ITMI20011706A1 - Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic - Google Patents
Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20011706A1 ITMI20011706A1 IT2001MI001706A ITMI20011706A ITMI20011706A1 IT MI20011706 A1 ITMI20011706 A1 IT MI20011706A1 IT 2001MI001706 A IT2001MI001706 A IT 2001MI001706A IT MI20011706 A ITMI20011706 A IT MI20011706A IT MI20011706 A1 ITMI20011706 A1 IT MI20011706A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- groups
- hydroxy
- linear
- use according
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 title claims description 14
- 238000011847 diagnostic investigation Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 28
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 25
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 7
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims description 6
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 claims description 6
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 claims description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000011849 radiological investigation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 claims description 3
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(3s,4r,5s)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 0.000 claims description 2
- ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 3-[acetyl(methyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 0.000 claims description 2
- NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 3-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[3-[[3-(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)C)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC(CO)CO)C(I)=C(NC(=O)[C@H](C)O)C=2I)I)=C1I NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- 241000024109 Spiris Species 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002584 aortography Methods 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004108 iobitridol Drugs 0.000 claims description 2
- YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N iobitridol Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003517 iofratol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006335 ioglunide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000000264 spin echo pulse sequence Methods 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHPMAMDFFHGCD-VIFPVBQESA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=CC(O)=C[C]2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CN=C21 ROHPMAMDFFHGCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- GNOGSFBXBWBTIG-UHFFFAOYSA-N Acetrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I GNOGSFBXBWBTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005216 acetrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBALTLWZVEAIO-UHFFFAOYSA-N diodone Chemical compound OC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 PVBALTLWZVEAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZXNBZGPPPFHM-UHFFFAOYSA-L disodium;3-[[6-(3-carboxylato-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C([O-])=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I SIZXNBZGPPPFHM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- DGIAUNUPXILTJW-VRWDCWMNSA-N iodipamide dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I DGIAUNUPXILTJW-VRWDCWMNSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 description 1
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 229960002611 ioxilan Drugs 0.000 description 1
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004712 metrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N metrizoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
- A61K49/0466—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. HDL or LDL lipoproteins, phospholipidic or polymeric micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
Descrizione del breveto per invenzione industriale avente per titolo:
“AGENTI DI CONTRASTO RADIOGRAFICI IONICI E NON IONICI, UTILIZZABILI PER L’INDAGINE DIAGNOSTICA COMBINATA TRAMITE RAGGI-X E RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (MRI)”
DESCRIZIONE
La presente invenzione descrive l’uso di agenti di contrasto radiografici per la preparazione di formulazioni diagnostiche per la diagnostica sequenziale o contemporanea ai raggi X e di risonanza magnetica nucleare (MRI).
I mezzi di contrasto per raggi X che vengono utilizzati nella diagnostica in vivo sono composti generalmente caratterizzati oltre che da un’elevata solubilità in acqua, da una bassa viscosità, da una bassa pressione osmotica, alta densità di contrasto, bassa tossicità e buona tollerabilità.
L’utilizzo dei mezzi di contrasto non ionici nell’uso clinico ha progressivamente sostituito quello dei mezzi di contrasto ionici che tuttavia vengono ancora utilizzati (vd. es. Renografm) in alcune applicazioni diagnostiche.
Esempi di mezzi di contrasto radiografici non ionici comprendono Ioexolo, Iomeprolo, Iopentolo, Iopromide, Ioversolo, Ioxilan, Iodixanolo e Iopamidolo.
Per tecniche diagnostiche MRI (“magnetic resonance imaging”) vengono invece utilizzati soprattutto composti paramagnetici costituiti preferibilmente da chelati complessi di ioni metallici paramagnetici bi e trivalenti con acidi poliamminopolicarbossilici e/o loro analoghi derivati.
Agenti di contrasto per MRI oggi disponibili comprendono: Gd-DTPA, MAGNEVIST®; Gd-DOTA, DOTAREM®; Gd-HPD03A PROHANCE®; Gd-DTPA-BMA, OMNISCAN®.
I mezzi di contrasto precedentemente elencati sono destinati ad un uso del tutto generale. Infatti, dopo la somministrazione per iniezione intravenosa, l’agente di contrasto per MRI si distribuisce negli spazi extracellulari, in varie parti del corpo, prima di essere escreto. In questo sono simili ai composti iodurati utilizzati per la diagnosi medica mediante raggi X.
Recentemente nella diagnostica per MRI è stata proposta la tecnica di trasferimento di magnetizzazione (vd. ad es. J. Chem. Phys. 39 (11), 2892-2901, 1963) in cui si ha il trasferimento di magnetizzazione dal segnale protonico di una molecola, presente nel mezzo o aggiunta dall’ esterno, che viene opportunamente irradiata con un segnale di radiofrequenza generato dal campo magnetico dell’apparecchio, alle molecole di acqua circostante il composto, ovvero alla cosiddetta “acqua di bulk” del mezzo.
Lo studio dei parametri che influenzano questo tipo di processo sono da correlare a diversi fattori quali la natura del gruppo chimico coinvolto nel trasferimento protonico, il pH della soluzione, la temperatura del mezzo e l’intensità del campo magnetico applicato.
In US5050609 viene descritto l’utilizzo della tecnica del trasferimento di saturazione nella risonanza magnetica che consiste nel trasferimento di magnetizzazione in presenza di campo irradiante in grado di saturare i protoni coinvolti nel processo di scambio, metodica che viene applicata in vitro e consente di ottenere ulteriori informazioni dai campioni analizzati , ad esempio costituiti da tessuti biologici, composti polimerici o campioni di composti solidi di interesse geologico.
In Mag. Res. In Medicine, 44, 799-802, 2000 viene descritta una metodica di determinazione del pH in soluzione che utilizza la tecnica del trasferimento del segnale di magnetizzazione in MRI, in presenza di 5-idrossi triptofano o 5,6-diidrouracile.
In J. Mag. Res., 133, 36-45, 1998 e in J. Mag. Resonance Imag., 12, 745-748, 2000 vengono descritte delle metodiche applicate in vivo e in vitro di imaging MRI, con determinazione dello scambio protonico tra metaboliti quali urea e l’acqua.
In Investigative Radiology, 23, S267-270, 1988, viene descritta rinfluenza di alcuni composti, come Arginina, Glieina, Iopamidolo, Omitina, Serina e Serinolo in MRI, nel determinare un aumento di contrasto per mezzo di una diminuzione del tempo di rilassamento T2, tempo di rilassamento trasversale dei protoni dell’acqua. Il fenomeno di accorciamento del T2, che viene osservato sperimentalmente, determina una diminuzione dell’intensità del segnale neH’immagine ottenuta, e viene giustificato principalmente con il fenomeno di scambio chimico esistente tra il protone mobile della molecola presente e l’acqua del mezzo.
E’ stato pubblicato in Mag. Res. Med. 35, 30-42, 1996 un interessante studio riguardante l’influenza dello scambio protonico tra aminoacidi e l’acqua circostante il composto in MRI e in funzione del pH, della temperatura e della presenza nel mezzo di alcuni composti che agiscono da catalizzatori dello scambio.
Inoltre sia in J. of Mag. Res., 143, 79-87, 2000 che in WO00/66180, viene descritto l’utilizzo di alcuni composti in MRI con tecniche di trasferimento di saturazione del segnale protonico.
I composti utilizzati allo scopo appartengono a diverse classi chimiche costituite da zuccheri (ad es. mannitolo, sorbitolo, fruttosio, maltosio, lattosio e destrano), aminoacidi (ad es. L-Ala, L-Arg, L-Lys), nucleosidi, basi pirimidiniche e puriniche, acido barbiturico, composti imidazolici e altri composti eterociclici.
Tuttavia nella visualizzazione del sistema vascolare e dello spazio extravasale sono stati proposti un elevato numero di composti come agenti di contrasto e sebbene la loro tossicità non sia particolarmente elevata per via enterale (vd. ad es. Merck Index 12<th >ed.: 972. Barbital LD orally in mice: 600 mg/Kg; 973. Barbituric Acid LD50 orally in male rats: > 5000 mg/kg; 4475. Guanidine LD orally in rabbits: 500 mg/kg RTECS Voi. 5 Ed. 1985-86 : 82776. Thymidine LD50 intraperitoneal mouse 2512 mg/kg; 60194. Pipecolinic Acid LD50 intravenous mouse 2200 mg/kg; 9721. L- Arginine LD50 intravenous mouse 2030 mg/kg; 41867. 2-Imidazolidinone LD50 intraperitoneal mouse 500 mg/kg; 41826. 2-Imidazolidinetione LD50 intraperitoneal mouse 200 mg/kg), può determinare nell’uso parenterale degli effetti collaterali indesiderati che ne rendono problematico l’utilizzo per scopi clinici in vivo.
Attualmente la classe medica richiede sempre più urgentemente di poter disporre di tecniche diagnostiche innovative che siano specifiche e caratterizzanti per organi o per patologie, che risultano normalmente non ben evidenziati con le tecniche note ed abitualmente utilizzate.
Gli agenti di contrasto utilizzati nella diagnostica per raggi X, sono una classe di composti diagnostici estremamente versatile e interessante e sono diffusamente impiegati in clinica grazie alla loro efficacia, bassa tossicità e sicurezza di impiego in diagnosi che riguardano indagini di svariati distretti del corpo umano come ad esempio in urografia, in angiografia, nella ventriculografia e in mielografia.
L’utilizzo del medesimo mezzo di contrasto sia nella indagine radiologica per raggi X che nella indagine diagnostica in MRI, consentirebbe di ampliare notevolmente le potenzialità diagnostiche del composto utilizzato e di ottenere risultati diagnostici sinora impensabili. In particolare, in ambito ospedaliero, in cui vengono utilizzate delle metodiche diagnostiche che si avvalgono sia della tradizionale indagine radiografica e della tomografia assiale computerizzata (TAC), che deU’imaging per risonanza magnetica, la possibilità di ottenere con un unico mezzo di contrasto risultati diagnostici per mezzo di diverse tecniche che richiedevano in precedenza l’uso di diversi agenti di contrasto costituisce un importante aspetto di innovazione della tecnica diagnostica.
Nel caso di agenti contrastografici iodurati , l’utilizzo del medesimo composto per più indagini diagnostiche è particolarmente giustificata anche perché la quantità totale di prodotto somministrato è superiore di molti ordini di grandezza a quella di altri farmaci.
Solo a titolo di esempio, la dose di agente opacizzante iniettata può raggiungere ed anche superare i 150 g e l’uso combinato di due tecniche diagnostiche ne giustifica ulteriormente l’economicità di impiego.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione l’uso di un agente di contrasto iodurato comprendente almeno una funzione ammidica per la preparazione di una formulazione diagnostica per ottenere in vitro o in vivo immagini con tecniche MRI di trasferimento di magnetizzazione.
Per agenti di contrasto iodurati comprendenti almeno una funzione ammidica si intendono composti iodurati aromatici comprendenti un nucleo aromatico triiodurato recante nelle restanti posizioni residui organici lineari o ramificati funzionalmente sostituiti o un composto organico comprendente almeno due residui aromatici triiodurati legati covalentemente tra loro in una delle posizioni direttamente o tramite un residuo organico lineare o ramificato e funzionalmente sostituito, essendo tali nuclei aromatici ulteriormente sostituiti nelle restanti posizioni da residui organici lineari o ramificati funzionalmente sostituiti e in cui i residui organici e il nucleo aromatico triiodurato sono legati da funzioni ammidiche.
Esempi di agenti di contrasto impiegabili secondo l’invenzione comprendono i composti di formula generale (I) e (II), (III) e (IV) sotto riportate, i corrispondenti isomeri e stereoisomeri, in particolare i regioisomeri eso, endo; le corrispondenti forme enantiomeriche, racemiche e meso forme come pure i loro sali con basi o acidi fisiologicamente compatibili.
Il metodo dell’ invenzione si basa sull’impiego di agenti di contrasto iodurati che aventi protoni mobili in grado di scambiare con l’acqua di “bulk”, cioè l’acqua circostante presente nel mezzo e nei tessuti biologici.
Irradiando il protone o i protoni mobili della molecola considerata con un campo di radiofrequenze che viene centrato sulla frequenza di risonanza del protone o dei protoni interessati, si realizza un trasferimento di saturazione al segnale dell’acqua di “bulk” determinato dallo scambio chimico tra il protone della molecola “esogena” e l’acqua. L’effetto complessivo che ne risulta è che la saturazione del segnale dell’acqua si manifesta come diminuzione dell’ intensità di segnale nell’immagine MRI, ottenuta nel distretto dell’organismo e/o su campioni in vivo o in vitro, interessati dal fenomeno di trasferimento di saturazione.
La procedura adottata consiste nell 'utilizzo del mezzo di contrasto in vivo o in vitro e nell’ effettuare l’indagine radiologica e/o l’indagine diagnostica in MRI a tempi diversi e a seconda della sperimentazione adottata iniziando con l’una o l’altra procedura diagnostica.
Le immagini ottenute in MRI vengono opportunamente acquisite prima, durante e/o dopo l’irradiazione nel campo di radiofrequenze del protone interessato dallo scambio con l’acqua del mezzo. Il risultato ottenuto dalla sperimentazione permette il confronto di immagini ottenute ai raggi X e in MRI.
A seconda del tipo di distretto dell’organismo interessato e di indagine diagnostica, le due tecniche radiologica e MRI, considerate complementari, possono essere invertite nella loro sequenza di realizzazione. Può così risultare conveniente un’indagine in MRI iniziale sul distretto angiografico dell’organismo e successivamente una di tipo radiologico urografico.
E’ inoltre oggetto della presente invenzione anche l’utilizzo della sola tecnica diagnostica in MRI descritta e che utilizza come agenti di contrasto i composti iodurati sopra definiti.
I vantaggi derivanti dall’utilizzo di questa classe di composti in accordo con l’invenzione consiste nella loro nota e limitata tossicità in vivo e in vitro, che ne consente un facile impiego con dosaggi differenziati a seconda del prodotto utilizzato e del distretto interessato alla diagnosi . Altri aspetti vantaggiosi di questi composti risiedono nella elevata solubilità in acqua e stabilità chimica, nella loro ben documentata farmacocinetica (vd. ad es. RoFo Suppl. 128, 220-223 (1989); Invest. Radio. ,18, 368-374, 1983; Invest. Radio., 26, S156-S158, 1991) in termini di velocità di trasporto in circolo o in altre cavità, tempo di ritenzione negli organi da esaminare, escrezione e modi di eliminazione.
L’effetto generato in seguito al trasferimento di saturazione dei protoni della molecola utilizzata come mezzo di contrasto, determina una diminuzione del segnale protonico risultante in MRI dell’acqua che è il contributo più importante in un’immagine di Risonanza Magnetica.
Un primo gruppo preferito di agenti di contrasto iodurati comprendenti funzioni ammidiche sono i composti di formula I
in cui:
A, D, E uguali o diversi tra loro , sono gruppi di formula
R è H o Rj, con la condizione che almeno in un gruppo del composto il sostituente R corrisponda ad H ;
Ri è un residuo alchilico lineare o ramificato (CrC6), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi-alcossi, oppure da un gruppo oppure R! è un residuo di un carboidrato;
R2 è un residuo alchilico lineare o ramificato (C^Cg), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi alcossi ed eventualmente interrotto da un gruppo osso.
Un secondo gruppo preferito di agenti di contrasto iodurati comprendenti funzioni ammidiche comprende composti di formula II
in cui:
A, D e E sono come sopra definiti;
B e B’ uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi -
in cui R è H O un residuo di un gruppo alchilico lineare o ramificato (Q-C8), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi alcossi; R3 è un residuo alchilico (CrC3), eventualmente sostituito da 1-2 gruppi idrossi -OH o da gruppi alcossi o idrossi alcossi;
X è un legame covalente oppure una catena alchilenica (CrCg) lineare o ramificata, eventualmente sostituita da 1-6 gruppi -OH e/o gruppi -CO-NHR, e eventualmente interrotta da gruppi
nel caso in cui i gruppi B e X siano entrambi assenti, i due composti aromatici sono direttamente legati con un legame covalente con la condizione che in almeno un gruppo del composto il sostituente R è H.
Composti preferiti di formula generale (I) sono i composti di formula generale (III) in cui:
R-4, R5 uguali o diversi, sono H o un gruppo alchilico lineare o ramificato (CrC3), che può essere sostituito o no da 1-2 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossialcossi;
R6 è un gruppo alchilico lineare o ramificato CVC4 contenente uno o più gruppi idrossi, un gruppo alchilico lineare 0 ramificato CrC4 contenente uno o più gruppi alcossi o un gruppo alchilico lineare o ramificato C]-C4 contenente uno o più gruppi acilossi.
Un esempio di composti particolarmente preferiti delle formule generali (I) e (III), è dato dai composti noti come Iopamidolo e Iopromide (vd. Schema 1).
Un ulteriore gruppo preferito di agenti di contrasto iodurati comprendenti funzioni ammidiche comprende composti di formula IV :
in cui:
A’ è un gruppo OH o -NHRj ;
R! è un gruppo alchilico lineare o ramificato (CVC6), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi -alcossi, oppure da un gruppo oppure Rj è un residuo di un carboidrato; B” e B’” uguali o diversi, sono H o Rls come precedentemente definito; R7 e R8 uguali o diversi, sono H, un gruppo acilico -COR] , un gruppo alchilico, un gruppo mono o polidrossialchilico oppure un residuo di un carboidrato;
con la condizione che almeno uno dei gruppi B”, B’”, R7 o R8 corrisponda a H.
Un esempio particolarmente preferito dei composti di formula generale (IV) è la metrizamide (vd. Schema 2 e US3701771, US4021481), un mezzo di contrasto non ionico solubile in acqua, avente una tossicità non elevata e generalmente presente in miscela come isomeri.
Un altro composto preferito è Γ acido diatrizoico composto (formula IV), Renografin® (vd. Schema 2 e ad es. Radiology 140: 507-511, 1981; Biochimica et Biophysica Acta. 756, 106-110, 1983, Elsevier Biomedicai Press e i brevetti US4192859, US4567034 e US4735795) che è particolarmente adatto all’utilizzo secondo la presente invenzione.
Schema 2
Esempi di composti particolarmente preferiti di formula generale (I), sono i composti indicati nello Schema 3, sotto riportato.
Sono inoltre particolarmente preferiti i composti di formula (II) indicati nel seguente Schema 4.
Composti particolarmente preferiti impiegabili in accordo con la presente invenzione comprendono: Iopamidolo, Iofratolo, Iopromide, metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iobitridolo, Iodamide, diatrizoato di sodio e altri sali derivati dell’acido diatrizoico, e anche eventuali loro combinazioni.
Altri agenti di contrasto impiegabili in accordo con la presente invenzione sono descritti nei seguenti brevetti, qui incorporati per riferimento:
US4364921, US4284620, US3701771, US4001323, US4001323, US4250113,
US4396598, US4192859, US5663413, US4239747, US4014986, EP108638,
WO9208691, WO9515307, EP33426, US4567034, US4735795, US5869024,
US5527926, EP431838 , EP437144.
E’ in particolar modo preferito l’uso di composizioni acquose di liposomi costituiti da un mono, bi o multistrato di molecole di lipidi, ed utilizzati come agenti per veicolare i composti utilizzati come mezzo di contrasto.
In US41 92859 viene descritta la preparazione di liposomi costituiti da lecitina e steroli, contenenti dal 20 al 60% in peso di agente di contrasto utilizzabile per la visualizzazione di organi, e in particolare di reticolo endoteliale, sistema cardiovascolare e anche per linfografie. Tra i composti utilizzabili allo scopo (US5445810) vi sono ad esempio i seguenti agenti di contrasto:
Iopamidolo, metrizamide, acido diatrizoico, diatrizoato sodico, diatrizoato di meglumina, acido acetrizoico e i suoi sali solubili, acido diprotizoico, Iodamide, Iodipamide sale sodico, Iodipamide sale di meglumina, acido iodoippurico e i suoi sali solubili, acido iodometamico, acido iodopiracetiodo-2-piridone-N-acetico, acido 3,5-diiodo-4-piridone-N-acetico (Iodopiracet) e il suo il sale di dietil ammonio, acido iotalamico, acido metrizoico e i suoi sali, acidi ipanoico, iocetamico, iofenossico e i loro sali solubili, tiropanoato di sodio, ipodato di sodio e anche altri composti iodurati simili.
La preparazione di liposomi contenenti agenti di contrasto opacizzanti è descritta nei seguenti brevetti, qui incorporati per riferimento: US4192859, FR-A-2561 101, US4567034, GB-A-134869, GB-A-2135268, GB-A-2135647, GB-A-2156345, GB-A-2157283, EP-A-179660, US4192859, US4744989, US4830858, US5393530, US5702722, US5895661, US5980937, US5312615, US5445810, US5626832.
Caratteristiche vantaggiose dei composti iodurati sopra descritti sono l’elevata solubilità in acqua, la sicurezza d’uso in vivo, l’inerzia farmacologica, l’elevata la stabilità chimica, la limitata viscosità, la bassa osmolarità e l’efficace trasferimento di magnetizzazione in presenza del segnale di radiofrequenza applicato alla frequenza di assorbimento dei protoni mobili.
Detti composti hanno inoltre una limitata tossicità in vivo e possono utilizzati con elevati dosaggi in applicazioni diagnostiche contrastografiche.
Nello Schema 5, vengono indicati alcuni dati (Merck Index 12<th >ed.) riguardanti la tossicità di Iopamidolo, Iopromide, Metrizamide e Diatrizoato di sodio.
Schema 5
Iopamidolo
4943. LD50 in mice, rats, rabbits, dogs (g/kg): 44,5; 28,2; 19,6; 34,7 Iopromide
4948. LD50 in mice, rats (g iodine/kg body weight): 16,5; 1 1,4 i.v.
Metrizamide
6077. LD50 i.v. in mice: 15 g/kg (Torsten); 18,6 g/kg (Salvenson); 11,5 g/kg (Sovak); 17,3 g/kg (Aspelin).
Diatrizoato di sodio
2975. LD50 i.v. in rats: 14,7 g/kg (Langecker).
Inoltre la stabilità chimica di detti composti è considerata una caratteristica importante che ne consente il trattamento in autoclave ad elevate temperature nella fase di sterilizzazione del preparato farmaceutico iniettabile.
Ad esempio lo Iopamidolo, caratterizzato da tre protoni amidici che scambiano con i protoni dell’acqua, ha una farmacocinetica e una farmacotossicità oggetto di un numerosi studi clinici (vd. ad es. Radiologica Diagnostica, 7, 73-82, 1982; Diagnostic Radiology, 7, 83-86, 1982; Drug Research, 40, 7, 1990; Clin. Pharmacokinet., 32, 180-193, 1997) .
E’ interessante notare come Iopamidolo (vd. parte sperimentale) utilizzato in MRI con la tecnica del trasferimento di saturazione, consenta di diminuire anche fino all’80% il segnale derivante dall’acqua ad un campo magnetico di 2.1 T.
I composti oggetto della presente invenzione possono essere utilizzati in varie procedure radiografiche e/o di MRI, incluse quelle riguardanti le indagini di visualizzazione intravascolare come ad esempio la indagine di tipo mielografica, urografica, angiografica (es. angiografia cerebrale e periferica), cardiografica (es. arteriografia coronarica e/o aortografia), artrografica, ad esempio di organi di animali o dell’uomo quali cuore, seno, cervello, ginocchia, fegato e sistema nervoso centrale.
Un’interessante applicazione della tecnica MRI oggetto della presente invenzione riguarda l’utilizzo nella diagnostica angiografica dei vasi sanguigni nella visualizzazione della perfusione in un organo.
E’ interessante la possibilità di utilizzo della tecnica MRI del trasferimento di magnetizzazione, che consente di differenziare i vasi sanguigni e i tessuti più vascolarizzati di un organo da quelli caratterizzanti il parenchima.
Una equazione che consente di razionalizzare il fenomeno del trasferimento di magnetizzazione in MRI, è stata formulata inizialmente da Forsen e Hoffman in J. Chem. Physics, 39 (11), 2892-2901 ed è riportata di seguito:
Nella equazione (1) si indica con Ms il valore del segnale protonico dell’acqua durante il fenomeno di saturazione del corrispondente segnale protonico della molecola “esogena”, con Mo il valore del segnale in assenza di irradiazione, ovvero in presenza di irradiazione alla frequenza opposta a quella irradiata durante la fase di saturazione, con K la costante di scambio dei protoni mobilei con l’acqua e con T il tempo di rilassamento spin-lattice dei protoni dell’acqua (J.Magn. Res., 133, 36, 1998).
Il fenomeno del trasferimento di magnetizzazione è influenzato da alcuni parametri tra cui vi sono l’intensità del campo magnetico applicato, l’intensità del campo di radiofrequenza, il tipo di gruppo chimico coinvolto nello scambio prototropico con l’acqua, il pH, la temperatura del mezzo e il contenuto di acqua e di composto “esogeno” presente nel tessuto interessato al fenomeno diagnostico. Un aumento dell’intensità del campo di radiofrequenza utilizzato per la saturazione corrisponde ad un maggiore abbattimento del segnale dell’acqua di bulk. Sia il pH che la temperatura agiscono sulla velocità di scambio dei protoni mobili modificandola; in particolare, ad un aumento della temperatura corrisponde sempre un aumento della velocità di scambio, mentre il pH catalizza lo scambio man mano che ci si allontana dalla neutralità. Intorno a pH 7 la velocità di scambio dei protoni mobili è minima e aumenta quando la soluzione viene acidificata (pH<7) o basificata (pH>7).
Il valore del campo magnetico applicato è molto importante in quanto, per un dato sistema, valori alti di B0 permettono di disporre di valori maggiori di velocità di scambio prima di incorrere in un allargamento troppo grande della risonanza dei protoni scambiabili che renderebbe non più praticabile una sua efficiente saturazione con il campo rf irradiante.
La tecnica del trasferimento di magnetizzazione può essere realizzata accoppiandola a diverse tipologie di sequenze, come ad esempio quelle note come “gradient or fìeld echo” e “spiri echo and fast spin echo". Tuttavia le sequenze che vengono generalmente utilizzate nella visualizzazione sono di tipo “ gradient or fìeld echo ” piuttosto che “fast spin echo".
La concentrazione utilizzata degli agenti di contrasto iodurati varia a seconda del composto utilizzato e in funzione del particolare utilizzo diagnostico.
In genere è lo studio di un particolare distretto dell’ organismo umano che ne determina il quantitativo e la corrispondente concentrazione utilizzata.
La preparazione farmaceutica dell’agente di contrasto, generalmente preparata in soluzione acquosa, contiene ad esempio 15 g di composto per 100 mL di soluzione, che corrispondono ad una quantità di iodio compresa tra i 50 e i 500 mg per mL. Tuttavia , anche soluzioni contenenti quantitativi minori dell’agente di contrasto possono essere utilizzate allo scopo .
La quantità di soluzione generalmente utilizzata negli esperimenti in oggetto della presente invenzione è paragonabile a quella utilizzata nell’ indagine radiologica e varia a seconda del distretto dell’ organismo interessato: ad esempio, da 5 a 15 mi in mielografia, da 3 a 5 mi per radiculografia e da 1 a 2 mi nella ventricolografia. La soluzione o la sospensione contenente l’agente di contrasto può eventualmente essere somministrata anche direttamente per via enterale. Ad esempio possono essere utilizzate soluzioni o sospensioni contenenti da 1 a 100 mmoli di agente di contrasto, che viene sospeso in 1-2 1 di soluzione fisiologicamente compatibile.
Ulteriore oggetto della presente domanda di brevetto è una metodica per raggi X e/o MRI comprendente la somministrazione di una composizione farmaceutica contenente una opportuna quantità di un composto o una miscela di composti come sopra definiti e in particolare di formula generale (I), (II), (III) e (IV) per la visualizzazione e la registrazione della immagine di un organo del soggetto sottoposto alla indagine diagnostica.
I composti di formula generale (I), (II), (III) e (IV) sono somministrabili per via orale o enterale.
Per somministrazione parenterale sono preferibilmente formulati come soluzioni o sospensioni acquose sterili, con pH compreso tra 6.0 e 8.5.
Tali soluzioni o sospensioni acquose possono essere somministrate in concentrazioni variabili tra 0.02 e 500 mmolare.
Tali formulazioni possono eventualmente essere liofilizzate e fomite come tali in modo da essere ricostituite al momento dell'uso. Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavità corporee, tali agenti possono essere formulati come soluzioni o sospensioni contenenti opportuni additivi adatti per esempio a controllarne la viscosità, come agenti stabilizzanti, agenti di controllo della dissoluzione, anticoagulanti, eccipienti utilizzati nella preparazione di formulazioni e sali minerali idrosolubili fisiologicamente compatibili.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Effetto del pH su soluzioni di Iopamidolo 50 mM
La velocità di scambio tra i protoni ami dici e l’acqua è influenzata dal pH della soluzione. Quando le misure sono eseguite ad un campo magnetico di 2.1T e alla temperatura di 39°C, l’effetto di trasferimento è massimo a pH 7.5. L’effetto decresce sia andando a pH più acidi che a pH più basici. Il pH non ha più nessun effetto quando è minore di 6, oppure maggiore di 9. Infatti al di fuori del range di pH compreso tra 6 e 9 lo scambio è troppo veloce ai fini di questa applicazione.
L’effetto sulla diminuzione del segnale dell’acqua nelle corrispondenti immagini di risonanza magnetica, è anticipato dalle misure di R2 (=1/T2) dei protoni dell’acqua in funzione del pH della soluzione.
Tab. - Valori di R2 (=1/T2) dei protoni dell’acqua in una soluzione 50 mM di Iopamidolo in funzione del pH a 2.1 e 9.34 T. Le misure sono state condotte su uno spettrometro JEOL EX-400 a 25°C utilizzando per la determinazione del T2 la sequenza CPMG
Esempio 2
Effetto della temperatura su una soluzione di Iopamidolo 200 mM Una soluzione 200 mM di Iopamidolo, a pH= 6.74, è stata investigata ad una intensità di campo magnetico pari a 2.1T (spettrometro JEOL EX-90). Irradiando il segnale dei protoni amidici a 9.4 ppm, con una attenuazione di 300 dB, si è proceduto alla misura dell’area sottostante il segnale dell’acqua. Ponendo uguale a 100 l’area del segnale dell’acqua quando l’irradiazione viene fatta a -9.4 ppm, si registra una drastica riduzione a seguito dell’ irradiazione dei protoni amidici. L’effetto cresce all’ aumentare della temperatura risultando essere:
Esempio 3
Effetto dell’intensità del campo di radiofrequenze su una soluzione di Iopamidolo 200 mM
Una soluzione 200 mM di Iopamidolo, a pH=6.29, è stata investigata ad una intensità di campo magnetico pari a 2.1T e alla temperatura di 39°C (spettrometro JEOL EX-90).
Ponendo l’area del segnale dell’acqua pari a 100 quando si irradia a -9.4 ppm, si è proceduto alla valutazione della sua diminuzione (espressa in % di segnale residuo) in presenza di un campo rf centrato a 9.4 ppm (segnale dei protoni amidici).
Si è misurato un valore di segnale residuo del 40% quando il campo irradiante ha una attenuazione pari a 100 mW che si riduce al 15% quando l’attenuazione diventa 200 mW.
Esempio 4
Valutazione della capacità contrastante di Iopamidolo alla concentrazione 50mM
Immagine di una soluzione acquosa di Iopamidolo in concentrazione 50 mM registrata su un tomografo MRI Bruker Farmascan operante a 7.03 T. Il campione è costituito da un cilindro di plastica contenente acqua distillata ed un cono coassiale riempito con la soluzione acquosa di Iopamidolo a pH 7.4.
Le misure sono state eseguite a temperatura pari a circa 21 °C utilizzando una sequenza spin echo alla quale è stata accoppiata la tecnica di trasferimento di saturazione.
I principali parametri utilizzati in detta sequenza sono elencati di seguito:
matrice 256x128
FOV 3.5 cm
slice thickness 2 mm
repetition time 4 s
echo time 18.3 ms
MTC power level 9 μΤ
n° of MTC pulses 380 con pulse lenght di 104 ps (pulse shape = gauss) L’immagine in alto a sinistra è stata registrata applicando l’impulso di presaturazione alla frequenza di risonanza dei protoni amidici (cioè a 1280 Hz dall'acqua), l’immagine in alto a destra è stata registrata applicando l’impulso di pre saturazione alla frequenza opposta aquella dei protoni amidici rispetto al segnale dell’acqua di bulk (- 1280 Hz), l’immagine in basso a sinistra è stata ottenuta dalla differenza delle prime due immagini, mentre l’immagine in basso a destra è stata ottenuta senza applicare la tecnica di trasferimento di magnetizzazione .
Esempio 5
Valutazione della capacità contrastante di Iopamidolo alla concentrazione 25mM
Immagine di una soluzione acquosa di Iopamidolo in concentrazione 25 mM registrata su un tomografo MRI Bruker Farmascan operante a 7.03 T. Il campione è costituito da un cilindro di plastica contenente acqua distillata ed un cono coassiale riempito con la soluzione acquosa di Iopamidolo a pH 7.4.
Le misure sono state eseguite a temperatura pari a circa 21°C utilizzando una sequenza spin echo alla quale è stata accoppiata la tecnica di trasferimento di saturazione.
I principali parametri utilizzati in detta sequenza sono elencati di seguito:
matrice 256x128
FOV 3.5 cm
slice thickness 2 mm
repetition time 4 s
echo time 18.3 ms
MTC power level 9 μΤ
n° of MTC pulses 380 con pulse lenght di 104 μβ (pulse shape = gauss) l'immagine in alto a sinistra è stata registrata applicando l’impulso di presaturazione alla frequenza di risonanza dei protoni amidici (cioè a 1280 Hz dall'acqua), l’immagine in alto a destra è stata registrata applicando l’impulso di presaturazione alla frequenza opposta a quella dei protoni amidici rispetto al segnale dell’acqua di bulk (- 1280 Hz), l’immagine in basso a sinistra è stata ottenuta dalla differenza delle prime due immagini, mentre l’immagine in basso a destra è stata ottenuta senza applicare la tecnica di trasferimento di magnetizzazione.
Esempio 6
Valutazione della capacita’ contrastante di Iopamidolo alla concentrazione lOmM
Immagine di una soluzione acquosa di Iopamidolo in concentrazione 10 mM registrata su un tomografo MRI Bruker Farmascan operante a 7.03 T. Il campione è costituito da un cilindro di plastica contenente acqua distillata ed un cono coassiale riempito con la soluzione acquosa di Iopamidolo a pH 7.4.
Le misure sono state eseguite a temperatura pari a circa 21 °C utilizzando una sequenza spin echo alla quale è stata accoppiata la tecnica di trasferimento di saturazione.
I principali parametri utilizzati in detta sequenza sono elencati di seguito:
matrice 256x128
FOV 3.5 cm
slice thickness 2 mm
repetition time 4 s
echo time 18.3 ms
MTC power level 9 μΤ
n° of MTC pulses 380 con pulse lenght di 104 ps (pulse shape = gauss) l'immagine in alto a sinistra è stata registrata applicando l’impulso di presaturazione alla frequenza di risonanza dei protoni amidici (cioè a 1280 Hz dall’acqua), l’immagine in alto a destra è stata registrata applicando l’impulso di presaturazione alla frequenza opposta a quella dei protoni amidici rispetto al segnale dell’acqua di bulk (- 1280 Hz), l’immagine in basso a sinistra è stata ottenuta dalla differenza delle prime due immagini, mentre limmagine in basso a destra è stata ottenuta senza applicare la tecnica di trasferimento di magnetizzazione.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un agente di contrasto iodurato comprendente almeno una funzione ammidica per la preparazione di una formulazione diagnostica per ottenere in vitro o in vivo immagini con tecniche MRI di trasferimento di magnetizzazione .
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui gli agenti di contrasto iodurati comprendenti almeno una funzione ammidica sono composti iodurati aromatici comprendenti un nucleo aromatico triiodurato recante nelle restanti posizioni residui organici lineari o ramificati funzionalmente sostituiti o composti comprendenti almeno due residui aromatici triiodurati legati covalentemente tra loro in una delle posizioni direttamente o tramite un residuo organico lineare o ramificato e funzionalmente sostituito, essendo tali nuclei aromatici ulteriormente sostituiti nelle restanti posizioni da residui organici lineari o ramificati funzionalmente sostituiti e in cui i residui organici e il nucleo aromatico tri-iodurato sono legati da funzioni ammidiche.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il trasferimento di magnetizzazione è accoppiato alle sequenze di tipo “gradient or fìeld echo” o “ spiri echo and fast spin echo”.
- 4. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui gli agenti di contrasto iodurati sono composti di formula (I):in cui: A, D, E uguali o diversi tra loro , sono gruppi di formula -R è H o Rj, con la condizione che almeno in un gruppo del composto il sostituente R corrisponda ad H; Rj è un residuo alchilico lineare o ramificato eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi-alcossi, oppure da un gruppo , oppure Rj è un residuo di un carboidrato; R2 è un residuo alchilico lineare o ramificato (CrC6), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi alcossi ed eventualmente interrotto da un gruppo osso.
- 5. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui gli agenti di contrasto iodurati sono composti di formula (II):in cui: A, D e E sono come sopra definiti; B e B’ uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi -CO-N(R)-, -N(R)-CO- o -N(COR3)-, in cui R è H O un residuo di un gruppo alchilico lineare o ramificato (CrCg), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi alcossi ; R3 è un residuo alchilico (Q-Q), eventualmente sostituito da 1-2 gruppi idrossi -OH o da gruppi alcossi o idrossi alcossi; X è un legame covalente oppure una catena alchilenica (CVCg) lineare o ramificata, eventualmente sostituita da 1-6 gruppi -OH e/o gruppi -CO-NHR, e eventualmente interrotta da gruppinel caso in cui i gruppi B e X siano entrambi assenti, i due composti aromatici sono direttamente legati con un legame covalente con la condizione che in almeno un gruppo del composto R è H.
- 6. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui gli agenti di contrasto iodurati sono composti di formula (III) :m cui: R4, R5 uguali o diversi, sono H o un gruppo alchilico lineare o ramificato (CÌ-CJ), che può essere sostituito o no da 1-2 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossialcossi; R6 è un gruppo alchilico lineare o ramificato CrC4 contenente uno o più gruppi idrossi, un gruppo alchilico lineare o ramificato C1-C4 contenente uno o più gruppi alcossi o un gruppo alchilico lineare o ramificato CrC4 contenente uno o più gruppi acilossi.
- 7. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui gli agenti di contrasto iodurati sono composti di formula (IV) in cui:A’ è un gruppo OH o -NHR^ Ri è un gruppo alchilico lineare o ramificato (CrC6), eventualmente sostituito da 1-5 gruppi idrossi e/o alcossi e/o idrossi -alcossi, oppure da un gruppo oppure Rt è un residuo di un carboidrato ; B” e B’” uguali o diversi, sono H o Rl5 come precedentemente definito; R7 e Rg uguali o diversi, sono H, un gruppo acilico -CORi, un gruppo alchilico, un gruppo mono o polidrossialchilico oppure un residuo di un carboidrato; con la condizione che almeno uno dei gruppi B”, B’”, R7 o R8 corrisponda a H.
- 8. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui gli agenti di contrasto iodurati sono scelti fra: Iopamidolo, Iofratolo, Iopromide, Metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iodamide, Iobitridolo, diatrizoato di sodio o altri sali, o loro miscele.
- 9. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui le immagini MRI vengono acquisite prima, durante e dopo l’irradiazione nel campo di radiofrequenze utilizzato.
- 10. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 per la visualizzazione di immagini radiografiche e/o di risonanza magnetica in indagini di visualizzazione intravas colare mielografica, urografica, angiografica e angiografia cerebrale o periferica, cardiografica, arteriografia coronarica o aortografia, artrografica.
- 11. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui l’indagine radiologica viene realizzata in vitro o in vivo prima o dopo l’indagine di risonanza magnetica con trasferimento di magnetizzazione .
- 12. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui la composizione diagnostica è costituita da una sospensione liposomiale degli agenti di contrasto iodurati in unione con opportuni eccipienti.
- 13. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui il trasferimento di saturazione all’acqua dipende dal pH della soluzione ovvero dal distretto anatomico di interesse.
- 14. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 13, in cui il trasferimento di saturazione all’acqua dipende dalla temperatura della soluzione ovvero dal distretto anatomico di interesse.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001706A ITMI20011706A1 (it) | 2001-08-03 | 2001-08-03 | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
| ES02758379T ES2278946T3 (es) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Agentes de contraste radiografico ionicos y no ionicos para uso en el diagnostico combinado por rayos x y resonancia magnetica nuclear. |
| JP2003518618A JP4310187B2 (ja) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ｘ線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性ｘ線写真造影剤 |
| US10/485,878 US8211404B2 (en) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ionic and non-ionic radiograhic contrast agents for use in combined X-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
| DE60216770T DE60216770T2 (de) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ionisches und nicht-ionisches radiographisches kontrastmittel zur verwendung in der kombinierten roentgen- und kernspintomographiediagnostik |
| EP02758379A EP1411992B1 (en) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined x-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
| DK02758379T DK1411992T3 (da) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ioniske og ikke-ioniske, radiografiske kontrastmidler til anvendelse ved kombineret röntgenstråle- og kernemagnetisk resonansdiagnostik |
| AT02758379T ATE347912T1 (de) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ionisches und nicht-ionisches radiographisches kontrastmittel zur verwendung in der kombinierten roentgen- und kernspintomographiediagnostik |
| PCT/EP2002/008183 WO2003013616A1 (en) | 2001-08-03 | 2002-07-23 | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined x-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
| US12/635,161 US8518373B2 (en) | 2001-08-03 | 2009-12-10 | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined X-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001706A ITMI20011706A1 (it) | 2001-08-03 | 2001-08-03 | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20011706A0 ITMI20011706A0 (it) | 2001-08-03 |
| ITMI20011706A1 true ITMI20011706A1 (it) | 2003-02-03 |
Family
ID=11448229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001706A ITMI20011706A1 (it) | 2001-08-03 | 2001-08-03 | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8211404B2 (it) |
| EP (1) | EP1411992B1 (it) |
| JP (1) | JP4310187B2 (it) |
| AT (1) | ATE347912T1 (it) |
| DE (1) | DE60216770T2 (it) |
| DK (1) | DK1411992T3 (it) |
| ES (1) | ES2278946T3 (it) |
| IT (1) | ITMI20011706A1 (it) |
| WO (1) | WO2003013616A1 (it) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8679460B2 (en) | 2004-03-11 | 2014-03-25 | Mallinckrodt Llc | Low osmolar X-ray contrast media formulations |
| DE102005028882A1 (de) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Siemens Ag | Lösung und Verfahren zum Unterstützen der Bildgebung an einem Patienten |
| EP1907873B1 (en) * | 2005-07-21 | 2015-02-25 | Johns Hopkins University | Non-invasive mri measurement of tissue glycogen |
| EP2073723A4 (en) * | 2006-10-10 | 2011-03-30 | Mayo Foundation | REDUCTION OF CONTRAST-INDICATED TOXICITY |
| CN101821231A (zh) * | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| US8323619B2 (en) * | 2007-11-07 | 2012-12-04 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| EP2231200A1 (en) * | 2007-12-05 | 2010-09-29 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| WO2009106552A2 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| ATE207763T1 (de) | 1995-02-24 | 2001-11-15 | Bracco Research Sa | Liposomensuspensionen als blut-pool- kontrastmittel |
| US5648536A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-15 | Dunn; Thomas Jeffrey | Process for producing ioversol |
| ATE276745T1 (de) | 1998-04-09 | 2004-10-15 | Amersham Health As | Verwendung von teilchenförmigen kontrastmitteln in der diagnostischen bilderzeugung zur untersuchung physiologischer parameter |
| US6963769B1 (en) * | 1999-04-21 | 2005-11-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for enhancing contrast produced by MRI |
| FR2794744B1 (fr) | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
-
2001
- 2001-08-03 IT IT2001MI001706A patent/ITMI20011706A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-23 DE DE60216770T patent/DE60216770T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 JP JP2003518618A patent/JP4310187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 DK DK02758379T patent/DK1411992T3/da active
- 2002-07-23 WO PCT/EP2002/008183 patent/WO2003013616A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-23 EP EP02758379A patent/EP1411992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 ES ES02758379T patent/ES2278946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AT AT02758379T patent/ATE347912T1/de active
- 2002-07-23 US US10/485,878 patent/US8211404B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1411992A1 (en) | 2004-04-28 |
| US8211404B2 (en) | 2012-07-03 |
| WO2003013616A8 (en) | 2004-04-08 |
| DE60216770T2 (de) | 2007-04-12 |
| EP1411992B1 (en) | 2006-12-13 |
| JP4310187B2 (ja) | 2009-08-05 |
| JP2005505527A (ja) | 2005-02-24 |
| WO2003013616A1 (en) | 2003-02-20 |
| ITMI20011706A0 (it) | 2001-08-03 |
| ATE347912T1 (de) | 2007-01-15 |
| DK1411992T3 (da) | 2007-04-10 |
| US20050113675A1 (en) | 2005-05-26 |
| ES2278946T3 (es) | 2007-08-16 |
| DE60216770D1 (de) | 2007-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5324503A (en) | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast | |
| US6278893B1 (en) | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent | |
| DE69007575T2 (de) | Kontrastmittel. | |
| US5362478A (en) | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell | |
| Nöth et al. | 19F‐MRI in vivo determination of the partial oxygen pressure in perfluorocarbon‐loaded alginate capsules implanted into the peritoneal cavity and different tissues | |
| AU657789B2 (en) | Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging | |
| Moussaron et al. | Ultrasmall nanoplatforms as calcium‐responsive contrast agents for magnetic resonance imaging | |
| JPS63502834A (ja) | 核磁気共鳴画像増強剤およびその使用 | |
| KR100834255B1 (ko) | 핵 스핀 편극화 ｍｒ 영상화제를 사용한 샘플의 자기 공명연구 방법 | |
| US5162109A (en) | Magnetic resonance imaging agents | |
| ITMI20011706A1 (it) | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic | |
| US8518373B2 (en) | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined X-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics | |
| DE10040858C2 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| AU2005221716A1 (en) | X-ray contrast formulations comprising a mixture of iodinated monomer and dimer | |
| US4735795A (en) | Alkylammonium complexes of diatrizoic acid as X-ray contrast agents | |
| Rubin et al. | Formulation of radiographically detectable gastrointestinal contrast agents for magnetic resonance imaging: effects of a barium sulfate additive on MR contrast agent effectiveness | |
| US5318770A (en) | Trifluoromethyl analogs of X-ray contrast media for magnetic resonance imaging | |
| Di Gregorio et al. | The interaction between iodinated X‐ray contrast agents and macrocyclic GBCAs provides a signal enhancement in T1‐weighted MR images: Insights into the renal excretion pathways of Gd‐HPDO3A and iodixanol in healthy mice | |
| AU726467B2 (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
| EP1742926A1 (de) | Trimere makrocyclisch substituierte halogen-benzolderivate | |
| Te Boekhorst et al. | The time window of MRI of murine atherosclerotic plaques after administration of CB2 receptor targeted micelles: inter‐scan variability and relation between plaque signal intensity increase and gadolinium content of inversion recovery prepared versus non‐prepared fast spin echo | |
| CN105579069A (zh) | 用于制备诊断组合物的方法和试剂 | |
| Tweedle et al. | 15.1 X-Ray Contrast Agents (XRCAs) 250 15.1. 1 History 15.1. 2 Basic Principles 15.1. 3 Chemistry of XRCAs | |
| JPH03284629A (ja) | Ｍｒｉ用造影剤 | |
| te Boekhorst et al. | The time window of MRI of murine atherosclerotic plaques after administration of CB2 receptor targeted micelles |