ITMI20010009A1 - Composizioni farmaceutica contenente brivudina per la singola somministrazione giornaliera - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CONTENENTE BRIVUDINA PER SINGOLA SOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA"

Campo del'invenzione

La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche contenenti l'antivirale brivudina a singola somministrazione giornaliera per il trattamento delle infezioni acute da herpes zoster e il loro uso nella prevenzione della nevralgia post-herpetica.

Stato dell'arte

Durante gli ultimi dieci anni il numero di farmaci clinicamente efficaci proposti per la chemioterapia di malattie virali è notevolmente aumentato. Dalla sua introduzione nel 1982, l'aciclovir orale è stato ampiamente utilizzato nel trattamento di herpes zoster acuto in pazienti immunocompetenti. Un grande svantaggio della terapia con aciclovir è dovuto alla sua limitata biodisponibilità che ne rende necessari dosaggi elevati e frequenti, con conseguente ridotta “compliance” dei pazienti.

Ciò ha portato allo sviluppo di un nuovo antivirale (penciclovir) e a profarmaci quali valaciclovir (profarmaco di aciclovir) e famciclovir (profarmaco di penciclovir). Fino ad oggi il famciclovir ha rappresentato il trattamento più efficace dell herpes zoster acuto in pazienti anziani, con un dosaggio di tre compresse o capsule al giorno, rispetto alle cinque compresse giornaliere richieste per l'aciclovir e alle sei per il valaciclovir.

Il famciclovir o l'aciclovir risolvono i segni e i sintomi acuti dell 'herpes zoster e forniscono protezione contro il dolore prolungato associato ad herpes zoster (PHN). Tale trattamento, effettuato con minor frequenza, in dosaggi inferiori, senza un elevato rischio di effetti collaterali rispetto all'aciclovir, è particolarmente vantaggioso nei pazienti anziani. Il dosaggio giornaliero raccomandato varia da 750 mg a 1.500 mg (Degreef et al., 1994, Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241 - 246; Tyring et al., 1995, Ann. Intera. Med. 123, 89 - 96; Dworkin et al., 1995, Antiviral Res. 26, 344; Dworkin et al., 1996, Pain, 67, 241 - 251; Dworkin et al., 1998, Antiviral Research 33, 73 - 85).

La brivudina, un analogo nucleosidico, è un potente agente virostatico con attività selettiva contro il virus varicella-zoster (VZV) e il virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 76, 2947 - 2951; De Clercq et al., 1980, J. Infect. Dis. 141, 563 - 574). Il prodotto inibisce la sintesi di DNA virale, mentre le altre funzioni cellulari non vengono minimamente modificate. Il continuo sviluppo di brivudina durante gli ultimi anni è stato indirizzato al trattamento di infezioni da VZV in pazienti immunocompetenti.

Sulla base dei risultati di una serie di studi controllati e non controllati la brivudina è stata registrata in Germania nel 1990 per il trattamento di HSV-1 e dell'infezione da VZV in pazienti immunocompromessi a un dosaggio di 125 mg per tre o quattro somministrazioni al giorno (DeClercq et al., 1989, Br. Med. J, 281, 1178; Tricot et al., 1986, J. Med. Virology, 18, 11 - 20; Wutzler et al., 1995, J. Med. Virology, 46, 252 - 257; si veda inoltre il Fachinformation unito al prodotto farmaceutico Helpin(R) commercializzato in Germania nel 1992).

Descrizione deH'invenzione

In ampi studi recenti su base intemazionale condotti su pazienti immunocompetenti affetti da herpes zoster, il regime di singolo dosaggio giornaliero di brivudina 125 mg per 7 giorni si è sorprendentemente rivelato statisticamente superiore alle classiche cinque somministrazioni giornaliere di 800 mg di aciclovir, quanto a effetti dermatologici (5-Ho-b/0078DC). La sorveglianza post-studio di pazienti di 50 anni o più che avevano patito PHN al termine dello studio, indicava una incidenza di PHN significativamente inferiore dopo trattamento con brivudina rispetto all’ aciclovir

Pertanto si è sorprendentemente trovato che è possibile trattare pazienti con herpes zoster con una singola compressa di brivudina da 125 mg al giorno, invece dei protocolli ad alto e frequente dosaggio di aciclovir, valaciclovir o famciclovir. L’efficacia di una singola compressa da 125 mg al giorno è addirittura più sorprendente se considerata in relazione al precedente regime di 125 mg quattro volte al giorno, registrato in Germania nel 1990 per il trattamento di infezioni da HSV-1 e VZV in pazienti immuno compromessi. Con questo regime di singola dose giornaliera si è ottenuto l’ulteriore risultato sorprendente di ridurre l'incidenza della nevralgia post-herpetica.

Parte sperimentale

Per valutare l'efficacia e la sicurezza di brivudina in pazienti adulti immunocompetenti affetti da herpes zoster, sono stati recentemente condotti tre studi su larga scala (studi 5-Ho-a, 5-Ho-b e 5-Ho-c) secondo gli standard GPC. I quattro studi erano prospettici e seguivano un programma parallelo multicentrico randomizzato e in doppio cieco.

I pazienti venivano osservati fino a 35 giorni per valutare la risoluzione del rash cutaneo e del dolore in fase acuta. Tutti i pazienti erano immunocompetenti. Sono stati reclutati solo pazienti adulti di 18 anni o più.

In tutti e tre gli studi il parametro principale per valutare l'efficacia era il "tempo daH'inizio del trattamento all'ultima eruzione di nuove vescicole". Tale parametro rispecchia la replicazione virale nella pelle e pertanto indica la potenza virostatica del farmaco. Lo stesso è accettato in letteratura come segno clinico maggiormente indicativo rispetto ad altre manifestazioni cutanee. Altri parametri per valutare la risoluzione del rash cutaneo erano il "tempo daH'inizio del trattamento all'inizio della formazione di croste", il "tempo dall'inizio del trattamento al completamento della formazione di croste" e il "tempo dall'inizio del trattamento al distacco delle croste". E' stata inoltre valutata la diffusione delle lesioni cutanee e il verificarsi di altre complicazioni.

In letteratura i criteri più frequentemente utilizzati per valutare l'efficacia di terapie antivirali contro l herpes zoster sono la durata del rash cutaneo e la comparsa e intensità del dolore durante la fase acuta dell'infezione. Successivamente, tuttavia, la nevralgia post-herpetica è diventata di importanza maggiore nella valutazione dei benefici delle terapie antivirali. Quindi, per una valutazione preliminare del possibile effetto della brivudina nella riduzione dell'incidenza di nevralgia post-herpetica, sono stati condotti anche studi di sorveglianza post-studio, retrospettivi e in doppio cieco, su pazienti di 50 anni o più precedentemente reclutati per lo studio. La Tabella 1 elenca le prove condotte in pazienti immunocompetenti con herpes zoster. Precedenti studi non controllati su pazienti immunocompromessi, che hanno fornito la prova iniziale della potenziale efficacia della brivudina, non saranno discussi.

Tabella 1: Schema delle prove cliniche

Le prove cliniche sono descritte sotto in ordine cronologico.

Studio 5-Ho-a

Dato che le concentrazioni piasmatiche di brivudina nel paziente trattato con 125 mg una volta al giorno sono da 10 a 50 volte di ceppi clinici del virus varicella-zoster, e poiché i dati farmacocinetici dimostravano che le concentrazioni piasmatiche di brivudina si mantengono superiori aH'IC50 per 24 ore dopo unica somministrazione di brivudina 125 mg, si è ragionevolmente assunto che una singola somministrazione giornaliera di 125 mg di brivudina poteva essere sufficiente per il trattamento àsfflherpes zoster.

Lo studio 5-Ho-a di Fase II, condotto su 642 pazienti, doveva dunque valutare, in via preliminare, l’effetto di un’unica somministrazione giornaliera di brivudina 125 mg per sette giorni rispetto all’aciclovir 5 x 800 mg per sette giorni. Sono stati inoltre aggiunti due protocolli di studio con dosi di brivudina singola giornaliera di 62,5 mg e 32,25 mg per sette giorni in modo da valutare l'efficacia di dosaggi inferiori.

Con questo studio si è dimostrato che brivudina 1 x 125 mg per 7 giorni in pazienti con herpes zoster acuto ha la stessa efficacia del trattamento con aciclovir 5 x 800 mg per 7 giorni, rispetto al parametro primario "tempo dall'inizio del trattamento fino all'ultima eruzione di nuove vescicole", così come rispetto a tutti i parametri secondari, compreso il "tempo dall'inizio del trattamento alla scomparsa del dolore (intensità nulla o leggera)" come parametro clinico secondario maggiormente rilevante. L'analisi statistica del parametro di efficacia primaria e del parametro dolore dimostrava la non inferiorità di brivudina 1 x 125 mg rispetto all'aciclovir. Per il parametro "tempo dall'inizio del trattamento al completamento della formazione di croste", in via preliminare si è potuto dimostrare una certa superiorità. Il grafico dei rapporti di rischio calcolati con il modello “Cox proportional hazards” per il gruppo di brivudina 1 x 125 mg rispetto al gruppo aciclovir 5 x 800 mg è riportato in Figura 1.

La brivudina mostra una relazione dose-effetto lineare. La superiorità rispetto al placebo è stata dimostrata in misura statisticamente e clinicamente significativa in pazienti immunocompetenti con infezione da herpes zoster acuta. Il trattamento con una dose di brivudina di 1 x 125 mg per sette giorni ha almeno la stessa efficacia del trattamento con aciclovir 5 x 800 mg per sette giorni rispetto alla durata della comparsa di vescicole e dolore acuto. Questi risultati, insieme alle precedenti evidenze farmacocinetiche, hanno portato alla scelta di brivudina 125 mg per singola somministrazione giornaliera come tratamento di elezione.

Studio 5-Ho-b

Lo studio di Fase III 5-Ho-b è stato condoto su 1.227 pazienti allo scopo di confermare statisticamente il confronto tra brivudina 1 x 125 mg per sette giorni e aciclovir 5 x 800 mg per sette giorni in pazienti immunocompetenti affetti da herpes zoster. Un sotogruppo di pazienti di 50 anni di età o più è stato inoltre valutato separatamente.

La presentazione grafica dei rapporti di rischio calcolati col modello "Cox proportional hazards" per il gruppo brivudina 1 x 125 mg rispeto al gruppo aciclovir 5 x 800 mg è riportata in Figura 2.

Studio 5-Ho-c: Riduzione della durata di tratamento

Per valutare l'efficacia di un trattamento di tre giorni con brivudina 125 mg a singola dose giornaliera in pazienti con herpes zoster, è stato condoto un altro ampio studio usando esattamente lo stesso schema di 5-Ho-b. La brivudina 125 mg a singola somministrazione giornaliera per tre giorni (seguita da quatro giorni di placebo) è stata confrontata con aciclovir 800 mg 5 volte al giorno per 7 giorni.

E’ stato reclutato un totale di 1.336 pazienti. I risultati mostrano che questo regime di dosaggio di brivudina non è inferiore al trattamento con aciclovir a dosaggio standard, rispetto alla variabile di efficacia primaria. In ogni caso non si è potuto stabilire una maggiore efficacia.

Questi dati ottenuti con ridotta durata di tratamento dimostrano che la brivudina è effetivamente efficace verso Γ herpes zoster quando viene somministrata una volta al giorno in adulti immunocompetenti, e confermano la validità dei risultati otenuti negli studi precedenti.

Variabile di efficacia primaria

Per il parametro primario si è potuto stabilire la superiorità del gruppo della brivudina rispetto all'aciclovir. La procedura del test di conferma era statisticamente significativa a livello del 5%. Il rapporto di rischio stimato era 1,14 (per il “Per Protocol population”), indicando un effetto migliorato del 14% (l'”endpoint” veniva raggiunto più velocemente) per i pazienti trattati con brivudina 1 x 125 mg rispetto ai pazienti trattati con aciclovir. Il corrispondente valore medio indicativo del "tempo dall'inizio del trattamento fino all'ultima eruzione di vescicole di herpes zoster " era ridotto del 25% per la brivudina (media: 13,5 ore) rispetto all'aciclovir (media: 18,0 ore).

Dunque, per la variabile di efficacia primaria il trattamento con brivudina si è confermato statisticamente significativamente superiore rispetto al trattamento con aciclovir.

Variabili di efficacia secondarie

I test statistici per tutte le variabili di efficacia secondarie, compresi i parametri di dolore clinicamente rilevanti, mostravano l’equivalenza tra 1 x 125 mg brivudina e aciclovir 5 x 800 mg.

La disseminazione di lesioni cutanee (brivudina: 1; aciclovir: 2) e altre complicazioni (brivudina: 0; aciclovir: 6) si presentavano in meno dell' 1 % dei pazienti in entrambi i gruppi.

L'analisi di sottogruppo in pazienti di 50 anni e più dava risultati simili a quelli ottenuti nella popolazione complessiva, con un miglioramento dell’effetto del 18% per la variabile di efficacia primaria in pazienti trattati con brivudina rispetto a quelli trattati con aciclovir.

La superiorità della brivudina sull'aciclovir poteva essere statisticamente confermata per la variabile di efficacia primaria. La non inferiorità poteva essere dimostrata a un livello di significatività del 5% per tutte le variabili secondarie, compresi i parametri di dolore.

Per la sottopopolazione di pazienti di 50 anni o più, un effetto addirittura maggiormente favorevole poteva essere rilevato in relazione al parametro di efficacia primaria per la brivudina rispetto all'aciclovir.

Sorveglianza post-studio nella neyralgia post-herpetica

Due sorveglianze post-studio retrospettive sono state condotte in condizioni di doppio cieco secondo lo standard GCP per verificare la comparsa di nevralgia post-herpetica (PHN) in pazienti di 50 anni o più:

1) selezionati dagli studi 5-Ho-a e 5-Ho-b (7 giorni di brivudina contro 7 giorni di trattamento con aciclovir)

2) selezionati dagli studi 5-Ho-c (3 giorni di brivudina contro un trattamento di 7 giorni con aciclovir)

I pazienti intervistati che riferivano un dolore collegato allo zoster, al termine dello studio venivano invitati al centro ed esaminati dai ricercatori per confermare rincidenza di PHN e per rispondere a questionari relativi alle caratteristiche del dolore. Il PHN veniva definito come dolore in dermatomi affetti da herpes zoster dopo la conclusione dello studio individuale (i pazienti terminavano gli studi 5-Ho-a, 5-Ho-b e 5-Ho-c quando tutte le croste erano cadute, o al 35° giorno dopo il trattamento, quale dei due si verificava prima).

Gli studi sono stati condotti in cieco (sia i pazienti che i ricercatori non erano a conoscenza del trattamento durante gli studi 5-Ho-a, 5-Ho-b e 5-Ho-c), a convalida dei risultati ottenuti.

1. Sorveglianza post-studio di PHN a seguito di trattamento con brivudina per sette giorni

Un largo campione di 608 pazienti maschi e femmine di 50 anni o più provenienti dagli studi 5-Ho-a e 5-Ho-b sono stati riesaminati in maniera retrospettiva (tra 8 e 17 mesi dopo il trattamento) per valutare l’effetto della brivudina nella prevenzione della comparsa di nevralgia post-herpetica. Nel gruppo di pazienti inizialmente trattati con 125 mg di brivudina per sette giorni, il 32,7% riportava dolore da nevralgia post-herpetica a studio concluso, mentre nel gruppo in trattamento con aciclovir la proporzione era del 43,5%. Quindi il rischio relativo all’ incidenza di nevralgia post-herpetica era inferiore del 25% nel gruppo brivudina 125 mg rispetto al gruppo aciclovir. Si tratta di una riduzione statisticamente significativa che può essere considerata un beneficio clinicamente rilevante della brivudina.

2. Sorveglianza post-studio di PHN dopo trattamento con brivudina per 3 giorni

Questo studio comprendeva pazienti di 50 anni di età o più che avevano ricevuto un regime di tre giorni di brivudina 125 mg o il trattamento standard di sette giorni di aciclovir dello studio 5-Ho-c. I pazienti sono stati intervistati tra i 3 e gli 8 mesi dopo il trattamento.

I risultati mostrano che l'incidenza di nevralgia post-herpetica in pazienti che hanno ricevuto un regime di brivudina 125 mg una volta al giorno per tre giorni è paragonabile a quella di pazienti che hanno ricevuto aciclovir a dosaggio standard per sette giorni (41,6% contro 39,7%, rispettivamente).

Questi ulteriori dati supportano l'evidenza che la brivudina 125 mg, data una volta al giorno per tre giorni, non è inferiore all'aciclovir nel trattamento del herpes zoster.

Breve descrizione delle figure

Figure 1 e 2: Rapporti di rischio e intervallo di confidenza “one-sided lower 95%”

Confronto di 1 x 125 mg brivudina rispetto a 5 x 800 mg aciclovir (Per Protocol Population).

I rapporti di rischio sono calcolati dalla regressione Cox con covarianti. Un rapporto di rischio maggiore di 1 indica una maggiore efficacia di trattamento di brivudina rispetto a aciclovir.

^11 limite inferiore dell’ one-sided 95% confidence interval" sopra la linea a 0,8 (tratteggiata) dimostra la non-inferiorità e sopra 1,0 (linea continua) dimostra la superiorità di brivudina 1 x 125 mg rispetto a 5 x 800 mg aciclovir.

♦ rapporto di rischio

1 lower 95% CI

Esempi

L’invenzione verrà illustrata dai seguenti esempi non limitanti:

Esempio 1: Compressa da 125 mg di brivudina a rilascio immediato

Esempio 2

Esempio 3

Esempio 4

Esempio 5

Esempio 6

Esempio 7

Esempio 8 - Capsule a rilascio immediato

Esempio 9 - Compressa rivestita a rilascio immediato

Claims (7)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di brivudina per la preparazione di una composizione farmaceutica per singola somministrazione giornaliera.
2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità di brivudina è compresa tra 50 e 300 mg.
3. 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui detta quantità varia da 100 a 200 mg.
4. 4. Uso secondo la rivendicazione 3, in cui detta quantità è 125 mg.
5. 5. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione farmaceutica è scelta tra capsula e compressa, eventualmente a rilascio modificato.
6. 6. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui detta composizione è scelta tra le seguenti: brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74 mg, lattosio monoidrato 37 mg, povidone di valore-K 25 6,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 245 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74 mg, amido di mais 37 mg, povidone di valore-K 25 6,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 245 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74 mg, lattosio 37 mg, povidone di valore-K 25 6,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 245 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74 mg, amido di mais 37 mg, copovidone di VA64 25 6,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 245 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74 mg, lattosio 37 mg, copovidone VA64 6,5 mg, collidone CL 5,0 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 250 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina/aerosil 122,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 250 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina/aerosil 100,5 mg, collidone CL 22,0 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 250 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 122,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, acqua purificata fino a 250 mg totali; brivudina 125 mg, cellulosa microcristallina 74,0 mg, lattosio monoidrato 32,0 mg, aerosil 5,0 mg, copovidone VA64 6,5 mg, magnesio stearato 2,5 mg, macrogol 6000 1,5 mg, titanio biossido 4,5 mg;
7. 7. Uso di brivudina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti nel trattamento e prevenzione della nevralgia post-herpetica.