ITMI20090829A1 - Composizioni oftalmiche per la riepitelizzazione, la cicatrizzazione, e la disinfezione dei tessuti oculari - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI OFTALMICHE PER LA RIEPITELIZZAZIONE, LA CICATRIZZAZIONE, E LA DISINFEZIONE DEI TESSUTI OCULARIâ€

La presente invenzione si riferisce a composizioni oftalmiche per la riepitelizzazione e la disinfezione dei tessuti oculari.

BACKGROUND DELL’INVENZIONE

L’occhio umano può essere sottoposto a stress (fisici, meccanici, chimici, termici ecc.) che provocano microlesioni (ad esempio da lenti a contatto, o piccole lacerazioni traumatiche occasionali di cornea o congiuntiva) o lesioni più estese ed importanti.

Anche gli interventi chirurgici sull’occhio, ovviamente, provocano lesioni che vengono immediatamente suturate e tuttavia possono trarre beneficio dalla somministrazione topica di soluzioni oftalmiche contenenti sostanze riepitelizzanti, che accelerino i processi di cicatrizzazione, unitamente a sostanze ad azione battericida, che garantiscano le condizioni di asepsi dei tessuti oculari interessati.

In particolare, come à ̈ ben noto, molti piccoli interventi chirurgici sull’occhio (inclusa l’asportazione di cataratta) vengono sovente effettuati non più in sale operatorie sterili dei centri ospedalieri, bensì in piccoli ambulatori o in studi medici, in condizioni igieniche non sempre ottimali.

Pertanto può risultare utile la somministrazione ripetuta, durante tali interventi, di colliri che proteggano i tessuti oculari dalle infezioni e nel contempo favoriscano la cicatrizzazione delle lesioni stesse.

Il Dexpantenolo à ̈ l’analogo alcolico dell’acido pantotenico, del quale à ̈ molto più stabile pur mantenendo attività biologica equivalente, a causa della reciproca trasformazione. Tale attività biologica à ̈ strettamente correlata con la partecipazione a numerosi processi metabolici essenziali per la rigenerazione cellulare, quale la sintesi del Coenzima A, tappa fondamentale nel metabolismo di proteine, grassi e carboidrati (Pharmacopea Martindale ed. corr.).

La sua attività riepitelizzante (cicatrizzante) à ̈ stata dimostrata in esperimenti in vitro da cui risulta un’attivazione della proliferazione dei fibroblasti a livello cellulare, corrispondente ad un maggior incremento delle aponeurosi in vivo (Egorov E.A. et al. New stimulation of corneal reparative regeneration. Vestn. Ophthalmol. 115 (6):13-15.1999). Nello stesso studio citato, à ̈ stato verificato in vivo, sull’occhio del coniglio, l’effetto di una soluzione oftalmica di dexpantenolo al 5%, come coadiuvante per la riepitelizzazione corneale, dopo lesioni indotte sperimentalmente. I risultati di tale studio dimostrano in modo inequivocabile che l’entità e i tempi di riepitelizzazione dell’endotelio corneale sono significativamente stimolati dall’applicazione topica del dexpantenolo al 5%, e tale effetto à ̈ correlato con una attivazione del processo di proliferazione dei fibroblasti stromali e con una più veloce migrazione delle cellule dell’epitelio corneale stesso.

Nella monografia riportata sulla Gazzetta Federale Tedesca (n. 24 del 5 febb. 1993) viene riportato che il dexpantenolo à ̈ un efficace coadiuvante nella cicatrizzazione delle lesioni delle mucose.

In uno studio di Corner M. et al. (Cosmetic and Perfumery 1. 1974;89:35-39) si riportano dati attestanti che l’acido pantotenico e il dexpantenolo, applicati topicamente, facilitano l’aumento della mitosi nelle lesioni delle mucose, per un incremento della divisione cellulare e conseguente riepitelizzazione. Il nuovo epitelio formatosi dopo l’applicazione topica del dexpantenolo risulta essere più resistente,a causa di una struttura più compatta degli strati profondi dell’epitelio stesso.

WO 2003/049747 descrive l’uso del pantenolo e dell’acido pantotenico in associazione con acido ialuronico per il trattamento della sindrome dell’occhio secco.

La tossicità del dexpantenolo à ̈ molto bassa. Infatti la LD 50 orale nel topo à ̈ pari a 6,25 g/Kg e nel coniglio: 3,0 g/Kg (Gazz. Fed. Ted. sopra cit.). Secondo uno studio tossicologico (Liebert M.A. et al., J. Amer. College of Toxicology, 1987;6,(1): 139-162) la tollerabilità oculare di colliri contenenti dexpantenolo à ̈ ottima.

Dai dati sopra riportati si può concludere che il dexpantenolo, applicato topicamente sull’occhio, risulta utile per la rigenerazione riparatrice dell’epitelio corneale nei casi di interventi chirurgici di microlesioni corneali in portatori di lenti a contatto, di piccole lacerazioni occasionali della cornea o della congiuntiva, o infine di sofferenza oculare da stress termici o meccanici.

L’Esamidina disetionato à ̈ una diamidina ad azione antibatterica e fungicida, utilizzata da decenni, alla concentrazione di 0,100%, in preparazioni oftalmiche per il trattamento topico di infezioni minori dell’occhio (cheratocongiuntiviti, congiuntiviti, blefariti, dacriocistiti). Tale sostanza, in preparazioni oftalmiche in associazione con la poliesanide, à ̈ utilizzata nel trattamento topico della cheratite da Acanthamoeba.

I dati tossicologici reperiti in letteratura segnalano una modesta tossicità (LD 50 orale, topo: 280 mg/kg; LD Lo, orale topo: 100 mg/kg; Toxicology and Applied Pharmacology; 34;271,1975; LD 50 intraperit. topo: 1060 mg/kg. British J. of Pharmacology; 37;140;1969. Rif: Registry of Toxic effects of chem. substances, Nat. Inst. Occupat. Safety and Health. Dept. Health and Human Serv. USA. ed 1979). Più recenti studi riportano valori di tossicità acuta espressi come LD 50, per via orale nel topo pari a 710 - 2500 mg/kg e nel ratto di 750 mg/kg. Dosi di 50 mg/kg/die somministrate nel ratto per via orale in uno studio di tossicità subcronica, non hanno fatto registrare nessun effetto tossico. Applicazioni topiche sull’occhio del coniglio di soluzioni acquose contenenti 0,10-0,11% di esamidina disetionato hanno fatto registrare solo lieve e transitoria irritazione, mentre con la concentrazione di 0,050% non si à ̈ notata alcuna reazione.

Esamidina disetionato non à ̈ mutagena, né genotossica, né cancerogena, e non presenta alcun rischio a livello della riproduzione e dello sviluppo fetale.

A oggi sono stati riportati in letteratura pochissimi casi di sensibilizzazione per l’uso topico della sostanza (nove casi su milioni di soggetti). Precauzionalmente, l’European safety assessment CIR (Cosmetic Ingredient Review Expert Panel) consiglia di non superare la concentrazione di 0,100% di esamidina disetionato nelle preparazioni per uso topico (colliri, creme dermatologiche, collutori ecc.) al fine di evitare eventuali casi di irritazione e sensibilizzazione. (Final report on the safety assessment of Hexamidine Disethionate. Int. J. Toxicol. 2007; 26 Suppl.: 79-88.).

La Clorexidina Digluconato à ̈ una bisbiguanide ad azione antisettica e disinfettante contro un ampio range di batteri Gram positivi e Gram-negativi, alcuni tipi di micobatteri, funghi ed alcuni virus. È presente a diverse concentrazioni (0,02%-0,05%-0,5%-1,00%) in preparazioni topiche (sol. acquose o creme) per la disinfezione della pelle, mucose, ferite, bruciature. In associazione con altre sostanze, à ̈ presente in numerose soluzioni oftalmiche in commercio da anni.

La tossicità della clorexidina à ̈ considerata modesta (Extra Pharm. Martindale ed. corr.). Trattamenti topici con clorexidina possono dar luogo a fenomeni di sensibilizzazione. Tali manifestazioni sono state però riferite all’uso di soluzioni topiche ad elevate concentrazioni (0,500%-1,00%), molto più raramente per colliri a concentrazioni inferiori (0,005%).

L’Alcool polivinilico (PVA) à ̈ un polimero sintetico non ionico, dotato, in soluzione acquosa, di proprietà mucomimetiche con effetto lubrificante ed emolliente sulla superficie oculare. Quando viene istillato nell’occhio sotto forma di idrogel, la sua bassa tensione superficiale accresce la stabilità del film lacrimale, aumentando l’umidificazione della cornea e riducendo la tensione superficiale delle lacrime.

Il sottile film formato dal PVA sulla superficie della cornea e della congiuntiva fornisce un’adeguata protezione all’epitelio e garantisce un contatto prolungato del disinfettante e della sostanza riepitelizzante sui tessuti oculari.

La tollerabilità del PVA à ̈ ottima ed à ̈ confermata dalla sua presenza in formulazioni di molti sostituti lacrimali e colliri in commercio.

Il Metilsulfonilmetano (MSM) à ̈ un composto organico contenente zolfo, presente in natura in moltissimi organismi viventi, compreso l’uomo, in forma biologicamente attiva.

È utilizzato alla concentrazione del 5% in preparazioni oftalmiche per le proprietà antiossidanti e nutritive, utili ai tessuti oculari. La sua azione consiste nell’aumentare la permeabilità delle membrane cellulari, favorendo la penetrazione nei tessuti oculari dei principi attivi: dexpantenolo (cicatrizzante) ed esamidina disetionato, o clorexidina gluconato (battericidi, disinfettanti). L’MSM inoltre svolge un’azione cicatrizzante sui tessuti, che à ̈ sinergica a quella svolta dal dexpantenolo.

La tossicità dell’MSM à ̈ molto bassa, sia in dosi singole che ripetute. Horvath K. et al. (Food Chem. Toxicol, 2002, Oct. 40 (10): 1459-62) hanno dimostrato che dosi di g 1,5/kg/die somministrate per 90 gg. non hanno provocato alcun effetto tossico. Magnusson BA et al (Food Chem Toxicol.

2007 Jun. 45 (6);977-84) hanno confermato l’assenza di effetti tossici con dosi di g 1/kg/die sulla fertilità, la gravidanza e lo sviluppo neonatale nel ratto.

Studi sul metabolismo dell’MSM hanno rivelato un rapido assorbimento ed una rapida eliminazione urinaria di tale sostanza (Lin A et al. Toxicol. Lett. 2001, 123:169-177. Magnusson BA et al. J. Agric. Food Chem.

2007,55(3):1033-38).

Inoltre, uno studio di Saunders et al (Ophthalmology, 1992, 99: 1197-1200) conferma un potenziamento dell’attività battericida della propamidina disetionato, omologa della esamidina disetionato, quando à ̈ veicolata in soluzione contenente dimetilsulfossido, che à ̈ l’omologo del metilsulfonilmetano.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

Oggetto della presente invenzione à ̈ di fornire una composizione oftalmica ad azione riepitelizzante, cicatrizzante e battericida, che protegga i tessuti oculari dalle infezioni favorendo nel contempo la cicatrizzazione delle lesioni stesse, e che presenti i seguenti requisiti:

- eviti l’uso di batteriostatici come gli antibiotici, e i disinfettanti chimici, troppo aggressivi ed irritanti, preferendo sostanze poco tossiche, ben tollerate anche topicamente, che siano utilizzate in preparazioni oftalmiche da molto tempo, e pertanto con “safety†ben confermata;

- contenga sostanze cicatrizzanti la cui azione riepitelizzante sia stata scientificamente dimostrata in studi pubblicati, con meccanismo d’azione verificato a livello delle cellule epiteliali;

- utilizzi un veicolo perfettamente tollerato dai tessuti oculari, che fornisca un contatto prolungato delle sostanze attive, assicurando così un effetto battericida e cicatrizzante massimamente efficace, e contenga altresì un coadiuvante che aumenti la permeabilità cellulare e faciliti pertanto la penetrazione dei componenti attivi nei tessuti oculari.

È stato ora trovato che una composizione comprendente dexpantenolo, esamidina disetionato o clorexidina gluconato, alcool polivinilico e metilsulfonilmetano ottempera ai requisiti sopra esposti.

Secondo l’invenzione, il dexpantenolo, agente cicatrizzante e riepitelizzante, e l’esamidina disetionato (o la clorexidina digluconato), agenti disinfettanti battericidi, vengono incorporati in un idrogel viscoelastico comprendente alcool polivinilico, che prolunga il contatto delle sostanze attive sulle mucose oculari, e metilsulfonilmetano, che aumenta la penetrazione di tali sostanze nei tessuti oculari stessi: si ottiene così la formazione di un film colloidale mucomimetico, molto sottile e stabile, che protegge a lungo i tessuti oculari dalle infezioni batteriche e ne facilita la riepitelizzazione e cicatrizzazione in caso di lesioni.

Pertanto, la presente invenzione ha per oggetto una composizione oftalmica comprendente:

a) dexpantenolo;

b) esamidina disetionato o clorexidina digluconato;

c) alcool polivinilico (PVA); e

d) metilsulfonilmetano (MSM).

La composizione oftalmica dell’invenzione presenta - come già detto - i requisiti ideali per un collirio ad azione riepitelizzante, cicatrizzante e disinfettante insieme a un effetto sinergico delle attività dei componenti attivi, e viene a colmare una vera e propria lacuna nell’ambito del trattamento topico oculare delle particolari condizioni indicate precedentemente che richiedano un’efficace disinfezione e riepitelizzazione dei tessuti oculari.

Secondo l’invenzione, la composizione in oggetto viene veicolata in un veicolo consistente in un idrogel acquoso contenente sia l’alcool polivinilico, che per le sue caratteristiche mucomimetiche assicura un contatto prolungato delle sostanze attive sui tessuti oculari, sia il metilsulfonilmetano, molecola biologica solforata, che favorisce la penetrazione di tali sostanze nei tessuti stessi.

Secondo la presente invenzione, la composizione oftalmica comprende i vari componenti entro le seguenti concentrazioni percentuali in peso, sulla base del peso totale della composizione:

a) dexpantenolo: da 1,0% a 8,0%;

b) esamidina disetionato: da 0,020% a 0,120%; o clorexidina digluconato: da 0,001% a 0,050%;

c) alcool polivinilico (PVA): da 0,800% a 1,600%; e

d) metilsulfonilmetano (MSM): da 0,800% a 1,800%.

Secondo un aspetto preferito della presente invenzione, la composizione oftalmica comprenderà i vari componenti entro le seguenti concentrazioni percentuali in peso, sulla base del peso totale della composizione:

a) dexpantenolo: da 4,5% a 5%;

b) esamidina disetionato: da 0,040% a 0,100; o clorexidina digluconato: da 0,004% a 0,006%;

c) alcool polivinilico (PVA): da 1,000% e 1,400%; e

d) metilsulfonilmetano (MSM): da 1,00% a 1,400%.

Il pH della composizione oftalmica della presente invenzione deve essere compreso tra 6,0 e 8,0, preferibilmente tra 6,8 e 7,8. Il pH può essere aggiustato con acido cloridrico concentrato o sodio idrossido soluzione concentrata, oppure aggiungendo un sistema tampone, al fine di mantenere il pH entro i valori richiesti. Esempi di sistemi tampone adatti sono la combinazione di fosfato monobasico e bibasico di sodio o potassio, i sistemi tampone con sodio tetraborato acido borico, sodio bicarbonato, citrato acido citrico ed altri ancora.

Le formulazioni dell’invenzione possono anche contenere correttori di osmolarità, come il sodio cloruro, per rendere la soluzione isoosmolare al liquido lacrimale, se necessario.

Le formulazioni dell’invenzione possono inoltre comprendere altri additivi convenzionali comunemente usati nelle composizioni oftalmiche, purché essi non interferiscano con le attività dei principi attivi (riepitelizzante, cicatrizzante, battericida) né con l’effetto attivatore della penetrazione intracellulare, né con l’effetto di prolungata mucoadesione sui tessuti oculari.

Le formulazioni dell’invenzione possono inoltre comprendere altri composti ad azione complementare o comunque utile ai fini dell’invenzione. Esempi di tali composti sono la poliesanide (poliesametilenbiguanide) cloridrato, utilizzata per la sua azione conservante e battericida a concentrazione molto bassa ma efficace (0,0001%), e il disodio edetato, noto agente sequestrante gli ioni metallici, che svolge un’azione stabilizzante e batteriostatica (conc. 0,010%).

Secondo l’invenzione, una o due gocce delle soluzioni delle composizioni oggetto dell’invenzione, possono essere istillate nel sacco congiuntivale di ciascun occhio ogni 2-3 ore, o più frequentemente, se necessario.

Le composizioni della presente invenzione possono essere usate sia negli esseri umani sia negli animali quali, senza essere limitati ad essi, cani, gatti, equini o bovini.

Le composizioni dell’invenzione possono essere formulate sotto forma di soluzione colloidale moderatamente viscosa, microemulsione, o idrogel più viscoso.

Una formulazione adatta contiene vantaggiosamente i seguenti ingredienti nelle seguenti percentuali in peso:

dexpantenolo 5,000% alcool polivinilico 1,250% metilsulfonilmetano 1,250% esamidina disetionato 0,100% (oppure: clorexidina digluconato) 0,005% poliesanide cloridrato 0,0001% disodio edetato 0,010% sodio fosfato di basico 12 H2O 0,250% potassio fosfato monobasico 0,030% acqua depurata q.b. a g 100 ESEMPI DI FORMULAZIONE ESEMPIO 1 - Composizione oftalmica acquosa colloidale (idrogel) Ingrediente Quantità in grammi Acqua depurata 940,000 Dexpantenolo 50,000 Alcool polivinilico 12,500 Metilsulfonilmetano 12,500 Esamidina disetionato 1,000 Poliesanide cloridrato 0,001 Disodio edetato 0,100 Sodio fosfato dibasico 12 H2 O 2,500 Potassio fosfato monobasico 0,300 Totale 1018,901

Il pH sarà eventualmente aggiustato con acido cloridrico concentrato o con soluzione di idrossido di sodio concentrata.

ESEMPIO 2 - Composizione oftalmica acquosa colloidale (idrogel) Ingrediente Quantità in grammi Acqua depurata 930,000 Dexpantenolo 50,000 Alcool polivinilico 12,500 Metilsulfonilmetano 12,500 Clorexidina digluconato 0,050 Poliesanide cloridrato 0,001 Disodio edetato 0,100 Sodio tetraborato 3,000* Acido borico 10,000* Sodio cloruro 0,050

Totale 1018,156

* oppure la quantità necessaria per aggiustare il pH tra 6,8 e 7,8

La composizione dell’Esempio 1 à ̈ stata sottoposta a controllo dell’osmolarità ed à ̈ risultato un valore di circa 380-400 m. Osmol/kg, leggermente superiore, ma perfettamente compatibile, con il valore medio del liquido lacrimale, confermando un’ottima miscibilità con tale liquido ed una perfetta tollerabilità.

La viscosità à ̈ risultata di circa 1,6 - 2,0c. Stokes, leggermente superiore ai valori medi del liquido lacrimale, poiché finalizzata ad una particolarmente utile mucoadesività dell’idrogel sulle superfici delle mucose oculari.

Claims (8)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni oftalmiche comprendenti: a) dexpantenolo; b) esamidina disetionato o clorexidina digluconato; c) alcool polivinilico (PVA); e d) metilsulfonilmetano (MSM).
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, comprendenti i vari componenti entro le seguenti concentrazioni percentuali in peso: a) dexpantenolo: da 1,0% a 8,0%; b) esamidina disetionato: da 0,020% a 0,120%; o clorexidina digluconato: da 0,001% a 0,050%; c) alcool polivinilico (PVA): da 0,800% a 1,600%; e d) metilsulfonilmetano (MSM): da 0,800% a 1,800%.
3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2, comprendenti i vari componenti entro le seguenti concentrazioni percentuali in peso: a) dexpantenolo: da 4,5% a 5%; b) esamidina disetionato: da 0,040% a 0,100; o clorexidina digluconato: da 0,004% a 0,006%; c) alcool polivinilico (PVA): da 1,000% e 1,400%; e d) metilsulfonilmetano (MSM): da 1,00% a 1,400%.
4. 4. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, comprendenti inoltre tamponi di pH a base di fosfati monobasici e di basici di sodio e potassio; acido borico e sodio tetraborato, bicarbonato di sodio o potassio, acido citrico/citrati.
5. 5. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, comprendenti inoltre un agente di osmolarità.
6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5, in cui l’agente di osmolarità à ̈ il sodio cloruro.
7. 7. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti comprendenti inoltre poliesametilenbiguanide (esamidina cloridrato) in quantità variabili tra 0,00005% e 0,0001% sul peso della composizione.
8. 8. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, comprendenti inoltre sodio edetato, in quantità variabili tra 0,005% e 0,100 sul peso della composizione.