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ITMI20101224A1 - Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. - Google Patents

Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. Download PDF

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ITMI20101224A1
ITMI20101224A1 IT001224A ITMI20101224A ITMI20101224A1 IT MI20101224 A1 ITMI20101224 A1 IT MI20101224A1 IT 001224 A IT001224 A IT 001224A IT MI20101224 A ITMI20101224 A IT MI20101224A IT MI20101224 A1 ITMI20101224 A1 IT MI20101224A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
acid
compound
tapentadol
process according
alkyl
Prior art date
Application number
IT001224A
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Bertolini
Nicola Landoni
Giuseppe Motta
Domenico Vergani
Original Assignee
Archimica Srl
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Filing date
Publication date
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Application filed by Archimica Srl filed Critical Archimica Srl
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Priority to CA2797757A priority patent/CA2797757C/en
Priority to ES11735552.9T priority patent/ES2572637T3/es
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Priority to PCT/IB2011/052685 priority patent/WO2012001571A1/en
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi"
*****
Oggetto della presente invenzione à ̈ un nuovo processo per la sintesi del tapentadol, sia come base libera che in forma cloridrata, che comprende il passaggio di alchilazione del chetone (VII) a dare il composto (VIII), come riportato nello Schema 1, con elevata stereoselettività grazie alla presenza del gruppo benzile come sostituente del gruppo amminico. Si à ̈ infatti sorprendentemente trovato che questa sostituzione sposta l’equilibrio chetoenolico verso l’enantiomero desiderato ed amplifica la capacità dello stereocentro presente nel composto (VII) di orientare l’addizione nucleofila del composto organometallico al carbonile verso lo stereoisomero desiderato. Questa sostituzione, pertanto, consente di ottenere un notevole aumento delle rese in questo passaggio e, di conseguenza, permette di aumentare significativamente la resa globale di tutto il processo di sintesi del tapentadol.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione il tapentadol base libera in forma solida ottenibile tramite il processo dell’invenzione.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione à ̈ rappresentato dalle forme cristalline I e II del tapentadol base libera.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ la miscela delle forme cristalline I e II del tapentadol base libera.
STATO DELL’ARTE
Il tapentadol, ovvero il 3-[(1R,2R)-3-(dimetilammino)-1-etil-2-metilpropil]fenolo, avente la formula sotto riportata:
OH
N
à ̈ un analgesico ad azione centrale agonista dei recettori µ degli oppiodi ed inibitore del re-uptake della noradrenalina, utilizzato per il trattamento del dolore acuto da moderato a grave.
Derivati di struttura simili al tapentadol sono descritti in letteratura.
US7417170 Ã ̈ relativo ad un processo per sintetizzare in buone rese i composti 3-aril-butil-amminici tramite eliminazione della funzione alcolica terziaria da composti 4-ammino-2-aril-butan-2-olici.
EP693475 descrive la sintesi di composti 1-fenil-3-dimetilamminopropanici dotati di attività farmacologica.
US3888901 riguarda la sintesi di composti della classe di 3-alchil-3-benzoilsostituito)-proprio nitrili, a partire da fenilalchilchetoni tramite reazione di Mannich.
WO2008012047 riporta la sintesi di tapentadol, a partire da 3-bromoanisolo il quale, via organo litio, à ̈ trasformato nel 3-metossi propiofenone. Su questo intermedio si effettua una reazione di Mannich che porta all’intermedio racemo qui sotto riportato:
OMe
O N
Questo intermedio racemo à ̈ sottoposto a separazione enantiomerica tramite reazione con l’acido chirale (2R,3R)-O,O’-dibenzoiltartarico per ottenere l’enantiomero preferito qui sotto riportato:
OMe
ON
L’enantiomero risolto à ̈ quindi alchilato al carbonile mediante reazione con etil magnesio bromuro ed infine il prodotto di questa reazione à ̈ idrogenato e successivamente demetilato.
Nel corso della reazione di alchilazione si verifica la formazione di due diastereoisomeri; la rimozione dell’isomero non desiderato (1S,2R) implica la necessità di una cristallizzazione in condizioni che comportano la perdita di un’elevata percentuale di prodotto.
Pertanto, lo sviluppo di un nuovo processo in grado di minimizzare la formazione dello stereosomero non desiderato durante la reazione di alchilazione del gruppo carbonile consentirebbe di ottenere un notevole aumento delle rese globali del processo.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un nuovo processo per la sintesi del tapentadol, sia come base libera che in forma cloridrata, di seguito indicato come “tapentadol†, che comprende il passaggio di alchilazione del chetone (VII) a dare il composto (VIII), come riportato nello Schema 1, con elevata stereoselettività grazie alla presenza del gruppo benzile come sostituente del gruppo amminico. Questa sostituzione sposta l’equilibrio cheto-enolico verso l’enantiomero desiderato ed amplifica la capacità dello stereocentro presente di orientare l’addizione nucleofila del reattivo al carbonile consentendo di ottenere un notevole aumento delle rese globali del processo.
OMe OMe
OH
O N N
(VII) (VIII)
Schema 1
Lo schema sintetico per l’ottenimento del tapentadol secondo la presente invenzione parte preferibilmente dal composto 1-(3-metossifenil)propan-1-one di formula (II):
OMe
O
(II).
Detto composto (II) Ã ̈ fatto condensare con la benzilmetilammina per formare il composto (V), come rappresentato nello Schema 2 sotto riportato.
OMe OMe
O O N
(II)(V)
Schema 2
Tale reazione, nota come condensazione di Mannich, à ̈ condotta in un opportuno solvente organico (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 ed Wiley-Interscience: 1985, New York, p. 800-802), qui incorporato per riferimento. Lo ione benzilmetilimmonio può essere preparato precedentemente oppure direttamente nella miscela di reazione. Per formare lo ione benzilmetilimmonio si possono utilizzare formaldeide, o un suo precursore come 1,3,5-triossano o paraformaldeide, e benzilmetilammina oppure bisbenzilmetilamminometano ed un acido opportuno. Come solvente si possono utilizzare solventi aprotici polari, come ad esempio acetonitrile, aprotici apolari, come ad esempio toluene, alcoli alifatici oppure anidridi di acidi organici. Quando si usa come solvente l’anidride di un acido organico non à ̈ necessario aggiungere altri acidi per far procedere la reazione. La temperatura di reazione può essere compresa tra 0° C e la temperatura di ebollizione del solvente.
In una forma di realizzazione preferita, le condizioni di reazione prevedono l’uso di anidride acetica come solvente e/o una temperatura compresa tra 50 e 80° C.
In US429833 detta reazione tra lo ione benzilmetilimmonio precedentemente preparato ed il substrato 3-metossiacetofenone à ̈ effettuata in acetonitrile.
Il composto (V), ottenuto come miscela di stereoisomeri, in soluzione interconverte tramite la forma tautomera del carbonile che si genera per equilibrio chetoenolico, come riportato nello Schema 3.
OMe OMe
HX*
H+
O N HO<N>
X*-(V)
Schema 3
L’equilibrio può essere spostato verso l’enantiomero di interesse facendo precipitare quest’ultimo come sale di un acido chirale (HX*), come riportato nello Schema 4, da un opportuno solvente polare o da una miscela di solventi polari.
OMe OMe OMe OMe
HX*
H+H+
N HO<N>ONO N
X*-X*-
(V)(VI) (VII) Schema 4
I solventi preferibilmente utilizzati per questa separazione sono scelti tra: acqua, chetoni alifatici, alcoli alifatici, o un altro solvente polare utilizzato singolarmente o in miscela con altri solventi polari. Gli alcoli preferiti sono metanolo, etanolo, 1-propanolo, 2-propanolo ed il chetone preferito à ̈ l’acetone. Preferibilmente, à ̈ utilizzata una miscela di metanolo ed isopropanolo. Come acidi chirali si possono utilizzare acido D(-) mandelico, acido D(-) 2-cloro mandelico, acido D(-) tartarico, acido (2R,3R)-O,O’-dibenzoil tartarico, preferibilmente acido D(-) mandelico. Il sale dell’enantiomero risolto à ̈ poi sospeso in una miscela di acqua ed un opportuno solvente organico. Per aggiunta di una soluzione basica acquosa si ha la liberazione dello stereoisomero (VII) dal sale (VI), in forma di base libera. Il composto (VII) à ̈ poi estratto dal solvente organico da cui si può recuperare per evaporazione del solvente, mentre il sale dell’acido chirale con la base rimane in acqua e può essere anch’esso recuperato. Secondo la presente invenzione, le basi sono preferibilmente scelte tra un idrossido di ammonio, un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso, più preferibilmente idrossido di sodio oppure idrossido di potassio. Il solvente organico à ̈ preferibilmente scelto tra toluene, ter-butilmetil etere (MTBE), metil iso-butil chetone (MiBK) e 2-metiltetraidrofurano (MTHF).
Quindi costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un nuovo processo per la sintesi del tapentadol che utilizza lo stereoisomero (VII) ottenuto tramite il passaggio di risoluzione della miscela racemica (V). Detto passaggio di risoluzione della miscela racemica (V) comprende le fasi di:
a’) reazione della miscela racemica del composto (V) con un acido chirale (HX*) in un solvente polare o miscela di solventi polari e successiva precipitazione del sale chirale (VI);
b’) trattamento del sale chirale (VI) con una soluzione basica acquosa a dare il composto (VII);
c’) successiva estrazione del composto (VII) così ottenuto con un solvente organico.
Costituisce poi un ulteriore oggetto della presente invenzione, la reazione di alchilazione del composto (VII), ottenuto tramite il passaggio di risoluzione della miscela racemica (V) sopra descritto, a dare il composto (VIII).
Il composto (VII) Ã ̈ trasformato nel composto (VIII) mediante reazione con un composto organometallico, ovvero un etil metallo alogenuro, come rappresentato nello Schema 1.
OMe OMe
OH O N N
(VII) (VIII)
Schema 1
Questo passaggio procede con elevata stereoselettività grazie alla presenza del gruppo benzile come sostituente del gruppo amminico. Si à ̈ infatti sorprendentemente trovato che questa sostituzione sposta l’equilibrio chetoenolico verso l’enantiomero desiderato ed amplifica la capacità dello stereocentro presente nel composto (VII) di orientare l’addizione nucleofila del composto organometallico al carbonile verso lo stereoisomero desiderato. La reazione infatti, procede con un eccesso enantiomerico (ee) maggiore del 99%. Questa sostituzione, pertanto, consente di ottenere, rispetto alle sintesi note riportate in letteratura, un notevole aumento delle rese in questo passaggio e, di conseguenza, permette di aumentare significativamente la resa globale di tutto il processo di sintesi del tapentadol.
Il composto organometallico, ovvero l’etil metallo alogenuro, può essere acquistato o preparato in situ mediante reazione del metallo in trucioli con un alogenuro di etile in un opportuno solvente organico. Alla soluzione dell’organometallo ottenuta si gocciola il composto (VIII) sciolto in un solvente organico, che può non essere necessariamente lo stesso utilizzato per la preparazione del composto organometallico. La temperatura di reazione à ̈ mantenuta tra 0° C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente tra 10 e 30° C. I metalli utilizzati sono preferibilmente scelti tra zinco e magnesio mentre l’alogenuro di etile preferito à ̈ il bromuro; secondo un aspetto particolarmente preferito, l’organometallo à ̈ etilmagnesio bromuro. Preferibilmente, si impiegano da 1 a 5 equivalenti di composto organometallico rispetto al composto (VIII).
A reazione completa la miscela à ̈ spenta colandola in una soluzione acquosa acida da cui il composto (VIII) à ̈ estratto con solvente organico. Per acidificare la fase acquosa si possono usare un acido organico, un acido inorganico o un sale che, sciolto in acqua, dà una soluzione a pH acido. Preferibilmente si usa ammonioidrogenosolfato. Il composto (VIII) può essere utilizzato come tale nel passaggio successivo oppure purificato tramite i metodi noti nell’arte, preferibilmente per cristallizzazione.
Il composto (VIII) à ̈ trasformato nel composto (X) mediante l’attivazione dell’ossidrile e successiva riduzione ed idrolisi, come rappresentato nello Schema 5.
OMe OMe OMe
OH OCOR
N N NH
(VIII) (IX) (X)
Schema 5
Ad una soluzione del composto (VIII), ottenuta direttamente dal passaggio precedente, oppure sciogliendo il prodotto cristallizzato in un opportuno solvente, si aggiungono da 1 a 5 equivalenti rispetto al composto (VIII) di un’anidride o di un alogenuro di un acido organico. L’anidride o l’alogenuro dell’acido organico sono preferibilmente un’anidride o un alogenuro di un acido organico alifatico o aromatico sostituito o non sostituito, preferibilmente un acido alchilico C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno; un acido benzoico, oppure un acido fenilacetico, opzionalmente sostituiti con 1 a 3 atomi di alogeno, gruppi alchilici e/o carbossilici; acidi dicarbossilici C1-C6e loro esteri alifatici C1-C4. Preferibilmente, detti anidride o alogenuro dell’acido organico sono anidridi o alogenuri dell’acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido cloro benzoico, acido ftalico, acido succinico, acido ossalico o monoesteri alifatici C1-C4dell’acido ossalico o anidridi miste dell’acido formico, ancora più preferibilmente acido trifluoroacetico.
Si lascia procedere la reazione fino a completa esterificazione dell’idrossile benzilico.
In alternativa, questa reazione di esterificazione può essere effettuata aggiungendo al composto (VIII) un opportuno acido organico ed un agente disidratante, preferibilmente DCC (dicicloesilcarbodiimmide), HOBT (Idrossibenzotriazolo), EDC (1-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimide) oppure T3P (anidride dell’acido 2-propanfosfonico), in un opportuno solvente.
Nello Schema 5, R può assumere i seguenti significati:
- alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4, oppure,
- fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici.
Preferibilmente R à ̈: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR<1>dove R<1>à ̈ H oppure alchile C1-C4, radicale fenilico, clorofenilico, o-carbossifenilico. Alla miscela di reazione à ̈ poi aggiunto un catalizzatore, preferibilmente palladio su carbone, e si idrogena ad una pressione compresa tra 1 e 100 bar e/o una temperatura compresa tra 0 e 100° C.
Terminata l’idrogenazione si rimuove per filtrazione il catalizzatore, si concentra la soluzione e si aggiunge una soluzione acquosa di una base per idrolizzare l’anilide. Terminata l’idrolisi, il composto (X) à ̈ estratto con un solvente immiscibile in acqua ed ottenuto come olio per concentrazione.
Il composto (X) può essere usato come tale nella reazione successiva oppure può essere cristallizzato per aggiunta di un opportuno solvente insolubilizzante. Detto solvente insolubilizzante à ̈ preferibilmente un idrocarburo alifatico o aromatico, più preferibilmente n-esano, cicloesano, eptano, etere di petrolio, toluene, che può essere aggiunto prima o dopo la concentrazione, preferibilmente dopo la concentrazione.
In alternativa, il composto (X) può essere precipitato come sale per aggiunta di un acido alla soluzione di estrazione. In questo caso viene precipitato preferibilmente come cloridrato gorgogliando HCl gas nella soluzione di estrazione.
Il composto (X) à ̈ infine trasformato in tapentadol tramite metilazione dell’ammina a dare il composto (XI) e sblocco del metiletere, come rappresentato nello Schema 6.
OMe OMe OH
NH N N
(X) (XI)<(I)>Schema 6
La metilazione dell’ammina può essere effettuata utilizzando un agente metilante preferibilmente in presenza di una base, o tramite metilazione riduttiva, preferibilmente tramite metilazione riduttiva utilizzando formaldeide, o un suo precursore, ed un opportuno agente riducente.
Detto agente metilante può essere preferibilmente scelto tra metile ioduro, metile bromuro, metile cloruro, dimetilsolfato, un metilestere di un acido solfonico o benzensolfonico, sostituito o non sostituito.
Detta base può essere una base organica, preferibilmente trietilammina o diisopropiletilammina, o una base inorganica, preferibilmente scelta tra un idrossido, carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso. Detto agente riducente può essere preferibilmente scelto tra un idruro, idrogeno o un donatore di idrogeno, preferibilmente in presenza di un catalizzatore.
Preferibilmente, la reazione di metilazione riduttiva à ̈ effettuata utilizzando formaldeide ed acido formico, ovvero tramite reazione di Eschweiler-Clarke [Organic Reactions 5, 301 (1949), qui incorporato per riferimento]. Il processo secondo la presente invenzione ulteriormente comprende la reazione di O-demetilazione del composto (XI) a dare il tapentadol base libera che può essere in forma di olio oppure in forma solida.
Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che dall’intermedio (XI), ottenuto con il processo dell’invenzione, à ̈ possibile ottenere il tapentadol base libera che presenta un grado di purezza superiore a quello ottenuto tramite metodi già noti nell’arte.
Costituisce quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione il tapentadol base libera che presenta un grado di purezza superiore al 99% in peso.
Grazie a questo elevato grado di purezza il tapentadol base libera può essere cristallizzato, a differenza di quanto avveniva nell’arte precedente. Detta cristallizzazione si può ottenere sciogliendo il tapentadol base libera in un solvente polare aprotico, preferibilmente acetato d’etile, preferibilmente scaldando ad una temperatura compresa tra 30°C e la temperatura di ebollizione del solvente, più preferibilmente a circa 50°C, e raffreddando poi la soluzione così ottenuta.
In alternativa, detta cristallizzazione si può ottenere sciogliendo il tapentadol base libera in un solvente polare aprotico, preferibilmente acetato d’etile, preferibilmente scaldando ad una temperatura compresa tra 30°C e la temperatura di ebollizione del solvente, più preferibilmente a circa 50°C, e gocciolando la soluzione così ottenuta in un solvente insolubilizzante.
Detto solvente insolubilizzante à ̈ preferibilmente un idrocarburo alifatico o aromatico, più preferibilmente n-esano, cicloesano, eptano, etere di petrolio, toluene, più preferibilmente eptano.
Detto solvente insolubilizzante, preferibilmente eptano, può essere utilizzato a caldo o a freddo.
Secondo l’invenzione, con il termine “a caldo†si intende che il solvente insolubilizzante, preferibilmente eptano, ha una temperatura preferibilmente compresa tra 30 e 90°C, più preferibilmente circa 50°C.
Secondo l’invenzione, con il termine “a freddo†si intende che il solvente insolubilizzante, preferibilmente eptano, ha una temperatura preferibilmente compresa tra -10 e 10°C, più preferibilmente circa 0°C.
Alternativamente, detta cristallizzazione si può ottenere per solidificazione dell’olio, preferibilmente a temperatura ambiente.
Costituisce quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione il tapentadol base libera in forma solida ottenibile tramite il processo dell’invenzione.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ la forma cristallina I del tapentadol base libera.
Detta forma cristallina I à ̈ preferibilmente ottenuta sciogliendo il tapentadol base libera in un solvente polare aprotico, preferibilmente acetato d’etile, preferibilmente scaldando ad una temperatura compresa tra 30°C e la temperatura di ebollizione del solvente, più preferibilmente a circa 50°C e gocciolando la soluzione così ottenuta in un solvente insolubilizzante, preferibilmente eptano, più preferibilmente eptano a freddo.
Detta forma cristallina I Ã ̈ preferibilmente caratterizzata da un diffrattogramma PXRD come riportato in Figura 1 e/o da un profilo FT-IR come riportato in Figura 2 e/o da un profilo DSC come riportato in Figura 3.
Più preferibilmente, detta forma cristallina I à ̈ caratterizzata da un diffrattogramma PXRD che comprende i seguenti picchi principali: 13.76, 15.62, 16.94, 18.46, 21.02, 30.7 2theta, e/o da un profilo FT-IR che comprende i seguenti picchi principali: 2979, 2952, 2867, 1457, 1333, 1266, 1094, 816 cm<-1>, e/o da un profilo DSC che mostra un picco a 79.63°C con un onset a 78.03°C.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ la forma cristallina II del tapentadol base libera.
Detta forma cristallina II à ̈ preferibilmente ottenuta sciogliendo il tapentadol base libera in un solvente polare aprotico, preferibilmente acetato d’etile, preferibilmente scaldando ad una temperatura compresa tra 30°C e la temperatura di ebollizione del solvente, più preferibilmente a circa 50°C e gocciolando la soluzione così ottenuta in un solvente insolubilizzante, più preferibilmente eptano a caldo.
Detta forma cristallina II Ã ̈ preferibilmente caratterizzata da un diffrattogramma PXRD come riportato in Figura 4 e/o da un profilo FT-IR come riportato in Figura 5 e/o da un profilo DSC come riportato in Figura 6.
Più preferibilmente, detta forma cristallina II à ̈ caratterizzata da un diffrattogramma PXRD che comprende i seguenti picchi principali: 14.44, 16.08, 17.18, 17.42, 18.82, 20.8 2theta, e/o da un profilo FT-IR che comprende i seguenti picchi principali: 2991, 2898, 1617, 1328, 1281, 1229, 1173, 893 cm<-1>, e/o da un profilo DSC che mostra un picco a 88.42°C con un onset a 86.81°C.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione à ̈ una miscela delle due forme cristalline I e II del tapentadol base libera.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ rappresentato dai composti di formula:
- (VII’) OR
O N
(VII')
dove R Ã ̈: alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4; oppure fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici;
OR
- (VI’):
HX*
O N
(VI')
dove R Ã ̈: alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4; oppure fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici ed
in cui HX* Ã ̈ un acido otticamente attivo;
- (VIII):
OMe
OH
N
(VIII)
- (IX):
OMe
OCOR
N
(IX)
dove R Ã ̈:
- alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4, oppure,
- fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici;
preferibilmente R Ã ̈: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR<1>dove R<1>Ã ̈ H oppure alchile C1-C4, radicale fenilico, clorofenilico, o-carbossifenilico. - (X):
OMe
NH
(X)
Questi composti sono ottenuti come intermedi nel processo di sintesi del tapentadol secondo la presente invenzione.
Oggetto della presente invenzione à ̈ anche l’uso di uno o tutti detti composti (VII’), (VI’), (VIII), (IX), (X) come intermedi nel processo di sintesi del tapentadol secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Reazione di Mannich: sintesi del 3-(benzil-metil-ammino)-2-metil-1-(3-metossi-fenil)-propan-1-one (V)
O O
CH2O
NH(Me)Bz
O O N
(II)
(V)
In un pallone da 1 L a quattro colli, equipaggiato con ricadere, termometro ed agitatore meccanico, si caricano: paraformaldeide 95% p/p (19.2 g, 0.638 moli) ed acetonitrile (300 mL/234 g, 5.70 moli). La miscela à ̈ raffreddata ad una temperatura inferiore ai 10°C, quindi si caricano: N-benzilmetilammina 97% p/p (77.3 g, 0.638 moli), HCl 36% (70.9 g/60.0 mL, 0.70 moli). Si addiziona infine 1-(3-metossi-fenil)-propan-1-one 99.7% (100 g, 0.608 moli). La miscela di reazione à ̈ scaldata a 65 ± 5°C per 20-24 ore e la conversione à ̈ verificata tramite HPLC. A reazione completa la soluzione à ̈ concentrata sotto vuoto a 35-50°C e si raccolgono circa 200 300 mL di solvente. Alla miscela sono aggiunti: toluene (100 ml), acqua purificata (200 ml) e si agita per 30 minuti a temperatura ambiente. Le fasi sono separate e alla fase acquosa si aggiunge toluene (200 ml). Il pH à ̈ portato a 11-13 con NaOH 28% (circa 105 g). La miscela à ̈ agitata per 30 minuti e le fasi separate. La fase toluenica à ̈ distillata sotto vuoto a 35-45°C. Si aggiunge poi IPA (100 mL) e si distilla il solvente residuo.
Si ottengono 201 g di olio giallo pallido, resa 97% e con una purezza HPLC di 87%. L’olio così ottenuto à ̈ usato come tale per il passaggio successivo.
ESEMPIO 2
Risoluzione: sintesi di (S)-3-(benzil-metilammino)-2-metil-1-(3-metossifenil)-propan-1-one (VII)
OH
O O O O IPA OH NaOH
O N R(-)Acido O<N>Toluene
mandelicoO<N>
<(V)>(VII) In un pallone a quattro colli da 1 L sono caricati: 3-(benzil-metil-ammino)-2-metil-1-(3-metossi-fenil)-propan-1-one dal passaggio precedente, R(-) Acido mandelico (93 g, 0.608 moli), IPA (650 mL). Si agita la sospensione a 15-25°C fino a completa dissoluzione. La reazione à ̈ agitata a 15 ± 5°C per 48 ore poi a 4 ± 4°C per 2 ore. Il solido à ̈ filtrato e la sospensione lavata con 3x60 mL di IPA. Si essicca il prodotto sotto vuoto a 40-45°C. Si ottengono 150 g di solido (enantiomero S ee, 98.2%) incolore. Il prodotto à ̈ sospeso in 450 mL di acqua, e, sotto agitazione, il pH à ̈ portato a 10-12 con NaOH 28% (circa 36.0 g). Si carica quindi toluene (450 mL). Si agitano le fasi per 30-60 minuti, poi si separano. La fase organica, dopo anidrificazione, à ̈ filtrata e poi concentrata sotto vuoto a 35-45°C fino ad ottenere un olio incolore.
Si ottengono 98 g di (S)-3-benzil-metil-ammino)-2-metil-1-(3-metossifenil)-propan-1-one come olio incolore.
ESEMPIO 3
Sintesi del (2S,3R)-1-(benzilmetilammino)-3-(3-metossifenil)- 2-metil-3-pentanolo (VIII).
O O
EtMgBr OH
(S)
O N(S)
(R) N
<(VII)>(VIII)
In un pallone da 500 mL a quattro colli, equipaggiato con ricadere, termometro ed agitatore meccanico, in atmosfera di azoto, si carica una soluzione di etilmagnesio bromuro (125 mL 1M in Me-THF, 0.125 mol). A questa soluzione à ̈ aggiunta goccia a goccia a -10-35°C in circa 60 minuti una soluzione di (S)-3-(Benzil-metil-ammino)-1-(3-metossifenil)-2-metilpropan-1-one (18.5g, 0.0623 mol) in 10 mL di Me-THF. La miscela à ̈ agitata a 25-30°C per 2-3 ore. La conversione à ̈ verificata tramite HPLC (≥ 99%). La reazione à ̈ raffreddata a 4°C, poi lavorata aggiungendo lentamente: una soluzione di ammonio idrogeno solfato al 10% (75 mL). La fase organica à ̈ concentrata ad olio sotto vuoto a 45-60°C.
Si ottiene un olio giallo pallido che à ̈ usato come tale per il passaggio successivo.
ESEMPIO 4
Sintesi di (2R,3R)-3-(3-metossifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-ammina 2 cloridrato (VII).
O O
(CF3CO)2O
1) Me-THF
OH
(S) (R)
(R)N 2.) Pd/C 10%, H2 (R) N
3.) HCl H HCl (VIII)
In 80 mL di Me-THF si dissolve l’olio ottenuto nel passaggio precedente: (2S,3R)-1-(metilbenzilammino)-3-(3-metossifenil)-2-metil-3-pentanolo e, mantenendo la temperatura < 40°C, si aggiunge anidride trifluoroacetica (13.08 g, 0.0623mol). La miscela à ̈ scaldata a 35-45°C per 2-3 ore e la conversione verificata tramite controllo HPLC. La miscela à ̈ raffreddata a t.a. e Pd/C anidro (2.0 g) à ̈ aggiunto in atmosfera di azoto. La miscela à ̈ quindi posta in atmosfera di idrogeno a 3-6 bar per 16-24 ad una temperatura di 20-35°C la reazione à ̈ considerata completa con un residuo di composto (IX) ≤ 1.0%. Il catalizzatore à ̈ filtrato e lavato con 10 mL di Me-THF. Alla soluzione si carica acqua purificata (30 mL). Il pH à ̈ quindi portato a 10-12 tramite aggiunta di NaOH al 28%. Le fasi sono separate e la fase organica à ̈ concentrata ad olio sotto vuoto a 45-50°C e poi si diluisce con: eptano (30 mL). Si agita per 4 ore, si forma un precipitato che à ̈ filtrato e successivamente lavato con le acque madri e con eptano (10 mL). Il solido à ̈ essiccato sotto vuoto a 45°C fino a peso costante.
Il prodotto ottenuto risulta essere un solido bianco con una resa del 60-80% calcolata dal composto (VII) di partenza (mp = 140.6°C, purezza HPLC = 97%).
ESEMPIO 5
Sintesi di (3R,3R)-[3-(3-metossifenil)-2-metilpentil]-dimetil-ammina 2 cloridrato
O O HCOOH
37% formaldeide
(R) (R)
(R) N (R) N
H
In un pallone da 1 L a quattro colli, equipaggiato con ricadere, termometro ed agitatore meccanico, si carica: acido formico 98% (2.8 g, 0.06 moli) e si raffredda al di sotto dei 10°C. Alla soluzione raffreddata à ̈ caricata: (3R,3R)-3-(3-metossifenil)-2-metil-pentil)-metil-ammina (6.1 g, 0.028 moli). A questa soluzione si carica formaldeide al 37% (2.9 g, 0.036 moli). La reazione à ̈ agitata e scaldata a 90-95°C per 3-4 ore. A reazione completa la miscela à ̈ raffreddata a 20-25°C e si carica acqua purificata (30 mL). Il pH à ̈ portato a 9-10 con NH4OH al 28% (circa 10 g). Il prodotto à ̈ estratto con 3-pentanone (30 mL). La fase organica à ̈ concentrata ad olio sotto vuoto a 45-50°C, poi diluita con 3-pentanone (50 mL) e raffreddata a 20-25°C. In questa soluzione viene gorgogliato: HCl gas (1.1 g, 0.03 moli) e la sospensione risultante à ̈ agitata per 2-3 ore. Il prodotto cristallizzato à ̈ filtrato e infine lavato con acetone (2 x 15 mL). Il prodotto à ̈ ottenuto come solido cristallino con una purezza HPLC del 98% (6.5 g, circa 90% di resa).
ESEMPIO 6
Sintesi di (1R,2R)-3-(3-dimetilammino-1-etil-2-metossipropil)-fenolo (tapentadol)
1. Acido metansolfonico OH
OMe Metionina
2. NAOH
EtOAc
NMe<NMe>2
2
In 28 mL di acido metansolfonico si dissolve (2R,3R)-3-(3-metossifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-ammina<.>HCl (6.0 g, 0.022 moli) e alla soluzione à ̈ aggiunta metionina (4.7 g, 0.031 moli). La reazione à ̈ agitata alla temperatura di 75-80°C per 16-20 ore. Si raffredda quindi a 15-25°C e si addiziona: acqua purificata (20 mL) lentamente a questa temperatura. Il pH à ̈ portato al valore di 10-11 tramite l’aggiunta di NaOH 28% (circa 35 mL) mantenendo la temperatura al di sotto dei 50°C. Quindi alla miscela si aggiunge: acetato di etile (30 mL). La miscela à ̈ quindi agitata per 30 minuti e le fase organica à ̈ separata. La fase organica, di colore scuro, à ̈ filtrata su pannello di silice e lavata con 30 mL di acetato di etile. Si ottiene una soluzione trasparente giallina. Il solvente à ̈ rimosso sotto vuoto ottenendo circa 5.5 g di olio che, lasciato a temperatura ambiente, solidifica.
ESEMPIO 7
Cristallizzazione di (1R,2R)-3-(3-dimetilammino-1-etil-2-metossipropil)-fenolo
A: da etile acetato
Una parte del prodotto ottenuto nell’Esempio 6 à ̈ sciolta nella minima quantità di acetato di etile a 50°C e raffreddata a temperatura ambiente ottenendo un solido che viene filtrato ed essiccato. Si ottiene un solido che in DSC mostra un picco a 79.63°C con un onset a 78.03°C ed un picco a 88.42°C con un onset a 86.81°C.
B: da eptano a freddo
Una parte del prodotto ottenuto nell’Esempio 6 à ̈ sciolta nella minima quantità di acetato di etile a 50°C e gocciolata in 30 ml di eptano a 0°C. Il solido ottenuto viene mantenuto sotto agitazione in sospensione, filtrato ed essiccato. Si ottiene un solido che in DSC mostra un picco a 79.63°C con un onset a 78.03°C.
C: da eptano a caldo
Una parte del prodotto ottenuto nell’Esempio 6 à ̈ sciolta nella minima quantità di acetato di etile a 50°C e gocciolata in 30 ml di eptano a 50°C. Il solido ottenuto viene mantenuto sotto agitazione in sospensione a 50°C, filtrato ed essiccato. Si ottiene un solido che in DSC mostra un picco a 88.42°C con un onset a 86.81°C.
D: per solidificazione dell’olio
Una parte del prodotto ottenuto nell’Esempio 6 viene mantenuto a temperatura ambiente per diversi giorni. Si ottiene un solido che in DSC mostra un picco a 79.63°C con un onset a 78.03°C ed un picco a 88.42°C con un onset a 86.81°C.
ESEMPIO 8
Cristallizzazione di (1R,2R)-3-(3-dimetilammino-1-etil-2-metossipropil)-fenolo cloridrato
Si dissolve parte dell’olio ottenuto nell’Esempio 6 in 2-butanone (40 mL) alla temperatura di 20-25°C. Si addiziona: acqua purificata (0.3 mL, 0.0167 moli), trimetilclorosilano (1.2 g). Precipita il prodotto cloridrato e la sospensione à ̈ mantenuta sotto agitazione per 4 ore alla temperatura di 20-25°C. Infine si filtra il solido che à ̈ essiccato sotto vuoto a 30-40°C.
Si ottengono 4.2 g di prodotto con purezza HPLC > 99.8%. Resa molare 74.5%.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi del tapentadol comprendente l’alchilazione del chetone (VII) con un etil metallo alogenuro in un solvente organico OMe O N (VII) a dare il composto (VIII) OMe OH N (VIII) 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto alogenuro à ̈ bromuro e detto metallo à ̈ zinco o magnesio e, preferibilmente, detto etil metallo alogenuro à ̈ etil magnesio bromuro. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto etil metallo alogenuro à ̈ utilizzato in una quantità compresa tra 1 e 5 equivalenti rispetto al composto (VIII). 4. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta alchilazione à ̈ effettuata ad una temperatura compresa tra 0° C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente tra 10 e 30° C. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il composto (VII) à ̈ ottenuto tramite risoluzione del racemo (V); detta risoluzione comprendente le fasi di: a’) reazione del racemo (V) OMe O N (V) con un acido chirale in un solvente polare o miscela di solventi polari e successiva precipitazione del sale chirale (VI) OMe H+ O N ; X*-(VI) b') trattamento del sale chirale (VI) con una soluzione basica acquosa a dare il composto (VII) OMe O N ; (VII) c') estrazione del composto (VII) con un solvente organico. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto acido chirale à ̈ scelto tra acido D(-) mandelico, acido D(-) 2-cloro mandelico, acido D(-) tartarico, acido (2R,3R)-O,O’-dibenzoil tartarico, preferibilmente acido D(-) mandelico. 7. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto solvente polare di cui al passaggio a’) à ̈ scelto tra: acqua, chetoni alifatici e/o alcoli alifatici, utilizzati singolarmente o in miscela con altri solventi polari, preferibimente detto chetone alifatico essendo acetone e detti alcoli alifatici essendo metanolo, etanolo, 1-propanolo oppure 2-propanolo, più preferibilmente una miscela di metanolo ed isopropanolo. 8. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che la soluzione basica acquosa di cui al passaggio b’) à ̈ una soluzione acquosa di un idrossido di ammonio, un idrossido di un metallo alcalino o alcalinoterroso, preferibilmente idrossido di sodio oppure idrossido di potassio. 9. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che il solvente organico di cui al passaggio c’) à ̈ scelto tra toluene, ter-butilmetil etere, metil iso-butil chetone e 2-metiltetraidrofurano. 10. Processo secondo la rivendicazione 1, ulteriormente comprendente la reazione del composto (VIII) con un’anidride o un alogenuro di un acido organico a dare il composto (IX) OMe OCOR N (IX) in cui R à ̈: - alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4, oppure, - fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici; preferibilmente R à ̈: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR<1>dove R<1>à ̈ H oppure alchile C1-C4, radicale fenilico, clorofenilico, o-carbossifenilico; oppure aggiungendo al composto (VIII) un acido organico ed un agente disidratante, preferibilmente DCC (dicicloesilcarbodiimmide), HOBT (idrossibenzotriazolo), EDC (1-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimide) oppure T3P (anidride dell’acido 2-propanfosfonico). 11. Processo secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detti anidride o alogenuro di un acido organico sono scelti tra un’anidride o un alogenuro di un acido organico alifatico o aromatico sostituito o non sostituito, preferibilmente un acido alchilico C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno; un acido benzoico, oppure un acido fenilacetico, opzionalmente sostituiti con 1 a 3 atomi di alogeno, gruppi alchilici e/o carbossilici; acidi dicarbossilici C1-C6e loro esteri alifatici C1-C4, preferibilmente, detti anidride o alogenuro dell’acido organico sono anidridi o alogenuri dell’acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido cloro benzoico, acido ftalico, acido succinico, acido ossalico o monoesteri alifatici C1-C4dell’acido ossalico o anidridi miste dell’acido formico, più preferibilmente acido trifluoroacetico. 12. Processo secondo la rivendicazione 9, ulteriormente comprendente la reazione di idrogenazione del composto (IX) e successiva idrolisi soluzione acquosa a dare il composto (X). OMe NH (X) 13. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta idrogenazione à ̈ effettuata in presenza di un catalizzatore, preferibilmente palladio su carbone, e/o ad una pressione compresa tra 1 e 100 bar e/o una temperatura compresa tra 0 e 100° C. 14. Processo secondo la rivendicazione 12, ulteriormente comprendente la reazione di metilazione del composto (X) a dare il composto (XI) OMe N (XI) utilizzando un agente metilante, preferibilmente in presenza di una base, o tramite metilazione riduttiva, preferibilmente utilizzando formaldeide, o un suo precursore, ed un opportuno agente riducente. 15. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto agente metilante à ̈ scelto tra metile ioduro, metile bromuro, metile cloruro, dimetilsolfato, un metilestere di un acido solfonico o benzensolfonico sostituito o non sostituito e/o detta base à ̈ una base organica, preferibilmente trietilammina o diisopropiletilammina, o una base inorganica, preferibilmente scelta tra un idrossido, carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso e/o detto agente riducente à ̈ scelto tra un idruro, idrogeno o un donatore di idrogeno, preferibilmente in presenza di un catalizzatore. 16. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detta reazione di metilazione riduttiva à ̈ effettuata utilizzando formaldeide ed acido formico. 17. Processo secondo la rivendicazione 14, ulteriormente comprendente la reazione di O-demetilazione del composto (XI) a dare il tapentadol base libera. 18. Processo secondo la rivendicazione 17, ulteriormente comprendente la cristallizzazione del tapentadol base libera. 19. Tapentadol base libera in forma solida ottenibile tramite il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 18. 20. Forma cristallina I del tapentadol base libera caratterizzata da un diffrattogramma PXRD come riportato in Figura 1 e/o da un profilo FT-IR come riportato in Figura 2 e/o da un profilo DSC come riportato in Figura 3. 21. Forma cristallina I del tapentadol base libera caratterizzata da un diffrattogramma PXRD che comprende i seguenti picchi principali: 13.76, 15.62, 16.94, 18.46, 21.02, 30.7 2theta, e/o da un profilo FT-IR che comprende i seguenti picchi principali: 2979, 2952, 2867, 1457, 1333, 1266, 1094, 816 cm<-1>, e/o da un profilo DSC che mostra un picco a 79.63°C con un onset a 78.03°C. 22. Forma cristallina II del tapentadol base libera caratterizzata da un diffrattogramma PXRD come riportato in Figura 4 e/o da un profilo FT-IR come riportato in Figura 5 e/o da un profilo DSC come riportato in Figura 6. 23. Forma cristallina II del tapentadol base libera caratterizzata da un diffrattogramma PXRD che comprende i seguenti picchi principali: 14.44, 16.08, 17.18, 17.42, 18.82, 20.8 2theta, e/o da un profilo FT-IR che comprende i seguenti picchi principali: 2991, 2898, 1617, 1328, 1281, 1229, 1173, 893 cm<-1>, e/o da un profilo DSC che mostra un picco a 88.42°C con un onset a 86.81°C. 24. Miscela delle due forme cristalline I e II del tapentadol base libera. 25. Composto di formula (VII’): OR O N (VII') dove R à ̈: alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4; oppure fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici come intermedio nel processo di sintesi del tapentadol. 26. Composto di formula (VI’): OR HX* O N (VI') in cui HX* à ̈ un acido otticamente attivo e R à ̈: alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4; oppure fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici come intermedio nel processo di sintesi del tapentadol. 27. Composto di formula (VIII): OMe OH N (VIII) come intermedio nel processo di sintesi del tapentadol. 28. Composto di formula (IX): OMe OCOR N (IX) dove R à ̈: - alchile C1-C5, opzionalmente sostituito con 1-3 atomi di alogeno, o con un gruppo carbossilico, eventualmente esterificato con alcoli alifatici C1-C4, oppure, - fenile o benzile, opzionalmente sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, con gruppi alchilici e/o carbossilici; preferibilmente R à ̈: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR<1>dove R<1>à ̈ H oppure alchile C1-C4, radicale fenilico, clorofenilico, o-carbossifenilico. come intermedio nel processo di sintesi del tapentadol. 29. Composto di formula (X): OMe NH (X) come intermedio nel processo di sintesi del tapentadol. 30. Uso dei composti secondo le rivendicazioni da 25 a 29 come intermedi nel processo di sintesi del tapentadol.
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