IT9020275A1 - Procedimento per la fabbricazione di 7-dimetilamino-6-demetil-6- deossitetraciclina - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

dell'invenzione industriale dal titolo:"Procedimento per la fabbricazione di 7-dimetilamino-6-demetil-6-deossitetraciclina"

Riassunto

Nella fabbricazione di minociclina, ovvero 7-dimetilamino-6-demetil-6-deossitetraciclina, l'intermedio di partenza, 6-demetil-6-deossitetraciclina, prima di essere sottoposto alla nitrazione ed agli altri stadi di trasformazione, viene protetto con un gruppo alchilico tanto nella posizione 9 quanto in corrispondenza della funzione ammidica in posizione 2, che risulta pertanto monoalchilata.Nello stadio finale di deprotezione si procede alla rimozione dei gruppi alchilici di protezione in entrambe le posizioni.

Descrizione

La presente invenzione riguarda un procedimento per la fabbricazione di 7-dimetilamino-6-demetil-6-deossitetraciclina, avente formula:

La sostanza in questione nota anche con il nome non chimico di "Minociclina"è un antibiotico ad ampio spettro batterico noto ed utilizzato in terapia da lungo tempo.

Sono noti diversi procedimenti per la produzione di questa sostanza i quali presentano inconvenienti sia sotto il profilo delle rese sia/oppure sotto il profilo della complessità e delicatezza di almeno alcuni degli stadi di processo.

Secondo un primo metodo (J.Org.Chem.,36, 723 (1971); J.Med.Chem.,10, 44(1967); J.Med.Pharm.Chem., £.538(1962)) la 6-demetil-6-deossi- tetraciclina di formula

viene sottoposta a nitrazione a dare una miscela di composti 7-nitro e 9-nitro. Dopo separazione degli isomeri il composto 7-nitro viene ridotto e dimetilato a formare la minociclina di formula (I).

Secondo il procedimento del brevetto USA 3 901 942 la posizione 9 del composto (II) viene protetta con un gruppo alchilico, dopo di che si procede alla nitrazione in posizione 7, riduzione, dimetilazione ed infine rimozione del gruppo protettivo a dare la minociclina (I) desiderata.

Secondo il brevetto USA 3 403 179 il composto (II) viene fatto reagire con un diestere di un acido azodicarbossilico;il prodotto così ottenuto viene sottoposto ad idrolisi acida o ad idrogenolisi e quindi a dimetilazione riduttiva a dare la minociclina (I) desiderata.

Secondo il brevetto USA 3 239 499 il composto (II) viene protetto in posizione I la e quindi sottoposto a copulazione con un diazocomposto.La successiva idrogenolisi in presenza di un metallo nobile quale catalizzatore seguita da dimetilazione riducente porta alla minociclina (I) desiderata.

La domanda di brevetto europeo pubblicata 294 762 propone un metodo analogo salvo che nello stadio di idrogenolisi si utilizza sodio ditionito in luogo del metallo nobile abbinato all'idrogeno.

Gli inconvenienti che si lamentano specificamente per i metodi noti di produzione dell'antibiotico in questione si possono così riassumere:

a) Rese basse specialmente quando siano necessarie operazioni di isolamento di isomeri, come nel primo metodo sopra menzionato.

b) Instabilità dei prodotti intermedi specialmente per fenomeni di epimerizzazione della posizione 4.

c) Difficoltà di isolamento degli intermedi con rese ragionevoli in termini di prodotti puri.

Il procedimento secondo la presente invenzione si caratterizza per gli stadi seguenti:

a) alchilazione selettiva del composto (II) nelle posizioni rispettivamente 9 e sulla funzione ammidica in posizione 2 a formare il composto (III) di formula

b) nitrazione dell'intermedio (III) in posizione 7 a formare il composto (IV) di formula

c) riduzione del gruppo nitro in posizione 7 a formare il composto (V) di formula

d) metilazione in condizioni riducenti del composto (V) a formare il composto (VI) di formula

e) deprotezione deirintermedio (VI) con ottenimento della minociclina (I) desiderata.

Volendo quindi individuare nella sua parte essenziale il procedimento secondo la presente invenzione, esso si caratterizza per il fatto che l'intermediao di partenza oltre ad avere la posizione 9 protetta da un gruppo alchilico è protetto anche in corrispondenza della funzione ammidica in posizione 2, che risulta monoalchilata.

Come si potrà constatare dagli esempi che illustrano l'invenzione, i vantaggi che si conseguono con la presente invenzione si possono così riassumere: (i) Le rese sono più elevate;

(ii) nella fase di protezione si può usare acido solforico molto meno costoso rispetto agli acidi necessari nei metodi della tecnica anteriore;

(iii)gli intermedi risultano più stabili rispetto al già menzionato fenomeno di epimerizzazione in posizione 4, probabilmente a causa del maggiore ingombro sterico e quindi della maggiore rigidità della molecola;

(iv) la nitrazione può essere effettuata può agevolmente in fase omogenea con miscela solfonitrica;

(v) la presenza dei due gruppi protettori rende gli intermedi maggiormente idrofobi e quindi il loro isolamento più agevole.

Il procedimento dell'invenzione è illustrato dallo schema che segue:

L'alchilazione del composto (II) può avvenire a temperatura ambiente con un composto appropriato, per esempio un alcohol, un alogenuro alchilico, un composto cicloalchilico oppure con un'olefina in presenza di un acido forte. Come acido forte possono essere usati lacido metansolfonico, etansolfonico, trifluorometansolfonico, fluoridrico o più semplicemente l'acido solforico. L'alchilazione può essere condotta con o senza un appropriato solvente come dimetossietano, diglima, diossano o esametilfosforamide.

Dopo l'alchilazione il composto (III) risultante può essere isolato e purificato secondo metodi comunemente usati.

Preferibilmente si diluisce la miscela di reazione con acqua e si estrae il prodotto con solventi non miscibili con acqua.

Dopo concentrazione si tratta con opportuno solvente che rende il prodotto insolubile e quindi filtrabile. L'intermedio (III) in opportune condizioni di reazione può essere direttamente filtrato dalla miscela di reazione come sale o sottoposto alla successiva nitrazione senza isolamento.

La nitrazione sull'intermedio (ΠΙ), isolato o non, viene condotta in mezzo acido non necessariamente anidro a temperature comprese tra i -15°e i 50C° con i comuni agenti nitranti; in particolare è possibile l'utilizzo della miscela acido solforico acido nitrico industrialmente molto agevole. Il prodotto nitrato (IV) viene agevolmente isolato e purificato mediante cristallizzazione da opportuno solvente.

La successiva riduzione del gruppo nitro in posizione 7 seguita dalla metilazione riduttiva viene condotta secondo le note tecniche utilizzano come catalizzatore un metallo nobile puro o supportato.

E' da notare che le due reazioni possono essere condotte separatamente o congiuntamente senza isolare l'intermedio (V).

Le condizioni durante la riduzione catalitica non sono determinanti: normalmente si opera tra 20 e 50C e pressioni tra 1 e 10 Atm.

L'intermedio (V) può essere isolato o direttamente alchilato nelle stesse condizioni in presenza di formaldeide.

L'intermedio finale (VI) viene generalmente isolato molto facilmente per precipitazione da una soluzione acquosa correggendo ad opportuno pH normalmente compreso tra 3 e 5.

L'intermedio finale (VI) viene quindi sottoposto a deprotezione mediante trattamento acido in presenza o in assenza di accettore di carbocationi.

Come mezzo acido si può utilizzare uno degli acidi già menzionati per l'alchilazione selettiva iniziale e come accettori di carbocationi possono essere usati metilfenil etere, resorcina oppure i suoi eteri, fluoroglucina e i suoi eteri, e cosi' via.

Al termine della reazione si isola la minociclina (I) mediante estrazione con opportuno solvente organico della base e successiva purificazione del cloridrato oppure precipitando un sale poco solubile che poi viene trasformato in cloridrato e ricristallizzato; un'altra tecnica utilizzabile per la purificazione è l'assorbimento su una colonna contenente una resina macroporosa idonea e successiva eluizione con un opportuno eluente.

Esempio 1

9-ter-butil-2(N-tert-butilcarbossamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (HI). Ad una miscela di 40 ml di ac. solforico 100 ml di tert-butanolo vengono addizionati, mantenendo la temperatura a circa 5C, 10 g di 6-demetil-6-deoxi tetraciclina.

Terminata l'aggiunta si addizionano altri 30 ml di tert-butanolo e si lascia reagire a temperatura ambiente per 20-24 ore.

Lentamente si forma un precipitato che al termine della reazione viene filtrato e lavato con acetone freddo.

All'analisi, l'intermedio (III) risultante presenta le seguenti caratteristiche: <1>H NMR, ppm =δ (CDCl3)

1.38, s, 9H, N-C (CH3)3

1.41, s, 9H, C-C (CH3)3

2.41, s, 6H, N (CH3)2

6.51, d, 1H, J7 8 = 8Hz, H8

7.30, d, 1H H7

10.05, s, 1H, NHCO

<13>C NMR, ppm =6(CDCl3)

29.24 - 29.67, C-C (CH3)3 e N-C (CH3)3

34.65, C-C(CH3)3

43.66, N(CH3)2

52.85, N-C(CH3)3

Esempio 2:

7-nitro-9-ter-butil-2(N-tert-butilcarbossamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (IV)

Ad una sospensione di 6g di 9-tert-butil-2(N-tert-butil-carbossiamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (III) in 18 ml di tert-butanolo viene addizionata lentamente, mantenendo la temperatura a circa 15°C, una miscela di 2,4 ml di acido nitrico 65% più 3,8 ml di acido solforico 96 %.

Dopo due ore si diluisce con 100 ml di acqua e si estrae con 100 ml di metile cloruro.

La fase organica viene lavata con acqua a pH 6 e quindi concentrata.

Il residuo viene ripreso con 100 ml di acetone e per aggiunta di 23 ml di acqua si provoca la cristallizzazione del prodotto desiderato (IV).

Allanalisi questo intermedio presenta le seguenti caratteristiche:

<1>H NMR, ppm = δ (CDCl3)

1.42, s, 18H, 2 C(CH3)3

2.49, s, 6H, N(CH3)2

8.05, s, 1H, H8

10.10, s, 1H, NHCO

<13>C NMR, ppm = δ (CDCl3)

28.67 - 29.35, C-C(CH3)3 e N - C(CH3)3

32.17, C-C(CH3)3

44.84, N(CH3)2

52.91, N-C(CH3)3

Esempio 3:

7-nitro-9-tert-butil-2-(N-tert-butil-carbossiamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (IV).

Ad una miscela di 40 ml di ac. solforico 100 ml di tert-butanolo vengono addizionati, mantenendo la temperatura a circa 5C, 10 g di 6-demetil-6-deoxi tetraciclina.

Terminata raggiunta si lascia reagire per 20 h a temperatura ambiente quindi si addizionano 20 ml di tert-butanolo e poi mantenendo la temperatura a circa 15C una miscela di 4,7 ml di acido nitrico 65% più 7,6 ml di acido solforico 96%.

Dopo due ore si -diluisce con 130 ml di acqua e si estrae con 130 ml di metinene cloruro.

La fase organica viene quindi lavata con acqua a pH 6 e poi concentrata. Il residuo viene ripreso con 100 ml di acetone e 23 ml di acqua.

Lentamente cristallizza il prodotto desirato (IV) che viene filtrato.

All'analisi si trovano gli stessi risultati già indicati per il composto intermedio dell'esempio 2.

Esempio 4:

7-ammino-9-tert-butil-2-(N-tert-butilcarbossamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (V).

Una soluzione di 3 g di 7-nitro-9-tert-butil-2(N-tert-butil carbossiamido) -6-demetil-6-deoxi tetraciclina in 30 ml di metanolo più 2 ml di ac. solforico 96% viene addizionata di 0.6 g di Pd/C 5% e sottoposta ad idrogenazione a temperatura ambiente e pressione atmosferica per 2 ore.

Terminata la reazione si filtra il catalizzatore, si concentra, si riprende con acqua e si estrae a pH neutro con metilene cloruro.

Addizionando n-esano alla fase organica si ottiene la precipitazione del prodotto desiderato (V).

All'analisi il composto intermedio (V) presenta le seguenti caratteristiche: <1>H NMR, ppm =δ(CDCl3)

1.40, s, 18H, 2 C(CH3)3

2.43, s, 6H, N(CH3)2

6.81, s, 1H, H8

10.20, bs, 1H, NHCO

<13>H, NMR, ppm = δ (CDCI3)

29.32 - 29.70, C-C(CH3)3 e N-C(CH3)3

33.72, C-C(CH3)3

43.82, N(CH3)2

53.22, N-C(CH3)3

Esempio 5:

7-dimetilamino-9-tert-butil-2(N-tert-butilcarbossamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (VI)

Una soluzione di 3 g di 7-nitro-9-tert-butil-2(N-tert-butil carbossiamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina (V) in 30 ml di metanolo più 2 ml di acido solforico 96% più 13 ml di formalmeide 40% viene addizionata di 0,6 g di Pd/C 5% e sottoposta ad idrogenazione a 40°C e 75 p.s.i. per 2 ore. Terminata la reazione si filtra il catalizzatore si evapora il solvente, si riprende con 300 ml di acqua, si corregge il pH a circa 4 e si filtra il prodotto.

All'analisi il composto intermedio risultante (VI) presenta le seguenti caratteristiche:

<1>H NMR, ppm = δ (CDCl3)

1.38, s, 9H, N-C(CH3)3

1.41, s, 9H, C-C(CH3)3

2.47 - 2.52, 2s, 12H, 2N(CH3)2

7.21, s, 1H, H8

10.10, s, 1H, NHCO

<13>C NMR, ppm = δ(CDCl3)

28.77 - 29.35, C-C(CH3)3 e N-C(CH3)3

35.11, C-C(CH3)3

43.78 - 44.84, 2 N (CH3)2

52.91, N-C(CH3)3

Esempio 6

7-dimetilamino-6-demetil-6-deoxi tetraciclina cloridrato.

Una soluzione di 10 g di 7-dimetilamino-9-tert-butil-2(N-tert-butil carbossamido)-6-demetil-6-deoxi tetraciclina in 50 ml di ac. trifluorometansolfonico 2 ml di anisolo viene mantenuta a temperatura ambiente per 4 ore e poi a 70C per 7 ore.

Terminata la reazione si diluisce con acqua e si estrae con metilene cloruro. La fase acquosa viene quindi concentrata ad un volume opportuno in modo che per raffreddamento precipiti la minociclina ditriflato che viene filtrata e lavata con metil isobutil chetone.

La minociclina ditriflato viene quindi sciolta in acqua, e dopo neutralizzazione dell'acido triflico si precipita il cloridrato portando a pH 3, 7-4,0 con acido cloridrico.

Si ottiene la minociclina cloridrato con caratteristiche chimico-fisiche corrispondenti al prodotto standard.

Claims (15)

1. RIVENDICAZIONI 1.Procedimento per la fabbricazione di 7-dimetilamino-6-demetil-6-deossitetraciclina, caratterizzato dagli stadi seguenti: a) alchilazione selettiva del composto di formula (II)
2. nelle posizioni rispettivamente 9 e sulla funzione ammidica in posizione 2, per formare il composto di formula (III)
3. b) nitrazione dell'intermedio (III) in posizione 7 a formare il nitroderivato di formula (IV)
4. c) riduzione del gruppo nitro in posizione 7 a formare il composto di formula (V)
5. d) mediazione in condizioni riducenti del composto (V) a formare il composto di formula (VI)
6. e) deprotezione dell' intermedio (VI) con rimozione dei gruppi alch ilici di protezione nelle posizioni 9 e 2, con ottenimento della minociclina di formula (I). Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'alchilazione dello stadio (a) avviene a temperatura ambiente con un agente alchilante in presenza di un acido forte. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto agente alchilante è scelto tra alogenuri alchilìci, composti cicloalchilicì ed olefine. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto acido forte è scelto tra acido solforico, acidi alchilsolfonici, acidi alchilsolfonici alogenati ed acidi alogenidrici. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto acido forte è scelto tra acido solforico, acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido trifluorometansolf ottico ed acido fluoridrico. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta alchilazione viene condotta in presenza di un solvente scelto tra dimetossietano, diglima, diossano ed esametilfosforamide.
7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dopo l'alchilazione il composto intermedio (III), eventualmente isolato e purificato, viene sottoposto a nitrazione (stadio b) condotta in mezzo acido a temperatura compresa tra -15C e SOC con un mezzo nitrante convenzionale.
8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto agente nitrante è una miscela di acido nitrico ed acido solforico.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto stadio (c) di riduzione del gruppo nitro in posizione 7 operata sul composto intermedio (IV) viene effettuata in modo di per se noto, utilizzando come catalizzatore un metallo nobile. 10.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detta riduzione catalitica viene effettuata a temperatura compresa tra 20C e 50C ed a pressione compresa tra 1 e 10 atm.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto stadio (d) viene effettuato con un agente alchilante convenzionale sullintermedio (V), eventualmente isolato, in presenza di formaldeide.
12. 12.Procedimento secondo le rivendicazioni 9-11, caratterizzato dal fatto che dette reazioni di riduzione del gruppo nitro in posizione 7 e di metilazione riducente vengono effettuate congiuntamente sulla stessa miscela di reazione senza isolamento dell'intermedio (V).
13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto stadio (e) di deprotezione viene effettuato con un acido eventualmente in presenza di un accettore di carbocationi.
14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che detto acido è scelto tra quelli indicati per la reazione di alchilazione dello stadio (a).
15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto accettore di carbocationi è scelto tra metilfenil etere, resorcina e suoi eteri, fluoroglucina e suoi eteri.