5.091.567). Sostanzialmente tutti questi metodi prevedono una fase di purificazione finale della gabapentina che consiste nel trattamento di una soluzione acquosa di un sale di gabapentina (generalmente cloridrato) attraverso una resina a scambio ionico basica debole, l’evaporazione totale dell’acqua dalla soluzione acquosa di gabapentina eluita dalla resina e la cristallizzazione da un solvente alcolico, generalmente metanolo o miscele metanolo/isopropanolo.
L’evaporazione totale dell’acqua, descritta nei brevetti sopra citati, è un’operazione difficile, onerosa e poco riproducibile a livello industriale, in quanto il prodotto precipita sulle pareti del reattore e quindi la miscela non è più agitabile. La resa della successiva cristallizzazione è inoltre dipendente dalla quantità di acqua rimasta nel prodotto.
Nel brevetto US 4.894.476 viene evidenziato come ulteriore problema legato ai metodi noti di preparazione della gabapentina la quantità di solvente residuo contenuta nel prodotto (colonna 1, righe 56-59). Lo stesso brevetto descrive, come soluzione del problema dei solventi residui, un processo per la preparazione di gabapentina anidra su larga scala che utilizza come prodotto di partenza gabapentina in forma monoidrata. Tuttavia, la preparazione della gabapentina monoidrata è particolarmente laboriosa in quanto prevede, dopo il consueto trattamento di una soluzione acquosa di un sale di gabapentina attraverso una resina a scambio ionico basica debole, Γ evaporazione parziale dell’acqua dalla soluzione acquosa di gabapentina eluita dalla resina, l’aggiunta di un solvente alcolico e la cristallizzazione.
La gabapentina monoidrata pura così ottenuta viene poi disciolta in metanolo a caldo, diluita con isopropanolo e cristallizzata ottenendo gabapentina anidra con un contenuto di metanolo e di isopropanolo pari a 100 ppm rispettivamente.
Abbiamo ora trovato un metodo di preparazione della gabapentina anidra che consente di ottenere il prodotto con un elevato grado di purezza ed un basso contenuto di solventi residui senza utilizzare gabapentina monoidrata.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di gabapentina pura in forma anidra che comprende (a) l’aggiunta di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo ad una sospensione acquosa di gabapentina, (b) l’allontanamento dell’acqua per distillazione azeotropica fino ad ottenere una sospensione contenente ancora 20-30% in peso di acqua rispetto alla gabapentina, (c) la diluizione con un solvente alcolico ed il raffreddamento ad una temperatura tra -10°C e 10°C e (d) la filtrazione e l’essiccamento del cristallizzato di gabapentina.
La gabapentina anidra ottenuta con il processo oggetto della presente invenzione è caratterizzata da un elevato grado di purezza e da un contenuto totale di solventi residui inferiore a 100 ppm.
Preferibilmente nel passaggio (a) del processo viene utilizzato 2-metossietanolo. La quantità di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo che viene aggiunta non è un parametro critico ma dipenderà ovviamente dalla quantità di acqua presente nella sospensione acquosa di gabapentina da trattare. Generalmente la sospensione acquosa cui viene aggiunto 2-metossietanolo o 2-etossietanolo ha una concentrazione di gabapentina tra 30% e 40% (p/p). La quantità di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo dovrà essere tale da consentire la rimozione dell’acqua per distillazione azeotropica fino ad una quantità residua pari al 20%-30% in peso rispetto alla gabapentina, secondo quanto previsto nel passaggio (b) del processo.
Preferibilmente viene utilizzata una quantità di 2-metossietanolo o 2-etossietanolo pari a 2-5 volte la quantità in peso di gabapentina, ancor più preferibilmente pari a 2-3 volte in peso.
Nel passaggio (b) la sospensione di gabapentina viene scaldata a pressione ridotta distillando la miscela acqua/2-metossietanolo o 2-etossietanolo. Preferibilmente si opera ad una temperatura tra 40°C e 50°C e ad una pressione tra 50 e 80 mmHg. Nel successivo passaggio (c), la sospensione viene diluita con un solvente alcolico. La quantità di solvente alcolico è generalmente tra 4 e 10 volte in peso rispetto alla gabapentina, preferibilmente tra 4 e 6 volte in peso.
Esempi di solventi alcolici sono alcoli C1-C4 lineari o ramificati quali metanolo, etanolo, w-propanolo, isopropanolo, w-butanolo, isobutanolo, sec-butanolo, tertbutanolo e loro miscele.
Preferibilmente viene utilizzato isopropanolo.
Dopo eventuale riscaldamento ad una temperatura tra 50°C e 70°C, la miscela viene raffreddata ad una temperatura tra -10°C e 10°C, preferibilmente tra -5°C e 0°C.
Il successivo passaggio (d) prevede la filtrazione e l’essiccamento del cristallizzato secondo tecniche convenzionali consentendo cosi l’ottenimento di gabapentina in forma anidra pura (titolo HPLC>99,5%) e con un contenuto di solventi residui (solvente alcolico 2-metossietanolo o 2-etossietanoio) inferiore a 100 ppm.
La sospensione acquosa di gabapentina utilizzata come prodotto di partenza nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente una sospensione acquosa ottenuta dopo eluizione da una resa a scambio ionico basica debole, secondo uno dei metodi descritti in letteratura, e concentrazione.
Preferibilmente la sospensione acquosa di gabapentina utilizzata come prodotto di partenza deriva dalla eluizione di una soluzione di gabapentina cloridrato attraverso una resina Relite EXAIO. La soluzione acquosa ottenuta dopo passaggio su questa resina risulta molto più concentrata rispetto a quelle ottenute dopo passaggio sulle resine descritte in letteratura, producendo un significativo vantaggio industriale. Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di gabapentina pura in forma anidra che comprende la preparazione di una soluzione acquosa di gabapentina per eluizione di una soluzione di un sale di gabapentina attraverso una resina Relite EXAIO, la concentrazione fino ad ottenere una sospensione acquosa di gabapentina al 30-40% in peso ed il successivo trattamneto secondo quanto previsto nei passaggi (a), (b), (c) e (d) già riportati.
La gabapentina cloridrato può essere preparata secondo uno dei metodi descritti in letteratura.
II processo oggetto della presente invenzione ha il vantaggio di non richiedere l’evaporazione totale dell’acqua e di essere riproducibile a livello industriale poiché, durante la fase di concentrazione, la massa risulta sempre facilmente agitabile. La quantità di solvente impiegata è ridotta (produttività elevate) e il prodotto è ottenuto in forma anidra con rese superiori al 90%, anche in presenza di quantità di acqua superiori al 30% p/p rispetto alla gabapentina presente.
Il contenuto di solventi residui è estremamente basso, generalmente inferiore a 100 ppm, pur non utilizzando la gabapentina monoidrata.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore da 250 mi sono stati caricati a temperatura ambiente acqua (130 g), gabapentina cloridrato (40 g; titolo HPLC 94%), preparato secondo il processo descritto in US 4.024.175, e carbone L4S (1,0 g).
Dopo aver lasciato in agitazione per 15 minuti, la miscela è stata filtrata su pannello di celite ed il pannello è stato lavato con acqua (5 g). La soluzione è stata pompata con un flusso di 15 ml/min in una colonna contenente resina Relite EXAIO (115 mi). Terminata l’aggiunta della soluzione, l’eluizione di acqua in colonna è stata continuata ed è stata raccolta la soluzione seguendo l’indice di BRIX.
La soluzione acquosa di gabapentina ottenuta (300 g; titolo HPLC 10,06%) è stata concentrata sotto vuoto (25 mmHg/50°C) fino ad ottenere una miscela agitabile (contenente ancora 46 g di acqua).
E’ stato aggiunto 2-metossietanolo (80 mi) e distillata sotto vuoto (40-45°C/60 mmHg) una miscela acqua/2-metossietanolo (50:50 p/p; 76 g ).
Ala sospensione è stato aggiunto isopropanolo (180 mi) e la miscela è stata riscaldata a 60°C per 30 minuti.
Dopo raffreddamento a 20°C in circa 2 ore, la miscela è stata mantenuta 2 ore a -5°C/-10°C.
Il precipitato è stato filtrato e lavato con isopropanolo (2x10 mi).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 50°C fino a peso costante è stata ottenuta gabapentina pura (28,3 g).
Titolo HPLC=99,8%; K.F.=0,05%
isopropanolo < 30 ppm
2-metossietanolo < 70 ppm.
Esempio 2
In un reattore da 0,5 1, munito di agitazione meccanica, ricadere e termometro, mantenuto in atmosfera inerte, sono stati caricati 2-metossietanolo (200 mi) e gabapentina cloridrato (100 g; titolo HPLC 92%).
La sospensione è stata scaldata a 50-55°C interni per 30 minuti. L’insolubile (circa 4 g) è stato filtrato e la soluzione è stata concentrata sotto vuoto (50°C esterni; 30 mmHg) distillando circa 115 g di 2-metossietanolo. Al residuo, mantenuto caldo, è stata aggiunta acqua (250 mi).
La miscela è stata mantenuta sotto agitazione fino ad ottenimento di una soluzione. La soluzione raffreddata e mantenuta a temperatura ambiente è stata pompata con un flusso di 15 ml/min in una colonna contenente resina Relite EXAIO (300 mi). Terminata l’aggiunta della soluzione, l’invio di acqua in colonna è stato continuato ed è stata raccolta la soluzione seguendo l’indice di BRIX.
La soluzione acquosa di gabapentina cosi ottenuta (580 g; titolo HPLC 12,7%) è stata scaldata a 45°C ed è stato poi aggiunto carbone L4S (5 g).
La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 30 minuti e filtrata su pannello di celite che è stato lavato con acqua (15 mi).
La soluzione acquosa è stata concentrata sotto vuoto (25 mmHg; 50-55°C) fino ad una sospensione agitabile (peso del distillato 380 g circa). E’ stato aggiunto 2-metossietanolo (180 mi) e la miscela è stata concentrata ad una temperatura interna di 40°C a 60 mmHg (distillato circa 180 mi di acqua/2-metossietanolo=l/l).
Alla sospensione è stato aggiunto isopropanolo (400 mi) e, dopo riscaldamento a 60°C, la miscela è stata mantenuta a questa temperatura per 30-60 minuti e quindi raffreddata in circa 2 ore a 20°C e poi a -5°C.
Dopo 2 ore a -5°C, il precipitato è stato filtrato, lavato con isopropanolo (2 x 25 mi) ed essiccato sotto vuoto a 50°C fino a peso costante ottenendo gabapentina pura (68 g). Titolo HPLC=100%; K F.=0,05%
solvente residuo (isopropanolo 2-metossietanolo) < 100 ppm
Claims (11)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di gabapentina pura in forma anidra che comprende (a) raggiunta di 2-metossietanolo o di 2-etossietanolo ad una sospensione acquosa di gabapentina, (b) l’allontanamento dell’acqua per distillazione azeotropica fino ad ottenere una sospensione contenente ancora 20-30% in peso di acqua rispetto alla gabapentina, (c) la diluizione con un solvente alcolico ed il raffreddamento ad una temperatura tra -10°C e 10°C e (d) la filtrazione e l’essiccamento del cristallizzato di gabapentina.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui viene utilizzato 2-metossietanolo.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui viene utilizzata una quantità di 2-metossietanolo o 2-etossietanolo pari a 2-5 volte la quantità in peso di gabapentina.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità è pari a 2-3 volte in peso.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio (b) viene effettuato ad una temperatura tra 40°C e 50°C e ad una pressione tra 50 e 80 mmHg.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente alcolico è un alcol C1-C4 lineare o ramificato scelto tra metanolo, etanolo, w-propanolo, isopropanolo, w-butanolo, isobutanolo, sec -butanolo, tert-butanolo e loro miscele.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di solvente alcolico è tra 4 e 10 volte in peso rispetto alla gabapentina.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui la quantità è da 4 a 6 volte in peso.
- 9) Un processso secondo la rivendicazione 6 in cui il solvente è isopropanolo.
- 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui, nel passaggio (c), la miscela viene raffreddata ad una temperatura tra -5°C e 0°C.
- 11) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende anche la preparazione di una soluzione acquosa di gabapentina per eluizione di una soluzione di un sale di gabapentina attraverso una resina Relite EXAIO, la concentrazione fino ad ottenere una sospensione acquosa di gabapentina al 30-40% in peso.
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