IT9048133A1 - Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina, somministrabili per via endonasale, per il controllo del calcio sierico e del dismetabolismo osseo. - Google Patents
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Description
escrizione dell'invenzione industriale avente per i titolo : “Composizioni farmaceutiche a base di calci, onina, somministrabili per via endonasale, per il controllo del calcio sierico e del dismetabolismo os eo"
Riassunto
Oggetto dell'invenzione sono composizioni farmaceuti. che atte ad essere somministrate per via endonasa imprendenti :
)-Calcitonina b) un-sale -aramonico quaternario , al lo stato puro, di-formula generale RC H5CH N(CH ) cl, love R è un alchile compreso tra-C8H17 e C H , op iure una miscela ben definita di-detti composti c) un lampone acquoso appropriato.
Premessa
e calcitonine sono una classe nota di polipeptidi, armacologicamente attivi, la cui utilità terapeutica del morbo di Paget,- nell1iperealcemia,-nell 1osteoporo i è stata ben dimostrata e descritta in letteratura. l'unica via di somministrazione impiegata, data la atura della calcitonina r è stata quella-parenterale finchè non è stato -trovata che la via endonasale garantisce, con dosi accettabili, un assorbimento tale da raggiungere livelli di biodisponibilità. equivalen ti a quelli ottenuti con la normale soimiinistrazione parenterale.
La somministrazione endonasale, che offre evidentemen te notevoli vantaggi di praticità, compliance, possi bilità di automedicazione, assenza di effetti doloro si, presenta alcune difficoltà tecniche:
1) Come per tutti i multidose esiste là possibi lità di inquinamento da microrganismi durante l'uso;
2) Il prodotto non deve irritare la mucosa nasale.
3) Il prodotto deve garantire un assorbimento auf.. fid ente·
Pertanto nella formulazione deve essere previsto un conservante antibatterico, .un .attivatore di.assor bimento, un opportuno tampone.
In casi particolarmente..favorevoli una sola .sostan za può funzionare contemporaneamente, sia da conservar! te antimicrobico, sia da attivatore di assorbimento..
Stato dell'arte
Nelle formulazioni galeniche di preparati multidose -di calcitonina da somministrarsi per via endonasale , viene generalmente previsto un antibatterico e spese so a tale scopo, viene indicata la classe degli,anno: nici quaternari oppure altre classi di composti ben-. noti come antimicrobici (es. fenoli, mercuriali ecc.) Nei brevetti _ϊIT.1172324
A1 aventi per oggetto preparazioni far maceutiche di calcitonina per.uso endonasa le, viene protetto e rivendicato con carattere di novità l'uso di faenzaIconio cloruro non solo come antibatterico ma anche come attivatore dell'assorbimento del prin cipio attivo.
Descrizione
Nell'U.S. NT XVI il cloruro di faenzalconio viene definito come una miscela di alchilbenzildiroetilammo- -nio cloruri, di formula.generale C6H5CH2N(CH3)2R .Cl in cui.R-rappresenta .una miscela di-alchili, che in . clude tutti o parte dei membri del gruppo .che comin cia con C8H e si -estende agli omologhi .superiori,con -C12H25,C14H29, C16H33 come-elementi- principali. Sul secco il contenuto del composto con R = C16H33 non deve essere inferiore al 40%, il contenuto.del compo sto con R = C14H29 non deve essere.inferiore al 20% e la loro .somma non deve essere inferiore al 70% dell'alchilbenzildimetilammonio cloruro totale.
Da quanto sopra riportato risulta evidente che la . composizione. .chimica è definita con_molta .approssima zione ed è dimostrato che tale composizione può.varia . re notevolmente e dipendere dal .fornitore. (.Euerby :_ MR - .HPLC of .faenzalkonium chlorides;variation in .com mereiai preparaticene- J. Clin.Hosp Pharm. 1985. Mar le).
Con la variazione della composizione .chimica va riano anche le proprietà fisiche e biologiche della . miscela , essendo i vari componenti dotati di diverse caratteristiche. (Richards RM. Mizrahi ΙΛ. - Differences in atibacterial activity of benzalkonium chlo ride-J. _Pharm Sci. 1978 Mar.67. 380-3;.Daoud NN. Die kinson NA. Gilbert P.-_Antimicrobial. activity and phy sicocheraical poperties of same alkyldimethylbenzylara monium.chlorides-Microbios. ,1983,_37._73c85) Con_la presente invenzione si. rivendica I'impiego, nella, prepar azione di soluzioni di_Calcitonina . _per . uso endonasale, di.alcuni. singoli .componenti del.ben zalconio, isolati allo .stato puro, o di miscela ..di tali composti .razionalmente impostate»_per ottenere i seguenti vahtaggi sul benzaIconio clorurot
- elevato grado.di purezza chimica .
- costanza di composizione e quindi di.effetti
- possibilità di ottenere una maggiore efficacia sia antibatterica che di attivazione dell'assorbimento della. calcitònina attraverso la mucosa nasale.
Nel scegliere i composti,e nel formulare .le_miscele . si è tenuto conto che,.per.ottenere .un.effetto umet tante e bagnante,, il valore di HLB (Hydrophile-Lypo ’ phile-Balance) deve essere compreso tra 6 e 12,e che il potere antibattericq, per le sostanze in esame. è una funzione parabolic-, della lipofilicità con un massimo a C14 -C16 dell'alchile (Daoud KN. Dickinson ΝΆ. Gilbert F. Loc.cit.).
Le composizioni farmaceutiche,spsuninistrabiliper via endonaaale, secondo la presente invenzione hanno la seguente composizione generale :
a) Calcitonina (principio .attivo)
b)_Un composto. qua ternario (antimicrobico e attivato re dell'assorbimento). allo stato puro, di forimi _ la._generale RC6H5CH2N(CH-)- Cl, dove R fe un alchi. _ le _compreso_tr.a C8H17 e C25H57 preferibilmente _R = C12H25 o C14H2 9
sti possono,anche essere impiegati in miscele di composizione ben definita.
c) Un. tampone. acquoso appropriato.
Le miscele riportate in b) hanno una composizione coni presa tra il 0-10% del composto con R = C12H25 20-80% del composto con R = C14H29 80-20% del composto con R = C16H33 e preferibilmente 0-5% del composto con R = C12H25‘ 20~403⁄4 del composto con R = C14H29 60-80% del composto con R =C16 H
La concentrazione totale dei sali ammanici quaterna ri nella soluzione finita è compresa tra il 0,003 e il 0,04% ρ/ν.
Il tampone-riportato in c) può _essere acetico,_citri co e fosforico ed .ha un pH compreso tra 3 e 4,8.
I controlli della lipofilicità dei diversi composti _ sono stati,eseguiti con il metodo della determinazio ne dell'R cromatografico in TLC in fase inversaCCro matography 1969-41;. 371-.9).. Sono state allestite pro . ve farmacologiche, sia impiegando il saggio biologi co della F.U. .sia la determinazione. radioimmunologica della, calcitonina nel siero,, per esaminare la biodi — · sponibilità delle varie formulazioni per via endona,_ sale e la stabilità.
Contemporaneamente _è stata controllata l'efficacia_ antimicrobica dei_composti quaternari e delle loro miscele.
Dai risultati ottenuti si può dedurre che la calcito nina, formulata secondo la presente,Invenzione e .som . ministrata per via endonasale, è sicuramente assorbì . ta e le S.UC di assorbimento relative alle diverse composizioni sono .quantitativamente ben paragonabili.
Esempi
Gli.esempi hanno .il solo,scopo di illustrare la pre sente invenzione senza in alcun modo limitarla.
Esempio 1 :
Formulazione_per-somministrazione .endonasale :
Note di preparazione. La soluzione dei componenti non presenta alcuna difficoltà e viene..eseguita..sotto protezione di azoto. Il pH finale deve essere 3,8— 4,3. La soluzione viene filtrata per membrana (0.2_ micron) e ripartita in contenitori di vetro, previa mente sterilizzati
Una apposita pompa dosatrice verrà applicata al con tenitore al momento dell'uso.
Esempio 2
Formulazione per somministrazione endonasale
Esempio 3
Formulazione per somministrazione endonasale
a) Calcitonina 550 U.I.
Esempio 6.
Formulazione per somministrazione endonasale
Per la preparazione delle formulazioni soprariporta : te si con siglia il metodo iportato nell'Es empio 1. _
Claims (1)
- Rivendicazioni Composizione farmaceutica liquida da somministrar si per via endonasale, caratterizzata dal fatto che comprende : _ Composizione secondo la rivendicazione 1, catte -rizzata fal fatto che, al· punto b ), il sale di ammo -nio quaternario ha un alchile R= C12H25 e è qnindi il benzli dimetildodecilammonio cloruro 3)composizione secondo la rivendicazione 1)caratdal fatto chefal puntob),il di monio quaternario ha un alchile R = C14H29 ed è quin di il benzildimetiltetradecilammonio cloruro. 4)composizione secondo la rivendicazione 1)carat te rizzata dal fatto che, al punto b}. il sale di ammo _ nio_quaternario ha un alchile R = C16H33 ed èquin_ diil benzildimetiltetradecilammonio cloruro. 5) composizione secondo la rivendicazione 1)caratterizzata dal fatto che, al punto b) viene impiegata una miscela dei sali ammonici quaternari di cui alle rivendicazioni 2) 3)4).Tale miscela ha una i composizione compresa tra il 0-10% del composto,con R = C12H25 20-80% dal composto,con R = C14H29 80-20%del composto con R =C16H33 6) composizione secondo la rivendicazione 1)caratterizzata dal fatto che, la miscela dei sali ammonico quaternari ha preferibilmente una composizione zompresa_tra il 0-5% del compostocon_R = C12H25 20-40% del composto conR = C14H29 60=80% del-om:. posto con R = C16H33 7)composizione secondo la rivendicazione da 1) a 6) caratterizzate dal fatto che il principio attivo cal citonina è scelto tra una qualsiasi calcitonina na turale nonché derivati od analoghi.. 8) Composizioni, secondo le rivendicazioni da 1) a 7). caratterizzate .dal fatto che hanno un pH compreso tra 3 e 4,8. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 8) caratterizzate dal fatto che contengono un tempo ne acetico, citrico, fosforico avente un pH compre so tra 3 e 4,8. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 9) caratterizzate dal fatto che .la .concentrazione tota le dei sali ammonici qua ter nari è compresa .tra il 0,003 e il 0,04% p/v.
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Effective date: 19940727 |