ITMI20092317A1 - Derivati di amminoalcoli e loro attività terapeutica - Google Patents

Description

“DERIVATI DI AMMINOALCOLI E LORO ATTIVITÀ TERAPEUTICAâ€

La presente invenzione riguarda derivati di amminoalcoli contenenti gruppi eterociclici azotati con attività di quenching metabolico di composti carbonilici.

Stato della tecnica

È unanimemente riconosciuta l’influenza del danno ossidativo nell’avviamento di diversi processi fisio-patologici, tra cui l’invecchiamento, i disordini infiammatori, il diabete, le malattie cardiovascolari e i processi neurodegenerativi. Sono altresì ben noti i principali meccanismi molecolari responsabili del danno ossidativo quali il danno strutturale di proteine, lipidi e acidi nucleici indotto da specie radicaliche reattive all’ossigeno, così come l’alterato stato redox cellulare [Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine (2001) Oxford Science Pubblications, 3° Ed.].

È stato inoltre chiarito come alcuni prodotti d’ossidazione lipidica caratterizzati da una funzione cheto/aldeidica agiscano da importanti mediatori ossidativi citotossici, inducendo modifiche strutturali di tipo irreversibile a carico di biomolecole con conseguente alterazione della funzionalità cellulare [Uchida K. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96.; Poli G. et al., IUBMB Life. 2000; 50:315-21].

Tra i composti carbonilici oggetto di studio sono stati evidenziati i prodotti di ossidazione degli acidi grassi poliinsaturi, tra cui le aldeidi alfa,beta-insature quali il 4-idrossi-trans-2-nonenale (HNE) e l’acroleina (ACR) [Esterbauer H. et al., Free Radic. Biol. Med. 1991; 11:81-128].

L’effettiva partecipazione delle aldeidi insature in diversi processi patologici su base ossidativa à ̈ stata dimostrata mediante l’impiego di anticorpi mono- e poli-clonali [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.]. In particolare sono stati determinati addotti tra HNE e acroleina con proteine in reperti bioptici e autoptici di pazienti affetti da diabete, aterosclerosi, distrofia muscolare, artrite reumatoide, ischemia cerebrale e malattie neurodegenerative quali il morbo di Alzheimer e di Parkinson [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:281-91.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:293-303.; M. Carini et al. in “Redox Proteomics: from Protein Modifications to Cellular Dysfunction and Diseases†(Ed. I. Dalle-Donne, A. Scaloni, and A. Butterfield); Wiley InterScience Books from John Wiley & Sons (2005).

Il ruolo dell’HNE come fattore patogenetico à ̈ stato dimostrato a livello molecolare per diverse patologie tra cui, ad esempio: fibrosi [Chiarpotto E. et al., Biofactors. 2005;24(1-4):229-36], nefropatia diabetica [Furfaro AL. et al. Biofactors. 2005;24(1-4):291-8], processi aterosclerotici [Leonarduzzi G. et al., Mol Nutr Food Res. 2005 Nov;49(11):1044-9], malattie neurodegenerative [Zarkovic K. Mol Aspects Med. 2003 Aug-Oct; 24(4-5):293-303].

Da tali premesse appare quindi chiaro come i prodotti carbonilici e più in particolare i composti carbonilici reattivi quali l’HNE siano da considerarsi importanti target per lo sviluppo di nuove classi di molecole biologicamente attive ad attività carbonyl-quencher.

Tale interesse à ̈ anche ampiamente dimostrato dal considerevole numero di articoli e brevetti che descrivono composti dotati di attività carbonyl quencher e in particolare composti dipeptidici correlabili alla carnosina [Hipkisss A.R., J.Alzheimer’s Dis. 2007, 11, 229-240; Guiotto A. et Al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293-2315; Vistoli G. et Al, Chem. Med. Chem. 2009, 4, 1-10].

Descrizione dell’invenzione

La presente invenzione riguarda derivati di aminoalcoli contenenti un residuo eterociclico azotato che hanno dimostrato una interessante attività di blocco dei prodotti secondari dello stress ossidativo dei lipidi in particolare delle aldeidi insature quali malondialdeide e idrossinonenale, noti per il loro contributo all’insorgenza di un notevole numero di patologie croniche quali patologie neurodegenerative, infiammatorie croniche, cardiovascolari, complicanze del diabete e cataratta. I composti dell’invenzione, studiati a partire dalla struttura del dipeptide endogeno L-Carnosina presente in alcuni tessuti dell’organismo umano e di cui à ̈ ben nota l’attività di quenching in vitro dei composti carbonilici insaturi, hanno mostrato un’attività sorprendentemente maggiore del dipeptide stesso nel quenching dei composti carbonilici modello e una stabilità metabolica estremamente elevata se confrontata con quella del composto modello che li rende idonei a un impiego terapeutico in tutte le patologie correlabili alla presenza di composti carbonilici reattivi.

L’invenzione riguarda inoltre l’uso di detti composti per la preparazione di medicamenti per il trattamento o la prevenzione di dette patologie.

I composti dell’invenzione hanno la formula generale I

R1

R3

NH R2

O

I

in cui:

R1à ̈ un anello eterociclico azotato eventualmente condensato, contenente uno o più atomi di azoto ed almeno un gruppo -NH-;

R2Ã ̈ idrogeno, un gruppo alchilico C1-C10lineare, ramificato o ciclico, un gruppo alchilcarbonilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico eventualmente sostituiti;

R3Ã ̈ un gruppo di formula II

<R7>R6N

O

R5

R4

II

in cui

R4ed R5, uguali o diversi, sono idrogeno; un gruppo alchilico lineare, ramificato C1-C8o ciclico C3-C7; un gruppo aril-C1-C5alchilico o eteroaril-C1-C5-alchilico; un gruppo arilico o eteroarilico;

R6ed R7, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un gruppo alchilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo alchilcarbonilico C1-C20lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico; un gruppo alchilossicarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilossicarbonilico o arilalchilossicarbonilico; un gruppo amminico, oppure un gruppo di formula generale III

M

NH<A>

III

in cui M rappresenta azoto, ossigeno o zolfo e A rappresenta idrogeno o un gruppo amminico.

Molti dei composti di formula I hanno almeno un centro chirale e l’invenzione pertanto comprende tutti gli isomeri ottici dei prodotti in oggetto e le loro miscele in qualunque proporzione e tutti i possibili diastereoisomeri presi singolarmente o in miscela tra loro in qualunque proporzione.

R1à ̈ preferibilmente imidazolo, pirrolo, pirazolo, indolo, isoindolo, indazolo, benzimidazolo, eventualmente sostituiti; più preferibilmente R1à ̈ un anello imidazolico eventualmente sostituito in posizione 2 o 4 da un gruppo alchilico C1-C6lineare, ramificato o ciclico o da un atomo di alogeno.

R2Ã ̈ preferibilmente idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico;

Più preferibilmente, R2à ̈ idrogeno.

R3Ã ̈ preferibilmente un gruppo di formula II

in cui

R4ed R5,uguali o diversi, sono idrogeno; un gruppo alchilico lineare, ramificato C1-C8o ciclico C3-C7; un gruppo aril-C1-C5alchilico o eteroaril-C1-C5-alchilico; un gruppo arilico o eteroarilico;

R6ed R7, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico, un gruppo alchilossicarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilossicarbonilico o arilalchilossicarbonilico, un gruppo amminico.

R4ed R5rappresentano preferibilmente idrogeno.

R6ed R7sono preferibilmente, indipendentemente tra loro, idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico, arilcarbonilico, arilalchilcarbonilico, alcossicarbonilico, arilalcossicarbonilico.

Più preferibilmente R4, R5, R6,R7sono idrogeno.

Un gruppo arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico à ̈ preferibilmente un gruppo fenilcarbonilico o benzilcarbonilico in cui la porzione fenilica può essere sostituita da uno-tre sostituenti scelti fra atomi di alogeno quale fluoro, cloro, bromo o iodio e/o da gruppi metile, metossi, trifluorometile, trifluorometossi, ciano, nitro, amminocarbonile.

Un gruppo eteroaril-C1-C5-alchilico à ̈ ad esempio un gruppo piridilalchilico, furanilalchilico, tienilalchilico; un gruppo arilico à ̈ ad esempio un gruppo fenile o un fenile sostituito come prima indicato. Un gruppo eteroarilico à ̈ ad esempio piridile, furile, tienile, tiazolile, imidazolile.

Un gruppo arilossicarbonilico o arilalchilossicarbonilico à ̈ preferibilmente un gruppo fenossicarbonilico e benzilossicarbonilico.

Esempi di composti particolarmente preferiti dell’invenzione sono: 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-benzimidazol-4-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-pirrol-2-il-metil)etil]propanamide 3-amino-N-[(1S)-2-metossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide 3-(acetilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[(1S)-2-(acetilossi)-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[(1R)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide 3-(propanoilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide 3-metilammino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3- (benzilossicarbonilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(4-metil-1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(4-cloro-1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide.

Inoltre l’invenzione riguarda una composizione contenente una quantità efficace di uno o più composti dell’invenzione in associazione ad opportuni eccipienti.

I composti dell’invenzione sono stati sintetizzati utilizzando note metodiche di sintesi peptidica in fase solida o in soluzione, riportate in letteratura ad esempio in Houben-Weil “Synthesis of peptides and peptidomimetics†vol. E22 a-d oppure in J. Jones “Amino acid and peptide synthesis†. Gli aminoacidi utilizzati nella sintesi, qualora non disponibili in forma già protetta, sono stati opportunamente funzionalizzati con i necessari gruppi protettivi usando metodiche note, quali ad esempio quelle riportate in T.W.Greene, P.G.M.Wuts “Protective group in organic synthesis†oppure in P.J. Kocienski “Protecting groups†. Gli amino alcoli utilizzati nella sintesi sono stati preparati per riduzione dei derivati dei corrispondenti aminoacidi utilizzando opportuni idruri metallici od organometallici in solventi inerti e analoghe procedure sono state impiegate nella riduzione di derivati dipeptidici ad aminoacilamminoalcoli.

I prodotti finali ottenuti, quando necessario, sono stati purificati con una delle metodiche note utilizzando ad esempio cristallizzazioni, purificazioni cromatografiche o qualunque altra tecnica necessaria per ottenere i composti con il necessario grado di purezza.

L’attività farmacologica dei composti dell’invenzione à ̈ stata determinata in vitro valutando l’attività carbonyl-quenching degli stessi nei confronti del 4-idrossi nonenale (HNE) noto per il suo coinvolgimento in numerose patologie.

Per gli impieghi considerati, i composti dell’invenzione sono convenientemente formulati in composizioni farmaceutiche, cosmetiche o nutrizionali di tipo convenzionale, adatte alla somministrazione per via orale, parenterale, topica o transdermica. Esempi di tali composizioni sono capsule, compresse, sciroppi, soluzioni o sospensioni iniettabili, pomate, supposte, forme a rilascio controllato e simili, granulati idrosolubili. Tali composizioni, oltre a veicoli ed eccipienti utilizzati in tecnica farmaceutica, potranno eventualmente contenere altri ingredienti attivi ad attività complementare o comunque utile per il trattamento/prevenzione delle patologie considerate.

L’invenzione à ̈ illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.

Esempio 1: 3-(Benzilossicarbonilammino) propanoil-L-istidina In un pallone da 0,5 L si caricano 22,6 g di 3-aminopropanoil-istidina, 150 ml di acqua e 30 ml di acetone. Si porta la soluzione a pH 13,00 con soda 30%, si raffredda a 0-5°C, temperatura alla quale si gocciolano in circa 1 h 18,7 g di benzilcloroformiato mantenendo il pH a 12-13 con soda. Al termine si agita per 15 h a 20-25°C. Si acidifica fino a pH 2,0-2,5 con acido cloridrico 37% quindi si concentrata sottovuoto, a 50°C max, effettuando diverse evaporazioni con isopropanolo fino a residuo solido bianco. Si ottengono 40 g di residuo.

<1>H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 8,38 (s 1H); 7,32 (m 5H); 7,08 (s 1H); 5,05 (m 2H); 4,40 (m 1H); 3,30 (m 2H); 3,10 (dd 1H); 2,95 (dd 1H); 2,41 (m 2H).

Esempio 2: 3-(Benzilossicarbonilammino)propanoil-L-istidina etilestere.

In un pallone da 1 L, in atmosfera di azoto, si caricano 40 g di 3-(Benzilossicarbonilammino) propanoil-L-istidina, 200 g di etanolo assoluto e 80 g di una soluzione etanolica di HCl 8M.

Si agita per 15 h a 20-30°C monitorando la reazione in TLC. Si concentra sottovuoto, a 40°C max, riducendo dell’80% il peso iniziale. Si interrompe la concentrazione, si raffredda a 10-15°C quindi, mantenendo la temperatura sotto i 15°C, si caricano 100 g di isobutanolo, 100 g di metil tert-butiletere e 100 g di soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato. Si raffredda ulteriormente a 0-5°C, temperatura alla quale si porta il sistema a pH 7,0-7,5 con soda 30%. Si agita per 30’ lasciando rinvenire la temperatura fino a 20-25°C quindi si ferma l’agitazione e si lascia separare per 20’. La fase acquosa viene scaricata mentre quella organica viene concentrata sottovuoto a 50°C max, ottenendo ca. 80 g di residuo denso oleoso che vengono utilizzati tal quali nella reazione successiva.

Esempio 3: 3-(Benzilossicarbonilamino)-N-[(1S)2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil] propanamide

In un pallone da 1 L, in atmosfera di azoto, si caricano 80 g di residuo oleoso ottenuto all’esempio 2, 100 g di metanolo e 300 g di acqua. Si agita per 15’ a 20-30°C ottenendo soluzione completa.

Si caricano quindi 4,24 g di litio cloruro e successivamente 13 g di NaBH4a porzioni nell’arco di 30 minuti. Al termine si agita per 15 h a 20-25°C. Si concentra sottovuoto, a 40°C riducendo dell’80% il peso iniziale e strippando alla fine con isobutanolo (4 x 50 g). Si riprende il residuo con 100 g di metanolo e 200 g di MTBE. Si agita per 2 h a 20-25°C. Si filtrano i sali su celite, lavando con metanolo/MTBE (1:2 v/v). Il filtrato viene concentrato sottovuoto, a 50°C max, fino a peso costante. Si ottengono 52 g di residuo oleoso. Un campione viene purificato tramite cromatografia su silice in colonna (eluente: CH2Cl280: MeOH 20).

<1>H-NMR: (300 MHz, DMSO D6) ppm: 7,78 (d, 1H); 7,60 (s 1H); 7,35 (m 5H); 6,78 (s 1H); 5,02 (s 2H); 3,92 (m 1H); 3,35 (m 2H); 3,15 (m 2H); 2,75 (dd 1H); 2,60 (dd 1H); 2,24 (m 2H).

Esempio 4: 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide

In un pallone in atmosfera inerte sono caricati 26 g di prodotto oleoso ottenuto all’esempio 3, e 100 g di miscela 1:1 metanolo/acqua. Si agita fino a completa dissoluzione e vengono poi aggiunti 2,6 g di Pd/C 10%. Si effettua un ciclo di lavaggio tramite vuoto-azoto quindi si scalda a 40°C e si gorgoglia lentamente idrogeno finchà ̈ il controllo in processo non dimostra la completa scomparsa del prodotto di partenza. Si raffredda a 30°C e si filtra il catalizzatore su pannello di celite lavando 2 volte con miscela metanolo acqua. Il solvente viene allontanato e il residuo ripreso ed evaporato più volte con isobutanolo fino ad ottenere 9 g di un solido bianco.

<1>H-NMR: (300 MHz, D2O) ppm: 7,55 (s 1H); 6,80 (s 1H); 4,05 (m 1H); 3,55 (dd 1H); 3,45 (dd 1H); 2,80-2,50 (mm 4H); 2,24 (m 2H).

Test Farmacologici

L’attività carbonyl-quenching di una selezionata serie di composti oggetto del presente brevetto à ̈ stata dimostrata in vitro, incubando l’HNE (50 µM) con le molecola oggetto di studio (1 mM), in tampone fosfato (10 mM) pH 7.4 a 37°C. L’attività à ̈ stata valutata dopo un’ora, due e tre ore di incubazione, determinando il contenuto residuo di HNE mediante cromatografia a fase inversa come precedentemente descritto da Aldini G. et al. [Biochem Biophys Res Commun. 2002 Nov 15;298(5):699-706]. L’attività carbonyl-quenching à ̈ valutata sulla base della percentuale di HNE reagito rispetto al contenuto di HNE in assenza della molecola da testare. A titolo esemplificativo l’attività del composto 3-amino-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide à ̈ risultata essere 1,66 volte superiore a quella della β-Alanil istidina considerata sostanza standard.

Dello stesso composto à ̈ stata inoltre valutata la stabilità in siero umano, plasma di ratto, frazione S9000 epatica di ratto e frazione S9000 epatica umana tramite incubazione a 37°C e prelievi successivi a 0’, 15’, 30’, 1h, 2h. I campioni prelevati da ciascuna matrice e opportunamente trattati sono stati analizzati tramite HPLC-MS ottenendo un recovery a 2h compreso tra 85 e 93% del valore iniziale. È stato inoltre effettuato sullo stesso composto uno studio tossicologico preliminare nel ratto con somministrazione intraperitoneale (dose singola 100 mg/kg), IV (3 dosi consecutive 3, 10 e 30 mg/kg) e per os (gavage, 100 mg/kg/die 7 giorni) nel quale non sono stati riscontrati effetti tossici.

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale I R1 R3 NH R2 O I in cui: R1à ̈ un anello eterociclico azotato eventualmente condensato, contenente uno o più atomi di azoto ed almeno un gruppo -NH-; R2à ̈ idrogeno, un gruppo alchilico C1-C10lineare, ramificato o ciclico, un gruppo alchilcarbonilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico eventualmente sostituiti; R3à ̈ un gruppo di formula II <R7>R6N O R5 R4 II R4ed R5,uguali o diversi, sono idrogeno; un gruppo alchilico lineare o ramificato C1-C8o ciclico C3-C7; un gruppo aril-C1-C5alchilico o eteroaril-C1-C5-alchilico; un gruppo arilico o eteroarilico; R6ed R7, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un gruppo alchilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo alchilcarbonilico C1-C20lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico; un gruppo alchilossicarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilossicarbonilico o arilalchilossicarbonilico; un gruppo amminico o un gruppo di formula III M NH<A> III in cui M rappresenta azoto, ossigeno o zolfo e A rappresenta idrogeno o un gruppo amminico, loro enantiomeri, diastereoisomeri o miscele di essi.
2. 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R1Ã ̈ scelto fra imidazolo, pirrolo, pirazolo, indolo, isoindolo, indazolo, benzimidazolo eventualmente sostituiti.
3. 3. Un composto secondo la rivendicazione 2, in cui R1e R2sono come definiti nella rivendicazione 2 e nella rivendicazione 1 rispettivamente mentre R3à ̈ un gruppo di formula generale II <R7>R6N O R5 R4 II in cui R4, R5, sono come definiti nella rivendicazione 1, R6ed R7, uguali o diversi, sono idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico, un gruppo alchilossicarbonilico C1-C10lineare, ramificato o C3-C7ciclico eventualmente contenente uno o più doppi legami, arilossicarbonilico o arilalchilossicarbonilico, un gruppo amminico.
4. 4. Un composto secondo la rivendicazione 3, in cui R4ed R5rappresentano idrogeno.
5. 5. Un composto secondo la rivendicazione 4, in cui R1Ã ̈ un anello imidazolico eventualmente sostituito in posizione 2 o 4 da un gruppo alchilico C1-C6lineare, ramificato o ciclico o da un atomo di alogeno.
6. 6. Un composto secondo la rivendicazione 5, in cui: R2Ã ̈ idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico C1-C8lineare, ramificato o ciclico, un gruppo arilcarbonilico o arilalchilcarbonilico; R3Ã ̈ un gruppo di formula II in cui R4ed R5sono idrogeno, R6ed R7sono indipendentemente idrogeno, un gruppo alchilcarbonilico, arilcarbonilico, arilalchilcarbonilico, alcossicarbonilico, arilalcossicarbonilico.
7. 7. Un composto secondo la rivendicazione 6, in cui R2Ã ̈ idrogeno.
8. 8. Un composto secondo la rivendicazione 6, in cui R3Ã ̈ un gruppo di formula II in cui R4, R5, R6,R7sono idrogeno.
9. 9. Un composto secondo la rivendicazione 1 scelto tra: • 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-benzimidazol-4-ilmetil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-pirrol-2-il-metil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-metossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-(acetilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-(acetilossi)-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1R)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-(propanoilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-amino-N-[2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-metilammino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3- (benzilossicarbonilamino)-N-[(1S)-2-idrossi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(4-metil-1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide • 3-amino-N-[(1S)-2-idrossi-1-(4-cloro-1H-imidazol-5-ilmetil)etil]propanamide.
10. 10. Una composizione contenente una quantità efficace di uno o più composti di cui alle rivendicazioni 1-9 in associazione ad opportuni eccipienti.