HUT77090A - Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

DIAMINO-ÉTERREL KÉPZETT DIKLAVULANÁTSÓ. BS ELJÁRÁS

ANNAK ELŐÁLLÍTÁSÁRA v ^{1 v} ' ' . \G· >

SPURCOURT LIMITED, Woodley, Reading RG5 4DX, Nagy-Britannia

Feltaláló:

CALLEWAERT George, Penn, Buckingham HP10 8NH (Nagy-Britannia)

A bejelentés napja: 1995. 12. 22.

Elsőbbsége: 1994. 12. 24. (9426261.5), Nagy-Britannia

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/03039 A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 96/20199

Aktaszámunk: 85961-5863-tm

A találmány egy diamino-éterrel képzett diklavulanátsóra és annak előállítási eljárására vonatkozik. A találmány oltalmi köre kiterjed az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is.

Ismeretes, hogy a klavulánsav hatékony komponens antibiotikum készítményekben, mert számos β-laktamáz enzimet gátol, amelyek felhasítják mikrobaellenes hatóanyagok, így penicillin és cefalosporinok S-laktám-gyűrűjét. Ezért a klavulánsav javítja ezeknek a mikrobaellenes hatóanyagoknak a baktériumellenes hatásait. A klavulánsav képletét a csatolt rajzon az (a) képlet mutatja.

A GB-A-1 578 739 sz. angol szabadalmi leírás a klavulánsav aminsóinak egy osztályát, továbbá klavulánsav előállítására egy olyan eljárást ismertet, amelyben a sókat könnyebben lehet kialakítani stabil gyógyászati készítmények előállításához, mint a klavulánsav korábban leírt sóit. A klavulánsav egyéb aminsóit például a GB-A-2 264 944 sz. angol szabadalmi leírás; a WO 93/25557 sz. és a WO 94/22873 sz. nemzetközi közrebocsátási iratok, továbbá az EP-A0 026 044 sz., az EP-A-0 387 178 és az EP-A-0 562 583 sz . európai közrebocsátási iratok ismertetik.

A klavulánsav ilyen aminsói jellegzetesen vagy nem kristályosodnak, vagy pedig nagyon nagy mennyiségű oldószer, így aceton hozzáadását igénylik ahhoz, hogy kristályosodás következzék be, vagy nem könnyen ülepedő, ezért nehezen szűrhető, mosható és szárítható finom tűalakú kristályok alakjában menjen végbe a kristályosodás.

Ennek megfelelően a találmány célja, hogy kiküszöbölje az ilyen nehézségeket és hogy rendkívül stabil, tiszta klavulánsavsót szolgáltasson, amely könnyen kristályosodik, vagy könnyen szűrhető, rozetta alakú kristályok alakjában kristályosodik.

A fentiek alapján a találmány olyan diklavulanátsóra vonatkozik, amely klavulánsavból és egy (I) általános képletű diamino-éterből származik, ahol R¹ jelentése alkiléncsoport (az alkiléncsoport kifejezés kiterjed a cikloalkilénekre és az alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilkénekre is), amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport (az alkilcsoport kifejezés felöleli a cikloalkilcsoportot és az alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportot is) , amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz, vagy pedig R² és R³ együtt egy 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben szintén egy vagy több inért szubsztituenst hordoz. Amikor R² és R³ jelentése egyaránt alkilcsoport, ezek a csoportok előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmaznak, és előnyösen egyforma jelentésűek.

Előnyös, ha R¹ nem tartalmaz 4-nél több szénatomot, és ha R² és R³ együtt nem tartalmaz 4 szénatomnál többet. Legelőnyösebb, ha a diamino-éter bisz(2-dimetil-amino-etil)-étert foglal magában, amely előnyösen egy nagytisztaságú klavulánsavsót képez, amelyet vizes oldatból ki lehet kristályosítani megfelelő oldószer, így aceton vagy izopropanol hozzáadásával. Azt találtuk, hogy bisz(2-dimetil-aminoetil) -éter alkalmazása esetén nem lehet elkülöníteni kristá4 lyos monoklavulanátsót, ami előnyösen lehetővé teszi, hogy lényegileg homogén diklavulanátot különítsünk el. A bisz (2-metil-amino-etil)-éter diklavulanátsója emellett rendes körülmények között nem képez külön szolvátot; ez a tulajdonsága meggátolja oldószer beépülését, és ezáltal lényegileg el lehet kerülni bármelyik következő eljárási szakaszban a szennyeződést.

A találmány szerinti sók önmagukban gyógyászatilag elfogadhatók, aminek következtében hordozóval, higítószerrel vagy segédanyagokkal együtt felhasználhatók gyógyászati készítményekben. A sók emellett felhasználhatók közbenső termékekként is a klavulánsav egyéb gyógyászatilag elfogadható sóinak, így káliumsójának az előállítására, valamint ilyen sót tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására.

A találmány továbbá eljárást is szolgáltat a klavulánsav fentebb meghatározott diamino-éter-sójának az előállítására. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy diamino-étert klavulánsawal reagáltatunk egy szerves oldószerben, és a kapott sót elkülönítjük. A szerves oldószer előnyösen alifás karbonsavészter vagy egy olyan alifás keton, amely vízzel lényegileg nem elegyedik; az oldószer előnyösen etilacetát. Az oldószer magában foglalhat egy segédoldószert is, például acetont, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt, amely kedvezően javítja a kapott sók kristályosodási tulajdonságait és a sók minőségét.

Az így kapott só - miként fentebb jeleztük - a klavulánsav egy további, gyógyászatilag elfogadható sójává, így káliumsóvá alakítható, amely azután alkalmas gyógyászati ké5 szítményben való felhasználásra.

A találmány oltalmi köre kiterjed a klavulánsav lényegileg fentebb leírt eljárással előállított, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati kompozícióra is, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígítószert vagy segédanyagot is tartalmaz. A kompozíció előnyösen még egy β-laktám antibiotikumot is tartalmaz. így a β-laktám antibiotikum hatékonyságát megtarthatjuk, ha egy találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható sóval együtt adagoljuk. A felhasznált antibiotikum jellegzetesen egy penicillin és/vagy egy cefalosporin lehet.

A találmány oltalmi köre kiterjed az olyan eljárásra is, amelynek segítségével a klavulánsav olyan diamino-étersóját állítjuk elő, amely só új kristályformájű. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a klavulánsavnak vagy egy sójának lényegileg vízmentes sóját állítjuk elő egy szerves oldószerrel, az oldatot közelítőleg 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd a szerves oldószerben egy diamino-éterrel reagáltatjuk. Az eljárás előnyösen azt idézi elő, hogy a klavulánsav diamino-éter-sója lényegileg rozetta-típusú kristályok alakjában, vagyis olyan alakban kristályosodik, amelynél egyetlen kristályosodási pontból számos tüalakú kristály ágazik el. Ez ennek az aminsónak egy sajátos tulajdonsága, és ezt a kristályformát a klavulánsav egyetlen aminsójával kapcsolatban sem írták le korábban. Ez a kristályforma jelentős előnyöket biztosít, mert az ilyen kristályok az oldószerben gyorsan ülepednek, gyorsan szűrhetők és moshatók, és száraz állapotban megjavult kezelési tulajdonsággokal rendelkező terméket eredményeznek.

A szerves oldószer előnyösen egy alifás karbonsavészter vagy egy olyan alifás keton, amely lényegileg nem elegyedik vízzel; előnyös oldószer az etil-acetát. Az oldószer tartalmazhat egy segédoldószert, amely például aceton, acetonitril vagy tetrahidrofurán lehet. A segédoldószer előnyösen megjavítja a kapott sók kristályosodási tulajdonságait és minőségét .

A tudományos irodalomból jól ismert, hogy a klavulánsav bizonyos aminsói hidrátokat és szolvátokat képeznek. Az ilyen vegyületek általában nem jól definiálhatók és eltérő összetételűek. Bizonyos esetekben létezésük bizonyításához arra volt szükség, hogy olyan körülményeket gondoljanak ki, amelyeket rendes körülmények között nem alkalmaznak a klavulánsav kinyerésére és tisztítására szolgáló eljárásokban. A szolvátok képződése mindenképpen jelentős kellemetlenséget okozhat, mert elkerülhetetlenül azt jelenti, hogy a vegyülettel oldószert viszünk a következő eljárási lépésekbe. A klavulánsav éter-diamin-sói rendes körülmények között nem képeznek a klavulánsav extrahálási és tisztítási eljárásaiban általánosan használt oldószerekkel szolvátokat. Nem lehet azonban arra számítani, hogy átmeneti vagy kis mennyiségű olyan közbenső termékként, amelyben az oldószer lazán van kötve, ne lennének kis mennyiségben jelen. A klavulánsav olyan éter-diamin-sóit, amelyekben oldószer vagy víz kis mennyiségekben van jelen, szintén a találmány oltalmi körébe tartozónak kell tekinteni.

A találmányt az alábbi kiviteli példákban az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről ismertetjük. A példákban utalunk az 1.-3. ábrákra, amelyeket a csatolt rajzon mutatunk be. A rajzon:

az 1. ábra az 1. példa kristályos termékének infravörös spektruma;

a 2. ábra az 1. példában kapott kristályok alakját szemlélteti; és a 3. ábra a 2. példa szerint kapott, rozetta-típusú kristályokat szemlélteti.

1. példa bisz(2-Dimetil-amino-etil)-éter diklavulanátsójának előállítása

Ismert módon etil-acetátban előállítunk klavulánsav-oldatot, amelyet magnézium-szulfáttal és színtelenítő csontszénnel kezelünk. Az oldat 3,0 tömeg/térf.% klavulánsavat tartalmaz. Ebből az oldatból 100 ml-hez 100 ml acetont adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután állandó keverés közben lassan hozzáadjuk 2,0 g bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter (kereskedelmileg Jeffcat ZF-20 néven kapható) 8,0 ml acetonnal készített oldatát, amíg az oldat olaj cseppek finom szuszpenziójának képződése folytán felhőssé nem válik. Ebből a szuszpenzióból egy kis mintát kémcsőbe teszünk és az aminból kis felesleget, majd acetont adunk hozzá, amíg a szuszpenzió ki nem tisztul. Néhány másodperc után kristályképződés figyelhető meg. Ezt a kristályszuszpenziót hozzáadjuk az eredeti keverékhez, és így az kristályosodási magként hat. Ezután folytatjuk a fennmaradó aminoldat hozzáadását. Az elegy kristályosodását teljessé tesszük szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további 2 órán át végzett keveréssel. Ezután a fehér kristályos terméket leszűrjük, kevés acetonnal mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 3,5 g sót kapunk (hozam: 83%). A kapott kristályok alakját a 2. ábrán mutatjuk be, amely egy kristálytömeg százszoros nagyítás mellett készült mikrofelvétele.

A kapott kristályos termék elemzése az alábbi eredményeket adta:

Talált_Számított

Szén (tömeg/tömeg%)	51,79	51,61
Hidrogén (tömeg/tömeg%)	6,85	6,86
Nitrogén (tömeg/tömeg%)	10,09	10,03
Olvadáspont (°C): 152-154 °C	(bomlással)

FT-IR: az 1. ábrán látható

2. példa bisz(2-Dimetil-amino-etil)-éter diklavunalátsójának előállítása rozetta-típusú kritstályok alakjában

Etil-acetáttal 0,25 tömeg/térf.% klavulánsavat tartalmazó oldatot készítünk a szokásos módon. Az oldatot csontszénnel színtelenítjük. Az oldatból 1 liternyi térfogatot forgódobos bepárlóban 100 ml-re bepárlunk. Az így kapott oldathoz 100 ml acetont adunk (víztartalma kisebb mint 0,2 térf./térf.%), és a kapott elegyet 5-10 °C hőmérsékleten ke9 verjük. Ezután élénk keverés közben gyorsan hozzáadjuk 1,5 g bisz (2-dimetil-amino-etil)-éter 6,0 ml acetonnal készített oldatát. Gyors kristályképződés lép fel. Ezután a keverés sebességét csökkentjük a szükséges legkisebb értékre. Az elegy kristályosodását teljessé tesszük 5-10 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további 2 órán át végzett keveréssel. A rozetta alakú és tű alakú kristályokból álló sűrű kristályos terméket leszűrjük, kevés acetonnal mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk.így 2,8 g sót kapunk (hozam: 80%). A kapott kristályok alakját a 3. ábrán mutatjuk be, amely egy kristályrészlet 100-szoros nagyításának mikrofelvétele.

3. példa

A klavulánsav káliumsójának előállítása

Bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter diklavulanátsójának 1,0 g-ját szobahőmérsékleten keverés közben feloldjuk 2,2 térf./térf.% vizet tartalmazó 75 ml izopropanolban. Az oldathoz állandó keverés közben hozzáadunk 2,5 ml izopropanolos 2N kálium-2-etil-hexanoát-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további két órán át keverjük. A terméket leszűrjük, izopropanollal és acetonnal mossuk, majd éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 0,64 g sót kapunk (hozam:

Claims (17)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. KIavuIánsavból és (I) általános képletű diamino-éterbol származó diklavulanátsó - a képletben rA jelentése olyan alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz; R² és R³ jelentése egymástól függgetlenül hidrogénatom vagy olyan alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz, vagy pedig R² és R³ együtt egy 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben szintén egy vagy több inért szubsztituenst hordoz.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti só, ahol R¹ jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti só, ahol R² és R³ jelentése egymástól függetlenül olyan alkilcsoport, amely legfeljebb 8 szénatomot tartalmaz.
4. 4. Egy 3. igénypont szerinti só, ahol R² és R³ legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
5. 5. Egy 1. igénypont szerinti só, ahol a diamino-éter bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter.
6. 6. Eljárás az 1.-5. igénypontok bárm4lyike szerinti klavulánsavsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a diami no-étert egy szerves oldószerben klavulánsavval vagy annak egy sójával reagáltatjuk, majd a kapott sót elkülönítjük.
7. 7. Eljárás az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti, lényegileg rozetta-típusú kristályokból álló klavulánsavsó előállítására, azzal jellemezve, hogy egy lényegileg vízmentes klavulánsav-oldatot vagy klavulánsavsó-oldatot állítunk elő szerves oldószerben, az oldatot 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, és a klavulánsavat vagy annak sóját az említett szerves oldószerben reagáltatjuk az említett diamino-éterrel.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk.
9. 9. A 6.-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellmezeve, hogy a szerves oldószer egy alifás karbonsavészter vagy egy vízzel lényegileg elegyíthetetlen alifás keton.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonsavészter etil-acetát.
11. 11. A 6.-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer egy segédoldószert tartalmaz .
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédoldószer aceton, acetonitrtil vagy tetrahidrofurán .
13. 13. A 6.-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott sót a klavulánsav egy gyógyászatilag elfogadható további sójává alakítjuk át.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további só káliumsó.
15. 15. Gyógyászati készítmény, amely az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyászatilag elfogadható klavulánsavsót vagy a 6.-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított ilyen sót és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.
16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely további komponensként egy β-laktám-antibiotikumot tartalmaz .
17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett antibiotikum penicillin és/vagy egy cefalosporin.