IT8148606A1 - Polimeri di polioli e cheten-acetali aventi una funzionalita' di due o piu' e metodo per produrli - Google Patents

Description

PESCRIZXOH35

La presente invenzione si riferisce a polimeri che sono bioerodibili e sono adatti come veicoli o matrici per farmaci ed altri materiali benefici usati per scopi terapeutici e che, per contatto con

1 *ambiente in cui vengono usati? si degradano e mettono in libert? il farmaco od altro agente biologicamente attivo. La presente invenzione si riferisce inoltre a metodi per preparare questi polimeri, a composizioni di materiale che comprendono il polimero ed agenti biologicamente attivi e ; ad oggetti fabbricati quali innesti in cui il polimero costituisce la matrice e contiene un materiale biologicamente attivo.

Sono disponibili dispositivi di erogazione di farmaci quali quelli descritti nel brevetto U.S.A.

4.069.307 in cui un farmaco ? incluso in una matrice polimerica dalla quale si diffonde.Vi sono anche dispositivi di erogazione di farmaci in cui un formaco ? contenuto in una capsula le cui pareti sono permeabili all'acqua e che, per infusione di acqua, generano una pressione osmotica interna tale da forzare il farmaco attraverso un orifizio. Entrambi i tipi vengono impiantati e richiedono la successiva asportazione.

Un altro progresso per dispositivi di erogazione di farmaci ? rappresentato tipicamente dal brevetto U.S.A. 4.095.709 di Choi ed Heller, che impiega un polimero bioerodibile in cui un farmaco ? incorporato e che subisce la degradazione (chiamata bioerosione) per mettere in libert? il farmaco.Per il fatto che i prodotti di degradazione sono innocui, un impianto del genere ha il vantaggio di non richiedere l'asportazione. I polimeri bioerodibili di tale brevetto sono poli (orto-esteri) oppure policarbonati.

Un esempio tipico di un tale polimero e del suo metodo di sintesi ? riferito nell'esempio 1 del brevetto s?pra citato ed ? un polimero preparato da trans-1 ,4-cicloeGan-dicarbinolo e 2,2-dietossitetraidrofurano. Il polimero ha la formula

CH2? <HHII> ?CH

in cui n ? un intero da 10 a 1000, Come desci?tto

nell *esempio 1 del brevetto sopra citato? questo polimero viene preparato riscaldando un miscuglio

dei monomeri ed acido polifosforico, dapprima ? 110~115?C? per 1 ora e mezza fino a 2 ore con lenta distillazione di qualsiasi liquido formato, poi a 0,Q1 mia di mercurio mentre la temperatura viene aumentata lentamente fino a 180?C. La reazione viene lasciata continuare a 180?C per 24 ore.

Vi sono parecchi inconvenienti relativi a questo procedimento che sono tipici di una reazione di transesterificazione e relativi ai prodotti finali polimerici risultanti da esso, tra i quali vi sono i seguenti:

la reazione richiede un periodo considerevole di tempo, in questo caso particolare superiore a 24 ore, Inoltre, ? necessario eliminare mediante distillazione sotto alto vuoto i prodotti volatili formati

come risultato di condensazione? La necessit? di eliminare il materiale volatile preclude la formazione di prodotti reticolati densi, non porosi, ottenuti impiegando alcoli aventi funzionalit? superiori a 2.

Uh altro inconveniente di questo procedimento ? la difficolt? di raggiungere pesi molecolari molto elevati. E? ben noto che polimeri tipici preparati mediante reazioni di condensazione implicanti una reazione di trsns-esterificagione barino pesi molecolari d? circa 50.000. Poich? questo ? un peso molecolare medio* ? evidente che il prodotto contiene una proporzione considerevole di polimero di peso molecolare molto pi? basso. In molti casi? la presenza di catene di polimeri di basso peso molecolare influisce sfavorevolmente sulle propriet? meccaniche.

Un altro inconveniente ancora ? il fatto che una reazione di trans-esterificazione ? una reazione di equilibrio che viene indirizzata verso un peso molecolare di polimero elevato mediante eliminazione di un sottoprodotto volatile con conseguente spostamente dellEquilibrio. Tuttavia, non ? usualmente possibile eliminare completamente il sotto-prodotto diolico e varie quantit? di questo diolo vengono trovate molto spesso nel prodotto polimerico finale.

Un altro inconveniente ancora ? il fatto che a causa delle temperature di reazione elevate e dei lunghi tempi d? reazione, possono verificarsi reazioni secondarie ed il prodotto ? usua3.mente non puro poich? possono formarsi legami estranei.

Ancora un altro inconveniente ? dovuto alla tendenza di dioli sventi meno di 5 atomi d? carbonio a formare strutture spiro npnomeriche che debbono poi venire polimer?zzate in uno stadio separato.

Gli inconveniente precedenti sono tipici di polimeri bioerodibili preparati mediante condensazione di monomeri che sono stati gi? in precedenza brevettati.

Costituisce uno scopo della presenta invenzione fornire miglioramenti a polimeri bioerodibili adatti all'uso come matrici per farmaci ed altri materiali benefici.

Pi? particolarmente, ? uno scopo della presente invenzione fornire un polimero bioerodibile che sia utile per tali scopi e chepossa venire prodotto mediante un procedimento migliorato avente pochi o nessuno degli inconvenienti precedentemente nominati.

E' uno scopo particolare fornire polimeri che possono venire prodotti mediante un procedimento che procede rapidamente a basse temperature, usualmente al di sotto di 4-0?C, senza lo sviluppo di qualsiasi sotto-prodotto. Pertanto, possono venire facilmente prodotta matrici reticolate, dense oppure lineari.

Un altro scopo particolare ? fornire un procedimento di polimerizzazione ch?. non sia una reazione all'equilibrio e per cui possano venire ordinariamente raggiunti pesi molecolari elevati come 200.000.

Un.altro scopo ? fornire strutture di polimero non aventi quantit? significative di monomeri che

c

non hanno reagito o di legami estranei.

Un altro scopo ? fornire un procedimento in cui non vi sia limitazione al numero di atomi di carbonio nel diolo per cui possono venire impiegati polioli aventi meno di 5 atomi di carbonio e questi dioli non formino strutture spiro.?monomeriche.

Gli scopi di cui sopra ed altri della presente invenzione diventeranno evidenti dalla descrizione e rivendicazioni annesse che seguono.

Secondo la presente invenzione, un cheten-acetale avente una funzionalit? di due o pi? viene fatto reagire con un poliolo, il quale termine comprende alcoli e fenoli.

Con l'funzionalit?" come applicata ad un chetenacetale si intende il gruppo di cheten-acetale

Pertanto un dicheten-acetale ha una funzionalit? di due, un tricheten-acetale ha una funzionalit? di tre, ecc. In maniera simile quando il termine "funzionalit?"venga usato in relazione da un poliolo, esso si riferisce ai.gruppi ossidrilic?.

Questi polimeri hanno numerosi vantaggi come matrici o veicoli per farmaci come spiegato appresso

I polioli monomerici possono venire rappresentati in generale con la formula HOROH

(0?)?

in cui y ? zero od un intero positivo. Essi sono descritti appresso.

I cheten - acefali monomerici sono di due tipi come seguono:

Monomeri di tipo I

in cui i gruppi R terminali sono uguali o differenti e possono essere H od essenzialmente gruppi idrocarburici, principalmente gruppi alchilic?, arilici, cicloalifatici od aralchilici e possono essere saturi od insaturi ed(R) ? un aggruppamento od atomo quadrivalente.

L'aggruppamento

0 0

0 0

pu? essere una struttura r spiro oppure pu? essere un aggruppamento non-spiro. Un sottogruppo di monomero del tipo Ij ? esemplicato da composti XIII fino a XVIII nella tabella appresso.

Con "essenzialmente idrocarburico " si intente che i gruppi R possono contenere eteroatomi purch?non inibiscano ' la polimerizzazione con un poliolo fino ad un grado inaccettabile, non inibiscano la degradazione del polimero fino ad un grado inaccettabile e non diano luogo a prodotti di degradazione tossici o difficilmente metabolizzabili. La formulazione R? R indica che i due gruppi R possono essere uniti assieme a formare un gruppo ciclico oppure possono essere gruppi non collegati,,separati.

Monomeri di tipo II

R- 0, ? ?p.' 0 R

/

;c ?=c? R"? c? c

\

R 0 0? R

m cui i gruppi R terminali sono gruppi essenzialmente idrocarburici uguali o differenti, e gruppi R1 sono idrogeno o gruppi essenzialmente idrocarburici (definiti come sopra) ed R" ? un aggruppamento organie >bivalente che ? .anche essenzialmente idrocarburico (definito in maniera simile).

I monomeri di tipo I si condensano con dioli HO - R - OH, R essendo un gruppo bivalente essenzialmente idrocarburico (definito in maniera simile) per produrre polimeri lineari come segue:

0.

0? C? ? C? ?? ? -?

V \0?

CH CH

R------R R- ?

ri-

in cui R ? derivato dal poliolo ed n ? un intero maggiore di uno ed usualmente 100 fino a 300 o pi?.

I monomeri di tipo II si polimerizzano con dioli HO- K - OH (definiti come sopra) per produrre polimeri lineari come segue:

R? CH

R--R ? R

dove R ed n sono definiti in maniera simile.

oi comprender? che quando il poliolo e,oppure il chetenacetale ..atipia od abbiano funzionalit? maggiori di 2, risulteranno polimeri reticolati. Come notato appresso, la reticolazione pu? anche venire raggiunta mediante altri agenti reticolanti.

Taluni dei dicheten-acetali che possono venire usati nella presente invenzione sono descritti nella letteratura e fra essi vi sono i seguenti: Dicheten-acetali di tipo I

XX ?Os

CXX \Xc_rX

CH. X.C zzi:CH.

\

\

?- -CH' CH: -0"

Questo composto e la sua sintesi sono descritti in Yasnitskii e coll, in Zhurnal obshchei Khimii j4, 1940-45 (1964).

Chetene-acetali di tipo II_

OR

CH - CH =zz c:

R "OR

(R = metile, etile, n-butile, CEL-CH-CH0-)

5 i

CH-,

Scheeren and Aben, Tetrahedr?n Letters 12, 1019-1020 (1974)

CH. ,OCH.

CH - CH ? CH - CH

CH3O "OCH.

Scheeren e coll.,J. Royal Netherlands Chemical Society, 9^, 196-8 (1975)? Il doppio legame collocato al centro pu? venire impiegato per effettuare la reticolazione di polimeri lineari di cheten-dioli. Agenti reticolanti adatti per questo scopo sono agenti reticolanti del tipo a radicali liberi come benzoil-perossido .

Metodi,per preparare altri cheten-acetali polifunzionali che non sono descritti nella letteratura e si ritiene siano nuovi sono illustrati negli esempi appresso. Esempi di tali cheten-acetali e dei metodi generali di sintesi sono come seguono:

OC-.H

1.

2

Br 0C_H

2. HO- CH. CH2OH ?C2H5

HO- CH CH ? OH CH-- CH /

CH-- CH- ) I

CI OC2H5

CH2 CH? 0

?H-,- CH \ :H? CH-, 2 \ 0- CH CH - o CI / Cil \ /

CH-, - CH-,

0 ? ?:H, CH2-/

CH_ = C -CH.

2 \

o? CH ,CH? 0

CH-- CH.

C|H-3 / OC-2H,5 HO- -OH CH2= rC- .CH

HO-

\ OH

OC,lHbr

CH. CH.

0

\ i

CH2= C- CH CH- C ? CH0

/ 2

-o-

CH- 0? ? o CH-/ i

\ _ /

'r ir^r?^

' V

CH. t \ CH.

CH-CH-I 2 3 /OC2H5 HO? CH. Oli-2- OH , CH = c- -CH X

X OC2H5 HO CH,/ X

CH2- OH

CH_CH,.

/ 2 3 0? CH2 CH2? 0. CH2CH3

~ < X >H-i- CH,

o? CH2/ NCH2? 0

CH_CH0

I 2 3 /?? CH2 CH-- 0 CH9CH,

CH3? C = c \ c/ 2 X I 3

C - CH3

X 0? CH2X X CH2? O7

La condensazione di un glicole con dietil-bromoacetali ? descritta da R.M. Roberts, J. Corse, R. Boschaw, D. Seymour ed S. Winstein in J. Am. Chem. Soc. 80 , 124-7-1254 (1958) e la deidroalogenazione da F.Beyerstedt ed S.M. McElvain in J. Am. Chem. Soc. j?8, 529-55 (1938). La Isomerizzazione del doppio legame ? stata descritta da F. J. Corey e J. V. Suggs in J. Org. Chem. 38 , 3224 (1973)-Vi ? un altro metodo un po' meno soddisfacente che implica un cloridrato di imminoetere intermedio.

CH, NH-HC1

CH30H

CH3- CH- CN CH3- CIH3? CII- OCH3

HCl

CH, NH?HCl HO OH

CH,- CIH3? C11- OCH. HO? OH

CH- CH.

CH3- CH- CH- CH-0 i

OCH OCH.

CH. CH.

0' / .J

C= C c= c

0 0'

CH. CH.

La reazione di imminoeter-cloridrati con dioli ? stata descritta da S.M. McElvain e C.C. Aldrige in

J.Am.Chem. Soc. 2?' 3993-3996 (1975).La dealcolazione ? stata descritta S.M. McElvain e J. T.Veneratile in

J.Am.Chem.Soc. 1661-1669 (1950).I procedimento cos? descritti nella letteratura citata possono venire adattati alla sintesi di cheten-acetali riportati so-,? . pra e appresso.

L'aggiunta di alcoli monovalenti a mono-chetenacetali ? stata intensamente studiata e descritta nella letteratura da McElvain e coll.in J.Am. Chem.Soc.con inizio in I936i e?g* ?rstedt and HcElvain, J.A?C.S. j>8,

529 (1935), He;Ivain and We:jaa J.A.,C?S. 81? 2579 (1979)

ed in molti articoli nel medesimo giornale fra questi

dati? La maggior parte di questi studi implica l'aggiunta ?i un alcool monovalente ad un monoeheten-aostale? Scheeren and iVben, ^etrahedrcn Lettere 12, 1019

1020 (197*0 descrivono l'aggiunta di parecchi alcoli ffionovslentxaeOichetenacstsii: vedasi sopra? Hon ? nota

alcuna descrizione di polimeri di polioli e eheten-acetali polifunzionali e questi vengono ritenuti largamente nuovi

Polioli esemplificativi adatti cose reagenti

comprendo dioli, trioli e simili che possono entrare

nella reazione di polimerizzasione senza influire sfavorevolmente su essa o sul prodotto polimerico.

1 polioli sono noti nella tecnica in sintesi riferite

e seno disponibili in commercio? In generale, essi

comprendono dioli ?,?- alifatici,trioli e simili del

tipo a catena diritta oppure ramificata? Polioli rappresentativi sono alcan-polioli aventi un gruppo ossidrilico terminale al termine di una catena alchilerdca della formula 1

HO OK

(OH)

y

in cui B ? una catena slchilenica di 2 fino a 12 ato

mi di carbonio ed y ? 0 fino a 6. Dioli tipici^chiamati corneiglicoli, comprendono 1,5 pentilen-glicoli;

1,6-esilen-glicole, 1,7-eptilen~glicc?e, 1,9-nonilenglicole; 2,3-dimetil-l,6-esilen-glicoXe ; 5?6-dietil-l>9-nonilenglicole, 1,.12-dodecaaet?les-gIicole e simili.

Polioli contenenti pi? di 2 radicali oss?drilici reattivi adatti per l*usc in questa descrizione comprendono poli-idrsss.i-composti quali 1,2,3,4,5,6-esanesolo: 1?2,J-propautrio?c; l,2,5-P?nt:antriolo; 1,5,5-pentantriolo ; 1,2,4-butantriolo; 2-metil-l,2,5-propantriolo; 2-metil2(?drossiffietil) 1,2-propandiolo; 1,4,7-eptsn-triolo ; 1,5,10-decantrioio; l,5>12-dodecantriolo e simili.

Altri polioli adatti per sintetizzare i polimeri comprendono poliglicoli contenenti una parte GCH2(CE2)pOH di glicolmonoetere ripetent?si in cui p ?l fino a 5, ed i poliglicoli sono diglicoli, triglicoli, tetrsglicoli e simili.Poliglicoli tipici comprendono dietilenglicole, trietilen-glicole, tetraetilenglicole, etere bis(4-idrossibutilico); etere bis (3-idrossipropilico), e simili.

Polioli addizionali che possono venire usati secondo la presente invenzione sono poliidrossi-composti aventi due o pi? gruppi oss?drilici reattivi quali pentaeritrite; t?ipentaeritrite; ?-metilglicerolo; l,4~cicloesan-diearbinolo nella configurazione isomerica eia,trans o ioro miscugli;2,2,4*4-tetrametil-ciclobutsn-l ?J-diolo; adonite, msnnite;2,5~d?~ propil-l 54-fenil-d?propanolo; 1?3-*ciclopropanolo;

2-propenil-~l,^-cicloesan-d?propanolo ; triaetilolprorano ; sorbite; pinacolo; 2?aetiX?1,4-eicloesandlcarbinolo ; 5-isopropossi-l,4-cieloesandipropenolo; 2-atenil~l ,3~ciclopen?an-dicarbinolo ; 1,4-fen?l-dicarbinolo ; 2~propil-l,4~fenild?etanelo; 3-buto$si? l,4~fenil-dibutanola e simili. La preparazione dei polioli di cui sopra ? nota nella tecnica da Acta Pharm.Jugaslav. Voi.2 pag.134 fino a 139,1952;Ann-Voi.

394 pag.76 fino a 88, 1935*? J.Am.Chem.

Soc. Voi 71? pagine 3618 fino a 3621, 1949; idem.? voi. 74, pagine 2674 fino a 2675,1952; Chea. Abst. voi. 42, pagine 8774 fino a 8775? 1948; idem., voi. 43 pagine 571 fino a 573 e 6652, 1949, idem, voi.

44, pagine 2554 e 7231? 1950 idem., voi 46, pag. 9585? 1952; idem., Voi. 47? pagina 7575? 1953; idem,voi.

48, pagine 106, 1954, idem, volume, 49? pagine voi. 49, pagine 6098 fino a 6099? 1955; Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer,Voi. 10,

pagine 638 fino a 6?S pubblicato da Interscience Publishers, New York.

Possono venire .impiegati inoltre polioli fenolici (due o pi? gruppi ossidrilici fsuolici) e polioli fenolico-alcolici misti. Possono venire impiegati ancbe miscugli di due o pi? polioli?Esempi di polioli e di polioli misti fenclico-alcolici

sono come seguono?

4,4 ?-isoprilidendifeno?o (bisfenolo A);

alcool 4??drossibenzilico;

alcool 4-id3?os??-5-i?etossi-benzilico;

alcool p-idrossi-fenetilico;

4,4?-diidrossidifeniie ;

4,4'-diidross?dif enilaetano;

2.4-d.iidrossibenzaldeidde: catechina; resorcina;

idrochinane ;2,2'-d?idrossdbenzof enone;'

2.4-diidrossibsnzofenone ; e

3?4-diidrossiiaetilciimaiaato; inoltre

polioli non fsuolici aventi gruppi leganti aromatici

fra i gruppi ossidrilici per esempio 1,4-diidrossimetiI-benzolo. Inoltre possono venire impiegati fenoli trivalenti (e di funzionalit? pi? elevata) quali pirogallelo; idrossiidrochinone; florogluc?na; e propilgallato.

Sii esempi specifici che seguono serviranno

ad illustrare ulteriormente la realizzazione della presente invenzionee La tabella I immediatamente seguente identifica i cheten-acetali degli esempi

(Composti I fino a XII) ed identifica anche chetenacetali di un sottogruppo di tipo I che possano venire usati

TABELLA I

Strutture di chetenacetali di tipo I

Composto I CH2 ,?CH2 ?\

CH \

2= C

C / C=^ CH7

- CH. ?cn~ 0/

pomposto il

CH.

?CH.

Composto ni

?o-- CH.

CH2= C

C= CH. \

\ o-- CH

'CH - 0'

VCH0 - CH.

Composto IV

CH3\ o ?o ?yCU.

C= c /

/

'.C? --C

CH / \

V j?

?CH.

Composto' v

9H2CH3 /O- CH- ?CH2- 0- CH2CH3 CH3- C = C

?c-= c- CH 3

? - CH. ?CH2- 0'

Coaposto-_VI

CH- ? - CH.

'CH2? 0' 'CH. /C= c: c= c-CH. ? - CH. ?CH2- O ?CH.

Strutture di cheten-acetali di tipo II

Composto VII

CIi3? OCH

C = CH- .CH= :C

CH3O OCH

iompesto vm

? 0 oi I

c .= CH - CH== C

0 0-

Compostro IX

!l CH30' ?OCH.

CH 3O? OCH

Ciomposto x

CH

2 0 'Of- CH.

C = CH CH= C

CH?- 0- 0 CH I composti XI e XII ed i metodi di preparazione sono come segue:

??CQapo.sto ??

t OCK- ? 0

CH2- CHj CH CH CH- CH.

CI '^^ OCH- CI I I I-

o 0 CI

.CH2C1

terrzvb.utossidioc&.'.pptasai terz.butanoio

CH.

,0

CH2= e; ,0

0? -c'

X CH.

Composto xii

OH

xOCH

HO OH CH- CH

HO? OH

CI OCH

Oli

- CH.,

CH - CH^ CI ICl 2

0 0

terzvtait-QBrsido di potassio A

terz.butanolo

0 0 o o

,0 0 0

CH CH

I ' C

CH. cH9

CIIH. Cl!H

CI CfI

Esempio 1

10,00 g(0,0543 moli) di composto I e 6,40 g (0,0543 moli) di 1,6-esandiolo vengono pesati in un pallone da 200 mi, a 3 colli,con agitatore a pala in condizioni rigorosamente anidre. Le condizioni anidre vengono mantenute mentre si aggiungono al pallone 50 mi di tetraidrofurano essiccato e si mette in attivit? l'agitatore. Dopo un periodo di induzione molto "breve, il miscuglio di reazione si riscalda spontanemante fino a 43?G e poi torna gradualmente alla temperatura ambiente. Dopo agitamento a temperatura ambiente per circa 1 ora il poli (orto-estere) di elevato peso molecolare viene isolato mediante precipitazione in n-esano che contiene una piccola quantit? di trietilammina con successiva filtrazione del solido bianco oppure mediante evaporazione del tetraidrofurano in un vassoio ricoperto di Teflon posto in una camfera?.a vuoto.

Il polimero ha la seguente struttura:

2 6

n Lo spettro infrarosso viene mostrato in figura 13 1 e lo spettro di risonanza magnetica nucleare di C in figura 2. Il peso molecolare medio ponderale ottenuta mediante dispersione della luce ? 166.000 e la polidispersibilit? ottenuta da cromatografia con penetrazione di gel 1,52. Il grado di polimerizzazione, n, ? 335?

Esempi 2-5

Seguendo il procedimento dell'esempio 1 ma sostituendo 1,6-esandiolo con: trans-1,4-cicloesan-dicarbinolo ; 1,2-propandiolo; etilen-glicole?, 2-metil-l,3-???-? pan-diolo, vengono formati i seguenti polimeri:

CH, 0 CH, CH - 0 CH,

<x / \ / \ / 3

c C

0 0- CH, CH. 0/ V 0? CH. -CH-

CH, 0 ? CH, CH,- 0 CH. CH

/ \ / ^

N C c C

/ \ / \

0 ? \ 0 CH, CH. 0 0? CH. CH

Jn

CH , 0 ? CH? CH?? 0 CH.

X / \ / '

x C C

' v / \

-0 0 ? CH. CH.?? 0 0? (CH,)? |-2 1

CFL? O - CH.

3 CH 0 CH

X

c X 3 \ / 3

C

/

i? 0 / \

0? CH, CH, 0 0? CH

2 CH ? CH.

CH.

Esempio 6

Impiegando le medesime condizioni che nell'esempio 1,15,00 g (0,0781 m?li) di composto II'e-9,22g (0,0781 moli) di 1,6-esandiolo vengono sciolti in

90 mi di tetraidrofurano e vengono aggiunti 5 mi di una soluzione contenente 1 x 10 ^ moli di iodio per mi di piridina. Si verifica un immediato aumento di temperature fino a 52?C dopo di che ritorna gradualmente alla temperatura ambiente. Dopo agitamento a temperatura ambiente per circa 1 ora, il polimero viene isolato come descritto nell'esempio 1 ed ha la seguente struttura in cui n ? 10 fin? a 1.000

n

Esempio 7

Impiegando le medesime condizioni che nell'esempio 1, 42,00 g (0,1567 moli) di composto V e 14,10 g (0,1567 moli) di 1,4-butan-diolo vengono sciolti in 200 mi di 1,2-dimetossietano e viene aggiunto lumi di

-4

soluzione contenente 1 x 10 moli di acido p-toluolsolfonico monoidrato per mi di tetraidrofurano.

Dopo cessato il leggero aumento di temperatura, il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per circa 1 ora ed il polimero viene isolato come descritto nell'esempio 1.

Il polimero ha la seguente struttura in cui

M ? 196.000 eli 7H ? 1,48.

w w n

Il polimero ha la seguente -struttura

CH ? ?

CH

\ X 3

(CH-)

n

Esempio 8

Ripetendo il procedimento dell'esempio 7,ma sostituendo il composto V ed 1,4-butan-diolo con 40,00g (0,1667 moli) di composto VI e 19,67 S (0,1667 moli) di 1,6-esandiolo, si ottiene il seguente polimero:

CH ??.?? CH3

H? CH CH

2X / 2 0 C

\ / 2 3 C

(CH-)

n Esempio 9

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6, ma sostituendo il composto II ed 1,6-esandiolo con 12,00 g (0,0652 moli) di composto I e 7i^3 g (0,0652 moli) di trans-1 ,4-cicloesandiolo, si ottiene il polimero seguente:

0 CH?? 0\ ? ~ 3

\

\ / \

0? CH CH-,? 0

Esempio IO

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6, ma sostituendo il composto II ed 1,6-esandiolo con 35>00 S (0,1768 moli) di composto III e 25,11 g (0,1768 moli) di trans-1,4-cicloesandicarbinolo, si ottiene il polimero seguente:

CH 0 CH. CH- 0 CH,

\ / 3

C

-0? V 0 CH -CH. / \

CH CH ?0 0? CH2? CH

Esempio 11

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6 ma sostituendo il composto II ed 1,6-esandiolo con 25,00 g (0,1457 moli) di composto VII e 20,41 g (0,145? moli) di trans-1,4-cicloesandicarbinolo, si ottiene il polimero che segue:

OCH. OCH-CI!-)-0 C - CH2? di2- c o C1I2

OCH. OCH?

Esempio 12

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6 ma sostituendo il composto II e 1,6-esandiolo con 50?0 S (0,0675 moli) di composto Vili e 6,06 g (0,06?3 moli) di 1,4-butandiolo, si ottiene il polimero che segue:

0 ?

(CH,)

0 ? C ? CH C? 0 2'4

0? _

Esempio 15

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6 ma sostituendo il composto II con 28,00 g (0,1228 moli) di composto IX ed usando 14,49 g (0,1228 moli) di 1,6-esandiolo, si ottiene il polimero che segue:

CH,0 OCH.

0?3cI? < C ? 0 (CH,)'"

CH3o Odijn

Esempio 14

Ripetendo il procedimento dell'esempio 7 ma sostituendo composto V ed 1,4-tiutan-diolo con 50,00g (0,1220 moli) di composto X e 9,27 g (0,1220 moli) di 1,2-propandiolo , si ottiene il seguente polimero:

CH

0- CH. / w CH2? C ? 0?? CH? CH

0 0 0 o

1_ I

J

Esempio 13

Ripetendo il procedimento dell'esempio 1 ma impiegando un miscuglio (0,02715 moli ciascuno) di 1,6-esandiolo e trans-1,4-ciclo -esandicarbinolo, si ottiene il seguente polimero:

,0- CH-j CH ? 0 CH.

^ 3

X / ? \

V C

/

0 0- CH. CH2? *o 0- CH.

CH- ,0- CH. ,CH_? 0. CH-

j

X X'

N le c

X / \

CH- 0 ? ? CH.; CH2-- 0 ? <CH2)6-

_Jn I due radicali di dioli sono collocati irregolarmente nella catena e vengono mostrati come alternantisi semplicemente per convenienza.

Esempio 16

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6 ma~s? stituendo il composto II ed 1,6-esandiolo con un miscuglio di 7i00 g (0,0380 moli) di composto I e 7,30 g (Ot038O moli) di composto II e 4,71 g (0,0760 moli) di etilen-glicole, si ottiene il seguente polimero:

CH- O? ?CH 0 CH-

2 CH2"

/ V

/ \ / \

O ?0 ? CH- CH- 0 0 (CH2)2-

CH

0_

/ 0? 0 (CH2)2-

In maniera simile sono collocati a caso i gruppi derivati dai due:dicheten-acetali.

Esempio 17

Ripetendo il procedimento dell'esempio 6,ma sostituendo il composto II ed 1,6-esan-diolo con 25,00 g (0,1359 moli) di composto I e 30,98 g (0,1359 moli) di bisfenolo A, si ottiene il seguente polimero:

CH 0?? CH_ CH- 0 -CH,

\ / 2 \ / 2 \ / 3

c C

/ \ / \ //

- 0 ?0? CH2 CH2? 0 0- C? 7 \

CH

Esempio 18

Il procedimento dell'esempio 7 viene ripetuto con l'eccezione che non viene impiegato solvente ed invece il miscuglio di reazione viene riscaldato fino a 70?C per ottenere una soluzione omogenea. Il composto V ed 1,4?butan-diolo usati nell?esempio 7 vengono sostituiti con 33,06 g (0,1333 moli) di composto IV ed un miscuglio di 9,60 g (0,1000.' moli) di 1,4-butan-diolo e 5>39 g (0,0333 moli) di 1,2,6-esantriolo'. Si ottiene il seguente polimero reticolato:

CH, CH.. CH CH

3 X 3 / 3

?CH 0_ 0. ^"CH

\ / \ /

C

0 0- CH,-? CH [CH )

2 | 2 4 0

CHJ, C,H3. CH_ .CH

/ :

CH 0 .0 CH

\ \ c /

0 o- 0 ? - (CH,)

2 4 n

dome nel caso degli esempi 15 e 16,i radicali del diolo e del triolo sono collocati a caso.

L'impiego congiunto di un diolo ed un triolo

permette di regolare la densit? di reticolazione.

Esempio 19

Il procedimento dell'esempio 6 viene ripetuto

con l'eccezione che non viene usato solvente ed in-

vece il miscuglio di reazione viene riscaldato fino

a 65?C per ottenere una soluzione omogenea. Composto

II ed 1,6-esan-diolo usati nell'esempio 6 vengono

sostituiti con 25,00 g (0,1263 moli) di composto III

e 16,92 g (0,1263 moli) di trimetilol-propano. Si

ottiene il seguente polimero reticolato:

? CH3 o? CH2 CH.

CH2? 1?\? / H3

C CH.

/ \

?0 o- CH .CH- 0' 0- CH ? C ? CH_

2 I 2 (CV 2 CH-,

0

CH, .0 - CH. CH - O CH., CH.

2 \ / 3

CH-

0 "0- CH .CH- 0' 0? CH2_ C CH.

CH.

?(CH2)2

0

Jn Negli esempi 16 e 19 i legami di valenza pendenti indicano reticolazione rispetto a catene simili. Esempio 20

Il procedimento dell'esempio 6 viene ripetuto con l'eccezione che non viene usato solvente ed invece il miscuglio viene riscaldato a 60?C per ottenere una soluzione omogenea. Composto II ed 1,6-esan-diolo vengono sostituiti con 10,00 g (0^,0794 moli) di composto XI e 7*38 S (0,1191 moli) di etilen-glicole. Si ottiene il seguente polimero:

CH?

O? C1- 0- CH - CH??

- CH..- CH - 0- C/ X 0 2

2 2 \ /

CH 0 C-? 0? CH_ CH -

J | 2 2

S CH

Esempio 21

Il procedimento dell'esempio 6 viene ripetuto con l'eccezione che non viene usato solvente ed invece il miscuglio ?????? riscaldato ad 85?C per ottenere una soluzione omogenea.Composto II ed 1,6-esandiolo vengono sostituiti con 15,00 g (0,0490 moli) di composto XII e 6,62 g (0,0731 moli) di 1,4-butandiolo. Si ottiene il seguente polimero:

O(CIU)

/ \

o o

CH

0

(CH2)40- O (CH0}

o

n

L'esempio che segue ? illustrativo dell'impiego dei polimeri della presente invenzione come veicoli o matrici per un farmaco.

Esempio 22

Dispositivi di erogazione vengono preparati ponendo 7^2 g del polimero dell'esempio 1 su un vassoio ricoperto di Teflonriscaldato fino ad una temperatura superficiale di circa 150?C per fornire una consistenza di massa fusa che permette il mescolamento per produrre una dispersione a fondo di 0,8g di Na^CO^ micronizzato e 2,0 g di noretindrone micronizzato entro la massa fusa di polimero.Fogli del miscuglio di polimero da 500 e 1000 micrometri di spessore, quadrati da 76 x 76 min vengono pressati a 155?G ?

e 700 kg/cm fra fogli di una lamina ricoperta di Teflon impiegando i distanziatori per stampo di appropriato spessore. Da questi fogli vengono punzonati dischi da 6,5 mm. Questi dischi sono adatti come impianti .

In altra maniera, il farmaco pu? venire incorporato nel miscuglio di monomeri prima della polimerizzazione Nel caso di polimeri reticolati quali quelli degli esempi 18 fino a 21 questo verr? fatto poich? i polimeri sono infusibili ed insolubili in solventi .

Il medesimo procedimento .pu? venire usato con qualsiasi dei polimeri della presente invenzione quali quelli dell'esempio 2 fino a 21. ?

Altr-i farmaci possono venire incrporati in maniera simile nei polimeri della presente invenzione. Fra l'altro questi farmaci od agenti benefici possono comprendere qualsiasi di quelli menzionati nel brevetto U.S.A. .4.095-209 di Choi ed Heller,.colonna 29, riga 45 fino a colonna 30i riga .37; inoltre insetticidi ed altri agenti biologicamente attivi.

Gli esempi 18 e 19 illustrano l'impiego di polioli aventi una funzionalit? superiore a 2 e gli esempi 20 e 21 illustrano l'impiego di cheten-acetali aventi una funzionalit? maggiore di 2. Come detto sopra, quando si desideri reticolazione, si preferisce usare polioli di funzionalit? tre e pi? elevata a causa della loro maggiore accessibilit?. Possono venire impiegati miscugli di polioli di differente funzionalit?, per esempio due e tre e oppure miscugli di cheten-acetali di differente funzionalit? per esempio due e tre. Impiegando ad esempio un miscuglio di diolo e triolo, la densit? di reticolazione pu? venire regolata mediante il rapporto fra diolo e triolo.

Come notato sopra, un sottogruppo di polimeri di tipo I viene derivato da cheten-acetali della formula :

R OR RO R

I I C= C

R 0- -R- -0 R

Cio?, 1'aggruppamento(R) pu? non contenere un radicale singolo come nel composto I al quale sono attaccati tutti e quattro gli atomi di ossigeni,di ac?tale interno Esempi di cheten-acetali di questo tipo I e risultanti polimeri sono come seguono:

TABELLA II

Composto XIII

OCH- CH3?

CH2= C C= rCH.

? - CH2- CH2- 0

Composto Xiv

,0- CH2? o.

CH2====Cv C= CH-0- CH2? o

Composto x;v

CH. ?OCH. CH3O

./CH3-

C = C \ /

/ C= CN

CH. 0? CH. CH ? \

0

2 CH.

Composto XVI

CH ,?? CH2? ?v CH

C? C c= c

CH. 0- CH2- 0 CH ?

Composto XVII

CH. CH OCH CH30 CH. CH.

:e== c C= C

CH2? CH2 0 CH2? CH2? o CH2- CH2

Composto xviii

CH2- CH2 o? CH2? o. CH?>- CH.

c= c c? c

CH2 ko- CH2? o CH2

CH2? ? CH2

I corrispondenti polimeri sono come seguono,ed in essi R rappresenta il radicale di poliolo:

Cheten-acetale Polimero

OCH. OCH

XIII 0 ? C? 0? CH2? CH2? 0? c 0? R

CH. CH

0? CH2 0

XIV ?o? c C - 0- R-\

0 CH2? 0

CH CH

Cheten-acetale Polimero

OCH- OCH

XV 0- f ? 0- CH. CH. 0- C? 0- R CH CH CH3 CH3 CH CH

0 - CH

XVI 0 - C C- 0 ? R

CH 0-? CH 0 CH

CH3 CH 3 CH

OCH-, OCH-,

i 3 I 3

XVII 0- C? 0- ?CH-,- CH 0? C? o-!

-CH\ -CH\

? :H. CH. CH

CH CH2- CH2

n

0- CH 0

XVIII 0- C' 0- R-

0- CH. 0

CH CH?

CH- CH. CH. CH.

CH CH CH CH

n S? intende che polimeri reticolati di composti XIII fino a XVII possono venire prodotti impiegando polioli di funzionalit? tre e pi? oppure impiegando cheten-ac stali d? funzionalit? tre oppure pi?.

Fra i vantaggi dei presenti nuovi polimeri vi sono i seguenti: venendo preparati mediante una reazione tra un chetene acetale ed un poliolo, essi non richiedono ]a elimina^iOn&? mediante riscaldamento e distillazione di piccole molecole. Inoltre, la reazione procede fino ad un grado elevata di po-1interizzazicne a bassa tempstratura.. Pertanto,un farmaco, anche uno che sia sensibile a temperature elevate, pu? venire incorporato nel miscuglio di monomeri e apparir? nel polimero senza degradazi?ne. Questo ? specialmente vantaggioso nel ca?o di.polimeri reticolati.Questi sono infusibili ed insolubili e pertanto non sono suscettibili di incorporamento di un farmaco dopo che ? completato il processo di polimerizzazione ma questo inconveniente viene superato aggiungendo il farmaco al miscuglio di snonomeri ed effettuando la reazi?ne, se ? necessario, in uno stampo che modella il polimero con il farmaco incorporato seconde la forma, e grandezza desiderate man mano che viene formato.

Inoltre, la struttura di polimero ?.pura ed il prodotto finito non contiene monomero che non ha reagito.

??1 ?.

Sar? evidente dagli esempi specifici che le reazioni fra cheten-acetali e polioli sono facili. Esse procedono a temperatura ambiente ed essendo esotermiche vengono lasciate aumentare di temperatura man mano che la reazione prcede vei'so il completamento. Solventi adatti sono solventi sprotici polari, per esempio g?ime, diglime, dimeti?acetsmffiide, dimetil-solfossido, dimetil-formammide, acetonitrile, pirrolidone ed etere metil-butilico.Quando si verifichi reticolazione non vengono impiegati solventi. fion sono richiesti catalizzatori ma,quando usati,catalizzatori adatti sono iodio in piridina, acido p-toluol-solfonico; inoltre acidi di Lewis come tricloruro di boro, trifluoruro di boro, tricloruro eterato di boro, trifluoruro eterato di boro,ossicloruro starmico, ossicloruro di fosforo , cloruro di zinco, pentacloruro di fosforo, pentafluoruro di antimonio, ottoato stannoso, cloruro stannico, zinco-dietile e loro miscugli ; inoltre catalizzatori di Bronsted oltre ad acido p-toluolsolfonico come acido polifosforieo, acido polistirolsolfonico reticolato, gel di silice acido e loro miscugli. La quantit? di catalizzatore usata pu? essere di circa ima parte di catalizzatore per circa 500 parti del monomero cheten-acetalico. Quantit? pi? piccole o pi? grandi possono anche venire usate come 0,005% fino a circa 2,0% in base al peso del monomero di partenza.

Facendo ora riferimento ai polimeri di tipo I e tipo II, vi sono vari gruppi organici quali quelli nei gruppi R - 0 _ , quelli formanti parti di gruppi pendenti quali

CH

/ \

R- R

quelli formanti gruppi leganti 0 parti di gruppi leganti quali(R) e

R __ . __R

- CH - R'- CH -

ed il radicale R di poliolo. Con riferimento a questi gruppi collettivamente come "gruppi R", le seguenti osservazioni sono in ordine: in alcuni casi, i "gruppi R" possono essere idrogeno. Quando essi non siano idrogeno, essi sono essenzialmente gruppi ?idrocarburici come detto sopra, cio? non escludono gruppi contenenti eteroatomi purch? la presenza dell 'eteroatomo od eteroatomi non sia incompatibile con l'uso di destinazione e con bioerodibilit?, e non diano lugo a prodotti di degradazione tossici o non metabilizzabili. Un esempio di tali gruppi ammissibili contenenti eteroatami ? il caso in cui H (il radicale di poliolo) venga derivato da un polimero di ossido alchilenico (per esempio ossido di etilene,ossido di propilene, ossido di butilene, tetraidrofurano e simili) nel qual caso R ha la formula

R

0? (CH ) ? CH

2 X

n

in cui X ? 1, 2 oppure J, R ? idrogeno od alchile ed n ? un intero uguale ad 1 o pi?. Un altro caso ? quello di poliesteri terminanti in idrossi rappresentati dalla formula generale

0 0

0? H H? 0 R ? C? 0 R' 0? IcI? R-

nel qual caso R ? rappresentato dalla formula

0 0

0 ? R? C? 0 R' 0-

in cui a e b sono interi positivi. Esempi di tali poliesteri sono i glicolidi e lattidi.

- HIVENDIGAZIONI -

1. Polimeri di polioli e cheten-acetali aventi una funzionalit? di 2 o pi?.

2. Polimeri secondo la rivendicazione 1, in cui il poliolo e.oppure 3.cheten-acetale hanno una funzionalit? maggiore di 2 ed il polimero risultante ? reticolato.

3. Polimeri secondo la rivendicazione 2, in cui almeno un po? del reagente poliolico ha una funzionalit? maggiore di 2.

4. Polimeri secondo la rivendicazione 3?in cui il reagente poliolico ? un miscuglio di un diolo ed un poliolo avente una funzionalit? maggiore di 2.

5- Polimeri secondo la rivendicazione 2, in cui il cheten-acetale ha una funzionalit? maggiore di 2.

6. Polimeri lineari secondo la rivendicazione 1, in cui sia il poliolo che il cheten-acetale hanno una funzionalit? di 2. (

V. Polimeri aventi la unit? meriche ripetentisi:

0. 0

o ? c: (R) C? 0- R,

\ / N

O' 0

CH CH

X X

R1- R2 *3- R4

n

in cui n ? un intero sostanzialmente maggiore di 10; dove R^ ed R? sono idrogeno oppure essenzialmente gruppi idrocarburici uguali o differenti e possono essere gruppi separati oppure possono formare parti di un gruppo ciclico;^R) ? un aggruppamento organico quadrivalente; ed R^ sono idrogeno oppure essenzialmente gruppi ? idrocarburici uguali o differenti e possono essere gruppi separati oppure possono formare parti di un gruppo ciclico; R^ ? un gruppo essenzialmente idrocarburico che ? il radicale di un poliolo R^(0H)a in cui ? ? un intero uguale a due oppure pi?, questo poliolo essendo una specie molecolare singola oppure un miscuglio dispecie molecolari ed in cui questa catena lineare pu? essere reticolata con altre catene simili.

8. Polimeri secondo la rivendicazion? 7?in cui(fi) ? un radicale quadrivalente singolo attacca to a tutti gli atomi di ossigeno formanti acetal? interno.

9. Polimeri secondo la rivendicazione 8,in cui(fi) ? una struttura spiro.

10. Polimeri secondo la rivendicazione 8, in cui (S) ? un gruppo alifatico a catena aperta.

11. Polimeri secondo la rivendicazione 8,in cui R contiene un gruppo carbociclico.

12. Polimeri secondo la rivendicazione 7? in cui R,_ in almeno alcune delle unit? meriche ? 5

alchilene o contiene un gruppo carbociclico.

15? Polimeri secondo la rivendicazione 7?in cui R^ in almeno alcune delle unit? meriche ? derivato da un poliolo di funzionalit? superiore a 3 ed i pol?meri sono reticolati.

14. Polimeri secondo la rivendicazione 13?in cui alcuni degli R- sono derivati da dioli ed al-5

tri sono derivati da polioli di funzionalit? pi? elevata.

15? Polimeri aventi la struttura merica ripetent?si

R- R8

!

0? C- CH- R*- CH- C? o- Re o/ \ n0/ \ 0n

Ri- R, R3- R,

x in cui a ? un intero sostanzialmentcr..maggiore di 10; dove R^, ed sono essenzialmente gruppi i~ drocarburici uguali o differenti, ed R^ essendo gruppi separati o parti di un gruppo ciclico ad R^ ed R^ essendo gruppi separati o parti di un gruppo ciclico; Rj. ? un gruppo essenzialmente idrocarburioo che ? il radicale di un poliolo R^ (QH)g dove ? ? un intero uguale a due o pi?, questo poliolo essendo una specie molecolare singola od un miscuglio di specie molecolari; R^ ? un legame di valenza 04 un gruppo essenzialmente idrocarbur?co; R^ ed Sg sono idrogeno 0 gruppi essenzialmente idrocarbur?ci che possono essere gruppi separati 0 possono formare parti di un gruppo ciclico; ed in cui queste catene lineari possono essere reticolate con . catene simili.

leT^blimeri secondo le rivendicazione 15?in cui il gruppo

V

"7 R8

CH vQ GE

? scelto dalla classe formata da alchilene e gruppi contenenti un anello carboc?elico*

17. Polimeri secondo la rivendicazione 15,in cui R_ in almeno alcune delle unite meriche ? alchi-5

lene o contiene un gruppo carbociclico.

13. Polimeri secondo la rivendicazione 15,in cui Hj. in almeno alcune delle unit? saeriche ? derivato da un poliolo avente una funzionalit? superiore a 3 ed ? polimeri sono reticolati.

19. Polimeri secondo la rivendicazione 18?in cui alcuni degli sono derivati da dioli ed altri sono derivati da polioli di funzionalit? superiore.

20. Metodo per produrre poli (orto esteri) comprendente polimeriszare un miscuglio di un poliolo ed un cheten-acetale avente una funzionalit? maggiore di 1.

21.Metodo secondo la rivendicazione 20? in cui la polimerizzazione viene effettuata ad una temperatura non molto superiore alla temperatura alla quale il miscuglio di reazione sale per effetto di calore di reazione.

22. Metodo secondo la rivendicazione 20 in cui la reazione viene effettuata in sostanziale assenza di un solvente.

25. Metodo secondo la rivendicazione 20 in cui nel miscuglio di soneri?prima della polimerizzazione rviene incorporato un materiale benefico.

24. Metodo secondo la rivendicazione 25, in cui almeno uno dei monomsri ha una funzionalit? maggiore di 2 ed il polimero risultante ? reticolato.

25.Polimeri secondo la rivendicazione l,in mi

Claims (1)

1. ?. 4.9

   etglio con agenti benefici

   26.. Polimeri secondo ivendieazi?ne 7,in sii?

   con agsn.ti benef?ci

   27. Polimeri secondo la rivendicazione 19,in miscoglio con agenti benef?cie

   2S? Polimeri secondo la rivendicazione 25?in

   forma sagomata adatta per l?uso finale,

   29, Polimeri secondo la rivendicazione 26, in

   forma sagomata adatta per l?uso finale.

   ,50, Polimeri secondo la rivendicazione 27, in

   f?rma sagomata adatta per l?uso finale.

   SRI International

   ????

   /

   * l'Uff:

   *?.S