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ITMI960756A1 - "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista" - Google Patents

"pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista" Download PDF

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ITMI960756A1
ITMI960756A1 IT96MI000756A ITMI960756A ITMI960756A1 IT MI960756 A1 ITMI960756 A1 IT MI960756A1 IT 96MI000756 A IT96MI000756 A IT 96MI000756A IT MI960756 A ITMI960756 A IT MI960756A IT MI960756 A1 ITMI960756 A1 IT MI960756A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
compounds
carbon atoms
Prior art date
Application number
IT96MI000756A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo Salimbeni
Davide Poma
Renato Canevotti
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
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Publication date
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Priority to US09/171,265 priority patent/US6096754A/en
Priority to AU23848/97A priority patent/AU2384897A/en
Priority to EP97919339A priority patent/EP0900215A1/en
Priority to CA002252116A priority patent/CA2252116A1/en
Priority to PCT/EP1997/001817 priority patent/WO1997040040A1/en
Publication of ITMI960756A1 publication Critical patent/ITMI960756A1/it
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Description

"PIRIMIDIN-4-ONI N-3 SOSTITUITI AD ATTIVITÀ' All ANTAGO-NI STA"
La presente invenzione ha per oggetto pirimidin-4-oni N-3 sostituiti ad attività All antagonista.
La modulazione farmacologica del sistema renina angiotensina (RAS), mediante antagonismo dell 'angiotensina II (All) a livello recettoriale, si è recentemente dimostrata una valida alternativa agli inibitori della renina o agli inibitori dell 'ACE, nel regolare la pressione sanguigna. In una nostra precedente domanda di brevetto (PCT WO 93/03018), abbiamo descritto derivati a struttura pirimidinonica dotati di proprietà' antagoniste recettoriali dell 'All, recanti, in particolare sull'atomo d'azoto in posizione 3 dell'anello pirimidinonico , un gruppo benzilico, tienilmetilenico o furanilmetilenico, sostituito da un gruppo carbossilico od estereo.
Oggetto della presente invenzione sono nuovi derivati a struttura pirimidinonica dotati di proprietà' All antagoniste, caratterizzati in particolare , rispetto alle strutture precedentemente descritte , dalla presenza di un diverso eterociclo legato in posizione 3 all'anello pirimidinonico e/o di un differente sostituente legato all ' eterociclo stesso.
I composti dell'invenzione hanno la formula generale I
in cui:
R può essere un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio lineare, ramificato o ciclico, eventualmente sostituito da una gruppo OR4, dove R4 può essere idrogeno o un alchile; oppure un gruppo alchenìle inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio,
R^ e R3 possono essere indipendentemente idrogeno oppure un
alchile,
R2 può essere un gruppo CN; un gruppo dove R5 può essere idrogeno o un alchile; un grippo dove Rg può essere un
alchile o un gruppo uguali o diversi fra loro, possono essere idrogeno, alchile, fenile o benzile, n può essere 1 oppure 2,
A, B, C, indipendentemente uno dall'altro, possono essere atomi di
oppure dove m = 1,2, con la condizione che almeno uno sia un eteroatomo, e formano, insieme a due atomi di carbonio, un anello eterociclico a 5 o 6 termini.
Z può essere un gruppo dove può essere idrogeno 0 un
alchile; un gruppo un gruppo un gruppo un gruppo dove può essere idrogeno, dove può essere fenile eventualmente sostituito, un al chi le un
aloossile, oppure dove è un alchile lineare o ramificato; un gruppo tetrazol-5-ile eventualmente protetto da un gruppo scelto preferibilmente fra i seguenti: trifenilmetile, terbutile, alcossimetile , 4-metossibenzile, 2,4,6-trimetilbenzile , tetraidropiranile o 2-trimetilsililetile.
Nei composti I, R è preferibilmente un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio lineare, ramificato o ciclico, eventualmente sostituito da un gruppo £ dove può essere idrogeno o un
alchile, e, più preferibilmente,
R è un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio;
R2 è preferibilmente un gruppo CN, oppure un gruppo dove può essere un alchile o un gruppo dove uguali o diversi fra loro, possono essere idrogeno, alchile, e ancora più preferibilmente, è scelto fra un gruppo CN eppure un gruppo
dove uguali o diversi fra loro, possono essere idrogeno o alchile,
n è preferibilmente l'intero 1;
A, B e C sono preferibilmente scelti in modo tale da formare, con gli atomi di carbonio a cui sono legati, i seguenti anelli eterociclici: furano, tiofene, tiazolo, isotiazolo, ossazolo, isossazolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina,
Z è preferibilmente un gruppo dove Rg può essere idrogeno od un
alchile; un gruppo un gruppo tetrazol-5-ile, eventualmente protetto da un gruppo scelto preferibilmente fra i seguenti: trifenilmetile, terbutile, alcossimetile, 4-metossibenzile, 2,4,6-trimetilbenzile, tetraidropiranile o 2-trimetilsililetile e, più preferibilmente, è un gruppo tetrazol-5-ile.
I composti dell'invenzione formano, con vari acidi e basi organiche ed inorganiche, sali farmaceuticamente accettabili che sono essi pure oggetto di questa invenzione.
Detti sali includono sali ammanici, sali con metalli alcalini come sodio e potassio, con metalli alcalino terrosi come calcio e magnesio, con basi organiche, ad esempio dicicloesilammina, N-metil-D-glucamina, con amminoacidi cane ar ginina, lisina e così via.
I nuovi composti possono essere preparati secondo vari procedimenti. Un primo metodo prevede la reazione fra composti di f ornila generale II,
in cui:
hanno gli stessi significati riportati per la formula I,
W può essere un gruppo CN, un alcossicar tonile, un nitro gruppo, un gruppo opportunamente protetto, un tetrazol-5-ile protetto con un adeguato gruppo scelto fra i seguenti: trif enilmetile , terbutile, alcossimetile, 4-metossibenzile, 2,4,6-trimetilbenzile, tetraidropiranile o 2-trimetilsililetile, e composti di formula III
in cui
R3, A, B, C e n hanno gli stessi significati riportati per la formula I, X può essere un alogeno come cloro, bromo, iodio oppure un gruppo mesilato o tosilato,
R2 ha i significati riportati per la formula I, tenendo conto che, per taluni significati non compatibili con le condizioni di reazione, sarà necessaria una opportuna protezione,
a dare composti di formula I in cui Z è uguale a W e successiva trasformazione, se necessario, del residuo W nel residuo Z, dove Z può essere un gruppo carbossilico, un gruppo un gruppo tetrazol-5-ile oppure un gruppo ha i significati riportati per la formula I.
I composti di formula II possono essere ad esempio preparati per ciclizzazione di una opportuna ammidina con l'opportuno derivato 1,3-dicarbonilico, come descritto ad esempio negli articoli di A. Salimbeni et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4806-4820 o di E. Nicolai et al. J. Med. Chera. 1994, 37, 2371-2386.
A loro volta i composti di formula III sono preparati da semplici precursori, secondo metodiche note in letteratura, come ad esempio descritto da M. Janda et al. in Coll.Czech. Chem.Comm. , 1974, 39, 959.
I composti di formula I, in cui Z è un alcossicarbonile, possono essere trasformati nei corrispondenti acidi carbossilici, per idrolisi acida oppure alcalina.
I composti di formula I, in cui Z è un gruppo CN od un gruppo 5-tetrazolile sostituito, possono essere convertiti nei corrispondenti composti in cui Z è un gruppo 5-tetrazolile con uno dei metodi descritti in letteratura, cane quelli riportati ad esempio in "Protective group in organic synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, J.Wiley & Sons, 1991 o da A. Salimbeni et al. in J. Med. Chem., 1995, 38, 4806-20. Dai composti di formula I, in cui Z è un gruppo nitro od un gruppo S02NH2 adeguatamente protetto, si possono ottenere composti di formula I in cui z, rispettivamente, è un gruppo od un gruppo tramite metodi noti in letteratura.
In letteratura è ampiamente riportato che 1 ' alchilazione di sistemi ambidentati, come i composti di formula II, porta generalmente all'ottenimento di miscele dei regioisomeri di N e 0 alchilazione. Grazie all1 utilizzo di un composto organo metallico come il butillitio e di solventi aprotici come il THF o il DME, preferibilmente alla temperatura di ebollizione dei solventi, è stato possibile minimizzare la formazione del regioisomero di 0 alchilazione, con conseguente elaborazione semplificata e marcato aumento di resa.
Un secondo metodo consiste in una reazione di accoppiamento biarilico di conposti di formula IV, preparati secondo le metodiche riportate nella domanda di brevetto italiana MI 95 A 001485,
in cui
e n hanno gli stessi significati riportati per la formula I,
Q può essere un alogeno come cloro, bromo o iodio, un gruppo
od un gruppo dove possono essere, ognuno indipendentemente, idrossi, alcossi od essere uniti tra loro a formare una struttura ciclica di formula
dove D può essere fenile o
con conposti di formula V
in cui:
E può essere un gruppo un ^alcossicarbonile , un gruppo tetrazol-5-ile protetto con uno dei gruppi riportati per la formula I, un gruppo terbutile ,
T può essere bromo, cloro, iodio, oppure un gruppo dove H è un metallo come è un alogeno come cloro o bromo oppure un alchile e q può essere 1 o 3,
a dare conposti di formula I in cui Z è uguale ad E e successiva trasformazione , se necessario, del residuo E nel residuo Z, dove Z può essere un gruppo carbossilico, un gruppo tetrazol-5-ile oppure un gruppo
ha i significati riportati per la formula I.
Come riportato nel primo metodo di preparazione i conposti di formula I, in cui Z è un gruppo alcossicarbonilico, CN, tetrazol-5-ile sostituito o terbutile , possono essere trasformati nei composti di formula I in cui Z è un gruppo carbossilico, tetrazol-5-ile o
La reazione di accoppiamento viene condotta analogamente a quanto diffusamente riportato in letteratura.
Alternativamente, i composti di formula I possono essere ottenuti da composti di formula VI,
in cui:
e n hanno i significati riportati per la formila I,
Y può essere un alogeno come bromo, cloro, iodio; un gruppo carbossilico oppure un alcossimetile,
preparati ad esempio come descritto nella domanda di brevetto PCT W0 93/03018, o nell'articolo di A. Salimbeni et al. in J. Med. Chem. , 1995, 38, 4806-20. Le metodiche utilizzate per la trasformazione dei composti di formula VI in composti di formula I sono note in letteratura e, compatibilmente con gli altri gruppi funzionali presenti, sono schematizzate nel seguente prospetto:
I nuovi composti si differenziano, rispetto a quelli descritti nella domanda di brevetto PCT WO 93/03018, per le proprietà chimico fisiche, quali lipofilia ed idrosolubilità ed in genere per una maggiore facilità di ottenimento. Ad esempio, il composto 2-[[4-butil-2-metil-6-osso-5-[[2'-{lHtetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-l(6H)-pirimidinil] metil]-3-furancarbonitrile, descritto nell’esempio 2, mostra un grado di lipofilia di circa 6 volte inferiore rispetto a quello del corrispondente 3-furancarbossilato di metile (coefficiente di ripartizione ottanolo 13,1 vs 79,3). Inoltre, il si» sale con un metallo alcalino (sodio, potassio), inaspettatamente, risulta essere estremamente solubile in acqua. Infine, l'applicazione delle condizioni di alchilazione regioselettiva, descritte nel primo metodo di preparazione, determina un aumento di resa particolarmente significativo.
Per la caratterizzazione e la valutazione dell'efficacia dei composti descritti nella presente invenzione sono stati scelti tests in vitro, cane lo spiazzamento della %-AII dalle membrane di corteccia surrenale di ratto, ed in vivo, come l'inibizione della risposta pressoria indotta da All nel ratto nonnoteso anestetizzato gangliobloccato secondo quanto descritto da A. Saiimbeni et al. in J. Med. Chem. 1995, 38, 4806-20. Parecchi dei composti dell'invenzione si sono dimostrati attivi in tali tests, mostrando, ad esempio,una Ki < 1 nM nel test di binding recettoriale ed una mg/kg nel test in vivo dopo somministrazione iv.
I composti di formula generale I o i loro sali farmaceuticamente X.
accettabili possono essere usati in preparazioni farmaceutiche, da soli o in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili, per somministrazioni orali o parenterali. Le preparazioni farmaceutiche possono essere in forma solida come compresse, capsule o supposte o in forma liquida come soluzioni,sospensioni o emulsioni.
Inoltre, se somministrate per via parenterale, le preparazioni farmaceutiche possono essere sotto forma di soluzioni sterili.
I composti di formula generale I potranno essere somministrati in dosi unitarie variabili da 1 a 100 mg al di a pazienti affetti da patologie cardiache e vascolari quali ipertensione, scompenso cardiaco acuto e cronico, ipertensione endoculare. E' prevedibile tuttavia un impiego anche in altre patologie come iperaldosteronismo secondario, ipertensione polmonare, affezioni renali (glomerulonefrite, nefropatia diabetica)o disordini vascolari (emicrania,malattia di Raynoud).
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione senza peraltro limitarla. I p.f. non sono corretti; l'identità e la purezza delle sostanze è stata stabilita mediante analisi elementare, spettrometria ^H-NMR, IR e massa.
Le cromatografie flash sono state effettuate su gel di silice secondo la metodica di W.C.Stili, J.Org.Chem.1978,43,2923.
Esempio 1
in 230 mi di THF anidro, raffreddata a -5*C, vengono aggiunti goccia a goccia 48,6 mi di Butillitio 1,6 M in esano. Dopo aver lasciato rinvenire la soluzione a temperatura ambiente, si aggiunge una soluzione di 15,6 g di 2-(bromometil)-3-furancarbonitrile in 30 mi di THF anidro. Trascorse 12 h a ricadere, la miscela di reazione, raffreddata a temperatura ambiente e trattata con 10 mi di acqua, viene versata in ghiaccio,neutralizzata a acquoso, ed estratta con
La fase organica viene anidrificata con ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene ricristallizzato da AcOEt fornendo g 40,5 di un solido avorio (resa 83%;p.f.152-154’C dee).
Analogamente si preparano:
Esempio 2
midinil]metil]-3-furancarbonitrile in 400 mi di CH3OH viene scaldata a riflusso fino a reazione conpleta. Il residuo,ottenuto per evaporazione a pressione ridotta del solvente,viene ripreso con 330 mi di 1% ed estratto con La fase acquosa,raffreddata a 5*C, viene acidificata a con HCl 20% ed il solido risultante viene filtrato, lavato abbondantemente con acqua ed anidrificato sotto vuoto su Si ottengono 26,2 g di un solido biancastro (resa 90%).
Analogamente sono preparati:
Esenpio_3
Sale potassico del 2-[[4-butil-2-metil-6-osso-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-l(6H)-pirimidinil]metil]-3-furancarbonitrile Ad una soluzione di 23,3 g 2-[[4-butil-2-metil-6-osso-5-[[2'(latetrazol-5-il)[1,11-bifenil]-4-il]metil]-1(6H)-pirimidinil]metil]-3-furancarbonitrile in 80 mi di isopropanolo, mantenuta a 5'C e sotto agitazione,vengono aggiunti, gocciolando lentamente, 2,94 g di KOH 88% sciolti in 2 mi di H2O. Dopo l'aggiunta dei primi 0,5 mi si interrompe il raffreddamento e dopo Ih dal termine dell’aggiunta,durata 30 minuti, inizia la precipitazione di un solido.
Si aggiungono, gocciolando velocemente in due frazioni a distanza di 30 minuti una dall'altra, un totale di 80 mi di esano. Per filtrazione sono ottenuti 22,9 g di prodotto, come polvere bianca (resa 93%; p.f.215-218'C).
Analogamente si prepara il:
Esempio 4
Parte A
Una soluzione di
in 10 mi di etanolo 95% è idrogenata in presenza di 40 mg di carbone palladiato al 10% a pressione atmosferica e a temperatura ambiente.Dopo 1'assorbimento teorico di idrogeno, si filtra su un di un letto di celite e si evapora il solvente a pressione ridotta. Sono ottenuti g 0,36 di un solido spugnoso giallino che viene fatto reagire tal quale (resa 90%).
Parte B
Ad una soluzione raffreddata a
in 3 mi di anidro vengono aggiunti, goccia a goccia, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, 74 mg di trietilammina e 0,14 mi di anidride trifluorometansolfonica. Dopo 1 h si spegne la reazione tramite aggiunta di qualche goccia di acqua e si lascia rinvenire a temperatura ambiente. La fase organica, separata da quella acquosa, viene lavata con soluzione debolmente alcalina, per correggere il pH a 7 e con soluzione satura di Anidrificando su
ed evaporando il solvente a pressione ridotta, si ottengono 0,42 g di un residuo solido spugnoso che, dopo cromatografia flash (esano-AcOEt 50:50), fornisce 0,21 g di un solido biancastro (resa 49%, pf 65-75*C dee).
Esempio 5
carbossiammide
Ad una sospensione di -
in 4 mi di THF anidro vengono aggiunti 0,22 g di carbonildiimidazolo. Trascorsi 30 minuti sotto agitazione magnetica, si aggiungono alla soluzione ottenuta 2,25 mi di una soluzione di metilammina 2 M in THF. A reazione completa ( , il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Riprendendo con il residuo risultante, si ottiene un solido che viene filtrato e purificato tramite cromatografia flash . si ottengono g 0,3 di un solido spugnoso (resa 85%,pf 195-197’C dee.
Analogamente sono preparati:
Esempio 6
di metile in 20 mi di THF anidro si aggiungono,gocciolando in atmosfera inerte e sotto agitazione, 1,25 mi di una soluzione 1 M di in THF. Dopo 30 minuti si spegne la reazione con qualche goccia di acqua e si evapora a pressione ridotta il solvente.Al residuo vengono aggiunti 10 mi di acqua,0,8 mi di NaOH 3N e 10 mi di Una volta eliminato il solido all'interfase tramite filtrazione,si separa la fase organica e si riestrae con la fase acquosa.Gli estratti organici riuniti sono lavati con soluzione satura NaCl, anidrificati su ed evaporati a pressione ridotta, fornendo

Claims (7)

  1. RIVENDICazioni 1. Conposti di formula generale I
    in cui R può essere un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio lineare, ramificato o ciclico, eventualmente sostituito da una gruppo
    dove può essere idrogeno o un alchile; oppure un gruppo alchenile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio, e R3 possono essere indipendentemente idrogeno oppure un
    alchile, R2 può essere un gruppo CN; un gruppo dove può essere idrogeno o un alchile; un gruppo dove può essere un alchile o un gruppo dove , uguali o diversi fra loro, possono essere idrogeno, alchile, fenile o benzile, n può essere 1 oppure 2, A, B, C, indipendentemente uno dall'altro, possono essere atomi di N, 0, S, oppure (CH)m, dove m = 1,2, con la condizione che almeno uno sia un eteroatomo, e formano, insieme a due atomi di carbonio, un anello eterociclico a 5 o 6 termini. Z può essere un gruppo dove può essere idrogeno o un
    alchile; un gruppo un gruppo un grippo un gruppo può essere idrogeno, dove può essere fenile eventualmente sostituito, un alchile un un
    alcossile, oppure dove è un alchile lineare o ramificato; un gruppo tetrazol-5-ile, eventualmente protetto da un gruppo scelto preferibilmente fra i seguenti: trifenilmetile, terbutile, alcossimetile, 4-metossibenzile , 2,4,6-trimetilbenzile , tetraidrapiranile o 2-trimetilsililetile e loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui A, B e C sono scelti in modo tale da formare, con gli atomi di carbonio a cui sono legati, i seguenti anelli eterociclici: furano, tiofene, tiazolo, isotiazolo, ossazolo, isossazolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina.
  3. 3. Composti di formula I secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui: R è un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio lineare, ramificato o ciclico, eventualmente sostituito da un grippo
    dove 4 può essere idrogeno o un alchile, I3⁄42 è un gruppo , oppure un grippo dove può essere un
    alchile o un gruppo uguali o diversi fra loro, possono essere idrogeno, alchile, n è uguale a 1, e Z può essere un gruppo dove Rg può essere idrogeno od un
    alchile; un gruppo un gruppo tetrazol-5-ile, eventualmente protetto da un gruppo scelto preferibilmente fra i seguenti: trifenilmetile, terbutile, alcossimetile, 4-metossibenzile, 2,4,6-trimetilbenzile, tetraidropiranile o 2-trimetilsililetile e loro sali farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. Composti di formula I secondo la rivendicazione 3 in cui: R è un alchile inferiore da 1 a 5 atomi di carbonio, R2 può essere un gruppo oppure un gruppo dove
    uguali o diversi fra loro,possono essere idrogeno o C alchile, n è uguale a 1.
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 3 che sono:
  6. 6. Composizioni farmaceutiche che comprendono come principio attivo un'efficace quantità di composto secondo le rivendicazioni 1-5 in associazione con un opportuno eccipiente farmaceutico.
  7. 7. L'utilizzazione di un conposto secondo le rivendicazioni 1-5 per la preparazione di un medicamento da impiegare nella cura o nella prevenzione di patologie mediate dall ' angiotensina II (All), ad esempio di tipo cardiaco, vascolare o renale.
IT96MI000756A 1996-04-19 1996-04-19 "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista" IT1283620B1 (it)

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