ITMI20110339A1 - Composizioni topiche per il trattamento e la prevenzione delle dermopatie, in particolare delle radiodermiti da radiazioni ionizzanti - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI TOPICHE PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLE DERMOPATIE, IN PARTICOLARE DELLE RADIODERMITI DA RADIAZIONI IONIZZANTIâ€

Campo dell’Invenzione

La presente invenzione ha per oggetto composizioni topiche per il trattamento e la prevenzione delle dermopatie, in particolare della radiodermite dovuta a trattamenti con radiazioni ionizzanti.

Sfondo Tecnico

Il trattamento radioterapico dei tumori e l’uso delle tecnologie che fanno uso di radiazioni per la diagnosi e il trattamento dei tumori costituiscono un’arma terapeutica efficace ed estremamente diffusa nella lotta al cancro. Tuttavia, gli effetti collaterali connessi alla radioterapia sono noti e spesso severi. In particolare, i danni provocati dalle radiazioni alla pelle e ai suoi annessi costituiscono un problema spesso grave, che danneggia la qualità della vita del paziente o dell’operatore.

In questo ambito, le principali patologie a carico della cute sono le radiodermiti.

Radiodermite

È una dermatite causata da radiazioni ionizzanti o da sostanze radioattive, che insorge in soggetti esposti a questi agenti fisici per scopi terapeutici o attività professionale.

I danni biologici delle radiazioni ionizzanti sono dovuti a:

- Ionizzazione dell’acqua tessutale con formazione di perossidi tossici.

- Mutazione del DNA.

- Permeabilizzazione delle pareti cellulari causata dalla liberazione di enzimi.

Nell’ambito della cute la struttura più colpita à ̈ l’epidermide, in quanto costituita da cheratinociti in fase di replicazione attiva. Sono inoltre colpite le cellule che si trovano a livello di capelli e peli, ghiandole sebacee e sudoripare, unghie.

La cute del bambino e della donna, molto sottile, risulta particolarmente radiosensibile.

Radiodermite acuta

È causata da esposizione massiva a radiazioni al fine di distruggere un tessuto neoplastico.

È caratterizzata da eritema, edema e bruciore che regrediscono dopo 3-5 giorni con lasciando la cute secca e desquamata. In caso di esposizione maggiore, dopo 2-3 giorni dalla regressione della fase eritematosa si verifica una seconda fase con petecchie, perdita dei peli, comparsa di erosioni dolenti, formazione di squamo-croste e lenta riparazione con esiti atrofico-pigmentari, telangectasie e cute xerotica. Le lesioni vengono peggiorate dall’esposizione alla luce solare. Radiodermite cronica

Può insorgere come cronicizzazione di una forma acuta o per l’assorbimento ripetuto di piccole dosi di radiazioni.

È una dermopatia tipica dei radiologi e dei chirurghi che operano con l’ausilio della radiografia. Si verifica diradamento dei peli del dorso delle mani

fino all’alopecia, poi si ha assottigliamento della lamina ungueale con formazione

di strie longitudinali melaniche. L’interessamento delle ghiandole sebacee con

riduzione della produzione di sebo porta alla xerosi cutanea mentre la riduzione

della produzione di melanina comporta la formazione di aree ipocromiche.

Sono presenti inoltre alterazioni dei vasi che determinano ulcerazioni e

telangectasie. Quindi compaiono cheratosi e placche scleroatrofiche che

possono degenerare fino alla comparsa di epiteliomi.

È fondamentale la profilassi delle radiodermiti tramite tecniche corrette

di irradiazione e schermatura adeguata.

A dermopatia instaurata à ̈ molto importante proteggere la cute da

lesioni delle radiazioni luminose e termiche, evitare lavaggi aggressivi e

l’utilizzo di prodotti irritanti sulla cute.

La morbilità alla Radioterapia (ROTG) della pelle può essere

classificata in base alla tabella seguente, come riportato da A. Lanfranchini,

F. Ferrari,. Lucio Ascani, L. Craba, P. Campanini, B. Cotza, P. Placucci,

S. Serrano, in “Le Ustioni†da Raggi X - Trattamento dell’eritema bolloso.

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3

Senza Eritema leggero Eritema sensibile e/o Desquamazione, cambiamento e/o indolore, intenso, Trasudazione Epilazione, Desquamazione, Diffusa, Desquamazione, Trasudazione parziale Edema marcato Secchezza Edema moderato

È pertanto fortemente sentita la necessità di prodotti specifici per la

prevenzione e il trattamento della radiodermite, che permettano di prevenire, e

possibilmente ridurre, i sintomi specifici.

Descrizione dell’Invenzione

È stato ora trovato che una composizione comprendente un’associazione di vitamina C o suoi derivati, estratto di Echinacea angustifolia ed estratti di piante a elevato contenuto in saponine triterpeniche; una matrice lipofila comprendente lecitina, trealosio e ceramidi; polifenoli, da estratto d’Avena; un filtro solare; e un agente filmogeno polimero, à ̈ in grado di prevenire la comparsa di radiodermiti e di ridurre i sintomi delle radiodermiti già in corso.

Pertanto, la presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti come ingredienti attivi:

a) un’associazione di vitamina C o suoi derivati, estratto di Echinacea angustifolia ed estratti di piante a elevato contenuto in saponine triterpeniche;

b) una matrice lipofila comprendente almeno da 1 a 10% in peso di lecitina, trealosio e ceramidi;

c) polifenoli, costituenti attivi estratto dall’Avena;

d) un filtro solare;

e) un agente filmogeno polimero;

per il trattamento e la prevenzione delle dermopatie, in particolare della radiodermite dovuta a trattamenti con radiazioni ionizzanti.

Le composizioni dell’invenzione migliorano la desquamazione, le teleangectasie ed in generale la cute xerotica, esercitando un effetto antiinfiammatorio e lenitivo, che può essere sfruttato anche per il trattamento di dermatosi di varia origine o a fini meramente cosmetici.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione contengono l’associazione di cui al punto a) nelle seguenti percentuali in peso:

- vitamina C Fosfato: 0,1 - 2,0%;

- estratto di Echinacea angustifolia: 0,1 - 10,0%;

- estratto di Terminalia sericea: 0,1 - 5,0%.

Questa associazione à ̈ descritta nella domanda di brevetto italiano MI2005A000874 a nome della Richiedente. Tale associazione à ̈ caratterizzata da un effetto di miglioramento della capacità di riparazione cellulare grazie all’azione sinergica tra i vari componenti di prevenzione della formazione di radicali liberi con una marcata azione antiossidante che aumenta il turnover cellulare a livello dei cicli ossido riduttivi, e riduce quindi i danni dovuti alla liberazione di radicali dannosi e alla aumentata permeabilizzazione delle membrane cellulari.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione contengono estratto di Echinacea angustifolia caratterizzato da un contenuto standardizzato in Echinacoside.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione contengono estratto di Terminalia sericea sotto forma di complesso con fosfolipidi.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione contengono una matrice lipofila comprendente almeno da 0,5 a 10% in peso di lecitina, trealosio e ceramidi come descritta nella domanda di brevetto WO 2009/044248 a nome della richiedente.

Si tratta di un complesso microincapsulato costituito da un pool di ingredienti funzionali utili alla ricostruzione della barriera cutanea, che fornisce una idratazione profonda ed una protezione naturale al mantello idrolipidico cutaneo, come pure un’azione cementante (“intracellular filling†), assicurando il miglioramento della desquamazione e della xerosi cutanea.

I polifenoli presenti nell’estratto di Avena sono sostanze utilizzate per il trattamento di alcune condizioni cutanee come: acne, eczema e dermatite. Grazie alle loro proprietà bioattive possono essere utilizzati per il trattamento della pelle sensibile: infatti riducono le irritazioni provocate sulla pelle da agenti esogeni, come le radiazioni, agendo sul rilascio di istamina, causa di risposte cutanee come prurito, rossore e gonfiore.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione contengono polifenoli da Avena almeno da 0,1% a 3% in peso.

Le composizioni dell’invenzione contengono un filtro solare “fisico†che garantisce una adeguata protezione (SPF 15) senza creare ulteriore danno cellulare. Esempi di filtro solare utilizzabile nelle composizioni dell’invenzione sono i seguenti: Ethylhexyl Methoxycinnamate, Butyl Methoxydibenzoylmethane, Octocrylene, Hydroxyphenyl Propamidobenzoic Acid.

Secondo un aspetto preferito, il filtro solare viene utilizzato a una concentrazione minima di compresa tra 1 e 20%.

Le composizioni dell’invenzione contengono inoltre un agente filmogeno polimero atto a formare sulla pelle una barriera di mantenimento della adesività degli attivi sulla superficie ed evitare l’eccessiva evaporazione dell’acqua dagli strati più profondi. Esempi di agente filmogeno polimero utilizzabile nelle composizioni dell’invenzione sono i seguenti: Carragenine estratte da alghe oceaniche e polimeri da essi derivati.

Secondo un aspetto preferito, l’agente filmogeno polimero viene utilizzato a una concentrazione compresa tra 1 e 10%.

Le composizioni dell’invenzione sono formulate come Emulsione A/O, che risulta di facile applicazione, non à ̈ untuosa ed à ̈ in grado di fornire un immediato sollievo.

Al formulato pre e post trattamento radioterapico andrà associato un prodotto per la detersione delicata di pelli affette da dermopatia.

Si riportano di seguito esempi di formulazioni secondo l’invenzione.

1) Emulsione A/O (Nome INCI)

Polyglyceryl-3 Sorbityl Liseedate 2,0 - 10,0% Palm Glycerides 0,5 - 3,0% Potassium Lauroyl Wheat Amino Acids, Capryloyl Glycine,

Dicaprylyl Ether<2,0 - 6,0%>Ethylhexyl Palmitate 2,0 - 6,0% Squalane 1,0 - 5,0 Caprylic/Capric Triglyceride 1,0 - 5,0% Olea Europaea Extract 0,5 - 2,0% Chlorphenesin 0,20% Panthenol 2,0% Glycerin, Magnesium Sulfate 1,0 - 2,0% Algae 1,0 - 7,0% Glycerin 1,0 - 3,0% Echinacea Angustifolia Extract 0,05 - 1,0% Phospholipids 0,01 - 1% Terminalia Sericea Extract 0,05 - 1,0% Sodium Ascorbyl Phosphate 0,05 - 1,0% Ceramide NS 0,05 - 3,0% Trehalose 0,05 - 5,0% Cholesterol Hydrogenated Lecithin Glycerin, Octyl Dodecanol 0,5 - 2,0% Pentylene Glycol Butylene Glycol 0,05 - 1,0% Hydroxyphenyl Propamidobenzoic Acid 0,05 - 2,0% Hexanediol, Caprylyl Glycol 0,5 - 1,0% Aqua A 100 G 2) Emulsione Idratante O/A (Nome INCI)

Echinacea Angustifolia Extract 0,05 - 2,0% Phospholipids 0,01 - 1,0% Terminalia Sericea Extract 0,05 - 1,0% Sodium Ascorbyl Phosphate 0,05 - 2,0% Ceramide NS 0,05 - 3,0% Trehalose 0,05 - 5,0% Cholesterol Hydrogenated Lecithin Glycerin, Octyl Dodecanol 0,5 - 2,0% C12 - 20 Acid Peg-8 Ester 5,0000% Glyceryl Stearate, Peg - 90 Stearate 5,0000% Polyglyceryl-3 Beeswax 2,0000% Dimethicone 1,0000% Isopropyl Myristate 7,5000% Olea Europaea Oil Unsaponifiables 2,0000% Aqua 73,1500% Disodium Edta 0,1000% Potassium Sorbate 0,2000% Phenylpropanol, Caprylyl Glycol 0,8000% Panthenol 2,0000 Glycerin, Propylene Glycol, Sodium Pca, Glucose, Urea, Glutamic Acid, Lysine, Glycine, Allantoin, Lactic Acid<1,0000%>Aqua A 100 G 3) Emulsione O/A (Nome INCI)

Echinacea Angustifolia Extract 0,05 - 2,0% Phospholipids 0,01 - 1,0% Terminalia Sericea Extract 0,05 - 1,0% Sodium Ascorbyl Phosphate 0,05 - 2,0% Ceramide NS 0,05 - 3,0% Trehalose 0,05 - 5,0% Cholesterol Hydrogenated Lecithin Glycerin, Octyl Dodecanol 0,5 - 2,0% Glycerin 2,0% Urea 3,0% Allantoin 0,25% Carbomer 0,40% Cetyl Alcohol 2,00% Potassium Palmitoyl Hydrolyzed Oat Protein, Behenyl Alcohol, Palm Glycerides, Sodium Stearoyl, Glutamate, 10,00% Sucrose Palmitate

Cetearyl Isononanoate 1,00% Caprylic/Capric Triglyceride 1,50% Dicaprylyl Ether 4,50% Olea Europaea Oil Unsaponifiables 2,00% Dimethicone 0,50% Rosmarinus Officinalis Extract 0,05% Ethylhexyl Methoxycinnamate 5,00% Butyl Methoxydibenzoylmethane 2,00% Octocrylene 1,50% Polysorbate 20 0,50% Hydrolyzed Vegetable Protein 1,00% Sodium Hyaluronate 0,10% Tocopherol 0,15% Chlorphenesin 0,20% 1,2-Hexanediol Caprylyl Glycol 0,80% Aqua A 100 G Sperimentazione Farmacologica

La sperimentazione farmacologica ha dimostrato che le composizioni della presente invenzione sono caratterizzate da:

• attività di inibizione dei radicali liberi, 5 volte più efficace di quella della Vitamina C;

• attività a livello del microcircolo, che viene ridotto fino al 45%, con un miglioramento significativo dell’edema e delle teleangectasie;

• spiccata attività idratante (+21,5%).

Valutazione dell’inibizione del rilascio di VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) da parte di una composizione dell’invenzione su cheratinociti umani

L’obiettivo di questo test à ̈ stabilire quantitativamente gli effetti delle composizioni dell’invenzione sull’inibizione di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) su cheratinociti umani.

La valutazione dell’inibizione del rilascio di VEGF à ̈ stata effettuata su cheratinociti umani dopo trattamento per 24 ore con una composizione dell’invenzione.

Echinacea Angustifolia Extract 0,05 - 2,0% Phospholipids 0,01 - 1% Terminalia Sericea Extract 0,05 - 1,0% Sodium Ascorbyl Phosphate 0,05 - 2,0% Ceramide NS 0,05 - 3,0% Trehalose 0,05 - 5,0% Cholesterol Hydrogenated Lecithin Glycerin, Octyl 0,5 - 2,0% Dodecanol

Il VEGF à ̈ una potente proteina angiogenica che influenza la permeabilità vascolare ed à ̈ prodotto in maniera costitutiva dai cheratinociti. Una diminuzione della produzione di questo fattore di crescita nelle cellule cutanee da parte della sostanza testata à ̈ quindi un indice della capacità del prodotto di inibire l’angiogenesi e la vascolarizzazione.

Il VEGF Vascular Endothelial Growth Factor à ̈ una potente proteina angiogenica che influenza la permeabilità vascolare ed à ̈ prodotto in maniera costitutiva dai cheratinociti. Sotto l’impulso di stimoli tossici e stressanti, quali esposizione a UV o a sostanze aggressive (SLS), i cheratinociti aumentano la produzione ed il rilascio di VEGF.

La quantità di VEGF à ̈ stata determinata tramite test ELISA. Si tratta di un test immunoenzimatico basato sull’impiego di anticorpi policlonali coniugati, tramite un secondo anticorpo, a per ossidasi. Questi anticorpi sono diretti contro VEGF e il sistema di rilevazione à ̈ di tipo colorimetrico grazie alla presenza di acqua ossigenata e un substrato cromogeno. Alla fine del trattamento à ̈ stata inoltre analizzata la vitalità cellulare per verificare l’assenza di mortalità indotta dal campione.

Il modello cellulare utilizzato per il test in vitro à ̈ rappresentato da cheratinociti umani stabilizzati (cellule HaCaT).

Metodo Analisi del VEGF/ VEGF assay

Il dosaggio del VEGF Ã ̈ stato eseguito tramite metodica ELISA di tipo diretto.

100 µl di terreno di coltura sono stati posti a reagire 1 h a temperatura ambiente con l’anticorpo policlonale anti-VEGF legato su piastre da 96 pozzetti. Quindi i pozzetti sono stati lavati più volte con PBS (Phosphate Buffer Solution) ed à ̈ stato aggiunto l’anticorpo monoclonale secondario biotinilato. Dopo 1 h di incubazione à ̈ stata aggiunta una soluzione di streptavidina-HP (horseradish peroxidase) e si à ̈ lasciato ad incubare 30’ a temperatura ambiente. Dopo gli opportuni lavaggi in PBS, sono stati aggiunti H2O2 e il substrato cromogeno che consentono lo sviluppo di una reazione colorata proporzionale alla quantità di VEGF presente.

Una curva standard sperimentale di assorbanza di VEGF a concentrazioni note consente di effettuare la quantificazione del fattore di crescita nei campioni analizzati.

Trattamento del campione

Le cellule sono state seminate in piastre da 6 pozzetti e lasciate crescere per 24h a 37°C e 0,5% CO 2.

Il secondo giorno à ̈ stato aggiunto terreno di coltura fresco contenente il prodotto da testare alle concentrazioni di 3 e 1 mg/ml. Il campione à ̈ stato sciolto in acqua alla concentrazione di 60 mg/ml e poi diluito nel terreno di coltura.

Ogni campione à ̈ stato testato in duplicato. Cellule non trattate sono state utilizzate come controllo negativo.

Al termine dell’incubazione à ̈ stato quindi eseguito il test di citotossicità (MTT) per valutare la percentuale di sopravvivenza cellulare e sono stati effettuati i prelievi per l’analisi del VEGF tramite test ELISA.

Risultati

Dopo 24 ore di trattamento non à ̈ stata osservata mortalità cellulare alle concentrazioni di composizione testate.

La composizione saggiata si à ̈ dimostrata in grado di inibire il rilascio di VEGF alla concentrazione più alta testata (3mg/ml) (34% di inibizione) in cheratinociti umani.

Conclusioni

Con il test in vitro su epidermide ricostituita si à ̈ dimostrato che la composizione dell’invenzione à ̈ in grado di ridurre del 34% la produzione di agenti proinfiammatori, rispetto al controllo non trattato, e di fattori che influenzano la permeabilità vascolare (VEGF).

Claims (14)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti come ingredienti attivi: a) un’associazione di vitamina C o suoi derivati, estratto di Echinacea angustifolia ed estratti di piante a elevato contenuto in saponine triterpeniche; b) una matrice lipofila comprendente almeno da 1 a 10% in peso di lecitina, trealosio, ceramidi; c) polifenoli, costituenti attivi estratto dall’Avena; d) un filtro solare; e) un agente filmogeno polimero.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, comprendenti un’associazione di vitamina C o suoi derivati, estratto di Echinacea angustifolia ed estratti di piante a elevato contenuto in saponine triterpeniche nelle seguenti percentuali in peso: - vitamina C Fosfato: 0,1 - 2,0%; - estratto di Echinacea angustifolia: 0,1 - 10,0%; - estratto di Terminalia sericea: 0,1 - 5,0%.
3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’estratto di Echinacea angustifolia à ̈ caratterizzato da un contenuto standardizzato in Echinacoside.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’estratto di Terminalia sericea à ̈ presente sotto forma di complesso con fosfolipidi.
5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui in cui la matrice lipofila à ̈ presente a una concentrazione da 0,5% a 10%.
6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i polifenoli da estratto di Avena sono presenti a una concentrazione da 0,1% a 3.
7. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui il filtro solare à ̈ scelto tra etilesil metossicinnamato, butil metossidibenzoilmetano, octocrilene, acido idrossifenil propammidobenzoico.
8. 8. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui il filtro solare à ̈ presente in una concentrazione minima di 1%.
9. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’agente filmogeno polimero à ̈ scelto tra Carragenine estratte da alghe oceaniche e polimeri da essi derivati.
10. 10. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’agente filmogeno polimero à ̈ presente in una concentrazione da 1 a 10%.
11. 11. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, per il trattamento e la prevenzione delle dermopatie.
12. 12. Composizioni secondo la rivendicazione 11, in cui le dermopatie sono radiodermiti dovute a trattamenti con radiazioni ionizzanti.
13. 13. Composizioni secondo la rivendicazione 11, in cui le dermopatie sono causate da infiammazioni localizzate in cavità del corpo umano, quali auricolare, orale, anale, vaginale.
14. 14. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, in forma di emulsione A/O, Emulsioni fluide O/A, Emulsioni consistenti O/A, creme idratanti e/o nutrienti. Milano, 4 marzo 2011