ITMI950865A1 - Derivati della purporogallina - Google Patents
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Abstract
Nuovi derivati della purpurogallina, più in particolare l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbos-silico di formula (I) (FORMULA I) suoi esteri e suoi sali, una composizione farmaceutica contenente l'acido 8-0-metilpurpuro-gallincarbossilico di formula (I) oppure un suo estere oppure un suo sale utile per l'inibizione della catecolammina-0-metiltransferasi e procedimento per la produzione dell'acido 8-0-metilpurpurogallin-carbossilico di formula (I) oppure di un suo estere oppure di un suo sale.
Description
Derivati della purpurogallina
La presente invenzione riguarda nuovi derivati della purpurogallina, più in particolare riguarda l' acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I)
(I)
e suoi esteri e suoi sali. La presente invenzione riguarda inoltre una composizione farmaceutica contenente l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula {I) oppure un suo estere oppure un suo sale utile per inibire la catecolammina-O-metiltransferasi (in seguito denominata COMT), e procedimento per la produzione dell'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) oppure di un suo estere oppure di un suo sale.
COMT è un enzima che catalizza il trasferimento di un gruppo metilico dalla S-adenosil-L-metionina al gruppo m-ossidrilico di trasmettitori della catecolammina, loro metaboliti e L-dopa, provocando così la loro disattivazione. Esso è ampiamente distribuito in diversi tessuti cerebrali e periferici di tutte le specie di mammiferi. Nella cellula, è stata dimostrata la presenza di almeno due isomeri diversi di COMT, uno dei quali è solubile e l'altro è legato alla membrana. Sebbene entrambe le forme di COMT catalizzino la O-metilazione delle catecolammine, la relativa quantità è diversa in diversi tessuti e in diverse specie.
Ci si aspetta che inibitori di COMT selettivi, combinati con L-dopa e con un inibitore di decarbossilasi di dopa periferico facciano migliorare la disponibilità e l'efficienza del L-dopa, impedendo la sua trasformazione in 3-0-metildopa, nella terapia con L-dopa del morbo di Parkinson. Alcuni inibitori di COMT sono stati descritti precedentemente, ma tutti questi prodotti sono inefficaci, tossici oppure scarsamente selettivi per COMT. Recentemente, sono stati sviluppati parecchi nuovi inibitori di COMT potenti e selettivi e attualmente essi vengono usati per prove cliniche per il trattamento del morbo di Parkinson.
L'attuale situazione ha portato gli inventori a effettuare ricerche per ulteriori nuovi inibitori di COMT. Allo scopo di trovare tali nuovi composti, gli inventori della presente invenzione hanno isolato numerosi microorganismi da terreni e da organismi viventi, ecc., dai quali il composto ottenuto è stato purificato per effettuare studi su di esso. Come risultato, gli inventori della presente invenzione hanno trovato che alcuni microorganismi specifici producono un nuovo composto avente una potente e selettiva attività di inibizione di COMT e hanno realizzato la presente invenzione.
Le proprietà chimico-fisiche dell'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) ottenuto come descritto nell'esempio 1 che segue sono le seguenti:
Aspetto Polvere marrone
P . F. 276-284 °C (dee . )
Formula molecolare C13H10O7
HERI-MS (m/2) M+
cale . 278.0426
trov. 278 . 0430
UV Amax (ε)
in Me OH 216 (17200) , 285 (24200, SH) , 299 (24900) ,
398 (7400)
in MeOH+HCl 219 (16900) , 287 (23200) , 299 (23600,
SH) , 400 (5700 )
in MEOH+NaOH 230 ( 14600) , 326 (36600) , 404 (4900 ) IR vmax (ΚΒγ) cm' 3360,1720,1695,1605,1480,1405,1380
1255, 1010
Solubilità Solubile in DMSO,MeOH lievemente solubile in H20 AH NMR ( 400MHZ , DMS0-d6 3,87(3H,s),7,05(lH,s),7,51(lH,d,J= TMS usato come standard I,5Hz),8,11(IH,d,J=l,5Hz),9,75(lH.br) interno)6 II,0(IH,br),15,23(lH,s)
iJC NMR (100MHz,DMS0-d6 59,7,113,1,113,5,115,2,126,4,134 TMS usato come standard 1,136,9,137,3,154,1,156,0,158,8, interno)δ 167,5,183,2
Secondo il procedimento messo a disposizione dalla presente invenzione, l'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) oppure un suo estere oppure un suo sale può venire prodotto coltivando un microorganismo che appartiene al genere Absidia capace di produrre l'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) in condizioni aerobiche, in un mezzo di coltura, e isolando detto acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) da detto mezzo di coltura e, se necessario, trasformando il composto ottenuto in un suo estere oppure in un suo sale.
I microorganismi della presente invenzione possono essere qualsiasi ceppo (ivi comprese varianti) appartenente al genere Absidia capace di produrre acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I). Ceppi particolarmente preferiti sono Absidia sp. NR7184 e anche loro varianti. Si è isolato Absidia sp. NR7184 da un campione di terreno raccolto in Mariposa, California, U.S.A. e identificato come un ceppo appartenente al genere Absidia.
Il ceppo denominato Absidia sp. NR7184 è stato depositato presso il National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industriai Science and Tecnology, Giappone, sotto il trattato di Budapest, il 10 marzo 1994 come segue:
Absidia sp. NR7184 (FERM BP-4599).
Le caratteristiche della coltura, le caratteristiche tassonomiche e le caratteristiche morfologiche di Absidia sp. NR7184 (FERM BP-4599) sono le seguenti: Caratteristiche tassonomiche
Si è effettuata una ricerca tassonomica secondo Zycha et al., "Mucorales, eine Beschreibung aller Gattungen und Arten diese Pilzgruppe. Editore di J. Cramer, Lehre, pp. 355 (1969)", 0'Donnei "Zygomycetes in culture. University of Georgian, Athens pp. 257 (1979)" and Gams et al." Compendium of soil fungi, voi. 1, Academic Press, Londra, pp. 7-15 (1980).
Le colonie erano bianche e sono cresciute rapidamente su agar estratto di malto presentando un aspetto fioccoso. Gli stoloni si sono formati dai rizoidi. Gli sporangiofori si sono formati lungo gli stoloni e non si sono formati mai dalla base dei rizoidi. Lo sporangio piriforme che porta numerose sporangiospore era supportato da un'apofisi imbutiforme, con columella e le pareti degli sporangi rimanevano sotto forma di colletti corti dopo la maturità. Le sporangiospore erano piccole, a pareti lisce di forma da subglobosa ad ovale.
Gli sporangi erano piriformi con una netta apofisi ed erano supportati, terminalmente, su sporangiofori che salivano lungo gli stoloni. Sulla base di queste caratteristiche distintive, il ceppo di fungo è stato facilmente incluso nel genere Absidia nelle Mucoracee di Zigomicotina. Pertanto, il ceppo è stato identificato come Absidia sp. NR7184.
La coltura secondo il procedimento messo a disposizione della presente invenzione può venire effettuato in un mezzo di coltura che contiene sostanze nutritive usuali impiegabili da parte del microorganismo che viene sottoposto a coltura. Come sorgenti di carbonio si possono citare, per esempio, glucosio, saccarosio, amido, glicerolo, melasse, destrina e loro miscele. Sorgenti di azoto sono, per esempio, farina di semi di soia, farina di semi di cotone, estratto di carne, peptone, lievito essiccato/ estratto di lievito, liquido di macerazione del mais, solfato di ammonio, nitrato di sodio e loro miscele. Inoltre, al mezzo di coltura si possono aggiungere altre sostanze organiche oppure inorganiche per favorire la crescita del microorganismo e per fare aumentare la produzione di acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico, esempi di tali sostanze essendo sali inorganici come per esempio carbonato di calcio, cloruro di sodio, fosfati e simili .
Si effettua la coltura in condizioni aerobiche, in un mezzo acquoso, preferibilmente mediante fermentazione sommersa. Opportunamente, si effettua la coltura ad una temperatura di 20°C-35°C, la temperatura ottimale essendo 27°C. Preferibilmente, si effettua la coltura a pH 3-9. Il tempo di coltura dipende dalle condizioni nelle quali si effettua la coltura. In generale, è sufficiente effettuare la coltura per 50-200 ore.
L'isolamento dell'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico dal brodo di fermentazione può venire effettuato secondo metodi di per sé noti. Per esempio, il micelio può venire separato dal brodo di fermentazione mediante centrifugazione oppure mediante filtrazione .e l'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico può venire estratto dal filtrato con un solvente organico non miscibile con acqua, per esempio un alcanolo come n-butanolo e esteri, per esempio etil acetato, butil acetato, ecc. D'altro canto, si può ottenere l'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico contenuto nel micelio separato, per esempio, estraendo il micelio con un solvente, per esempio acetone acquoso oppure metanolo acquoso, rimuovendo il solvente ed estraendo inoltre il residuo con un solvente organico non miscibile con acqua. La fase di solvente così ottenuta viene anidrificata su un agente disidratante, per esempio solfato di sodio, ecc. e viene quindi concentrata a pressione ridotta. Si può purificare l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico grezzo così ottenuto adottando metodi di estrazione, metodi di ripartizione, metodi di precipitazione, metodi di cromatografia in colonna (usando gel di silice, gel di silice in fase inversa, ossido di alluminio, Diaion HP-21, ecc. come adsorbenti) oppure adottando metodi con setacci molecolari. Il singolo principio attivo può venire ottenuto adottando metodi HPLC preparativi.
L'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico viene isolato sotto forma di acido libero, ma, se necessario, si può trasformare l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico libero in diversi sali farmaceuticamente accettabili, per esempio il sale di sodio, il sale di potassio e il sale di calcio mediante metodi tradizionali. Se necessario, l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico può anche venire trasformato in esteri per esempio esteri alchilici inferiori, per esempio l'estere etilico oppure metilico, mediante metodi tradizionali.
L'attività di inibizione di COMT dell'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) è stata misurata nel modo seguente.
La miscela di prova (120 μΐ) in una fiala di mini scintillazione conteneva tampone K-P0468 mM (pH 8,0), MgCl210 mM, ditiotreitolo 2,2 mM, 7,8 U/ml di adenosina deaminasi, EGTA 5 mM, 1,2-diidrossibenzene 100 μΜ, S-adenosil-L-[metil-3H]metionina 183 μΜ (73 Ci/mole, Amersham) e enzima di fegato umano.
Nella prova standard, si sono aggiunti 5 μΐ di inibitore alla miscela di incubazione e si è fatta iniziare la reazione introducendo enzima grezzo (8,3 μg di proteina) preparato da fegato umano. Dopo incubazione a 37°C per 30 minuti, si è bloccata la reazione immergendo le fiale in acqua ghiacciata. Si sono aggiunti 100 μΐ di guaiacolo HC11 M e si sono estratti i campioni con 2 mi di un 'cocktail' di scintillazione di esano/toluene (4:1). Si è misurata la reattività dei prodotti 0-~3H-metilati usando un contatore di scintillazione liquido (LSC1100, Aloka).
Le attività di inibizione dell'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico e dei composti di riferimento sono riportate nella tabella che segue.
TABELLA
Composto CI50 (μΜ) acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico 2,23 Tropolone 963 Propil gallato 0,455 Non si è osservata tossicità acuta per l'acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico .
Il nuovo acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico e suoi sali e suoi esteri messi a disposizione dalla presente invenzione possono venire impiegati come farmaci, per esempio sotto forma di preparati farmaceutici monodose che li contengono in miscela con una sostanza-veicolo inerte organica oppure inorganica adatta per una somministrazione enterale, per esempio gelatina, gomma arabica, lattosio, amido, stearato di magnesio, talco, oli vegetali, polialchilene glicoli. I preparati farmaceutici monodose possono essere presenti sotto forma di solidi, per esempio, compresse, compresse rivestite, confetti oppure capsule, gelatina dura oppure gelatina morbida oppure sotto forma di liquidi, come soluzioni, sciroppi oppure sospensioni.
Una monodose può contenere 10 fino a 200 mg di sostanza attiva. Il dosaggio giornaliero per un adulto può essere compreso tra 10 e 400 mg e può venire fatto variare a seconda delle esigenze individuali, che possono venire determinate da coloro che hanno una usuale esperienza nel settore.
L'esempio che segue illustra ulteriormente la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Si è inoculata una porzione della cultura di base (100 μΐ) di Absidia sp NR7184 (FERM-BP NO.
4599), conservata a -80°C in un matraccio di Erlenmeyer da 500 mi contenente 100 mi di un mezzo costituito da 2% di glucosio, 2% di amido di patate, 2% di soia tostata, 0,5% di estratto di lievito, 0,25% di NaCl, 0,005% di ZnS04.7H20, 0,0005% di CUS04.5H20, 0,0005% di MnS04.4H20, 0,32% di CaC03 e 0,03% di Nissan disfoam CA-115. Si è regolato il pH del mezzo a 7,0 prima dell'aggiunta di bicarbonato di calcio. Si è sottoposta a sbattimento questa coltura daSemina su un apparecchio a sbattimento ruotante a 220 giri/minuto a 27°C per 3 giorni. Quindi, si sono trasferite porzioni da 2 mi in 50 matracci da 500 mi contenenti il medesimo mezzo e si è effettuata 1'incubazione nelle medesime condizioni ancora per 6 giorni .
Si è separato il brodo di coltura (10 litri) in filtrato e micelio mediante centrifugazione. Si è estratto il filtrato di coltura (6,1 litri) con butanolo CM 1) a pH 2. Si è estratto il panello di micelio con 2,5 litri di etanolo. Dopo rimozione del panello di micelio, si è concentrato l'estratto etanolico a pressione ridotta fino a secco e si è sciolto il residuo in acqua (2 litri). Si è estratta la soluzione acquosa con butanolo (2 litri) a pH 2. Si sono riuniti entrambi gli estratti butanolici e si sono concentrati a pressione ridotta. Si è sciolto il concentrato (32,0 g) in acqua (1 litro) e lo si è sottoposto ad una cromatografia in colonna su Diaion HP-21 (100 mi) (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) usando acqua e acetone come eluenti. Si sono riunite le frazioni attive e si sono concentrate a pressione ridotta. Si è sottoposto il concentrato a cromatografia in colonna su Sephadex LH-20 (1 litro) (Pharmacia) usando metanolo come eluente. Si sono riunite le frazioni attive e si sono concentrate a pressione ridotta. Si è sciolto il concentrato in acqua (30 mi) e lo si è sottoposto a cromatografia in colonna su Bond elute Cie (Varian Sample Preparation Products) usando acqua e metanolo come eluenti. Si sono riunite le frazioni attive e si sono concentrate a pressione ridotta. Si è purificato l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico mediante HPLC preparativa nelle condizioni che seguono e si è quindi effettuata una estrazione con etil acetato a pH 2.; colonna: Capcellpak 0-ι8 (20 x 250 mm), solvente: metanolo-NaH2P04 acquoso 0,1M = 1:1 (pH 2r2)r velocità di flusso: 10 ml/minuto; rivelazione: UV 260 nm. Si è ottenuto l'acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico (14 mg) sotto forma di una polvere amorfa marrone.
L'esempio che segue illustra un preparato farmaceutico contenente acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico ottenuto mediante la presente invenzione:
ESEMPIO 2
Si sono prodotte compresse contenenti ciascuna i seguenti ingredienti, nel modo di per sé tradizionale:
Acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico 100 mg Amido 26 mg Calcio carbossimetilcellulosa 15 mg Cellulosa cristallina 20 mg Stearato di magnesio 4 mg 165 mg
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Acido 8-O-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I), (I) oppure un suo estere oppure un suo sale.
- 2. Composizione farmaceutica che contiene una quantità terapeuticamente efficace di acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I), (I) oppure un suo estere oppure un suo sale e una sostanza-veicolo terapeuticamente inerte.
- 3. Procedimento per produrre acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I), . (I) che consiste nel sottoporre a coltura un microorganismo appartenente al genere Absidia capace di produrre acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) in condizioni aerobiche, in un mezzo di coltura e isolare detto acido 8-0-metilpurpurogallincar-bossilico da detto mezzo di coltura e, se necessario, trasformare il composto che si ottiene in un suo estere oppure in un suo sale.
- 4. Procedimento per produrre acido 8-0-metilpurpurogallincarbossilico di formula (I) secondo la rivendicazione 3, in cui il microorganismo è Absidia sp. NR. 7184 (FERM-BP NO. 4599).
- 5. Absidia sp NR 7184 (FERM BP-4599).
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