ITMI942233A1 - "derivati 6-o 7-sostituiti del 4-aminoandrostadienone e procedimento per la loro preparazione" - Google Patents
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Description
Brevetto d’invenzione avente titolo:
"DERIVATI 6- O 7-SOSTITUITI DEL 4-AMINOANDROSTADIENONE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati 6-o 7-sostituiti del 4-aminoandrostadienone, a un processo per la loro preparazione, alle composizioni farmaceutiche che li contengono,e al loro impiego come sostanze terapeutiche, in particolar modo nel trattamento delle malattie ormone-dipendenti che colpiscono i mammiferi.
Sia i dati di base che quelli clinici indicano nei metaboliti aromatizzati degli androgeni, cioè negli estrogeni, gli ormoni coinvolti nelle modificazioni cellulari patogene associate alla crescita di alcuni tumori maligni ormone-dipendenti, come il carcinoma mammario, il carcinoma endometriale e il carcinoma ovarico.
Gli estrogeni sono anche coinvolti nella patogenesi dell’iperplasia benigna della prostata.
Gli estrogeni endogeni vengono in ultimo formati dall ’androstendione o dal testosterone come precursori immediati. La reazione fondamentale è rappresentata dalla aromatizzazione dell’anello steroideo A, reazione eseguita dall’enzima aromatasi. Essendo la aromatizzazione una reazione unica, nonché l’ultima delle fasi che costituiscono la biosintesi degli estrogeni, si è ipotizzato che una efficacie inibizione dell’aromatasi, indotta da composti in grado di interagire con il processo dell’aromatizzazione, possa rivelarsi un’utile applicazione per controllare la quantità degli estrogeni circolanti, i processi riproduttivi estrogeno-dipendenti e i tumori estrogenodipendenti.
Le sostanze steroidee conosciute delle quali è già stata segnalata un’attività di inibizione dell’aromatasi sono, per esempio, Δ’-testololattone (Brev. U.S. 2.744.120), il 4-idrossiandrost-4-ene-3,17-dione e i suoi esteri (vedere, per esempio, il Brev. U.S. 4.235.893), il 10-(1,2-propadienil )-estr-4-ene-3,17- dione (Brev. U.S.
4.289.762), il 10-(2-propinil)- estr-4-ene-3,17-dione (J. Amer. Chem. Soc., 103. 3221 (1981) e Brev. U.S.
4.322.416), i derivati del 19-tioandrostene (Domanda Brev. Europ. 100.566), l'androsta-4,6-diene-3,17-dione, l’androsta-1,4,6- triene-3,17-dione (Domanda Brev. U.K.
2.100.601A), l’androsta-1,4-diene-3,17-dione (Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)), il 6-alchenilenandrosta- 1 ,4-diene-3,1 7-dione (Brev. U.S 4.808.816 e Brev. U.S 4.904.650) e il 6-alcheni 1en-androsta-1 ,4-dien-17-ol -3-one (Brev. U.S 4.873.233).
I derivati del 4-aminoandrostadi enone sono descritti nel Brev. U.S 4.757.061.
La presente invenzione fornisce nuovi composti aventi la seguente formula generale (I)
nella quale
x rappresenta un legame singolo o doppio;
A rappresenta un
ciascun sostituente R ed R3 rappresenta, indipendentemente, un idrogeno o un acile;
R1 rappresenta un idrogeno o un gruppo ^ R2 rappresenta un idrogeno o un gruppo un gruppo
R4 rappresenta un idrogeno, un alogeno, un alchile C1-C6, un alcossi C1-C5, o un trifluorometile;
n rappresenta 1, 2 o 3; e
m rappresenta 0, 1 o 2;
a patto che, tra i sostituenti R1 e R2, uno sia un idrogeno e l’altro sia diverso dall’idrogeno; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
L’invenzione, entro i limiti della sua portata, include tutti i possibili isomeri, stereoisomeri e loro miscele, nonché i metaboliti e i precursori metabolici o bioprecursori del composto avente formula (I). Nelle formule della descrizione, le linee piene in grassetto indicano che un sostituente si trova nella configurazione (3, cioè sopra il piano dell’anello, mentre una linea punteggiata (....) indica che un sostituente si trova nella configurazione a, cioè sotto il piano dell’anello, mentre una linea ondeggiata
indica che un sostituente può trovarsi nella configurazione β o nella configurazione a, oppure in entrambe, cioè una miscela.
Nello specifico, se nel composto avente formula (I) A rappresenta il gruppo il sostituente OR può trovarsi nella configurazione β o nella configurazione a, o in entrambe. Analogamente, quando la x rappresenta un legame singolo, il sostituente R1 o R2 può trovarsi nella configurazione β o nella configurazione a, o in entrambe.
Il sostituente R4 può trovarsi nella posizione meta,orto o para dell’anello benzenico.
La presente invenzione include tutti i possibili isomeri del composto avente formula (I). Di conseguenza, un composto dell'invenzione, quispecificamente citato,che sia privo di alcuna indicazione sulla sua stechiometria, rappresenta tutti i suoi possibili isomeri e le sue miscele. Il gruppo acile può essere un residuo di qualsiasi acido fisiologicamente tollerabile. Esempi preferenziali dei suddetti acidi sono quelli alcanoici C1-C4, in particolare l’acido acetico, propionico e butirrico. Il gruppo acile è pertanto, di preferenza, un gruppo alcanoile C1-C4, più preferìbilmente un gruppo alcanoile C2-C4, come acetile, proprionile o butirrile. I gruppi alchile e le parti caratteristiche alchiliche dei gruppi alcossi possono presentare catene alchiliche ramificate o diritte. Un gruppo alchile C1-C6 è di preferenza un alchile C1-C4, per es. metile, etile, propile, isopropile, butile, sec-butile o terz-butile, in particolare metile o etile. Un gruppo alcossi C1-C6 è di preferenza un alcossi C1-C3, in particolare il metossi.
L’alogeno è di preferenza il fluoro, cloro o bromo, in particolare il fluoro o il cloro.
II sostituente R4è di preferenza situato nella posizione para dell’anello benzenico.
I sali farmaceuticamente accettabili dei composti dell’invenzione includono sali di addizione acida con acidi inorganici, per es . con acido cloridrico, bromidrico, solforico, perclorico e fosforico o con acidi organici, per es., acido acetico, propionico, glicolico, lattico, ossalico,maionico, malico,maleico, tartarico, citrico, benzoico, cinnamico, mandelico e salicilico.
Come già affermato, la presente invenzione include inoltre, entro i limiti della sua portata, i bioprecursori farmaceuticamente accettabili dei composti aventi formula (I) (altrimenti noti come pro-farmaci), vale a dire i composti che presentano una formula diversa dalla formula (I) sopra riportata ma che, tuttavia, dopo la loro somministrazione nell’organismo umano, vengono direttamente o indirettamente convertiti in vivo in un composto avente formula (I).
I composti preferenziali dell’invenzione sono quelli aventi formula (I) nei quali:
x rappresenta un legame singolo o doppio;
A rappresenta un gruppo
R rappresenta un idrogeno;
R1 rappresenta un idrogeno o un gruppo -(CH2)n- Ph; R2 rappresenta un idrogeno o un gruppo —(CH2)n- Ph; o un gruppo -S-(CH2)n- Ph
dove
n rappresenta 1, 2 o 3; e
m rappresenta 0, 1 o 2;
a patto che, tra i sostituenti R1 e R2, uno sia un idrogeno e l’altro sia diverso dall’idrogeno; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Di seguito vengono elencati esempi specifici dei composti dell’invenzione:
nonché, laddove appropriato, le miscele α,β dei suddetti 6α, 6β- e 7a, 7β-epimeri ; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti dell’invenzione possono essere ottenuti attraverso un processo che comprende:
a) aminazione di un composto avente formula (II),
nella quale x, R1 e R2 sono definiti come sopra, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo C=0, R rappresenta un idrogeno e x, R1 e R2 sono definiti come sopra; e, se desiderato,
b) riduzione selettiva di un composto avente formula (la) ,
nella quale x, R, R e R2 sono definiti come sopra, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo e x, R, R1 e R2 sono definiti come sopra; oppure, se desiderato,
c) N-acilazior.e di un composto avente formula (Ib)
nella quale x, R1 e R2 sono definiti come sopra, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo R rappresenta un acile e x, R1 e R sono definiti come sopra; e/o, se desiderato,
d) N- e O-acilazione di un composto avente formula (lc),
nella quale x, R1 e R2 sono definiti come sopra, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo (ove R rappresenta un aci le), R rappresenta lo stesso aci le di R e x, R1 e R2 sono definiti come sopra; o, se desiderato,
e) O-acilazione selettiva di un composto avente formula (lc), nella forma di un suo sale, in cui x, R1 e R2 sono definiti come sopra, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo (ove R3 rappresenta un acile), R rappresenta un idrogeno e x, R1 e R2 sono definiti come sopra; e/o, se desiderato, la conversione di un composto avente formula (I) in un altro composto avente formula (I); e/o, se desiderato, la conversione di un composto avente formula (I) in un suo sale o la conversione di un sale nel composto libero corr ispondente ; e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri di un composto avente formula (I) nei singoli isomeri.
La reazione di aminazione, conformemente alla fase di processo a), può essere eseguita secondo le metodiche note, per es., quella descritta nel Brev. U.S.
4.865.766.
Di preferenza, un composto avente formula (I) viene fatto reagire con soluzione acquosa conc. di ammoniaca in un solvente costituito dalle miscele di acqua e solventi organici miscibili in acqua, come diossano o tetraidrof urano, di preferenza miscele di acqua e diossano. In particolare, il rapporto preferenzi ale di tale miscela è 2 parti di ammoniaca 30% e 1 parte di diossano. La temperatura di reazione può variare da circa 20*C a circa 120'C.
La riduzione del 17-carbonile , come avviene nella fase di processo b), può essere eseguita secondo metodiche ben note, per es ., quella descritta da Djerassi in "Steroids Reactions" (1963) o da Fried in "Organic Reactions in Steroid Chemistry" (1972). Tale riduzione viene preferibilmente eseguita con idruri metallici complessi, in particolare con tetraidroborato di sodio in un solvente organico inerte, solitamente in una soluzione di metanolo, a temperature variabili da circa 0°C a circa 50°C.
La N- e O-acilazione, conformemente alle fasi di processo d), può essere eseguita, per es., mediante reazione con un derivato reattivo di un idoneo acido carbossilico, come per es. un anidride o un alogenuro, in presenza di un reagente basico a temperature variabili da circa 0*C a circa 50°C. L’acilazione viene di preferenza eseguita mediante reazione con la rispettiva anidride in presenza di una base organica, come la piridina.
La O-acilazione selettiva, conformemente al processo e), può essere eseguita, per es., facendo reagire un composto avente formula (lc), nella forma di un suo sale, per es. il sale di HC1 o H2S0J o acido p-toluensolfonico (PTSA), con l’idoneo acido carbossilico avente formula ROH, ove Rj rappresenta un acile, in un solvente inerte, come per es. CHCl3, e in presenza del corrispondente catalizzatore acido, cioè HC1 o H2SO4o PTSA, a temperature variabili da circa 20°C a circa 100°C. Questa reazione viene preferibilmente eseguita facendo reagire il sale del PTSA con l’idoneo acido carbossilico in una soluzione rifluente di CHCl3 con rimozione azeotropica dell’acqua.
La salificazione facoltativa di un composto avente formula (I) nonché la conversione di un sale nel composto libero corrispondente e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri, come pure la conversione di un composto avente formula (I) in un altro un composto avente formula (I), possono essere eseguite secondo le metodiche note.
Per esempio, la conversione del composto 17β-idrossi avente formula (I) nel corrispendente composto 17α-idrossi può essere eseguita mediante catalisi basica, per es., con idrossido di sodio 0,1N in un alcool alifatico, come etanolo. Un ulteriore esempio è rappresentato dalla isomerizzazione dei composti 6β-arilalchile aventi formula (I) nei corrispondenti composti 6a-arilalchile. Questa reazione di isomerizzazione può essere eseguita mediante catalisi acida, per es., con acido cloridrico in soluzione di etanolo, o mediante catalisi basica, per es., con idrossido di sodio in soluzione alcoolica. Un ulteriore esempio è rappresentato dalla conversione del composto 17-cheto avente formula (I) nel corrispondente composto 17-idrossi, come descritto nella fase di processo b). In ultimo, le reazioni di acilazione citate nelle fasi di processo c), d) ed e) rappresentano altri esempi della conversione di un composto avente formula (I) in un altro composto avente formula (I).
Un composto avente formula (Ila),
nella quale R2 è definito come sopra, può essere ottenuto mediante clorurazione di un composto avente formula (III),
nella quale R2 è definito come sopra. La clorurazione può essere eseguita in maniera nota, per esempio come è descritta nel Brev. U.S. 4.865.766, utilizzando il cloruro di solforile (SO2Cl2) e operando, per es., in piridina a temperature variabili da circa 0°C a circa 60 "C .
I composti aventi formula (III), nei quali
R2 è sono noti o si possono ottenere con metodiche note, come quella descritta da Brueggemeier e coll, nel J. Med. Chem., 28, 803 (1985).
Un composto avente formula (III), nella quale
R2 è può essere ottenuto da un composto avente formula (IV),
nella quale R2 è definito come sopra, mediante deidrogenazione con un idoneo agente deidrogenante, per es., diclorodicianobenzochinone (DDQ ), diossido di selenio o anidride benzenseleninica. Tale reazione viene preferibilmente eseguita mediante trattamento con DDQ, in un solvente inerte, come per es. diossano, benzene o toluene,, a temperature variabili da circa 40'C a circa 110 °C e tempi di reazione da circa ì ora a circa 15 ore.
Un composto avente formula (IV) può essere ottenuto da un composto avente formula (V),
nella quale R2 è definito come sopra, mediante idrogenazione selettiva del doppio legame 46. Per esempio, questo composto è ottenibile mediante idrogenazione di trasferimento utilizzando come catalizzatore il carbone al palladio e come donatore di idrogeno il cicloesene, in etanolo rifluente, come segnalato da Burn e coll, in Tetrahedron, 25, 1155 (1969).
I composti aventi formula (V) sono noti o si possono ottenere con metodiche note, come descritto da Brueggemeier e coll, nel J. Med . Chem., 30, 101 (1990). Un composto avente formula (Ilb),
nella quale R è definito come sopra, può essere ottenuto mediante 6 ,7-deidrogenazi one di un composto avente formula (Ila). Per es. , il composto avente formula (Ila) viene in primo luogo sottoposto a una allilebromurazione con un idoneo agente bromurante, per es., N-bromosucci nimmide (NBS) in un solvente inerte, per es. , tetracloruro di carbonio, in condizioni di reazione ben note [per una rassegna consultare J. March: Adv .
Org. Chem. pagina 624 (Ed. Wiley, 1985)] ottenendo così il corrispondente 6-bromo derivato. Quest’ultimo viene quindi deidrobromurato secondo una metodica nota (per una rassegna consultare J. March: Adv. Org. Chem. pagina 914 - Ed. Wiley, 1985), per es ., utilizzando una base organica, di preferenza piridina o collidina, ed operando a temperature variabili da circa 20’C a circa 130"C oppure utilizzando una base inorganica, di preferenza carbonato di litio e cloruro di litio, e operando a temperature variabili da circa 60‘C a circa 120 °C .
Un composto avente formula (Ilc),
nella quale R' è definito come sopra, può essere ottenuto da un composto avente formula (VI),
nella quale R1 è definito come sopra, mediante clorurazione con cloruro di solforile (SO^Clj), come sopra descritto per la clorurazione di un composto avente formula (III).
Un composto avente formula (VI) può essere ottenuto da un composto avente formula (VII),
nella quale R1 è definito come sopra, mediante idrossil -ossidazi one e successiva 1,2-deidrogenazione. Per es., l’ossidazione può essere eseguita trattando il composto avente formula (VII) con il reagente di Jones, come descritto da Fieser e Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", JL, 142 (Ed. Wiley, 1967). Il reagente di Jones è una soluzione di acido cromico e acido solforico in acqua. L’ossidazione può essere eseguita titolando una soluzione del composto alcoolico, agitata, in acetone, a una temperatura variabile da circa -20°C a circa 30'C, con il reagente di Jones. La 1 ,2-deidrogenazione può essere eseguita, per es., con il DDQ, come innanzi descritto per la deidrogenazione di un composto avente formula (IV).
Un composto avente formula (VII), nella quale
R1 è può essere ottenuto, per es., da un
composto avente formula (VIII),
mediante idrogenazione di trasferimento con cicloesene e carbone al palladio, come innanzi descritto per la idrogenazione di un composto avente formula (V).
Il composto avente formula (VII), nella quale R1 rappresenta un idrogeno, è un composto noto.
Un composto avente formula (Vili) può essere ottenuto, per es., da un composto avente formula (IX),
mediante reazione di Grignard con un composto avente formula (X),
La reazione di Grignard può essere eseguita come descritto -da E.C. Ashby in Pure Appi. Chem. 2, 545 (1980) .
Il composto avente formula (IX) è noto e può essere ottenuto, per es., secondo quanto descritto da V. Petrow e coll, in J. Steroid Biochem. 19, 1491 (1983).
Un composto avente formula (Ild),
nella quale è definito come
ottenuto, per es., da un composto avente formula (11c) mediante 6,7-deidrogenazione. Questo processo può essere eseguito, per es., mediante allile-bromurazione con NBS e successiva deidrobromurazione con Li2CO3/LiCl in DMF (dimetiIformammide) come innanzi descritto per un composto avente formula (Ilb).
Se i nuovi composti della presente invenzione, e i loro prodotti intermedi, presentano gruppi che necessitano una protezione prima di essere sottoposti a una delle reazioni sopra illustrate,tali sostanze potranno essere protette prima che la reazione abbia luogo e, in seguito, liberati da tale protezione al termine della reazione, conformemente alle metodiche ben note della chimica organica.
I composti della presente invenzione inibiscono la biotrasformazione degli androgeni in estrogeni, fungono cioè da inibitori dell’aromatasi steroidea.
Di conseguenza, la presente invenzione fornisce un composto avente formula (I), o un suo sale farmaceuticamente accettabile, terapeuticamente utilizzabile in esseri umani o animali, soprattutto come inibitore dell’aromatasi.
La presente invenzione fornisce anche l’uso di un composto avente formula (I), o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di un medicamento utilizzabile come inibitore dell’aromatasi. L’attività di inibizione dell’aromatasi, esercitata da questi composti, è stata dimostrata ricorrendo al test in vitro descritto da Thompson e Siitieri [E.A. Thompson e P.K. siitieri, J. Biol. Chem. 249. 5364 (1974)3, il quale come fonte enzimatica utilizza la frazione microsomale della placenta umana.
Questo test consente di valutare il tasso di aromatizzazione dell’androstendione in estrone incubando il (1β-3H)-androstendione (50 nM) in presenza di NADPH con il preparato enzimatico e misurando la quantità di 3H2O formatasi durante 20 min. di incubazione a 37°C. I composti, incubati a diverse concentrazioni, hanno dimostrato una notevole capacità di inibire l’aromatasi. Grazie a questa capacità di inibire l’aromatasi, evidenziata nel suddetto test e, di conseguenza, ridurre i livelli di estrogeni, i composti dell’invenzione possono risultare utili nei mammiferi, uomo incluso, per il trattamento e la prevenzione di molte malattie estrogeno-dipendenti, per es. il carcinoma mammario, il carcinoma endometriale, il carcinoma ovarico e il carcinoma pancreatico, nonché la ginecomastia, le patologie benigne della mammella, l’endometriosi, la patologia ovarica policistica e la pubertà precoce. Un’altra applicazione dei composti dell’invenzione è rappresentata dal trattamento terapeutico e/o profilattico dell'iperplasia prostatica, una malattia estrogeno-dipendente a carico del tessuto stromatico. I composti dell’invenzione possono anche essere utili nel trattamento della infertilità maschile associata ad oligospermia, nonché per il controllo della fertilità femminile grazie alla loro capacità di inibire l’ovulazione e l’annidamento dell’uovo.
Grazie alla loro bassa tossicità, i composti dell’invenzione si possono utilizzare con sicurezza nella pratica clinica. Per esempio, la tossicità acuta (DL50) dei composti dell’invenzione,determinata mediante somministrazione singola di dosi crescenti e misurata il settimo giorno dopo il trattamento, è risultata trascurabile.
I composti dell’invenzione si possono somministrare in una grande varietà di forme: per es., per via orale sotto forma di compresse, capsule, compresse rivestite di zucchero o pellicole, sospensioni o soluzioni liquide; per via rettale, sotto forma di supposte; per via parenterale, per es . mediante iniezione intramuscolare o endovenosa o per infusione.
II dosaggio dipende dall’età, dal peso,dalle condizioni del paziente e dalla via di somministrazione; per esempio, il dosaggio adottato per la somministrazione orale negli adulti può variare da circa 10 a circa 150-200 mg per dose, da 1 a 5 volte al giorno.
L’invenzione include composizioni farmaceutiche che contengono un composto dell'invenzione associato a un eccipiente farmaceuticamente accettabile (che può essere un veicolo o un diluente).
Le composizioni farmaceutiche che contengono un composto dell’invenzione vengono solitamente preparate seguendo metodiche convenzionali e vengono somministrate in una forma farmaceuticamente idonea.
Per esempio, le forme orali solide possono contenere, unitamente al principio attivo: diluenti, per es. lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido di mais o amido di patata; lubrificanti, per es. silice, talco, acido stearico, stearato di magnesio o di calcio, e/o polietilenglicoli; sostanze leganti, per es. amidi, gomme arabiche, gelatina, metilceliulosa, carbossimetilcellulosa o polivinilpirrolidone;sostanze disaggreganti, per es., amido, acido alginico, alginati o sodio amido glicolato; miscele effervescenti; coloranti, dolcificanti; sostanze umidificanti, come lecitina, polisorbati, laurilsolfati; e, in genere, sostanze farmacologicamente inattive e atossiche utilizzate nelle formulazioni farmaceutiche. I suddetti preparati farmaceutici si possono produrre in maniera nota, per esempio, tramite miscelazione, macinazione, pastigliatura, processi di rivestimento con zucchero o pellicole. Le dispersioni liquide per somministrazione orale possono assumerà la forma, per es., di sciroppi, emulsioni e sospensioni. Gli sciroppi possono contenere, per esempio, saccarosio oppure saccarosio con glicerina e/o mannitolo e/o sorbitolo.
Le emulsioni e le sospensioni possono contenere come veicolo, per esempio, gomma naturale, agar, alginato di sodio, pectina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa o alcool polivinilico.
Le sospensioni o soluzioni per iniezione intramuscolare possono, unitamente al principio attivo, contenere un veicolo farmaceuticamente accettabile, per es., acqua sterile, olio di oliva, etiloleato, glicoli, per es., glicolpropilene e, se desiderato, una idonea quantità di lidocaina cloridrato.
Le soluzioni per iniezione intravenosa possono contenere come veicolo, per esempio, acqua sterile o, di preferenza, possono trovarsi sotto forma di soluzioni saline sterili, acquose, isotoniche.
Le supposte possono contenere, unitamente al principio attivo, un veicolo farmaceuticamente accettabile, per es., burro di cacao, poiietilenglicoli, lecitina o un surfattante estere dell’acido grasso del poiiossietilen-sorbitano.
Gli esempi che seguono illustrano ma non limitano l’invenzione:
Esempio 1
4-amino-7-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione;
x = doppio legame).
Una miscela di 4-cloro-7-benzil-androsta-1,4,6- triene-3,17-dione (1,221 g, 3 mmoli), diossano (30 ml) e NHjOH 30% (60 ml) è stata agitata a 75‘C in un recipiente a pressione per 18 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il solvente e l’eccesso di ammoniaca sono stati fatti evaporare sotto vuoto e il residuo è stato acidificato a pH 1 aggiungendo HC1 conc. La soluzione acquosa è stata lavata tre volte con EtOAc e portata a pH 11 aggiungendo attentamente NaOH conc. Il precipitato risultante è stato estratto mediante filtrazione, lavato con acqua ed essiccato sotto vuoto a 40’C. E’ stato così ottenuto il composto del titolo, quasi puro, con una resa di circa il 30%.
In base alla procedura sopra descritta, partendo dal composto appropriato avente formula (II), è possibile preparare i seguenti composti aventi formula (I):
Esempio 2
4-amino-7-benzil-androsta-1,4,6-triene-17B-ol-3-one
(I, A è x = doppio legame).
A una soluzione agitata di 4-amino-7-benzilandrosta-1,4,6 -triene-3,17-dione (3,875 g, 10 mmoli) in metanolo (200 ml) è stato aggiunto tetraidroborato di sodio (0,570 g, 15 mmoli) durante un periodo di 20 min. a 0-5'C; tale soluzione è stata successivamente agitata ancora per 1 ora a 0-5‘C. La miscela, dopo aggiunta di alcune gocce di acido acetico, è stata concentrata sotto vuoto, diluita in acqua ed estratta con EtOAc. Le fasi organiche combinate sono state lavate con soluzione fisiologica, essiccate e quindi fatte evaporare sotto vuoto. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia su colonna in gel di silice. L’eluizione a gradiente con miscele EtOAc-EtOH ha consentito di ottenere il composto del titolo, puro, con una resa di circa l’803⁄4.
Esempio 3
4-acetilamino-7-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione
x = doppio legame).
A una soluzione raffreddata di 4-amino-7-benzilandrosta-1,4,6-triene-3,17-dione (3,875 g, 10 mmoli) in piridina secca (5 ml) è stata aggiunta anidride acetica (4,084 g, 40 mmoli) e la miscela è stata conservata a 0-5"C per una intera notte. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto e il residuo disciolto in CH2C12; lo strato organico è stato quindi lavato con acqua e fatto evaporare a pressione ridotta. Il prodotto grezzo è stato cristallizzato dal benzene ottenendo il composto del titolo, puro, con una resa di circa 1180% (3,244 g).
Esempio 4
4-acetiΊamino-17B-acetossi-7-benzil-andròsta-1,4,6-triene x = doppio legame).
A una soluzione raffreddata di 4-amino-7-benzil-176-idrossi-androsta-1,4,6-trien-3-one (3,895 g, 10 mmoli) in piridina secca (5 ml) è stata aggiunta anidride acetica (4,084 g, 40 mmoli) e la miscela conservata a 0-5’C per una intera notte. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto e il residuo disciolto in CH2C12; lo strato organico è stato quindi lavato con acqua e fatto evaporare a pressione ridotta. Il prodotto grezzo è stato cristallizzato da benzene/etere ottenendo il composto del titolo, puro, con una resa di circa il 70% (3,315 g).
Esempio 5
4-amino-176-acetossi-7-benzil-androsta-1,4,6-triene
x = doppio legame).
4-amino-7-benzil-176-idrossi-androsta-1,4,6-trien-3-one (3,895 g, 10 mmoli), acido acetico (3 g, 50 mmoli), acido p-toluensolfonico monoidrato (2,85 g, 15 mmoli) e cloroformio (100 ml) sono stati fatti rifluire in una trappola di Dean-Stark fino a quando non si formava più acqua (8 ore circa). Dopo raffreddamento, in condizioni di agitazione vigorosa, è stata aggiunta la soluzione di NaHC03 fino al raggiungimento di un pH alcalino; la fase organica separata è stata quindi lavata con soluzione di NaHCO3 ed acqua e in ultimo fatta evaporare sotto vuoto fino a essiccazione. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia su colonna in gel di silice. L’eluizione a gradiente con miscele EtOAc-EtOH ha consentito di ottenere il composto del titolo, puro, con una resa di circa il 703⁄4.
Esempio 6
4-amino-7-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione cloridrato x = doppio legame).
Una soluzione di 4-amino-7-benzil-androsta-1,4,6triene-3,17-dione (3,875 g, 10 mmoli) in etanolo (100 ml) è stata trattata con HC1 0,1N (100 ml, 10 mmoli). La soluzione di colore giallo è stata quindi trattata con 0,1 g di carbonil e filtrata; l’alcool è stato estratto per distillazione a pressione ridotta. La soluzione acquosa risultante è stata liofilizzata fornendo il composto del titolo, puro, con una resa del 1003⁄4 (4,240 9).
MS m/z 424.
Esempio 7
7-benzil-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione (Ila, R2=-CH2Ph).
Una soluzione di 7-benzil-androsta-1,4-diene-3,17-dione (V, R2=-CH2Ph, 3,745 g, 10 mmoli) e cicloesene (7 ml) in EtOH (60 ml) è stata fatta rifluire e agitata con Pd-C 5% (1,3 g) per 16 ore, con aggiunta periodica di cicloesene (3 x 10 ml). Il progredire della reazione è stato monitorato mediante TCL. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione, il solvente è stato fatto evaporare a pressione ridotta e il residuo è stato cromatografato su silice utilizzando come eluente una miscela benzene-etere. In tal modo è stato ottenuto il 7-benzil-4-cloro-androst-4-ene-3,17-dione puro (IV, R2=-CH2Ph) con una resa del 70% (2,636 g). 11 7-benzil-4-cloro-androst-4-ene-3,17-dione (2,636 g, 7 mmoli) e il diclorodicianobenzochinone (DDQ, 2,27 g, 10 mmoli) sono stati fatti rifluire in diossano anidro (100 ml) per circa 10 ore. La sospensione, per rimuovere il DDQ, è stata filtrata attraverso allumina. Dopo evaporazione del solvente, il residuo è stato sottoposto a cromatografia su colonna utilizzando esano/EtOAc 40% come eluente, ottenendo il 7-benzil-androsta-1,4-diene-3,17-dione puro (III, R2=-CH2Ph) con una resa del 50% (1,311 g).
A una soluzione di 7-benzil-androsta-1,4-diene-3,17-dione (1,311 g, 3,5 mmoli) in piridina (12 ml) è stato aggiunto cloruro di solforile (0,945 g, 7 mmoli), goccia a goccia, per 20 min. a circa 5'C.
La miscela di reazione è stata agitata ancora per 1 ora a 5°C e quindi versata in acqua. Il precipitato è stato rimosso mediante filtrazione, purificando il residuo mediante cromatografia su colonna. In tal modo è stato ottenuto il 7-benzil-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione puro (Ila, R2=-CH2Ph) con una resa di circa il 60% (0,659 g).
Procedendo in maniera analoga è possibile preparare i seguenti prodotti intermedi aventi formula (Ila):
7-fenil-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione; e
7-fenetil-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione
Esempio 8
7-benzil-4-cloro-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione (Ilb, R2=-CH2Ph).
A una soluzione di 7-benzil-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione (4,09 g, 10 mmoli) in CC14 (250 ml) è stata aggiunta N-bromosuccinimmide (2,85 g, 16 mmoli) e benzoil-perossido (0,121 g, 0,5 mmoli). La soluzione è stata riscaldata per 1 ora, in condizioni di riflusso, e quindi filtrata per rimuovere qualsiasi materiale insolubile. Il filtrato è stato quindi lavato con soluzione di NaHCO, ed acqua e la fase organica è stata fatta evaporare fino a essiccazione in condizioni di pressione ridotta. Il residuo è stato triturato con una piccola quantità di EtOH 95% ottenendo una miscela grezza di 6a- e 6β-brοmo-7-benzil-4-cloro- androsta-1,4-diene-3,17-dione con una resa dicirca il 90% (4,392 g), che è stata utilizzata senza ulteriore purificazione.
A una soluzione della suddetta miscela (4,392 g, 9 mmoli) in DMF anidra (90 ml) sono stati aggiunti Li2C0, (3,68 g) e Liei (4,22 g). La miscela di reazione è stata agitata e riscaldata a 120‘C per 2,5 ore, raffreddata a temperatura ambiente e versata goccia a goccia in un volume di acqua 4 volte superiore. Il precipitato risultante è stato raccolto mediante filtrazione,lavato ed essiccato sotto vuoto a 60‘C. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna su gel di silice (benzene/EtOAc) ottenendo il composto del titolo, puro, con una resa del 70%.
Procedendo in maniera analoga è possibile preparare i seguenti prodotti intermedi aventi formula (Ilb):
7-fenil-4-cloro-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione; e 7-fenetil-4-cloro-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Esempio 9
4-cloro-6-fenetil-androsta-1,4-diene-3,17-dione
(Ilc, R1=-CH2CH2Ph).
A una miscela di benzilbromuro di magnesio preparato da scaglie di magnesio (0,6 g, 25 mM), benzilbromuro (2,565 g, 15 mmoli) ed etere secca (50 ml) è stato aggiunto 17S-acetossi-6-formil-3-metossi-androsta-3,5-diene (3,725 g, 10 mmoli) in THF secca (250 ml) in atmosfera di azoto. Dopo 30 min., in condizioni di riflusso, è stata aggiunta acqua; la miscela è stata acidificata con HC1 10%, estraendo il prodotto con EtOAc. Tale prodotto e stato quindi sospeso in acido acetico 80% e riscaldato a 100*C in N2 per 30 min. Il prodotto gommoso, dopo purificazione da etere-esano ed etere-benzene, ha consentito di ottenere il 17B-idrossi-6-benziImetilenandrost-4-ene-3-one (VIII, n=2, R1=H) con una resa di circa il 70% (2,734 g).
Una soluzione di 17B-idrossi-6-benzilmetilen-androst-4-ene-3-one (2,734 g, 7 mmoli) e cicloesene (5 ml) in EtOH (40 ml) è stata fatta rifluire e agitata con Pd-C 5% (1 g) per 16 ore con aggiunta periodica di cicloesene (3 x 7 ml). Il progredire della reazione è stato monitorato mediante TCL. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione, il solvente è stato fatto evaporare e il residuo è stato cromatografato su gel di silice con benzene-etere.
In tal modo è stato ottenuto il 6-fenetil-178-idrossiandrost-4-ene-3-one puro (VII, R1=-CH2CH2Ph)con una resa del 70% circa (1,963 g).
A una soluzione di 6-fenetil-17β-idrossi-androst-4-ene-3-one (1,963 g, 5 mmoli) in acetone (100 ml) è stata aggiunta una idonea quantità del reagente di Jones (5 ml), in condizioni di raffreddamento a 10-15°C. L’agitazione è continuata per 1⁄2 ora a 10-15*C e per un’altra 1⁄2 ora a 20-25°C. Dopo l’aggiunta di metanolo (5 ml), la miscela di colore verde è stata filtrata e il filtrato è stato accuratamente diluito con acqua al fine di far precipitare il prodotto grezzo. Questo prodotto è stato estratto mediante filtrazione e cromatografato su gel di silice utilizzando una eluizione a gradiente con miscele di benzene-etere. In tal modo è stato possibile ottenere il 6-fenetil-androst-4-ene-3,17-dione puro con una resa dell’803⁄4 (1,570 g).
II 6-fenetil-androst-4-ene-3,17-dione (1,570 g,4 mmoli) è stato quindi deidrogenato con DDQ (6 mmoli), come descritto nell’esempio 7, fornendo in tal modo il 6-fenetil-androsta-1,4-diene-3,17-dione puro (VI, R1=-CH2CH2Ph) con una resa del 50% circa (0,781 g).
II 6-fenetil-androsta-1,4-diene-3,17-dione (0,781 g, 2 mmoli) è stato successivamente clorurato con cloruro di solforile (4 mmoli), come descritto nell’esempio 7, fornendo in tal modo il 4-cloro-6-fenetil-androsta-1,4-diene-3,17-dione puro con una resa
del 60% circa (0,508 g).
Procedendo in maniera analoga è possibile preparare i seguenti prodotti intermedi aventi formula (Ilc):
4-cloro-6-fenil-androsta-1,4-diene-3,17-dione; e
4-cloro-6-fenilpropil-androsta-1,4-diene-3,17-dione.
Esempio 10
4-cloro-6-fenetil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione
11 4-c;loro-6-fenetil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione è stato sottoposto
a bromurazione con N-bromosuccinimmide (2,85 g, 16 mmoli) in CCl4, come descritto nell’esempio 8. In tal modo è stata ottenuta una miscela grezza di 60- e 6a-bromo-4-cloro-androsta-1,4-diene-3,17-dione, che è stata poi sottoposta a deidrobromurazione con Li2CO3 (3,68 g) e LiCl (4,22 g) in DMF anidra, come descritto nell’esempio 8. Dopo il solito sviluppo e la solita purificazione è stato ottenuto il composto del titolo, puro, con una resa di circa il 50%.
Procedendo in maniera analoga è possibile preparare i seguenti prodotti intermedi aventi formula (Ild):
4-cloro-6-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione; e 4-cloro-6-fenilpropil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione.
Esempio 11
4-cloro-7a-feniltio-androsta-1,4-diene-3,17-dione
Il 4-cloro-7a-feniltio-androsta-1,4-diene-3,17-dione
è stato clorurato con 2 moli di cloruro
di solforile, come descritto nell’esempio 7, fornendo in tal modo il composto del titolo, puro, con una resa di circa il 60%.
Procedendo in maniera analoga è possibile preparare i seguenti prodotti intermedi aventi formula (Ila):
4-cloro-7a-benziltio-androsta-1,4-diene-3,17-dione; e 4-cloro-7a-fenetiltio-androsta-1,4-diene-3,17-dione.
Esempio 12
Le compresse, ciascuna di 0,150 g e contenenti 25 mg del principio attivo, sono state preparate come segue:
Composizione (per 10.000 compresse):
4-amino-6-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione 250 g
II 4-amino-6-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione,il lattosio e metà dell’amido di mais sono stati miscelati insieme; la miscela è stata quindi forzata attraverso un setaccio con maglie da 0,5 mm.
L’amido di mais (10 g) è stato sospeso in acqua calda (90 g) e la pasta risultante è stata utilizzata per granulare la polvere. Il granulato è stato quindi essiccato e polverizzato su di un setaccio con maglie da 1,4 mm; in seguito è stata aggiunta la rimanente quantità di amido, talco e magnesio stearato; il tutto è stato accuratamente miscelato e trasformato in compresse.
Esempio 13
Le capsule, ciascuna dosata a 0,200 g e contenenti 20 mg del principio attivo, sono state preparate nel seguente modo:
Composizione per 500 capsule:
4-amino-7-benzil-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione 10 g
Questa formulazione è stata incapsulata in capsule di gelatina solida, formate da due pezzi, alla dose di 0,200 g per ciascuna capsula.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto avente formula (I) nella quale x rappresenta un legame singolo o doppio; A rappresenta un gruppo ciascun sostituente R ed R3 rappresenta, indipendentemente, un idrogeno o un acile; R1 rappresenta un idrogeno o un gruppo 0 R2 rappresenta un idrogeno o un gruppo o un gruppo R4 rappresenta un idrogeno, un alogeno, un alchile C1-C6, un alcossi C1-C6, o un trifluorometile; n rappresenta 1, 2 o 3; e 5 m rappresenta 0, 1 o 2; a patto che, tra i sostituenti R1 e R2, uno sia un idrogeno e l’altro sia diverso dall'idrogeno; e i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, nella quale x rappresenta un legame singolo o doppio; A rappresenta un R rappresenta un idrogeno; R1 rappresenta un idrogeno o un'gruppo -(CΗ2)n - Ph; R2 rappresenta un idrogeno o un gruppo -(CH2)n - Ph; o un gruppo -S-(CH2)n- Ph ove n rappresenta 1, 2 o 3; e m rappresenta 0, 1 o 2; a patto che, tra i sostituenti R1 e R2, uno sia un idrogeno e l’altro sia diverso dall’idrogeno; e i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 3. Un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, scelto dal seguente gruppo:nonché, laddove appropriato, le miscele α,β dei suddetti 6α, 6β- e 7α, 7β-epimeri; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
- 4. Un processo per la preparazione di un composto avente formula (I), o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, conformemente alla rivendicazione 1, comprendente: a) aminazione di uncomposto avente formula (II), nella quale x,R1e R2 sono definiticome nella rivendicazione 1, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un R rappresenta un idrogeno e x, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1; e, se desiderato, b) riduzione selettiva di un composto avente formula (la), nella quale x, R, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1,ottenendo in talmodo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un e x, R, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1; oppure, se desiderato, c) N-acilazione di un composto avente formula nella quale x, R1e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un R rappresenta un gruppo acile e x, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1; e/o, se desiderato, d) N- e O-acilazione di un composto avente formula (le), nella quale x, R1e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un (ove R3 rappresenta un acile),R rappresenta lo stesso acile di R3 e x, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1; o, se desiderato, e) O-acilezione selettiva di un composto avente formula (le), nella forma di sale, in cui x, R1e R2sono definiti come nella rivendicazione 1, ottenendo in tal modo un composto avente formula (I) in cui A rappresenta un gruppo (dove R3 rappresenta un acile), R rappresenta un idrogeno e x, R1 e R2 sono definiti come nella rivendicazione 1; e/o,se desiderato, la conversione di un composto avente formula (I) in un altro composto avente formula (I); e/o, se desiderato, la conversione di un composto avente formula (I) in un suo sale o la conversione di un sale nel composto libero corrispondente; e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri di un composto avente formula (I)nei singoli isomeri.
- 5. Una composizione farmaceutica contenente un diluente e/o un veicolo farmaceuticamente accettabile e, come principio attivo, un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 6. Un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, utilizzabile come inibitore dell’aromatasi.
- 7. L’impiego di un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, nella produzione di un medicamento utilizzabile come inibitore dell'aromatasi.
- 8. Un processo per la preparazione di un composto avente formula (I), conformemente alla rivendicazione 1, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, processo che sia sostanzialmente come quello innanzi descritto negli esempi da 1 a 6.
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|---|---|---|---|
| GB9325244A GB2284605A (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
Publications (3)
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| ITMI942233A0 ITMI942233A0 (it) | 1994-11-03 |
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| GB (1) | GB2284605A (it) |
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1993
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1994
- 1994-11-03 IT ITMI942233A patent/IT1271703B/it active IP Right Grant
Also Published As
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Legal Events
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| 0001 | Granted |