ITMI20132115A1 - Una forma cristallina di posaconazolo - Google Patents

Description

Titolo: “Una forma cristallina di Posaconazolo” Descrizione

E’ oggetto della presente invenzione una nuova forma cristallina di Posaconazolo, denominata Forma C avente nuove e distintive caratteristiche chimicofisiche qui descritte, oltre che una composizione farmaceutica che lo comprende. Forma ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di detto Posaconazolo, Forma C.

Stato dell’arte

Posaconazolo (CAS Registry Number 171228-49-2), rappresentato dalla formula (I) che segue, è noto come agente antifungino.

Nome chimico del Posaconazolo di formula (I) è 2,5-anidro-1,3,4-trideossi-2-C-(2,4-difluorofenil)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-etil-2-idrossipropil]-1,5-diidro-5-osso-4H-1,2,4-triazol-4-yl]fenil]-1-piperazinil]fenossi]metil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-D-treo-pentitolo.

WO95/17407 e WO 96/38443 descrivono un composto di formula (I) e il suo uso nel trattamento di infezioni fungine.

Tre forme polimorfiche di Posaconazolo, Forma I, II e III sono descritte e caratterizzate in WO 99/18097 Vi è la necessità di forme alternative di Posaconazolo che siano più stabili quando usate in composizioni farmaceutiche e/o che abbiano proprietà vantaggiose per la loro preparazione e stoccaggio.

Le proprietà fisiche di un principio attivo allo stato solido sono fondamentali per la gestione del materiale durante la trasformazione in un prodotto farmaceutico. Si evidenziano in particolare le proprietà di scorrimento, oltre al tasso di dissoluzione in un liquido acquoso. Quest’ultimo influenzerà la velocità di dissoluzione del principio attivo nello stomaco di un paziente con evidenti conseguenze terapeutiche. Il tasso di dissoluzione è da tenere in forte considerazione anche nella formulazione di sciroppi, elisir e di altri medicamenti liquidi. Queste ed altre caratteristiche fisiche sono influenzate dalla conformazione e dall'orientamento delle molecole nella cella unitaria, che definisce una particolare forma polimorfica di una sostanza. La forma polimorfica può dar luogo a un comportamento termico diverso da quello del materiale amorfo o un'altra forma polimorfica. Il comportamento termico è misurato in laboratorio con tecniche quali il punto di fusione capillare, l’analisi termo gravimetrica (TGA) e la calorimetria differenziale a scansione (DSC) e può essere utilizzato per distinguere alcune forme polimorfe da altre. Una particolare forma polimorfica può anche dar luogo a distinte proprietà spettroscopiche, rilevabili con cristallografia a raggi X, spettrometria NMR e spettrometria a infrarossi.

La scoperta di nuove forme di Posaconazolo fornisce una nuova opportunità per migliorare il processo di sintesi del principio attivo farmaceutico (API), portando ad una forma di Posaconazolo con caratteristiche migliorate, ad esempio in termini di fluidità e solubilità, di cui si avverte la mancanza nello stato dell’arte.

Qui è per la prima volta preparata, descritta e caratterizzata una nuova forma cristallina di Posaconazolo, avente caratteristiche chimico-fisiche distintive e vantaggiose.

Descrizione dell’invenzione

Scopo della presente invenzione è mettere a disposizione una nuova forma cristallina di Posaconazolo.

Una comprensione più completa della presente invenzione può essere ottenuta riferendosi alle tabelle riassuntive di alcune caratteristiche chimico fisiche di Posaconazolo in seguito riportate.

Vengono riportati i picchi principali di diffrazione ai raggi X, le bande principali e caratteristiche dello spettro FT-IR, l’analisi termica a scansione differenziale (DSC), l’analisi termo gravimetrica, analisi dei gas evoluti (EGA).

Il diffrattogramma della polvere ai raggi X (XRPD) è stato ottenuto usando lo strumento X'Pert PRO PANalytical equipaggiato con rivelatore X'Celerator e tubo a raggi X (Cu LFF PW3373/00 DK312503) con intensità di corrente 40mA e tensione 40kV. Il campione viene posto su un supporto e analizzato utilizzando i seguenti parametri:

- Campo di scansione (°): 3,0010-39,9997

- Step size (°): 0,0167

- Modalità di scansione: continua

- Tempo di conteggio (s): 12,700

- Fessura Soller (rad): 0.04

- Fessura divergente: 1/4

- Fessura Antiscatter: 1/2

Lo spettro FT-IR (spettroscopia IR a trasformata di Fourier) è stato registrato usando l’apparato Nicolet FT-IR 6700 (ThermoFischer) equipaggiato con uno splitter KBr e un detector DTGS KBr. Lo spettro è stato acquisito in 16 scansioni a una risoluzione di 4 cm<-1>.

Le analisi DSC sono state ottenute mediante l’utilizzo di un calorimetro differenziale a scansione DSC 200 F3 Maia®. I campioni sono stati caricati su crogioli in alluminio e scaldati a 350°C ad una . velocità di riscaldamento di 10K/min.

Sensore: sistema di flusso di calore.

Range di misura da 0 mW a ± 600 mW.

Accuratezza della temperatura: 0,1 K

Accuratezza dell’entalpia: generalmente <1%

Opzioni di raffreddamento: ad aria forzata (fino a temperatura ambiente), azoto liquido (fino a -170 ° C) Portata del gas di lavaggio: 60 ml/min

I termogrammi sono stati ottenuti mediante l’utilizzo di una termobilancia Mettler Toledo Stare System. I campioni sono stati caricati su crogioli in alluminio e scaldati a 460°C ad una velocità di riscaldamento di 10 K/min.

Accuratezza della temperatura ± 1 K.

Precisione della temperatura ± 0,4 K.

Tempo di raffreddamento 20 min (da 1100 a 100 º C).

Volume del campione ≤ 100 l.

Descrizione delle figure

Figura 1: spettro XRPD di Posaconazolo, Forma C.

Figura 2: spettro FT-IR di Posaconazolo, Forma C.

Figura 3: analisi DSC di Posaconazolo, Forma C.

Figura 4: analisi TGA di Posaconazolo, Forma C.

Figura 5: analisi EGA di Posaconazolo, Forma C.

Figura 6: confronto tra il profilo di assorbimento del gas che si libera a circa 100°C da Posaconazolo, Forma C e il profilo del 2-propanolo così come disponibile in banca dati.

Figura 7: spettri XRPD di Posaconazolo, Forma C e della polvere risultante dopo 30 giorni in agitazione in 2-propanolo a temperatura ambiente di Posaconazolo, Forma I.

Descrizione dettagliata dell’invenzione:

Posaconazolo Forma C nella presente invenzione è caratterizzato dai parametri chimico-fisici che seguono.

L’analisi XRPD porta all’ottenimento del caratteristico spettro riportato in Figura 1. I picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi sono: 7,0, 14,5, 15,8, 17,8, 20,4, 23,1. La tabella 1 che segue riporta i picchi significativi dello spettro.

Tabella 1:

L’analisi FT-IR dà lo spettro che si riporta in Figura 2. Detto spettro FT-IR è caratterizzato dai picchi riportati nella tabella 2 che segue.

Tabella 2:

L’analisi DSC, riportata in Figura 3, evidenzia un picco endotermico a circa 97°C, associato ad una perdita di solvente. A questo, segue un secondo picco endotermico a circa 133°C, associato ad una transizione solido-solido. Si osserva infine un terzo picco endotermico a circa 167°C associato alla fusione.

Il termogramma riportato in Figura 4 riporta una perdita di peso di circa il 3,6% a circa 90°C associata alla perdita di 2-propanololo, come confermato dall’analisi EGA descritta oltre. Si assiste inoltre ad una continua perdita di peso passando da circa 400°C a circa 450°C. Gli eventi caratteristici della perdita di peso misurata sono meglio osservabili sulla curva DTG, riportata sullo stesso grafico. La curva DTG rappresenta la derivata del termogramma e permette di osservare eventi a circa 90°C, perdita di 2-propanolo, a circa 170°C, fusione, e a circa 410°C, associato alla degradazione del campione in seguito al riscaldamento.

Per meglio caratterizzare gli eventi osservati con l’analisi termo gravimetrica, è stata condotta un’analisi dei gas evoluti (EGA) i cui risultati sono riportati in Figura 5. Andando a confrontare l’assorbanza del gas emesso dall’analisi EGA in corrispondenza della perdita di peso osservata a circa 90°C con il profilo di assorbanza di 2-propanolo così come disponibile in banca dati, vedi Figura 6, si conferma che la perdita di peso osservata a circa 90°C per Posaconazolo, Forma C è da attribuirsi alla perdita di 2-propanolo.

Detta forma cristallina che qui si rivendica viene ottenuta a partire da Posaconazolo Forma I, così come descritto in WO9918097A1.

Forma ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione di detta Forma C di Posaconazolo. Detto processo comprende una precipitazione mediata da aggiunta di solvente a temperatura ambiente. In particolare, detto processo comprende:

i) risospendere Posaconazolo Forma I in un solvente adatto;

ii) mantenere in agitazione a temperatura ambiente per un tempo opportuno;

iii)filtrare la miscela ottenuta in ii) così da isolare il precipitato;

iv) essiccare il precipitato ad una temperatura adatta.

In una forma di realizzazione preferita, detta fase i) utilizza 2-propanolo come solvente e detta fase ii) si protrae per 7 giorni, oppure per 30 giorni.

La figura 7 mostra come, dopo 30 giorni di agitazione a temperatura ambiente in 2-propanolo di Posaconazolo Forma I si ottenga il profilo XRPD atteso per Posaconazolo, Forma C.

Il prodotto ottenuto è Posaconazolo, Forma C rivendicato nella presente invenzione.

Detta forma cristallina di Posaconazolo, Forma C può trovare applicazione in composizioni farmaceutiche. La composizione farmaceutica che comprende detta forma cristallina può contenere additivi quali dolcificanti, aromi, sostanze di rivestimento, diluenti inerti quali lattosio e talco, leganti quali l’amido, l’idrossietilcellulosa, l’idrossipropilcellulosa e analoghi. Qualsiasi tecnica convenzionale può essere usata per la preparazione di formulazioni farmaceutiche in accordo con la presente invenzione.

ESEMPI

Esempio 1: Preparazione di Posaconazolo, Forma C.

50 mg di Posaconazolo, Forma I sono stati sospesi in 2 ml di 2-propanolo e mantenuti sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 giorni. La sospensione è stata quindi filtrata e il solido analizzato mediante XRPD. L’analisi ha portato al pattern di diffrazione della Forma C (figura 7, linea tratteggiata).

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una forma cristallina di Posaconazolo che ha un punto di fusione di circa 170°C, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che dà i seguenti picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi: 7,0, 14,5, 15,8, 17,8, 20,4, 23,1.
2. 2. La forma cristallina in accordo con la rivendicazione 1, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che segue:
3. 3. Un processo per la preparazione di una forma cristallina di Posaconazolo che comprende: i)risospendere Posaconazolo, Forma I in un solvente adatto; ii)mantenere in agitazione a temperatura ambiente per un tempo opportuno; iii)filtrare la miscela ottenuta in ii) così da isolare il precipitato; iv)essiccare il precipitato ad una temperatura adatta.
4. 4. Il processo secondo la rivendicazione 3, dove detto solvente è 2-propanolo e detta fase ii) si protrae per 7 giorni, oppure per 30 giorni.
5. 5. Composizioni farmaceutiche che comprendono come ingrediente attivo la forma cristallina di Posaconazolo secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3.