HUT73421A - N-mercapto-alkyl and thiophosphoryl-alkyl-polyamine derivatives as radioprotective agents - Google Patents
N-mercapto-alkyl and thiophosphoryl-alkyl-polyamine derivatives as radioprotective agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73421A HUT73421A HU9503370A HU9503370A HUT73421A HU T73421 A HUT73421 A HU T73421A HU 9503370 A HU9503370 A HU 9503370A HU 9503370 A HU9503370 A HU 9503370A HU T73421 A HUT73421 A HU T73421A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- scheme
- reaction mixture
- added
- Prior art date
Links
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 title abstract description 16
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 108
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 21
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 9
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 57
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 43
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical class COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N O,O-diethyl hydrogen thiophosphate Chemical compound CCOP(O)(=S)OCC PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 101150108752 Ntsr1 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- GQVOZCNITUJKQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound CCCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GQVOZCNITUJKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- HFEZHIHPHROQJK-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]propanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HFEZHIHPHROQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOSYDMSBQGXJB-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-[[3-(butylamino)-3-oxopropyl]-(4-methylphenyl)sulfonylamino]propanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZOOSYDMSBQGXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound OCCN1N=NN=C1S YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVLHEAQRRKLRX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[3-(butylamino)propyl]amino]ethanethiol Chemical compound CCCCNCCCN(CCS)CCCNCCCC GSVLHEAQRRKLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUJVANRGNFNDRP-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl-[3-[3-(butylamino)propylamino]propyl]amino]ethanethiol Chemical compound CCCCNCCCNCCCN(CCS)CCCC OUJVANRGNFNDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEBKDOVDZQXITF-UHFFFAOYSA-N 3-[benzenesulfonyl-[3-[butyl(2-sulfanylethyl)amino]propyl]amino]-n-butylpropanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CCN(CCCN(CCS)CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FEBKDOVDZQXITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N BeP Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OAIKELOLEWEMCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis[3-(butylamino)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCNCCCN(CCCNCCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OAIKELOLEWEMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUGVGIOEIZGQU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis[3-[butyl(2-sulfanylethyl)amino]propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(CCS)CCCN(CCCN(CCS)CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ALUGVGIOEIZGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQUXYBHREKXNKT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RQUXYBHREKXNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RISDXRXQROBDQD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(CCO)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RISDXRXQROBDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001863 phosphorothioyl group Chemical group *P(*)(*)=S 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2-oxide Chemical compound O=S1OCCO1 WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCNCCS RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUAKAQSJGNHIP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylamino)ethyl-[8-[2-(butylamino)ethylamino]octyl]amino]ethanethiol Chemical compound CCCCNCCNCCCCCCCCN(CCS)CCNCCCC QVUAKAQSJGNHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTHXVITOZLTHB-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl-[3-[3-[butyl(2-sulfanylethyl)amino]propylamino]propyl]amino]ethanethiol Chemical compound CCCCN(CCS)CCCNCCCN(CCS)CCCC IFTHXVITOZLTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSCHVKFEFNUSG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-butylpropanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CCBr IHSCHVKFEFNUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100240519 Caenorhabditis elegans nhr-13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100240520 Caenorhabditis elegans nhr-14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100240523 Caenorhabditis elegans nhr-19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294103 Caenorhabditis elegans nhr-31 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294104 Caenorhabditis elegans nhr-34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294105 Caenorhabditis elegans nhr-35 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N WR-1065 Chemical compound NCCCNCCS YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MCNCOSZKCWEEEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[butyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C(C)OC(CN(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)CCCC)=O MCNCOSZKCWEEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AAXMYCFPELAKPB-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-[3-(butylamino)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]propanamide Chemical compound CCCCNCCCN(CCC(=O)NCCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AAXMYCFPELAKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSNDMCREFKQMP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 INSNDMCREFKQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
A radioprotektív vegyületek, amelyek más néven radioprotektorként ismertek, úgy határozhatók meg, hogy ezek olyan hatóanyagok, amelyek sejteket vagy szerveket az ionizáló sugárzás káros sejthatásaitól megvédenék. A káros sejthatások lehetnek például a sejt DNS károsodás, mint például DNS lánc hasadás, a
η ► sejtfunkció megtörése, a sejtelhalás, a tumorindukálás és hasonlók. A védőhatás legalább részben abból eredhet, hogy a radioprotektív hatóanyagok gyökfogó tulajdonsággal rendelkeznek.
Az ilyen típusú vegyületek védőhatása a különféle környezeti sugárzásokkal szemben, továbbá a rák kezelésére használt sugárterápiában már régóta ismert. Ezeket a hatóanyagokat a radiáció előtt vagy e közben adagolják, abból a célból, hogy a környezeti ionizáló sugárzás következtében létrejövő káros sejthatásokat kiküszöböljék vagy csökkentsék. Ez a környezeti sugárzás lehet nukleáris robbanás, radiokatív anyag kiáramlása vagy szivárgása, a radioaktív anyaghoz való közelség és hasonlók eredménye.
Ezen túlmenően feltételezik, hogy ezek a hatóanyagok szelektív védelmet nyújtanak normál sejtek számára, viszont nem nyújtanak védelmet rákos sejtek esetében, amikor a rákkezelő radioaktív sugárzásos terápiát végzik. Például, amennyiben ezeket a vegyületeket a rákos betegnek a sugárterápia előtt adagolják, ezeket a normál nem-rákos sejtek abszorbeálják, és így ezek ott védőhatást fejtenek ki. Azonban ezeket a radioprotektív hatóanyagokat nem abszorbeálják ugyanilyen mértékben a rákos sejtek, mivel ezekben a tumorral kapcsolatosan igen rossz érrendszer található. Ebből eredőben a radioprotektív hatóanyagok szelektív védőhatást fejtenek ki a normál sejtekben a tumorsejtekkel összehasonlítva és csökkentik vagy megszüntetik a radiációs vagy sugárzásos terápia sejtkárosító hatását a normál sejtekben. Ezen túlmenően néhány radioprotektív hatóanyag prodrug jellegű és sejtenzim befolyást igényel ahhoz, hogy működőképessé váljon, amely enzimatikus szisztéma a rákos sejtekben nem teljesen működőképes. Ezek a hatóanyagok még olyan esetben is, amikor a rákos és normál sejtekben hasonló koncentrációban abszorbeáltak, nem aktiválódnak csak
61.445/SM
a normál enzimatikus folyamatokkal rendelkező sejtekben, viszont ez nem áll fent a rákos sejtek esetében. Ezek a prodrug radioprotektív hatóanyagok szelektív védőhatást fejtenek ki a normál sejtekben, és így a normál sejtek esetében a sugárzási terápia káros sejthatását csökkentik vagy megszüntetik.
Bizonyos radioprotektív hatóanyagok szelektív védőhatást is kifejtenek normál sejtekben sejtkárosító hatásokkal szemben, amelyeket bizonyos DNSreaktív hatóanyagok, mint például cisplatin, ciklofoszfamid, dietil-nitroz-amin, benzo(a)pirén, karboplatin, doxorubicin, mitomicin-C és hasonlók okozhatnak. A fenti reagensek közül számos DNS-reaktív hatóanyag és a rák terápiában kemoterápikumként alkalmazott. A radioprotektív hatóanyagok alkalmasak arra, hogy normál sejtekben csökkentsék a sejtkárosodást vagy ezt megszüntessék, amely sejtkárosodás úgy jöhet létre, hogy a szervezetet a fenti DNS-reaktív hatóanyagokkal kezelik, amely kezelés például rákos megbetegedés során DNS-reaktív kemoterápikumokkal történhet.
Ezen túlmenően bizonyos radioprotektív hatóanyagok szelektív védelmet nyújtanak terápia által indukált másodlagos tumorok kialakulásával szemben [lásd Grdina és munkatársai, Pharmac. Ther. 39, 21 (1988)]. A sugárzásos és kemoterápiás kezelés hatásos számos daganatos megbetegedés állapotban. Sajnálatos módon ezek a kezelések önmagukban gyakran mutagén és/vagy karcinogén hatásúak és terápia által indukált másodlagos tumort eredményezhetnek. Például a Hodgkin betegségben kezelt betegek gyakran valószínűleg a terápia által indukált akut csontvelőből kiinduló leukémiában, illetve nem Hodgkin lymphomában szenvednek. A radioprotektív hatóanyagok szelektív védelmet nyújtanak a káros sejtfolyamatok ellen az olyan radiációs vagy kemoterápiás kezelés során, amelyekben DNS-reaktív kemoterápikumokat alkalmaznak és megakadályozzák a tumor
61.445/SM indukálást. Ennélfogva a radioprotektív hatóanyagok alkalmasak arra, hogy a másodlagos tumor indukálást kiküszöböljék vagy csökkentsék radioterápia vagy sugárterápia során.
A radioprotektív hatóanyagok ebből eredően alkalmasak a normál sejtekben okozott káros befolyás megszüntetésére, illetve csökkentésére, amely káros befolyás környezeti ionizáló sugárzás következtében jöhet létre, továbbá rákos megbetegedés sugárzásos terápiával történő, valamint DNS-reaktív kemoterápiával történő kezelése során állhat elő. Lásd például a Weiss és Simic, Pharmac. Ther. 39, 1 (1988) közleményt.
A Walter Reed Army Institute of Research a Sugárzás Ellenes Hatóanyag Kifejlesztő Programban kidolgoztak egy radioprotektív hatóanyag prototípust, amely a WR-2721 nevű anyag vagy az S-2-(3-amino-propil-amino)-etil-foszforotionsav, amely WR-2721 szerkezete:
H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2
Egyéb ismert radioprotektív hatóanyagok a WR-1065, amely valószínűleg a WR-2721 metabolitja, amely az alábbi szerkezetű:
H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH továbbá ilyen anyagok a WR-151,327 anyag, amelynek szerkezete az alábbi: CH3NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-SPO3H2
A találmány tárgya az (I) általános képletű új radioprotektív hatóanyagok és gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóik,
RN—(CH2)m—N—(CH2)n—N—(CH2)m—NR (I)
B1 B2 B3 B4 ahol az általános képletben
61.445/SM m jelentése 2-4 közötti egész szám;
n jelentése 3-10 közötti egész szám;
R jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport és
B1( B2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport;
azzal a feltétellel, hogy Βυ B2, B3 vagy B4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű új radioprotektív hatású anyagok vagy gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóik,
RN—(CH2)m—N—(CH2)n—NR (II)
Bi B2 B3 ahol az általános képletben m jelentése 2-4 közötti egész szám;
n jelentése 3-10 közötti egész szám;
R jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport;
B1; B2 és B3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
-CH2-CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport;
azzal a feltétellel, hogy Bf, B2 vagy B3 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás emlős sejtek védelmére káros sejthatásokkal szemben, amelyet ionizáló sugárzás vagy DNS-reaktív reagens okozhat, azzal jellemezve, hogy az ilyen sejteket az (I) általános képletű vegyület vagy a (II) általános képletű vegyület védőhatásban hatásos mennyiségével kezeljük.
61.445/SM
A találmány tárgya továbbá eljárás emberekben nem-rákos sejtek védelmére ionizáló sugárzás vagy DNS-reaktív hatóanyag hatására létrejövő károsító sejthatásokkal szemben, azzal jellemezve, hogy az ilyen humán betegnek az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü vegyület védőhatásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás sugárterápiát vagy DNS-reaktív kemoterápiás szerrel végzett terápiát igénylő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen betegnek az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü vegyületek védelemben hatásos mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány szerinti leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:
(1) A „2-6 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok lehetnek például etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, 1,1-dimetil-propil-csoport, 3,3-dimetil-propil-csoport, 1-metil-butil-csoport, 2-metil-butil-csoport és hasonló csoportok.
(2) A „Ts” elnevezés alatt tozilát-csoportot értünk, amelynek képlete:
(3) Az „Et” elnevezés alatt etilcsoportot értünk.
(4) A „Pr” elnevezés alatt propilcsoportot értünk.
(5) A „Bu” elnevezés alatt butil-csoportot értünk.
(6) A „halogénatom” vagy „haló” elnevezés alatt klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
61.445/SM • · (7) A „gyógyszerészetileg elfogadható addíciós só” elnevezés alatt olyan, nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képzett addíciós sót értünk, amelyeket az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű bázikus vegyületekkel alakítottunk ki. Alkalmazható szervetlen savak a fenti savaddíciós sók képzésében a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmazható a fenti savaddíciós sók előállításában felhasználható szerves savak a mono-, di- és tri-karbonsavak. Ilyen savak lehetnek például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borostyánkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-malein-sav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluol-szulfonsav; és a szulfonsavak, mint például a metánszulfánsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen só formák hidratált vagy lényegében vízmentes formájúak is lehetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben oldhatóak, továbbá oldhatóak különféle hidrofil szerves oldószerekben és ez az oldhatóság jelentősen magasabb a szabad bázis formáikkal összehasonlítva és ezek a sók ezen túlmenően magasabb olvadásponttal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomban jól ismerte eljárásokkal állíthatjuk elő. Az előállítási eljárásként választott módszer több tényező függvénye. Például függ az általában rendelkezésre álló reaktánsoktól, ezek költségeitől, az egyes általános reakciók alkalmazhatóságától adott vegyület esetében és így tovább. Ezek a tényezők a szakember számára jól ismertek és befolyásolhatják a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására választott módszert.
61.445/SM
X *« « · *
Az alábbi reakcióvázlatokban bemutatjuk az (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmazható eljárásokat Hacsak másképp nem jelöljük, az egyes képletekben valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak. A II. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyag előállítási eljárását az I. reakcióvázlatban mutatjuk be.
I. Reakcióvázlat
A reakciólépés
B reakciólépés, Mitsunobu
RNH2
RTsNH
RTsN(CH2)mOH védőcsoport
HO(CH2)mOH bevezetés 2
2a
D reakciólépés
N-alkilezés
X(CH2)m.1CO2Et γ E reakciólépés
C reakciólépés oxidálás
RTsN(CH2)m.iCO2Et
--------------> RTsN(CH2)m.1CO2H
3a hidrolízis 4
X = klóratom vagy brómatom
Az I. reakcióvázlat eljárásában az A reakciólépésben az (1) általános képletű elsőrendű-amint védőcsoporttal látjuk el, amely védőcsoport tozilát-csoport és a kapott terméket a (2) általános képlettel írjuk le. A védőcsoport bevezetését a szakirodalomban jól ismert eljárásnak megfelelően végezzük, amely eljárás lehet például a 0,349,224 számú 1990. március 1-jén közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás.
61.445/SM «· · ·
- 9 Például, az (1) általános képletű elsörendű-amint diklórmetán és 10%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz keverés közben p-toluol-szulfonil-klorid felesleg mennyiségét csepegtetjük. Az elegyet kb. 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet kb. 2 napon át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0,5n sósav segítségével semlegesítjük, majd a kapott keveréket alkalmas szerves oldószerrel, mint például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot ezután leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így a (2) általános képletű védett-másodrendű-amin vegyületet nyerjük.
A B reakciólépés során a (2) védett-másodrendű-amin vegyületet Mitsunobu reakcióban reagáltatjuk megfelelően szubsztituált (2a) általános képletű diói alkalmazásával. így a (3) általános képletű elsőrendű-alkoholt állítjuk elő.
Például, a (2) általános képletű védett-másodrendű-amint alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd 1 ekvivalens trifenil-foszfinnal reagáltatjuk. Ezt követően a kapott terméket 1 ekvivalens (2a) általános képletű megfelelően szubsztituált diollal reagáltatjuk, majd 1 ekvivalens dietil-azo-dikarboxiláttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 25°C hőmérsékleten kb. 4-18 órán át keverjük. Ezután aterméket extrakcióval izoláljuk, amely eljárás a szakirodalomban ismert. Az extrakció során például diklórmetánt alkalmazunk. A kapott extraktumot vízzel, telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A tisztítás során szilikagél oszlopot alkalmazunk és eluensként al
61.445/SM
- 10kalmas oldószerelegyet, mint például metanol/diklórmetán elegyet használunk, így a (3) általános képletű elsőrendű-alkohol terméket nyerjük.
A C reakciólépés során a (3) általános képletű elsőrendű-alkoholt a szakirodalomban ismert eljárásokkal oxidáljuk, amely eljárásokat például a March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGrawHill Book Company, 2nd Ed., 1977, 1107-1108 közleményben leírtak, és így a (4) általános képletű karbonsav-származékot állítjuk elő.
Például a (3) általános képletű elsőrendű-alkoholt acetonban 0°C hőmérsékleten oldjuk, majd felesleg mennyiségű Jones reagenst (Bowden, K. és munkatársai, J. Chem. Soc., 39, 1946) csepegtetünk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet 1-4 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez izopropanolt adagolunk, majd az elegyet kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrési segédanyagot többször acetonnal és diklórmetánnal mossuk. A szürletet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárással tisztítjuk. Ez a tisztítási eljárás lehet például gyorskromatográfia, amelyet szilikagélen, alkalmas eluens, mint például metanol/diklórmetán alkalmazásával végzünk. így a (4) általános képletű karbonsavat nyerjük.
Más eljárás szerint a karbonsavat előállíthatjuk az I. reakcióvázlat D és E reakciólépéseinek követésével is, amelynek során a (2) általános képletű védett másodrendű-aminból indulunk ki.
A D reakciólépésben a védett (2) általános képletű másodrendű-amint N-alkilezzük a megfelelően szubsztituált (2a’) általános képletű etil-halo-karboxilát segítségével. így a (3a) általános képletű N-alkilezett-védett-amint nyerjük, ahol az általános képletben X jelentése klóratom vagy brómatom.
61.445/SM
- 11 Például, a (2) általános képletű védett másodrendű-amint alkalmas oldószerben, mint például tetrahidrofuránbán oldjuk, majd 1 ekvivalens mennyiségű alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 1 ekvivalens megfelelően szubsztituált etil-halo-karboxilátot, mint például etil-4-bróm-butirátot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet kb. 1-24 órán át kb. 30-67°C közötti hőmérsékletre melegítjük. A (3a) általános képletű N-alkilezett-védett-amint ezután a reakcióelegyből a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével izoláljuk.
Az E reakciólépésben a (3a) általános képletű N-alkilezett-védett-amin észtercsoportját a szakirodalomban jól ismert körülmények között hidrolizáljuk, és így a (4) általános képletű karbonsavat nyerjük.
Például, a (3a) általános képletű N-alkilezett-védett-amint alkalmas oldószerkeverékben, mint például metanol/víz elegyben oldjuk, majd az oldhathoz 1 ekvivalens alkalmas bázist, mint például nátrium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyet kb. 1-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 1n sósav segítségével semlegesítjük, majd alkalmas oldószerrel, mint például diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így a (4) általános képletű karbonsavat nyerjük.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Bf és B4 jelentése az általános képletben hidrogénatom, valamint B2 és B3 jelentése -CH2CH2SH-csoport vagy-CH2CH2SPO3H2-csoport, az alábbi II. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő. Az általános képletekben - hacsak másképp nem jelezzük - valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A rea
61.445/SM
- 12gensek, illetve a kiindulási anyagok, amelyeket a reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazunk, szokásos szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok.
II. reakcióvázlat
RTsNÍCH^COzH +
H2N(CH2)nNH2
A reakciólépés Amidálás
RTsN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NTsR 6
B reakciólépés v Redukció
RTsN(CH2)mNH(CH2)nNH(CH2)mNTsR 7
C reakciólépés
N-alkilezés
RTsN(CH2)mN(CH2)nN(CH2)mNTsR 8
HS(CH2)2 (CH2)2SH
D reakciólépés
Y Védőcsoport eltávolítás
RHN(CH2)mN(CH2)nN(CH2)mNHR 9
HS(CH2)2 (CH2)2SH j, Kívánt E reakciólépés
RHN(CH2)mN(CH2)nN(CH2)rnNHR 10
H2O3PS(CH2)2 (CH2)2SPO3H2
All. reakcióvázlat szerinti eljárás A reakciólépésében az (5) általános képletü diamint amidálási reakcióban reagáltatjuk a szakirodalomban jól ismert eljá61.445/SM
-13rásoknak megfelelően 2 ekvivalens (4) általános képletű savval, és így a (6) általános képletű diamidot állítjuk elő.
Például 2 ekvivalens (4) általános képletű savat oldunk alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 1 ekvivalens megfelelő diamint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 2,2 ekvivalens N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint (EEDQ) adagolunk. A reakcióelegyet 2-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével, mint például gyorskromatográfiával tisztítjuk, és így a (6) általános képletű diamidot nyerjük.
Más eljárás szerint a (6) általános képletű diamidot az alábbi eljárással állíthatjuk elő. 2 ekvivalens (4) általános képletű savat alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldunk, majd az elegyhez 2 ekvivalens N-metil-morfolint adagolunk. Ezt követően az elegyet -20°C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 ekvivalens izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 1 ekvivalens megfelelően szubsztituált (5) általános képletű diamint adagolunk, amely diamint előzetesen dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékleten több órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és éterrel, valamint vízzel hígítjuk. A szerves és vizes fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével, mint például gyorskromatográfiával tisztíthatjuk. így a (6) általános képletű diamidot nyerjük.
61.445/SM
-14- ' “
A reakcióvázlat szerinti eljárás B reakciólépésében a (6) általános képletű diamid vegyületet szakirodalomban jól ismert körülmények között redukáljuk, és így a (7) általános képletű vegyületet nyerjük, amely egy tetraamin-származék.
Például a Borch, Tetrahedron Lett. 1, 61 (1968) közleményben leírt eljárást követjük és 2,2 ekvivalens trietil-oxónium-tetrafluor-borátot oldunk alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban. Ezt követó'en az oldathoz 2 ekvivalens (6) általános képletű diamidot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldathoz 4,5 ekvivalens nátrium-bórhidridet adagolunk. Az adagolást részletekben és keverés közben végezzük úgy, hogy az elegy hőmérsékletét 0°C értéken tartjuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd kb. 18-24 órán át keverjük. Ezután a terméket extrakció segítségével a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően izoláljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztíthatjuk, és így a (7) általános képletű tetraamin-származékot nyerjük.
Más eljárás szerint a (7) általános képletű tetraamin-származékot az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A (6) általános képletű diamid vegyületet alkalmas oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 2 ekvivalens boránt (1m tetrahidrofurános oldat) adagolunk. Az adagolást 0°C hőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. így, miután ezt a szakirodalomban jól ismert eljárásoknak megfelelően izoláltuk, a (7) általános képletű tetraamin-származékot nyerjük.
Az eljárás szerinti C reakciólépésben a tetraamin-származékot etilén-szulfid segítségével di-N-alkilezzük, és így a megfelelően szubsztituált (8) általános képletű vegyület, di-N-alkilezett-amin-származékot nyerjük.
61.445/SM
- 15 Például, a (7) általános képletű tetraamin-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az elegyhez kb. 2,2 ekvivalens etilén-szulfidot adagolunk. Az elegyet 2-10 órán át szobahőmérséklettől visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletig terjedő hőmérséklethatáron belül keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a terméket szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. így a megfelelő (8) általános képletű di-N-alkilezett-amin-származékot nyerjük.
A reakcióvázlat szerinti eljárás D reakciólépésében a (8) általános képletű di-N-alkilezett-amin-származékot úgy reagáltatjuk, hogy a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével a védőcsoportot eltávolítjuk. így a (9) általános képletű védőcsoport nélküli tetraamin-származékot nyerjük.
Például a (8) általános képletű di-N-alkilezett-amin-származékot alkalmas oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az oldathoz kis feleslegű lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően kb. 18 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd a felesleg lítium-aluminium-hidridet megbontjuk és ezt követően a terméket szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével izoláljuk. így a (9) általános képletű védőcsoport nélküli tetraamin-származékot nyerjük.
Más eljárás szerint a (8) általános képletű di-N-alkilezett-amin védőcsoportjait a 349,224 számú 1990. március 1-jén közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően távolíthatjuk el. A (8) általános képletű di-N-alkilezett-amin-származékot száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd -78°C hőmérsékletre hütjük és ezt követően az elegyhez felesleg kondenzált ammóniagázt adagolunk. Ezt követően az elegyhez -78°C hőmérsékleten lassan felesleg mennyiségű nátriumot adagolunk, majd a reakcióelegyet kb. 4 órán át keverjük.
61.445/SM
- 16Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, miközben az ammónia elpárolog. Ezt követően az elegyhez dietil-étert adagolunk, majd óvatosan etanolt és óvatosan vizet adagolunk abból a célból, hogy a reakciót leállítsuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a (9) általános képletű védőcsoport néléküli amin-származékot nyerjük.
Kívánt esetben az E reakciólépés során a (9) általános képletű vegyület tiolcsoportját egyéb foszforo-tioát-csoportokká alakíthatjuk, amelyek ezután a (10) általános képletű vegyületet szolgáltatják.
Például, a megfelelően szubsztituált védőcsoportot nem tartalmazó (9) általános képletű amin-származékot 4 ekvivalens trietil-foszfittal és 2 ekvivalens bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet között keverjük. A megfelelő közbenső termék bisz-(dietil-foszforo-tioát)-vegyületet a reakcióelegyből az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával nyerjük ki, majd gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezt követően a közbenső termék bisz-(dietil-foszforo-tioát)-származékot hasítjuk felesleg trimetil-szilil-bromiddal történő reagáltatással. A reaktánsokat megfelelő szerves oldószerben, mint például diklórmetánban reagáltatjuk kb. 2-24 órán át, kb. -20°C - visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet határon belül. Az illékony komponenseket ezt követően vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, és így a (10) általános képletű foszforo-tioát-származékot nyerjük.
61.445/SM
- 17 Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben B1( B3 és B4 jelentése hidrogénatom és B2 jelentése -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport, a III. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az általános képletekben - hacsak másképp nem jelöljük - valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A reakcióvázlatban alkalmazott reagenseket és kiindulási anyagokat a szakirodalomban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.
III. reakcióvázlat
RTsN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NTsR 6
A reakciólépés
V Redukció
RTsN(CH2)mNH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NTsR 11
B reakciólépés y N-alkilezés RTsN(CH2)mN(CH2)nNHCO(CH2)mgNTsR 12
| HS(CH2)2 | C reakciólépés Védőcsoport eltávolítás/ |
γ Redukció
RHN(CH2)mN(CH2)nNH(CH2)mNHR 13
HS(CH2)2 v Kívánt D reakciólépés
RHN(CH2)mN(CH2)nNH(CH2)mNHR 14
H2OPS(CH2)2
61.445/SM « · « 4
A III. reakcióvázlat A reakciólépésében a (6) általános képletű diamidot, amelyet all. reakcióvázlat A reakciólépésében állítottunk elő, redukáljuk. A redukció során 1 ekvivalens alkalmas redukálószert alkalmazunk a szakirodalomban jól ismert reakciókörülmények között, és így a (11) monoamid-származékot állítjuk elő.
Például, a (6) általános képletű diamid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az elegyhez 1 ekvivalens boránt (1m tetrahidrofurános oldat) adagolunk. Az adagolást 0°C hőmérsékleten végezzük, majd az elegyet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten 6-8 órán át keverjük. így, miután ezt a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláltuk, illetve tisztítottuk, a (11) általános képletű monoamid-származékot nyerjük.
A reakcióvázlat szerinti eljárás B reakciólépésében a monoamid-származékot mono-N-alkilezzük etilén-szulfid segítségével, és így a (12) általános képletű megfelelően szubsztituált mono-N-alkilezett-amid-származékot állítjuk elő.
Például, a (11) általános képletű monoamid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, majd az oldathoz 1 ekvivalens etilén-szulfidot adagolunk. A reakcióelegyet 2-10 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a terméket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. így a (12) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-származékot nyerjük.
A reakcióvázlat szerinti eljárás C reakciólépésében a (12) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-származékból a védőcsoportot eltávolítjuk, majd ezt követően, illetve ezzel egyidőben a terméket megfelelő redukálószer alkalmazásával
61.445/SM ····
-19- · · ·.
redukáljuk. így a (13) általános képletű mono-N-alkilezett-tetraamin-származékot nyerjük.
Például, a (12) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az oldathoz 4 ekvivalens alkalmas redukálószert, mint például lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet kb. 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakciót víz:10%-os nátrium-hidroxid:víz adagolással, amelynek aránya 1,0:1,5:3,0 térfogatarány, leállítjuk. Első alkalommal a lítium-aluminium-hidrid tömegének megfelelő mennyiségű vizet adagolunk. A terméket az elegyből ezután a szakirodalomban ismert extrakciós eljárásokkal izoláljuk, majd ismert eljárásokkal tisztítjuk. így a (13) általános képletű mono-N-alkilezett-tetraamin-származékot nyerjük.
A reakcióvázlat szerinti eljárásban kívánt esetben végrehajtott D reakciólépésben a (13) általános képletű mono-N-alkilezett-tetraamin-származék tiolcsoportját a megfelelő mono-foszforo-tioát-csoporttá alakíthatjuk, és így a (14) általános képletű vegyületet nyerhetjük általában all. reakvióvázlatban leírt E reakciólépés (kívánt esetben végrehajtott) eljárását alkalmazva.
Például, az alkalmasan szubsztituált (13) mono-alkilezett-tetraamin-származékot 2 ekvivalens trietil-foszfittal és 1 ekvivalens bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás közötti hőmérsékleten melegítjük. A kapott közbenső termék dietil-foszforotioátot a reakcióelegyből az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával kinyerjük, majd gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A közbenső termék dietil-foszforo-tioátot ezt követően felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromid segítségével hasítjuk. Á reaktánsokat alkalmas szerves oldószerben,
61.445/SM
-20mint például diklórmetánban kb. 2-24 órán át reagáltatjuk -20°C - visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, és így a (14) általános képletű mono-foszforo-tioátszármazé-kot nyerjük.
A (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben B1 és B4 jelentése -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport, és B2, valamint B3 jelentése hidrogénatom, a IV. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az általános képletekben - hacsak másképp nem jelezzük - valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat és reagenseket a szakirodalomban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.
61.445/SM
IV. reakcióvázlat
RTsN(CH2)m.iCONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NTsR 6
A reakciólépés y Védőcsoport eltávolítás
RHN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)rn.1NHR 15
B reakciólépés y N-alkilezés
RN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NR 16
HS(CH2)2 (CH2)2SH
C reakciólépés Redukció
RN(CH2)mNH(CH2)nNH(CH2)mNR 17
HS(CH2)2 (CH2)2SH γ Kívánt D reakciólépés
RN(CH2)mNH(CH2)nNH(CH2)mNR
H2O3PS(CH2)2 (CH2)2SPO3H2
A IV. reakcióvázlat szerinti eljárás A reakciólépésében a (6) általános képletű diamidot, amelyet all. reakcióvázlat A reakciólépése szerint állítottunk elő, reagáltatjuk, és a szakirodalomban jól ismert körülmények között a védőcsoportokat eltávolítjuk. így a (15) általános képletű védőcsoport mentes diamid-származékot nyerjük.
Például, a (6) általános képletű diamid-származékból a védőcsoportokat eltávolíthatjuk a 349,224 számú 1990. március 1-jén közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően. A (6) általános képletű diamid-származékot száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot -78°C hőmérsék61.445/SM
-22 letre hütjük és felesleg kondenzált ammóniát adagolunk hozzá. Ezt követően -78°C hőmérsékleten lassan felesleg mennyiségű nátriumot adagolunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet kb. 4 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, amely melegítés éjszakán át történik, miközben az ammónia elpárolog. Ezután a kapott elegyhez dietil-étert adagolunk. A keverékhez óvatosan etanolt, majd óvatosan vizet adagolunk abból a célból, hogy a reakciót leállítsuk. Ezt követően az elegyből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a (15) általános képletü védőcsoportot nem tartalmazó diamid-származékot nyerjük.
A reakcióvázlat szerinti eljárás B reakciólépésében a (15) általános képletü védőcsoport nélküli diamid-származékot di-N-alkilezzük a már leírt II. reakcióvázlat C reakciólépése szerinti N-alkilezési eljárás segítségével. így a (16) általános képletü di-N-alkilezett-diamid-származékot nyerjük.
Az eljárás C reakciólépésében a (16) általános képletü di-N-alkilezett-diamid-származékot a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően redukáljuk, és így a (17) általános képletü tetraamin-származékot állítjuk elő.
Például, a (16) általános képletü di-N-alkilezett-diamid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az oldatot 2 ekvivalens alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-aluminium-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 5-18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakciót víz:10%-os nátrium-hidroxid:víz 1,0:1,5:3,0 térfogatarányú adagolásával leállítjuk. Az elsőként adagolt víz meny61.445/SM • · » · . ·,> :.:.:.:.: : -23- · · ..
nyiség a lítium-aluminium-hidrid tömegének megfelelő mennyiség. A terméket ezt követően extrakcióval izoláljuk, majd a szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk. így a (17) általános képletű tetraamin-származékot nyerjük.
A kívánt esetben végrehajtott D reakciólépés során a nyert (17) általános képletű tetraamin-származék tiolcsoportját a megfelelő foszforo-tioát-csoporttá alakítjuk, és így a (18) általános képletű vegyületet nyerjük. Az átalakítást a II. reakcióvázlat kívánt esetben végzett E reakciólépésének megfelelően hatjtjuk végre, amelyet a korábbiakban leírtunk.
Az olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben B1( B2 és B3 jelentése hidrogénatom és B4 jelentése -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport, az V. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az általános képletekben - hacsak másképp nem jelezzük - valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. A reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat és reagenseket a szakirodalomban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.
61.445/SM
V. reakcióvázlat
RHN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NHR 15
A reakciólépés ' Védöcsoport bevezetés
RTsN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NHR 19
B reakciólépés * N-alkilezés
RTsN(CH2)m.1CONH(CH2)nNHCO(CH2)m.1NR 20 (CH2)2SH
C reakciólépés
Redukció/ » Védöcsoport eltávolítás
RHN(CH2)mNH(CH2)nNH(CH2)mNR 21 (CH2)2SH
V Kívánt D reakciólépés
RHN(CH2)mNH(CH2)nNH(CH2)mNR 22 (CH2)SPO3H2
Az V. reakcióvázlat szerinti eljárás A reakciólépésében a (15) általános képletü védőcsoport nélküli diamid-származékot, amelyet a IV. reakcióvázlat A reakciólépésében állítottunk elő, védőcsoport eltávolítás! reakcióban reagáltatjuk és egy védőcsoportot eltávolítunk, így egy mono-védőcsoporttal ellátott diamid-származékot, a (19) általános képletü vegyületet állítjuk elő.
Például, a (15) általános képletü védőcsoport nélküli diamid-származékot diklórmetánban oldjuk, majd az elegyhez 10%-os nátrium-hidroxidot adagolunk és
61.445/SM ·· ···♦
0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldatot keverjük, majd ekvivalens mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kb.
órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 1-48 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 0,5n sósav segítségével semlegesítjük, majd alkalmas szerves oldószerrel, mint például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a (19) általános képletű mono-védőcsoporttal ellátott-diamid-származékot nyerjük.
Az eljárás B reakciólépésében a (19) általános képletű mono-védőcsoporttal ellátott -diamid-származékot N-alkilezési reakcióban reagáltatjuk a III. reakcióvázlat B reakciólépésében leírt N-alkilezési eljárásnak megfelelően, és így a (20) általános képletű N-alkilezett-diamid-származékot állítjuk elő.
A reakcióvázlat szerinti eljárás C reakciólépésében a (20) általános képletű N-alkilezett-diamid-származékot redukáljuk és párhuzamosan a védőcsoportot eltávolítjuk a III. reakcióvázlat C reakciólépésében végzett eljárásnak megfelelően, amelyet a korábbiakban leírtunk. Ezzel az eljárással a (21) általános képletű N-alkilezett-tetraamin-származékot nyerjük.
A kívánt esetben végrehajtott D reakciólépésben a (21) általános képletű N-alkilezett-tetraamin-származék tiolcsoportját a megfelelő fosz-foro-tioát-tetraamin-vegyületté alakíthatjuk, amely vegyület a (22) általános képletű anyag. Az átalakítást a III. reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott D reakciólépésének megfelelően hajtjuk végre.
Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az I., II., III., IV. és V. reakcióvázlatok
61.445/SM • 9 ··*<
eljárásainak megfelelően. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének semmilyen korlátozását. Az alkalmazott reagensek és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak. A példákban az alábbi elnevezéseket alkalmazzu: „ekv.” ekvivalens; „g” gramm; „mg” milligramm; „mmol” millimol; „ml” milliliter; „°C” Celsius fok; „VRK” vékonyréteg kromatográfiai „Rf” retenciós állandó; és „5„ ppm érték a tetrametil-szilánra vonatkoztatva.
1. példa
BuHN—(CH2)2—N—(CH2)g—N—(CH2)2—NHBu
HSCH2CH2 CH2CH2SH (III)
2-{|~8-[(2-merkapto-etil)-(2-butil-amino-etil)-amino]-oktill-(2-(butil-amino)-etil-aminol-etántíol előállítása
I. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol butil-amint 50 ml diklórmetán és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében oldunk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben felesleg p-toluol-szulfonil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 napon át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 0,5n sósav alkalmazásával semlegesítjük. A kapott keveréket 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot 100 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így N-butil-N-metil-benzolszulfonamid terméket nyerünk.
61.445/SM • · • » 4 ·
-27*> · · • · « ♦ • »·«· r • «
I. reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol N-butil-4-metil-benzolszulfonamid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 10 mmol trifenil-foszfint adagolunk. Az elegyet 10 mmol etilén-glikollal, majd ezt követően 10 mmol dietil-azodikarboxiláttal reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen toluol/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így N-butil-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzolszulfonamid terméket nyerünk.
I. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol N-butil-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzolszulfonamid 50 ml acetonban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz hozzácsepegtetünk kis felesleg mennyiségű Jones reagenst, majd a reakcióelegyet 4 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez felesleg mennyiségű izopropanolt adagolunk, majd az elegyet kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. Ezután a szűrési segédanyagot 2 x 50 ml acetonnal, majd 3 x 50 ml diklórmetánnal mossuk. A mosófolyadékot és a szürletet elegyítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezt követően a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így [butil-(toluol-4-szulfonil)-amino]-ecetsav terméket nyerünk.
[Butil-(toluol-4-szulfonil)-amino1-ecetsav más előállítási eljárása
I. reakcióvázlat, D reakciólépés:
mmol N-butil-4-metil-benzol-szulfonamidot 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 10 mmol nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 10 mmol etil-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás mellett keverjük, majd az oldathoz
61.445/SM ·· ·»·* • ·* » ·
100 ml diklórmetánt adagolunk. Az elegyet 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Nyerstermék etil-[butil-(toluol-4-szulfonil)-amino]-acetátot nyerünk.
I. reakcióvázlat, E reakciólépés:
mmol nyerstermék etil-[butil-(toluol-4-szulfonil)-amino]-acetát 25 ml metanol és 25 ml víz elegyében készült oldatához 10 mmol nátrium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist 1n sósavval semlegesítjük, majd az elegyet 3 x 75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd az elegyet 100 ml vízzel és ezt követően 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. [butil-(toluol-4-szulfonil)-amino]-acetát terméket nyerünk.
II. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol az I. reakcióvázlat C reakciólépésében előállítót [butil-(toluol-4-szulfonil)-amino]-ecetsavat vagy az I. reakcióvázlat E reakciólépésében előállított savat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 10 mmol 1,8-diamino-oktánt, majd ezt követően 22 mmol N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint (EEDQ) adunk. A reakcióelegyet 6-7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így a diamid terméket nyerjük.
A diamid más előállítási eljárása során a II. reakcióvázlat A reakciólépésében nyert 20 mmol [butil-(toluo-4-szulfonil)-amino]-ecetsavat oldunk 50 ml tetra61.445/SM ···· · ·· • · · · « • ···· *··· • « » »·· »
hidrofuránban, majd az oldathoz 20 mmol N-metil-morfolint adagolunk. Ezután a reakcióelegyet -20°C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 mmol izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd 10 mmol 1,8-diamino-oktán 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott reakcióelegyet -20°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk és a kapott keveréket 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így a diamid terméket nyerjük.
II, reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol trietil-oxónium-tetrafluor-borát 50 ml diklórmetánban készült oldatához all. reakcióvázlat A reakciólépésében előállított 20 mmol diamidot adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákluumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük és 45 mmol nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. Az adagolást részletekben végezzük, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 24 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 100 ml vízzel és ezt követően 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a tetraamin terméket nyerjük.
Más eljárás szerint a tetraamint a II. reakcióvázlat B reakciólépése segítségével állíthatjuk elő. 10 mmol diamidot, amelyet a II. reakcióvázlat A reakciólépé61.445/SM ··· · · ·» • · · <* 9 *····<« a ' · ♦··· ···· « 9 ·* · · ·· '··· €
« sében állítottunk elő, oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 mmol (1m tetrahidrofurános oldat) boránt adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. Az elegyet 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így tetraamin terméket nyerünk.
II. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol tetraamint, amelyet all. reakcióvázlat B reakciólépésében állítottunk elő, 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 22 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a keveréket lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A di-N-alkilezett-tetraamint nyerjük.
II. reakcióvázlat, D reakciólépés:
A II. reakcióvázlat C. reakciólépésében előállított 10 mmol di-N-alkilezett-tetraamint 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Ezután az oldathoz 25 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd sorrendben hozzáadagolunk 1 ml vizet, 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat és végül 3 ml vizet. Ezt követően a keveréket 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd az elegyet 100 ml vízzel és ezután 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk.
61.445/SM
-31 A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
A címbeli vegyületet más úton, all. reakcióvázlat D reakciólépésében állíthatjuk elő úgy, hogy a II. reakcióvázlat C reakciólépésében előállított 10 mmol diN-alkilezett-tetraamint 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően felesleg száraz ammóniát, majd felesleg mennyiségű nátriumot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően az elegyhez 100 ml dietil-étert adunk, majd óvatosan 30 ml etanolt adagolunk. A kapott keveréket 30 percen át elegyítjük, majd 5 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml dietil-éterrel, majd 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.
2. példa
BuHN—(CH2)2—N—(CH2)8—N—(CH2)2—NHBu
H2O3PSCH2CH2 CH2CH2SPO3H2 (IV)
5,8,17,20-tetraaza-8,17-bisz-[2-(tiofoszforil)-etill-tetradodekán előállítása
II. reakcióvázlat, kívánt E reakciólépés:
Az 1. példában előállított 10 mmol 2-{(2-butil-amino-etil)-{8-[(2-butil-amino-etil)-(2-merkapto-etil)-amino]-oktil}-amino}-etántiolt 40 mmol trietil-foszfittal és 20
61.445/SM • · · mmol bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a közbenső termék bisz-(dietil-foszforo-tioátot) gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután a tisztított bisz-(dietil-foszforo-tioátot) 50 ml díklórmetánban oldjuk, majd felesleg trimetíl-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
3. példa
BuHN—(CH2)2—N—(CH2)g—NH—(CH2)2—NHBu
I
HSCH2CH2 (V)
2-{[2-(butil-amino)-etil1-[8-(2-(butil-amino)-etil-amino)-oktilI-amino}-etántiol előállítása
III, reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol trietil-oxónium-tetrafluor-borátot 50 ml díklórmetánban oldunk, majd az oldathoz az 1. példában előállított, a II. reakcióvázlat, A reakciólépésében nyert 10 mmol diamidot adagoljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezt követően a maradékot 50 ml etanolban oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük és részletekben 45 mmol nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 24 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott oldatot 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd a szerves
61.445/SM • · · · * · .
• ······«··· .
- 33 - ......
oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatogfária segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így az amid terméket nyerjük.
Más eljárás szerint a III. reakcióvázlat A reakciólépésének megfelelően az amidot az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 10 mmol II. reakcióvázlat A reakciólépésében előállított diamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban (a diamidot az I. példa szerinti eljárásban állítottuk elő). Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 mmol (1m tetrahidrofurános oldat) boránt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott keveréket 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így az amid terméket nyerjük.
Ili, reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol III. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított amidot 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 10 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így az N-alkilezett-amidot nyerjük.
Ili, reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol, a III. reakcióvázlat, B reakciólépésében előállított N-alkilezett-amidot oldunk 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban. Az oldathoz 40 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet ezután 18 órán át visszafolyatás mel61.445/SM
- 34 letti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd az elegyhez sorrendben óvatosan 1,5 ml vizet, 2,3 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és végül 4,5 ml vizet adagolunk. Ezt követően a keveréket 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott elegyet 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
4. példa
BuHN—(CH2)2—N—(CH2)8—NH—(CH2)2—NHBu
H2O3PSCH2CH2 (VI)
5,8,17,20-tetraaza-8-[2-(tiofoszforil)-etíH-tetradodekán előállítása
III, reakcióvázlat, kívánt D reakciólépés:
mmol 3. példában előállított 2-{[2-(butil-amino)-etil]-[8-(2-(butil-amino)-etil-amino)-oktil]-amino}-etántiolt 20 mmol trietil-foszfittal és 10 mmol bróm-triklór-metánnal reagáltatunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a közbenső termék dietil-foszforo-tioátot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított dietil-foszforo-tioátot ezután 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2-propanol61.445/SM
ban oldjuk, majd az oldathoz sósavat adagolunk és a címbeli vegyületet a sósavas só forma szűrésével izoláljuk.
5. példa
BuN—(CH2)2—NH—(CH2)g—NH—(CH2)2—NHBu
HSCH2CH2 CH2CH2SH (VII)
2-{butil-[2-(8-(2-[butil-(2-merkapto-etil)-aminol-etil-amino}-oktil-amino)-etil]-aminoj-etántiol előállítása
IV. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol 1. példa, II. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított diamidot oldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz felesleg mennyiségű száraz ammóniát, majd ezt követően felesleg mennyiségű nátrium-fémet adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd északén át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezt követően az elegyhez 100 ml dietil-étert adagolunk, majd óvatosan hozzáadagolunk 30 ml etanolt. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd óvatosan hozzáadagolunk 5 ml vizet. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml dietil-éterrel, 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd a szerves extraktumot egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tiszítjuk, és így védőcsoportot nem tartalmazó diamid terméket nyerjük.
61,445/SM
-36- ’
IV. reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol IV. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított védőcsoport nélküli diamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 22 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a keveréket lehűtjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a di-N-alkilezett-diamidot nyerjük.
IV. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol IV. reakcióvázlat, B reakciólépésében előállított di-N-alkilezett-diamidot oldunk 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban, majd az oldathoz 40 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és sorrendben 1,5 ml vizet, 2,3 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot és végül 4,5 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután a keveréket 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott elegyet 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorkromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
61.445/SM
6. példa
BuN—(C H2)2—N H—(CH2)g—N H—(CH^z—N Bu
I I (Vili) h2o3psch2ch2 ch2ch2spo3h2
SAiy^O-tetraaza-S^O-bisz-^-ftiofoszforiD-etill-tetradodekán előállítása
IV. reakcióvázlat, kívánt D reakciólépés:
Az 5. példában előállított 10 mmol 2-{butil-[2-(8-(2-[butil-(2-markapto-etil)-amino]-etil-amino)-oktil-amino)-etil]-amino}-etántiolt reagáltatunk 40 mmol trietil-foszfittal és 20 mmol bróm-triklór-metánnal. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradék közbenső termék bisz(dietil-foszforo-tioátot) gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tiszítjuk. A tisztított bisz(dietil-foszforo-tioátot) ezt követően 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, majd sósavat adagolunk az oldathoz és a címbeli vegyületet sósavas só formában szűréssel izoláljuk.
61.445/SM • · · · · · • · » • · · • ♦ · · ·φ • ·· •· •· · ·
7. példa
BuN—(CH2)2—NH—(CH2)g—NH—(CH^^-NHBu
HSCH2CH2(IX)
2-(butil-{8-f2-(butil-amino)-etil-amino]-oktil-amino}-etil}-amino-etántiol előállítása
V. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol 5. példa szerinti IV. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított védőcsoport nélküli diamidot 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldunk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 10 mmol p-toluol-szulfonil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 napon át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0,5n sósav segítségével semlegesítjük, majd a vizes oldatot 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Ezzel az eljárással a mono-védőcsoporttal ellátott-diamid terméket nyerjük.
V. reakcióvázlat, B reakciólépés:
Az V. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított 10 mmol mono-védőcsoporttal ellátott-diamid vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 1,2 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. N-alkilezett-diamidot nyerünk.
61.445/SM
*.
• · • ·· ·
V reakcíóvázlat, C reakciólépés:
Az V. reakcióvázlat, B reakciólépésében előállítt 10 mmol N-alkilezett-diamiodot 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk, majd az oldathoz 40 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd sorrendben 1,5 ml vizet, 2,3 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot és végül 4,5 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott elegyet ezután 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd a keveréket 100 ml vízzel és ezt követően 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/ /diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
8. példa
BuN—(CH2)2—NH—(CH2)g—NH—(CH2)2—NHBu
I
H2O3PSCH2CH2 (IX)
5,8,17,20-tetraaza-5-[2-(tio-foszforil))-etil]-tetradodekán előállítása
V. reakcióvázlat, kívánt D reakciólépés:
mmol 7. példa szerint előállított 2-{butil-[2-[8-(2-(butil-amino)-etil-amino)-oktahidro]-etil]-amino}-etántiolt reagáltatunk 20 mmol trietil-foszfittal és 10 mmol bróm-triklór-metánnal. A reaklcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a közbenső termék dietil-foszforo-tioátot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított dietil-foszforo-tioát közbenső terméket ezt követően 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd az elegyet
61.445/SM • · · · ·
···· ·· ··
-40 felesleg trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban oldjuk. Ezután az oldathoz sósavat adagolunk, majd a címbeli vegyületet sósavas só formában szűréssel izoláljuk.
A (II) általános képletű poliamin vegyületet a szakirodalomban jól ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. Az előállítás adott módja több tényező függvénye. Például függ a reaktánsok költségétől, az egyes általános reakciók alkalmazhatósági lehetőségétől adott vegyület esetében és így tovább. Ezek a tényezők a szakember számára ismertek és könnyen megválaszthatja az adott (II) általános képletű vegyület előállítási eljárását.
Az alábbi reakcióvázlatokban bemutatjuk a (II) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait. A reakcióvázlatokban az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott. Az alkalmazott reagensek és kiindulási anyagok a szakemberszámára könnyen rendelkezésre állnak. A VII., a Vili, és a IX. reakcióvázlatokban alkalmazott kiindulási anyagok előállítási eljárását a VI. reakcióázlatban adjuk meg.
61,445/SM
VI. reakcióvázlat
A reakciólépés
H2N(CH2)n.1CO2H ----------------> TsHN(CH2)n.1CO2H 24 védőcsoport bevezetés
B reakciólépés Amidálás } RNH2 (1)
TsHN(CH2)n..iCONHR 25
C reakciólépés
Alkilezés RHNOC(CH2)m-iX (26)^^
RHNOCCCH^NTsíCH^CONHR 27
D reakciólépés ί Védőcsoport eltávolítás
RHNOCÍCH^NHÍCH^CONHR 28
A VI. reakcióvázlat, A reakciólépésében a (23) általános képletű aminosavba védőcsoportot vezetünk be, és így a (24) általános képletű N-tozilezett-aminosavat állítjuk elő.
Például a (23) általános képletű aminosavat 10%-os nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. A kevert oldathoz ekvivalens mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet kb. 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további kb. 2 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0,5n sósav segítségével semlegesítjük, majd az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a (24) általános képletű N-tozilezett aminosav-terméket nyerjük.
61.445/SM ·· * · · ···· ♦ · ···· ?«?· I í t* ·· · · «· · -42 A B reakciólépésben a (24) általános képletű N-tozilezett-aminosavat amidálási reakcióban reagáltatjuk, a szakirodalomban jól ismert eljárásnak megfelelően valamely megfelelően szubsztituált (1) általános képletű elsőrendű-aminnal, és így a (25) általános képletű amid vegyületet állítjuk elő.
Például, a (24) általános képletű N-tozilezett-aminosavat alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 1 ekvivalens megfelelően szubsztituált (1) általános képletű elsőrendű-amint adagolunk. Ezután az elegyhez 1,1 ekvivalens N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ) reagenst adagolunk és az elegyet 2-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szakirodalomban jól ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a (25) általános képletű amid terméket nyerjük.
Más eljárás szerint a (25) általános képletű amidot az alábbi eljárással állítjuk elő. 1 ekvivalens (24) általános képletű N-tozielezett-aminosavat alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 1 ekvivalens N-metil-morfolint adagolunk. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 ekvivalens izobutil-klór-formiáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd ezután 1 ekvivalens alkalmasan szubsztituált (1) általános képletű elsőrendű-amin dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően -20°C hőmérsékleten több órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és éterrel, valamint vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, amely lehet például gyorskromatográfia, és így a (25) általános képletű amid terméket nyerjük.
61.445/SM
-43A C reakciólépésben a (25) általános képletű amid vegyületet megfelelően szubsztituált (26) általános képletű halo-amid vegyülettel N-alkilezzük, és így a (27) általános képletű védett-diamid terméket állítjuk elő.
Például, a (25) általános képletű amidot alkalmas oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd 1 ekvivalens alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd 1 ekvivalens alkalmasan szubsztituált (26) általános képletű halo-amidot adagolunk hozzá. [A (26) általános képletű halo-amid származékot a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például az X(CH2)m.1COX és RNH2 (1) vegyületek közötti amidálási reakcióval, ahol az általános képletben X jelentése klóratom vagy brómatom.] A reakcióelegyet ezt követően kb. 1-24 órán át kb. 30-67°C hőmérsékletre melegítjük. A (27) általános képletű védett-diamid vegyületet ezután a reakcióelegyből a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk. Például a reakcióelegyet diklórmetánnal hígítjuk, majd az elegyet vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, alkalmas eluens, mint például metanol/diklrómetán elegy alkalmazásával tisztítjuk, így a (27) általános képletű védett-diamid származékot nyerjük.
A H reakciólépésben a (27) általános képletű védett-diamid vegyületből a védőcsoportot a szakirodalomban ismert eljárásokkal eltávolítjuk, és így a (28) általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó diamid terméket nyerjük.
Például, a (27) általános képletű védett-diamid származékot védőcsoport eltávolítás! reakcióba vihetjük, amely reakciót leírtak a 349,224 számú 1990. március 1-jén közzétett európai szabadalmi bejelentésben. A (27) általános képle61.445/SM ···
-44tű védett-diamid származékot száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hütjük és felesleg mennyiségű cseppfolyós ammóniával elegyítjük, Ezután az elegyhez felesleg mennyiségű nátriumot adagolunk, az adagolást lassan és -78°C hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet ezután ezen a hőmérsékleten kb. 4 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben az ammónia elpárolog. Ezután az elegyhez dietil-étert adagolunk, majd a kapott keverékhez óvatosan etanolt, majd óvatosan vizet adagolunk, hogy a reakciót leállítsuk. Ezt követően az elegyből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éter és kloroform segítségével extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban a szerves oldatot bepároljuk. A maradékot szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például gyorkromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a (28) általános képletű védőcsoport nélküli diamid-terméket nyerjük.
A (II) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben B2 és B3 jelentése hidrogénatom és B-j jelentése -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport, a VII. reakcióvázlatnak megfelelő eljárás szerint állítjuk elő. A reakcióvázlatban az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak ezt másképp nem jelöljük, a korábban megadott. A reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok és közbenső termékek, a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
61.445/SM
.. : ·· ·· _ ’ · · · · • · · · » . ·
VII. reakcióvázlat
RHNCOíCH^tNTsíCH^^CONHR 27
A reakciólépés yRedukció
RHN(CH2)mNTs(CH2)n.1CONHR 29
B reakciólépés v N-alkilezés
RN(CH2)mNTs(CH2)n.1CONHR 30
I
HS(CH2)2
C reakciólépés
Védőcsoport eltávolítás * Redukció
RN(CH2)mNH(CH2)nNHR 31
I
Kívánt esetben D reakciólépés
HS(CH2)2
RN(CH2)mNH(CH2)nNHR 32
I
H2O3PS(CH2)2
A VII. reakcióvázlat A reakciólépésében a megfelelően szubsztituált (27) általános képletü diamid vegyületet, amelyet a VI. reakcióvázlat C reakciólépésében állítottunk elő, a szakirodalomban ismert eljárások szerint redukáljuk, és így a (29) általános képletü mono-amid-származékot nyerjük.
Például, a (27) általános képletü diamid-származékot alkalmas oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot 1 ekvivalens boránnal (1m oldat tetrahidrofuránban) reagáltatjuk 0°C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk, és így a (29) általános képletü mono-amid-származékot nyerjük, miután ezt a szár
61.445/SM ·· ·*»·
-46 mazékot a szakirodalomban ismert eljárások segítségével izoláljuk, illetve tisztítjuk.
A B reakciólépés során a (29) általános képletű mono-amid származékot etilén-szulfid segítségével mono-N-alkilezett-származékká alakítjuk. A megfelelően szubsztituált mono-N-alkilezett-amid-származékot nyerjük, amely a (30) általános képletű vegyület.
Például, a (29) általános képletű mono-amid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, majd az oldathoz 1 ekvivalens etilén-szulfid reagenst adagolunk és az elegyet 2-10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, illetve visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük, és így a (30) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-terméket nyerjük.
A C reakciólépés során a (30) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-származékból a védőcsoportot eltávolítjuk és egyidőben a vegyületet redukáljuk. A reakcióban alkalmas redukálószert alkalmazunk, és így a (31) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származékot nyerjük.
Például a (30) általános képletű mono-N-alkilezett-amid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az elegyet 4 ekvivalens alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-aluminum-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakciót sorrendben 1,0 ml víz, 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat, majd 3,0 ml víz adagolásával leállítjuk. Ezen adagolás során a víz első adagolt mennyisége az alkalmazott lítium-aluminium-hidrid tömegével ekvivalens mennyiség. Ezt követően a terméket a reakcióelegyből extrakció segítségével izoláljuk, majd a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk. így a (31) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin vegyületet nyerjük.
61.445/SM
-47A kívánt esetben végrehajtott D reakciólépésben a (31) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származék tiolcsoportját a megfelelő mono-foszforo-tioát-csoporttá alakíthatjuk, és így a (32) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Az előállítást a III. reakcióvázlat, kívánt D reakciólépésének megfelelő eljárással hajtjuk végre.
Például a kívánt módon szubsztituált (31) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származékot 2 ekvivalens trietil-foszfittal és 1 ekvivalens bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérséklet-visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet között keverjük. A kapott közbenső termék dietil-foszforo-tioát anyagot a reakcióelegyből az illékony anyagok vákuumban történő elpárologtatásával izoláljuk, majd gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. Az így tisztított közbenső termék dietil-foszforo-tioátot trimetil-szilil-bromid felesleg mennyiségével reagáltatjuk, és így a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reaktánsokat alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban kb. 2-24 órán át -20°C-visszafolyatás melletti forrás hőmérséklethatárokon belül elegyítjük. Ezt követően az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, és így a (32) általános képletű mono-foszforo-tioát-származékokat nyerjük.
A (II) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben B·, és B3 jelentése hidrogénatom és B2 jelentése -CH2cH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport, a Vili, reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az eljárásban alkalmazott általános képletekben, hacsak másképp nem jelezzük, valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. Az alkalmazott reaktánsok és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
61.445/SM
VIII. reakcióvázlat
RHNCO(CH2)m.1NH(CH2)n.1CONHR 28
A reakciólépés vN-alkilezés
RHNCO(CH2)m.1N(CH2)n.1CONHR 33
HS(CH2)2
B reakciólépés t Redukció
RHN(CH2)mN(CH2)nNHR 34
I
HS(CH2)2
Kívánt esetben C reakciólépés
RHN(CH2)mN(CH2)nNHR 35
H2O3PS(CH2)2
A Vili, reakcióvázlat, A reakciólépésében a megfelelően szubsztituált (28) általános képletű diamid vegyületet, amelyet a VI. reakcióvázlat, D reakciólépése szerint állítunk elő, mono-N-alkilezzük etilén-szulfid segítségével, és így a megfelelően szubsztituált (33) általános képletű mono-N-alkilezett-diamid származékot állítjuk elő.
Például, a megfelelően szubsztituált (28) általános képletű diamid vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, majd az oldatot 1 ekvivalens etilén-szulfiddal reagáltatjuk 2-10 órán át szobahó'mérséklet és viszszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti értéken. így a (33) általános képletű mono-N-alkilezett-diamid terméket nyerjük.
61.445/SM
A B reakciólépés során a (33) általános képletű mono-N-alkilezett-diamid származékból a védőcsoportot eltávolítjuk és ugyanakkor a vegyületet redukáljuk. Az eljárást alkalmas redukálószer segítségével végezzük, és így a (34) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származékot nyerjük.
Például, a (33) általános képletű mono-N-alkilezett-diamid-származékot alkalmas szerves oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az oldatot 4 ekvivalens alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-aluminium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakciót sorrendben 1,0 ml víz, 1,5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldat és végül 3,0 ml víz adagolásával leállítjuk. Az első alkalommal adagolt víz mennyisége a lítium-aluminium-hidrid mennyiségével tömegarányban ekvivalens. A terméket ezt követően a reakcióelegyből a szakirodalomban jól ismert extrakciós eljárásokkal izoláljuk, majd ismert eljárásokkal tisztítjuk. így a (34) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származékot nyerjük.
A kívánt esetben végrehajtott C reakciólépés során a (34) általános képletű mono-N-alkilezett-triamin-származék tiolcsoportját a megfelelő mono-foszforo-tioát-csoporttá alakítjuk, és így a (35) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt az átalakítást általában az V. reakcióvázlat, D kívánt esetben végrehajtott reakciólépésének megfelelő eljárással végezzük.
Például, a (34) általános képletű megfelelően szubsztituált mono-N-alkilezett-triamin-származékot 2 ekvivalens trietil-foszfittal és 1 ekvivalens bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át -20°C - visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet határon belül melegítjük és keverjük. A kapott közbenső termék dietil-foszforo-tioát vegyületet a reakcióelegyből az illékony komponensek elpárologtatásával (vákuumban) izoláljuk, majd gyorskromatográfia segítségével
61.445/SM
-50tisztítjuk. A közbenső termék dietil-foszforo-tioát vegyületet ezt követően felesleg mennyiségben alkalmazott trimetil-szilil-bromid segítségével hasítjuk. A reakciót általában alkalmas oldószerben, mint például diklórmetánban, kb. 2-24 órán át kb. szobahőmérséklet-visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet között hajtjuk végre. Ezt követően az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, és így a (35) általános képletű mono-foszforo-tioát-származékot állítjuk elő.
A (II) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben Bi és B3 jelentése -CH2cH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport és B2 jelentése hidrogénatom, a IX. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Az eljárásban az általános képletekben, hacsak másképp nem jelezzük, valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott. Az alkalmazott reaktánsok és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
61,445/SM
IX. reakcióváziat
RHNCO(CH2)m.1NTs(CH2)n.iCONHR 27
A reakciólépés Y Redukció
RHN(CH2)mNTs(CH2)nNHR 36
B reakciólépés v N-alkilezés
RN(CH2)mNTs(CH2)nNR 37
HS(CH2)2
HS(CH2)2
C reakciólépés
Védőcsoport eltávolítás
RN(CH2)mNH(CH2)nNR 38
HS(CH2)2 HS(CH2)2 ψ Kívánt esetbe D reakciólépés
RN(CH2)mNH(CH2)nNR 39
H2O3PS(CH2)2 H2O3PS(CH2)2
A IX. reakcióvázlat, A reakciólépésében a VI. reakcióvázlat, C reakciólépésében előállított (27) általános képletű megfelelően szubsztituált-diamid vegyületet szakirodalomban ismert eljárás segítségével redukáljuk, és így a (36) általános képletű triamint állítjuk elő.
Például, a (27) általános képletű diamid vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd 2 ekvivalens borán (1m tetrahidrofurános oldat) reagenssel 0°C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten, és így
61.445/SM • « ·
-52- ·· · .
szakirodalomban ismert eljárásokkal végzett izolálás és tisztítás után a (36) általános képletű triamin vegyületet nyerjük.
A B reakciólépésben a (36) általános képletű triamin vegyületet etilén-szulfit segítségével di-N-alkilezzük, és így a megfelelően szubsztituált (37) általános képletű di-N-alkilezett-triamin vegyületet nyerjük.
Például, a (36) általános képletű triamin vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, majd 2 ekvivalens etilén-szulfidot adagolunk hozzá és 2-10 órán át az elegyet szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. így a (37) általános képletű di-N-alkilezett-triamin terméket nyerjük.
A C reakciólépésben a (37) általános képletű di-N-alkilezett-triamin vegyületet védőcsoport mentesítjük, azaz a védőcsoportokat szakirodalomban ismert eljárással eltávolítjuk, és így a (38) általános képletű védőcsoport mentes triamin vegyületet állítjuk elő.
Például, a (37) általános képletű di-N-alkilezett-triamin vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, majd az oldathoz 4 ekvivalens alkalmas redukálószert, mint például lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet kb. 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakciót sorrendben 1,0 térfogatmennyiségű víz, 1,5 térfogatmennyiségű 10%-os nátrium-hidroxid oldat, majd 3,0 térfogatmennyiségű víz adagolásával leállítjuk. A víz első adagolt mennyisége ekvivalens a lítium-aluminium-hidrid mennyiségével tömegarányban számítva. A terméket ezt követően a szakirodalomban jól ismert extrakciós eljárással izoláljuk, majd szakirodalomban ismert eljárással tisztítjuk. így a (38) általános képletű védőcsoport mentes triamin vegyületet nyerjük.
61.445/SM
Más eljárás szerint a (37) általános képletű di-N-alkilehzett-triamin vegyületből a védőcsoportokat a 349 224 számú 1990. március 1-jén közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással távolíthatjuk el. A (37) általános képletű di-N-alkilezett-triamin vegyületet száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hütjük és felesleg mennyiségű kondenzált ammóniát adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyhez lassan -78°C hőmérsékleten felesleg nátriumot adagolunk, majd az elegyet kb. 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre melegítjük, miközben az ammónia elpárolog. Ezután az elegyhez dietil-étert adagolunk. A kapott keverékhez óvatosan etanolt, majd vizet adagolunk és így a reakciót leállítjuk. Ezt követően az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a (38) általános képletű védőcsoport mentes triamin terméket nyerjük.
A kívánt esetben végrehajtott D reakciólépésben a (38) általános képletű védőcsoport mentes triamin vegyület tiolcsoportját a megfelelő foszforo-tioátcsoporttá alakíthatjuk át, és így a (39) általános képletű vegyületet nyerjük.
Például, a megfelelően szubsztituált védőcsoport mentes (38) általános képletű triamin vegyületet 4 ekvivalens trietil-foszfittal és 2 ekvivalens bróm-triklór-metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott közbenső termék bisz(dietil-foszforo-tioát) terméket a reakcióelegyből az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával nyerjük ki, majd gyors61,445/SM
kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezután a tisztított bisz(dietil-foszforo-tioát) közbenső terméket hasítjuk, felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal végzett reakció során. A reaktánsokat alkalmas szerves oldószerben elegyítjük, amely lehet például diklórmetán és a reakcióelegyet kb. 2-24 órán át szobahőmérsékletvisszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket ezt követően vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárással tisztítjuk, és így a (39) általános képletű foszforo-tioát-származékokat nyerjük.
Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk a (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az VI., VII., Vili, és IX. reakcióvázlatok eljárásainak megfelelően. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének semmilyen korlátozását. Az alkalmazott reagensek és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak. A példákban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk: „ekv.” ekvivalens; „g gramm; „mg” milligramm; „mmol” millimól; „ml” milliliter; „°C” Celsius fok; „VRK” vékonyréteg kromatográfia; „Rf” retenciós állandó; és ,,δ„ ppm érték a tetrametil-szilánra vonatkoztatva.
9, példa
BuN—(CH2)3—NH—(CH2)3—NHBu
HSCH2CH2 (X)
2-{Butil-[3-(3-(butil-amino)-propil-amino)-propil]-amino}-etántiol előállítása
VI. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mml β-alanint oldunk 10%-os nátrium-hidroxid oldatban, majd az oldatot
0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz 10 mmol p-toluol-szulfonil61.445/SM
-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0,5n sósav segítségével semlegesítjük, majd a keveréket 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd 75 ml vízzel és ezt követően 75 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 3-(tolulol-4-szulfonil-amino)-propionsavat nyerünk.
VI. reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol a VI. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított 3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 20 ml butilamint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 22 mmol N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint (EEDQ) adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6-7 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így N-butil-3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionamidot nyerünk.
Más eljárás szerint a VI. reakcióvázlat, B reakciólépése szerint a N-butil-3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionamidot állíthatunk elő úgy, hogy 20 mmol 3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionsavat, amelyet a VI. reakcióvázlat, A reakciólépésében nyertünk, 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt követően az oldathoz 20 mmol N-metil-morfolint adagolunk. Az oldatot -20°C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 mmol izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 20 mmol butilamin 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, majd 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumo61.445/SM
kát egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így N-butil-3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionamidot nyerünk.
VI. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol VI. reakcióvázlat, B reakciólépésben előállított N-butil-3-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően az oldathoz 10 mmol nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 10 mmol 3-bróm-N-butil-propionamidot adagolunk [amely vegyületet Br(CH2)2CO2H és butilamin amidálási reakciójában a szakirodalomban ismert korábban leírt eljárás segítségével állítunk elő]. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd 150 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott keveréket 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így N-butil-3-[(2-butil-karbamoil-etil)-(toluol-4-szulfonil)-amino]-propionamidot nyerünk.
VII. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol N-butil-3-[(2-butil-karbamoil-etil)-(toluol-4-szulfonil)-amino]-propionamidot, amelyet a VI. reakcióvázlat, C reakciólépése szerint állítunk elő, oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően az oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, majd 10 mmol borán reagenst (1m tetrahidrofurános oldat) adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk.
61.445/SM
-57A kapott keveréket 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így N-butil-3-[(3-(butil-amino)-propil)-toluol-4-szulfonil)-amino]-propionamidot nyerünk.
VII. reakcióvázlat B reakciólépés:
mmol a VII. reakcióvázlat, A reakciólépésében előállított N-butil-3-[(3-(butil-amino)-propil)-(toluol-4-szulfonil)-amino]-propionamidot 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 10 mmol etilén-szulfidot. Ezt követően a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 3-{benzol-szulfonil-[3-[butil-(2-merkapto-etil)-aminoj-propil]-amino}-N-butil-propionamidot nyerünk.
VII. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol a VII. reakcióvázlat, B reakciólépésében előállított 3-{benzol-szulfonil-[3-[butil-(2-merkapto-etil)-amino]-propil]-amino}-N-butil-propionamidot oldunk 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban. Ezt követően az elegyhez 20 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez sorrendben 0,8 ml vizet, 1,2 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 2,2 ml vizet adagolunk. A reakcióelegyet ezután 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott keveréket 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban
61.445/SM • · · bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
10. példa
BuN—(CH2)3—NH—(CH2)3—NHBu
I
H2O3PSCH2CH2 (XI)
5,9,13-triaza-5-[(2-tiofoszforil)-etill-heptadekán előállítása
VII. reakcióvázlat, kívánt D reakciólépés:
mmol 9. példában előállított 2-{butil-[3-(3-(butil-amino)-propil-amino)-propil]-amino}-etántiolt reagáltatunk 20 mmol trietil-foszfittal és 10 mmol bróm-triklór-metánnal. A rakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a közbenső termék dietil-foszforo-tioátot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított dietil-foszforo-tioátot ezt követően 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, majd az oldathoz sósavat adagolunk és a címbeli vegyületet sósavas só formában szűréssel izoláljuk.
61.445/SM
• · • · ·
11. példa
BuHN—(CH2)3—N—(CH2)3—NHBu
CH2CH2SH (XII)
2-{Bisz-[3-(butil-amino)-propil1-amino}-etántiol előállítása
VI. reakcióvázlat, D reakciólépés:
mmol 9. példa szerinti, a VI. reakcióvázlat, C. reakciólépésének megfelelően előállított N-butil-3-[(butil-karbamoil-etil)-(toluol-4-szulfonil)-amino]-propionamidot oldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban. Ezután az oldatot -78°C hőmérsékletre hütjük, majd felesleg mennyiségű száraz ammóniát és ezt követően felesleg mennyiségű nátriumot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezt követően az elegyhez 100 ml dietil-étert, majd óvatosan 30 ml etanolt adagolunk. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd óvatosan hozzácsepegtetünk 5 ml vizet, és az elegyet vákuumban bepároljuk. Ezt követően a maradékot 100 ml dietil-éterrel és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezzel az eljárással N-butil-3-[2-(butil-karbamoil)-etil-aminoj-propionamidot kapunk.
Vili, reakcióvázlat, A. reakciólépés:
mmol VI. reakcióvázlat, D reakciólépése szerint előállított N-butil-3-[2-(butil-karbamoil)-etil-aminoj-propionamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően az oldathoz 22 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az
61.445/SM i
• «
-60 elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítésével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így N-butil-3-{[2-(butil-karbamoil)-etil]-(2-merkapto-etil)-amino]-propionamidot nyerünk.
Vili, reakcióvázlat, B reakciólépés:
mmol Vili, reakcivóázlat, A reakciólépésében előállított N-butil-3-{[2-(butil-karbamoil)-etil]-(2-merkapto-etil)-amino]-propionamidot oldunk 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban. Ezt követően az oldathoz 20 mmol lítium-aluminium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd sorrendben 0,8 ml vizet, 1,2 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot és végül 2,2 ml vizet adagolunk hozzá.
Ezt követően a kapott keveréket 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. Az elegyet 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklrómetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
12. példa
BuHN—(CH2)3—N—(CH2)3—NHBu
CH2CH2SPO3H2 (XIII)
5,9,13-triaza-9-r2-tiofoszforíl)-etiH-heptadekán előállítása
Vili, reakcióvázlat, kívánt C reakciólépés:
mmol 11. példában előállított 2-[bisz-(3-(butil-amino)-propil)-amino]-etántiolt reagáltatunk 20 mmol trietil-foszfittal és 10 mmol bróm-triklór-metánnal.
61.445/SM
-61 ··· · · · • · · ,··. ···· <
A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradék közbenső termék dietil-foszforo-tioátot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított dietil-foszforo-tioátot ezt követően 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban oldjuk és az oldathoz sósavat adagolunk. A címbeli vegyületet szűrés segítségével hidroklorid só formában izoláljuk.
13. példa
BuN—(CH2)3—NH—(CH2)3—NBu
HSCH2CH2 CH2CH2SH (XIV)
2-(Butil-í3-f3-(butil-(2-merkapto-etil)-amino)-propil-amino1-propill-amino}-etántiol előállítása IX. reakcióvázlat, A reakciólépés:
mmol 9. példa szerinti VI. reakcióvázlat, C reakciólépésében előállított N-butil-3-{[2-(butil-karbamoil)-etil]-(toluol-4-szulfonil)-amino}-propionamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 mmol 1m tetrahidrofurános oldat boránt adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott keveréket 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldatott mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot
61.445/SM • · · · · gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így N,N-bisz-[3-(butil-amino)-propil]-4-metil-benzol-szulfonamidot nyerjük.
IX. reakcióvázlat, B, reakciólépés:
mmol IX. reakcióvázlat, A reakciólépésben előállított N,N-bisz-[3-(butil-amino)-propil]-4-metil-benzol-szulfonamidot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően az oldathoz 20 mmol etilén-szulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezzel az eljárással N,N-bisz-{3-[butil-(2-merkapto-etil)-amino]-propil}-4-metil-benzol-szulfonamidot állítunk elő.
IX. reakcióvázlat, C reakciólépés:
mmol IX. reakcióvázlat, B reakciólépésében előállított N,N-bisz-{3-[butil-(2-merkapto-etil)-amino]-propil}-4-metil-benzol-szulfonamidot oldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük, majd felesleg mennyiségű száraz ammóniát és ezt követően felesleg mennyiség nátriumot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyhez 100 ml dietil-étert adagolunk, majd óvatosan 30 ml etanolt adunk. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd óvatosan 5 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatog61.445/SM ♦ · · · «
-63ráfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
14. példa
BuN—(CH2)3—NH—(CH2)3—NBu
H2O3PSCH2CH2 CH2CH2SPO3H2 (XIV)
5,9,13,triaza-5,9-bisz-r(2-tiofoszforil)-etiH-heptadekán előállítása
IX. reakcióvázlat, kívánt D reakciólépés:
mmol 13. példában előállított 2-{butil-[3-[3-(butil-(2-merkapto-etil)-amino)-propil-amino]-propil]-amino}-etántiolt reagáltatunk 40 mmol trietil-foszfittal és 20 mmol bróm-triklór-metánnal. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a közbenső termék bisz(dietil-foszforo-tioátot) gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított bisz(dietil-foszforo-tioátot) 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd felesleg mennyiségű trimetil-szilil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. A maradékot 2-propanolban oldjuk, majd az oldathoz sósavat adagolunk és a címbeli vegyületet sósavas só formában szűréssel izoláljuk.
A találmány tárgya eljárás sejtek védelmére az ionizáló sugárzás vagy DNS-reaktív hatóanyag által okozott sejtkárosodásokkal szemben.
Az ionizáló sugárzás nagy energiájú sugárzás, mint például röntgen vagy gamma sugárzás, amely olyan kölcsönhatásba lép, amelynek során ionpárok keletkeznek. Az ionizáló sugárzás hatása környezeti hatásként mint sugárzás szerepelhet, amely lehet például nukleáris robbanás, radioaktív anyag szivárgás ere61.445/SM : : .··.···:
·. ·: .· ·· · . :
-64 detü vagy abból származhat, hogy radioaktív anyag közelében tartózkodunk. Általánosan az ionizáló sugárzásnak bárki ki lehet téve, akit radiológiai gyógyszerészeti eljárásban, mint például sugárterápiában kezelnek különböző rákos megbetegedések esetében.
A DNS-reaktív hatóanyagok azok a hatóanyagok, mint például alkilezőszerek, térhálósító reagensek és DNS-módosító reagensek, amelyek a sejtben található DNS molekulával kovalens vagy nem kovalens kötésbe lépnek, és így bizonyos káros sejtet roncsoló hatást fejtenek ki. Például DNS-reaktív szer lehet cisplatin, ciklofoszfamid, dietil-nitrozoamin, benzo(a)pirén, karboplatin, doxorubicin, mitomicin-C és hasonló vegyületek. Számos ilyen DNS-reaktív vegyület, mint például a cisplatin, a ciklofoszfamid, a doxorubicin és a mitomicin-C, rákterápiában alkalmazott anyagok, mint DNS-reaktív kemoterápikumok.
A fenti ionizáló sugárzásnak vagy DNS-reaktív hatóanyagnak sejtre kifejtett hatása lehet például a sejtbeni DNS károsodása, mint például DNS lánctörés, a sejtfunkció megszűnése, például a DNS funkció megszűnésével a sejt elhalás, a tumor indukálás, mint például a terápiával indukált másodlagos tumor kialakulása és hasonló hatások. Ezek a káros sejtre kifejtett hatások másodlagos tumorokhoz, továbbá csontvelő csökkenéshez, vesekárosodáshoz, perifériás idegrendszeri károsodáshoz, gasztrointesztinális károsodáshoz és hasonlókhoz vezethetnek. Például, amennyiben besugárzásos terápiát alkalmaznak rákos megbetegedések kezelésére, a sugárzás célja az, hogy a rákos sejtek elhalását idézzék elő. Sajnálatos módon igen sok káros mellékhatás jár ezzel a terápiával, mivel a terápia káros hatásokat fejt ki a normál sejtekre is és nemcsak a rákos sejtekre hat.
A jelen találmány tárgya eljárás sejtek védelmére, amelynek során ezeket a káros sejthatásokat megelőzzük vagy megszüntetjük vagy ezek súlyosságát
61.445/SM ····
-65 csökkentjük. A találmány szerinti eljárás során a védelemnek alávetett sejteket a találmány szerinti (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületekkel kezeljük a sejt ionizáló sugárzásnak vagy DNS-reaktív szernek történő kitétele előtt. A sejteket a hatóanyaggal közvetlenül érintkeztethetjük, és például a találmány szerinti vegyület oldatát közvetlenül a sejttel érintkeztetjük vagy a találmány szerinti vegyületet valamely emlősnek adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek ezen az úton a sejtben védőhatást fejtenek ki, amely a fenti hatások következtében egyébként kialakuló sejtkárosító hatásokat megszünteti vagy ezek súlyosságát csökkenti.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás nem-rákos vagy normál sejtek védelmére valamely emlősben káros sejtroncsoló hatásokkal szemben, amelyet az emlős ionizáló sugárzásnak vagy DNS-reaktív hatóanyagnak következtében szenvedne el. Az „emlős elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például egeret, patkányt, kutyát és embert is értünk. A találmány szerinti vegyületek a normál sejtek szelektív védelmét biztosítják, de nem biztosítják a rákos sejtek védelmét a rák sugárkezelése, illetve kemoterápiás kezelése során, amely utóbbiban DNS-reaktív kemoterápikumot alkalmaznak. A találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti vegyületet az emlősnek azelőtt adagoljuk, mielőtt az emlőst az ionizáló sugárkezelésnek vagy a DNS-reaktív ágenssel történő kezeléssel alávetjük. A jelen találmány szerinti eljárás ennélfogva eljárás, amely védelmet biztosít a káros sejtroncsolással szemben a nem-rákos sejtek esetében, amely roncsolást az emlősben az ionizáló sugárkezelés vagy a DNS-reaktív szerrel történő kezelés okozna vagy ennek súlyosságát csökkenti.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan beteg kezelésére, amely sugárterápiát vagy DNS-reaktív kemoterápikummal végzett kemoterápiát igényel. A
61.445/SM
-66„beteg” elnevezés alatt emlősöket értünk, beleértve az egeret, patkányt, kutyát és az embert is, akik daganatos betegség állapotban vagy rákos megbetegedésben szenvednek és ebből eredően a rákos megbetegedés sugárterápiás vagy kemoterápiás DNS-reaktív kemoterápikummal történő kezelését igénylik. A „daganatos betegség” elnevezés alatt olyan abnormális állapotot vagy betegséget értünk, amely azzal jellemezhető, hogy nem normális sejtnövekedés történik vagy daganat alakul ki a beteg szervezetében.
A daganatos betegségek, amelyekben az (I) általános képletű vegy (II) általános képletű vegyületekkel történő kezelés előnyösen alkalmazható a sugárterápiával vagy DNS-reaktív kemoterápiás szerekkel végzett kemoterápiával együttesen, az alábbiak: leukémiák, mint például nem limitáltan az akut lymphoblast leukémia, az akut csontvelőből kiinduló leukémia, a krónikus lymphocita leukémia, az akut myeloblast leukémia és a krónikus myelocyta leukémia; a karcinómák, mint például nem limitáltan a méhnyak, a nyelőcső, a gyomor, a hasnyálmirigy, a mell, a petefészek, a vékonybél, a vastagbél és a tüdő karcinómák; a szarkómák, mint például nem limitáltan az osteosarcoma, a lipoma, a liposarcoma, a hemangioma és a hemangiosarcoma; a melanomák, mint például az amelanotikus és a melanotikus melanomák; és a kevert fajtájú daganatos megbetegedések, mint például nem limitáltan a karcinosarcoma, a nyirokszövet típusú daganatos megbetegedés, a tüszős reticulum daganatos megbetegedés, a sejt szarkóma, a Hodgkin betegség és a nem-Hodgkin lymphoma. Különösen előnyösen alkalmazhatók a kezelésben az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületek sugárterápiával vagy kemoterápiával kombinálva, a Hodgkin betegség, a hasnyálmirigy karcinoma, az előrehaladott karcinoma, a mellrákok, a petefészek rák, a vastagbél rákok és hasonló betegségek esetében.
61.445/SM *♦·· «
-67Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületekkel történő kezelés szelektív védelmet nyújt a káros sejthatásokkal szemben, amelyek lehetnek például terápia által indukált másodlagtos tumor indukció, amelyet sugárterápia vagy DNS-reaktív kemoterápikummal végzett kemoterápia eredményezhet. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezelés alkalmas arra, hogy a másodlagos tumor indukálás veszélyét csökkentsük vagy megszüntessük, amely veszély lehet a terápia által indukált akut csontvelőből induló leukémia, illetve nem-Hodgkin lymphoma, amelyek másodlagos betegségek a Hodgkin kór sugárkémiai, illetve kemoterápiás kezelése során alakulhatnak ki.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyület adagolása a betegnek a DNS-reaktív kemoterápikummal végzett kemoterápiás kezelés vagy a sugárkezelés előtt szelektív védelmet biztosít a nem-rákos sejtek számára a betegben, azonban ilyen védelmet a rákos sejtek számára nem biztosít. Ennélfogva a beteg sugárkezeléssel vagy DNS-reaktív kemoterápikummal történő kemoterápiás kezelése során létrejövő sejtkárosító hatások a nem-rákos sejtek esetében megszüntethetők vagy ezek súlyossága és kiterjedése csökkenthető.
A találmány szerinti (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületek védőhatást kifejtő mennyisége az a mennyiség, amely hatásosan biztosítja egyetlen vagy többszörös dózis adagolása esetében egy emlősben vagy betegben a sejtkárosító hatások megszüntetését vagy súlyosságának csökkentését, amely hatást a sugárkezelés vagy a DNS-reaktív hatóanyaggal történő kezelés során tapasztalunk. A találmány szerinti (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyület védőhatást kifejtő mennyisége ezen túlmenően az a mennyiség, amely egyetlen vagy többszörös dózisban történő sejtre kifejtett adagolás eseté61.445/SM ·* · · ·· ·
-68ben hatásosan eliminálja vagy súlyosságában és kiterjedésében csökkenti azt a káros sejtre kifejtett hatást, amit a sugárkezelés vagy a DNS-reaktív hatóanyaggal történő kezelés okozna.
A kezelendő emlősnek vagy betegnek történő védőhatást kifejtő adagolandó mennyiséget a kezelőorvos, illetve a szakember ismert eljárásokkal, illetve az analóg körülmények között megfigyelt eredmények alapján könnyen meghatározhatja. A védőhatást kifejtő mennyiség vagy dózis meghatározása során több tényezőt kell figyelembe venni a kezelőorvosnak, amely lehet nem limitáltan például az emlős fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota, a kezelendő betegség típusa, a kezelendő betegség súlyossága és kiterjedtsége, az egyes beteg adott válaszfüggvénye, az adagolandó vegyület típusa, az adagolás útja, az adagolt készítmény biológiai felszívódása, a választott dózis határérték, a párhuzamos kezelés esetleges alkalmazása és egyéb körülmények.
A találmány szerinti (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk egyetlen dózis vagy többszörös dózis formában és általában a sugárkezelés vagy DNS-reaktív hatóanyaggal végzett kezelés megkezdése előtt és/vagy ezen kezelés alatt adagoljuk. Általában amennyiben a találmány szerinti vegyületeket sugárkezeléssel együtt adagoljuk, a találmány szerinti vegyületet egyetlen vagy több dózisban adagoljuk a sugárkezelés megkezdése előtt egy megfelelő rendszer szerint, amelyet úgy alakítunk ki, hogy a vegyületek a sugárkezelés során a maximális szelektív védőhatást kifejthessék. Általában amennyiben a találmány szerinti vegyületet adagoljuk, valamely DNS-reaktív kemoterápiás szer kezeléssel együtt, a találmány szerinti vegyületet egyetlen vagy többszörös dózisban a kemoterápiás kezelés előtt és a kemoterápiás kezelés so61.445/SM ···· ·
-69 rán adagoljuk megfelelő rendszerben, amelyet úgy alakítunk ki, hogy a kemoterápiás kezelés során a maximális szelektív védőhatást kifejthessük.
Az ionizáló sugárkezelés vagy a DNS-reaktív hatóanyggal történő kezelés során szükséges maximális szelektív védőhatás kifejtéséhez szükséges adagolási rendet a találmány szerinti vegyületek esetében a kezelőorvos, mint szakember határozza meg a szakirodalomban ismert eljárások vagy az analóg körülmények között megfigyelt eredmények alapján.
Az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü találmány szerinti vegyületek védőhatást kifejtő mennyisége emlősök vagy valamely beteg esetében kb. 5 mg/kg testtömeg/nap (mg/kg/nap) - kb. 1000 mg/kg/nap közötti. Előnyösen alkalmazható mennyiség várhatóan kb. 50-500 mg/kg/nap dózis.
A találmány szerinti (I) általános képletü vagy (II) általános képletü vegyületek védőhatást kifejtő mennyisége sejttel érintkeztető eljárásban kb. 100 μιτιοΙ - 5 mmol koncentráció közötti.
Az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü találmány szerinti vegyületeket az emlősnek, illetve a betegnek bármely olyan formában adagolhatjuk, amely a vegyület biológiai felszívódását hatásos mennyiségben biztosítja és ez lehet orális és parenterális adagolás. Például az (I) általános képletü és a (II) általános képletü találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Általában az orális adagolás előnyös. A gyógyszerkészítmény előállításban járatos szakember könnyen meghatározhatja az adagolás formáját a választott vegyület típusától, a kezelendő betegség típusától, a betegség állapotának helyzetétől és egyéb körülményektől függően.
61.445/SM * · · « . .·: . : . :;··;·· ·*········ * ,
-70A találmány szerinti vegyületek önmagukban is adagolhatok vagy adagolhatok gyógyszerészeti készítmény formában gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagokkal, amelyeknek aránya és mennyisége az alkalmazott vegyület kémiai tulajdonságától és oldhatóságától, az adagolás útjától függ, illetve a standard gyógyszerészeti gyakorlatban meghatározható. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatásosak, azonban gyógyszerkészítményben savaddíciós só formában is alkalmazhatók, mivel ezen sók stabilitása, illetve kristályosítási jellemzői, megnövelt oldhatósága ezt előnyössé teszi.
A találmány tárgya továbbá készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vagy (II) általános képletü találmány szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több inért hordozóanyaggal keverékben vagy egyéb elegyben. Ezek a készítmények alkalmasak például tesztvizsgálati standardként történő felhasználására, alkalmas szállítási formaként vagy gyógyszerkészítményként történő felhasználásra. Az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek tesztvizsgálati mennyisége az a mennyiség, amely könnyen mérhető standard eljárásokkal és módszerekkel és ezt a szakember jól felismeri. Az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü vegyületek tesztvizsgálati mennyisége általában a készítményben kb. 0,001 tömeg% - kb. 75 tömeg% közötti lehet. Inért hordozóanyagként bármely anyag alkalmazható, amely az (I) általános képletü vagy (II) általános képletü vegyületeket nem károsítja, illetve ezekkel kovalens kötésbe nem lép. Alkalmazható inért hordozóanyagok például a víz, a vizes pufferek, mint például amelyeket általában nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) analízis esetében alkalmazunk; a szerves oldószerek, mint például az acetonitril, az etilacetát, a hexán és hasonlók; továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és kiszerelőanyagok.
61.445/SM
- 71 Részletesebben a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyaggal keverékben vagy egyéb elegyben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hordozó- vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag és ez a hatóanyag számára szállítóanyagként vagy közegként szolgálhat. Az alkalmazható hordozóanyagok vagy kiszerelőanyagok a szakirodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítmény lehet orális vagy parenterális alkalmazású és a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolható.
A találmány szerinti vegyületeket például adagolhatjuk orális úton, mint például valamely inért hígító vagy emészthető hordozóanyaggal együtt. A hatóanyag továbbá zselatin kapszulába foglalható vagy tablettává préselhető. Az orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket hordozóanyagba foglalhatjuk, és így tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. A találmány szerinti készítmények legalább 4% találmány szerinti vegyület aktív hatóanyagot tartalmaznak, azonban hatóanyag tartalmuk az adott formától függően 4 tömeg% - kb. 70 tömeg% mennyiség egységenként. A készítményben található aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy alkalmas dózist nyerjünk. A találmány szerinti előnyös készítmények és gyógyszerkészítmények úgy előállítottak, hogy az orális dózisegység forma 5,0-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
61.445/SM
-72A tabletta, pilula, kapszula és pirula formák, valamint hasonló formák ezen túlmenően egy vagy több további alább közölt adalékanyagot tartalmazhatnak: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulóz, gumi-tragakant vagy zselatin; kiszerelőanyagokat, mint például keményítő vagy laktóz; dezintegráló szereket, mint például alginsav, Primogel™, kukoricakeményítő és hasonlók: kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex™; csúszást elősegítő anyagokat, mint például kolloid-szilicium-oxid és édesítőszereket, mint például szukróz vagy saccharin, ezen túlmenően adagolhatunk ízesítőanyagokat, mint például mentaízt, metil-szalicilátot vagy narancsízt. Amennyiben a dózisforma kapszula forma, ez ezen túlmenően a fentieken túl tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, mint például polietilén-glikolt vagy zsírsav-olajat. Az egyéb dózisformák tartalmazhatnak más anyagokat, amelyek a dózisegység forma fizikai formáját módosítják, mint például bevonatokat. így például a tabletta és a pilula formák cukor, shellac vagy egyéb emészthető bevonatot tartalmazhatnak. A szirup ezen túlmenően tartalmazhat a találmány szerinti vegyületen kívül édesítő hatóanyagként szukrózt és bizonyos tartósítóanyagokat, festőanyagokat vagy színezőanyagokat és ízesítő anyagokat is. A fenti különféle készítmények előállításában alkalmazott anyagok gyógyszerészetileg tiszták és az alkalmazott mennyiségben toxicitás mentesek legyenek.
A találmány szerinti vegyületek parenterális terápiás adagolás céljából lehetnek oldat vagy szuszpenzió formájúak. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak, azonban hatóanyagtartalmuk 0,1 tömeg% - kb. 50 tömeg% között változhat. A találmány szerinti vegyületek menynyisége az ilyen készítményekben olyan mértékű, hogy a megfelelő dózist előállítsuk. A találmány szerinti előnyös készítmények és formált alakok úgy állítandók
61.445/SM
-73 elő, hogy parenterális dózisegységükben 5,0-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak.
Az oldat vagy szuszpenzió formák továbbá egy vagy több alábbi adalékanyagot tartalmazhatnak: steril higítóanyagok, mint például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes hatóanyagok, mint például benzilalkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképzö reagensek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, illetve olyan hatóanyagok, amelyek a tonicitást befolyásolják, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény ampulla, eldobható fecskendő vagy többdózisú ampulla formába foglalható, amely üveg vagy műanyag forma lehet.
A találmány tárgykörébe tartozó vegyületek ugyan valamennyien általában megfelelő hatásosságúak, bizonyos (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületek adott konfigurációban különösen előnyösen alkalmazhatók.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R jelentése etilcsoport, propilcsoport vagy butil-csoport. Általában előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 2 vagy 3 és általában előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n jelentése 7 vagy 8.
Előnyös (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R jelentése etilcsoport, propilcsoport vagy butil-csoport. Általában előnyös (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 3 vagy 4, továbbá előnyös (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n jelentése 3.
61.445/SM
- 74 A találmány szerinti vegyületek mint sugárkezelés elleni védőanyagok hatásosságát in vitro és in vivő kísérletekben vizsgáltuk.
Például, a kolóniát képző tenyésztett sejtek képessége vizsgálható röntgen sugárzásnak vagy kémiai kezelés során. A sejtek vagy hatóanyaggal nem kezeltek vagy a tesztvizsgálati anyaggal 30 perccel a kezelés előtt kezeltek. A kolóniaképzés képességének megőrzése a kezelés után a nem-kezeit sejtekkel szemben közvetlenül összefügg a hatóanyag védőhatásával. Ilyen típusú jellemző tesztvizsgálatot hajtottunk végre a Snyder és Lachmann [Radiation Rés. 120, 121 (1989)] közleményben leírt eljárásnak megfelelően.
Más esetben a DNS-lánc törések létrejötte vizsgálható röntgen sugárzás dózis vagy kémiai hatóanyag dózis hatására. A vizsgált sejtek vagy hatóanyaggal nem kezeltek vagy a kezelés előtt kb. 30 perccel a tesztvizsgálatnak alávetett vegyülettel kezeltek. A kezelés után a DNS-lánc hasadás mértékét vizsgáltuk és összehasonlítottuk a nem-kezeit sejtek esetével és ez fordított arányban volt a hatóanyag védő hatásával. Jellemző ilyen kísérletet hajtottunk végre a Snyder [Int. J. Radiat. Bioi. 55, 773 (1989)] közleményben leírt eljárásnak megfelelően.
Ezen túlmenően vizsgáltuk egy teljes testre kiterjedő sugárzásnak vagy DNS-reaktív hatóanyaggal kezelt egérnek túlélési mértékét. Az állatokat vagy a tesztvizsgálati vegyülettel előkezeltük vagy nem kezeltük (kontroll csoport), majd teljes testükön 1500 rads sugárzással kezeltük. A nem-kezeit kontroll állatok várhatóan kb. 12-15 napon át éltek. A kezelt állatok túlélési mértékét összehasonlítottuk a nem-kezeit kontroll állatokéval és ez egyenes arányban összefüggött a hatóanyagkezelés hatásosságával. Ilyen jellemző kísérletet hajtottunk végre a Carroll és munkatársai [J. Med. Chem. 33, 2501 (1990)] közleményben leírt eljárásnak megfelelően.
61,445/SM ·· · · ·
A
-75 A lymphocytákban történő DNS-lánc töréseket vizsgáltuk úgy, hogy mintákat vettünk állatokból, amelyek vagy teljes testükön sugárkezelést kaptak vagy DNS-reaktív hatóanyaggal kezeltük őket. Ezt összehasonlítottuk a nem-kezeit kontroll mintákkal. Más eljárás szerint a kezelt állatokból vett csontvelő sejtek kolóniaképző és életképesség mértékét vizsgáltuk, amely állatokat teljes testfelületükön sugárkezelésnek vetettük alá vagy DNS-reaktív hatóanyaggal kezeltük és összehasonlítottuk a nem-kezeit kontroll állatokkal. A vizsgálatot a Pike és Robinson [J. Cell Physiol. 76, 77 (1970)] közleményben leírt eljárásnak megfelelően végeztük.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületRN—(CH2)m—N—(CH2)n—N—(CH2)m—NR (I)Bj B2 B3 B4 ahol az általános képletben m jelentése 2-4 közötti egész szám;n jelentése 3-10 közötti egész szám;R jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport; ésB-j, B2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH2CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport;azzal a feltétellel, hogy B1( B2, B3 vagy B4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 2. A (II) általános képletű vegyület,RN-(CH2)m—N—(CH2)n—NR (II)Bi B2 B3 ahol az általános képletben m jelentése 2-4 közötti egész szám;n jelentése 3-10 közötti egész szám;R jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport; ésB1; B2 és B3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,-CH2-CH2SH-csoport vagy -CH2CH2SPO3H2-csoport;61.445/SM ···· · .♦··»··> t ’”· ·· * · · • · · · ·-77azzal a feltétellel, hogy B1; B2 vagy B3 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 2.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 3.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben n jelentése 7.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben n jelentése 8.
- 7. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben n jelentése 7.
- 8. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben n jelentése 7.
- 9. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 3.
- 10. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 4.
- 11. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben n jelentése 3.
- 12. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 3.
- 13. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben m jelentése 4.61.445/SM ···· ··<♦ · · · • ♦ ·· ·
- 14. Eljárás emlőssejtek védelmére ionizáló sugárzás által kifejtett sejtkárosító hatásokkal szemben, azzal jellemezve, hogy az ilyen sejteket az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület védőhatást kifejtő mennyiségével érintkeztetjük.
- 15. Eljárás emlőssejtek védelmére DNS-reaktív hatóanyag által kifejtett sejtkárosító hatással szemben, azzal jellemezve, hogy az ilyen sejteket az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek védőhatást kifejtő mennyiségével érintkeztetjük.
- 16. Eljárás emberekben nem-rákos sejtek védelmére az ionizáló sugárzás hatására létrejövő sejtkárosodással szemben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület védőhatású mennyiségét adagoljuk.
- 17. Eljárás emberekben nem-rákos sejtek védelmére a DNS-reaktív hatóanyag által okozott sejtkárosodással szemben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület védőhatást kifejtő mennyiségét adagoljuk.
- 18. Eljárás sugárkezelést igénylő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy az betegnek az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület védőhatást kifejtő mennyiségét adagoljuk.
- 19. Eljárás kemoterápiát igénylő beteg kezelésére, amelyet kemoterápiás DNS-reaktív kemoterápikummal végzünk, azzal jellemezve, hogy az betegnek az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület védőhatást kifejtő mennyiségét adagoljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6930293A | 1993-05-26 | 1993-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503370D0 HU9503370D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT73421A true HUT73421A (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=22088062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503370A HUT73421A (en) | 1993-05-26 | 1994-04-28 | N-mercapto-alkyl and thiophosphoryl-alkyl-polyamine derivatives as radioprotective agents |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434145A (hu) |
| EP (1) | EP0700380B1 (hu) |
| KR (1) | KR960702830A (hu) |
| CN (1) | CN1124483A (hu) |
| AT (1) | ATE167670T1 (hu) |
| AU (1) | AU679236B2 (hu) |
| CA (1) | CA2161869C (hu) |
| DE (1) | DE69411271T2 (hu) |
| DK (1) | DK0700380T3 (hu) |
| ES (1) | ES2119203T3 (hu) |
| FI (1) | FI955643A0 (hu) |
| GR (1) | GR3027657T3 (hu) |
| HU (1) | HUT73421A (hu) |
| IL (1) | IL109720A (hu) |
| MX (1) | MX9403915A (hu) |
| NO (1) | NO306020B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ267211A (hu) |
| WO (1) | WO1994027961A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA943520B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677351A (en) * | 1986-12-02 | 1997-10-14 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Sterically hindered tetraamines and method for their production |
| US5393757A (en) * | 1986-12-02 | 1995-02-28 | University Of Florida | Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| US5342945A (en) * | 1986-12-02 | 1994-08-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| US5869338A (en) * | 1992-03-13 | 1999-02-09 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
| US5567686A (en) * | 1992-03-13 | 1996-10-22 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
| US5994409A (en) | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| EP1142043B1 (en) * | 1998-12-15 | 2004-08-11 | Duracell Inc. | Electrochemical cell closure |
| EP1698629A3 (en) | 1999-04-30 | 2006-11-29 | Cellgate, Inc. | Polyamines and their use in therapy |
| WO2002038105A2 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Slil Biomedical Corporation | Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents |
| WO2000066175A2 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Slil Biomedical Corporation | Conjugates as therapies for cancer and prostate diseases |
| US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
| US6649587B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-11-18 | Slil Biomedical Corporation | Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases |
| US6489312B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-12-03 | Medimmune Oncology, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates |
| US6160022A (en) * | 1999-07-19 | 2000-12-12 | University Of Florida | Chemical resection of pancreas |
| US7053072B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US7045550B2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-05-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| AU2002364539A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-23 | Cellgate, Inc. | Cycloalkyl substituted polyamines for cancer therapy and methods of synthesis therefor |
| EP1478618A1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polyamine compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
| US7314959B2 (en) | 2003-08-07 | 2008-01-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
| US7754463B2 (en) * | 2006-06-20 | 2010-07-13 | Dana-Farber Cancer Institute | Inhibitors of USP1 Deubiquitinating Enzyme Complex |
| US20100049284A1 (en) * | 2008-05-15 | 2010-02-25 | The Catholic University Of America | Use of heat to treat biological systems exposed to damaging radiation |
| CA2797719C (en) | 2010-04-30 | 2019-11-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity |
| US9725425B1 (en) | 2014-02-25 | 2017-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2653977A (en) * | 1953-09-29 | Chxnx | ||
| US2951092A (en) * | 1956-12-13 | 1960-08-30 | Olin Mathieson | Triamine derivatives |
| US3892824A (en) * | 1968-12-16 | 1975-07-01 | Southern Res Inst | S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates |
| US5091576A (en) * | 1986-12-02 | 1992-02-25 | University Of Florida | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| US5342945A (en) * | 1986-12-02 | 1994-08-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| US5109024A (en) * | 1987-02-03 | 1992-04-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyamine derivatives as antineoplastic agents |
| US5217964A (en) * | 1991-01-23 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyamine thiols as radioprotective agents |
| US5488042A (en) * | 1992-03-13 | 1996-01-30 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
-
1994
- 1994-04-28 CN CN94192245A patent/CN1124483A/zh active Pending
- 1994-04-28 AU AU69428/94A patent/AU679236B2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 EP EP94917900A patent/EP0700380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 WO PCT/US1994/004662 patent/WO1994027961A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-28 CA CA002161869A patent/CA2161869C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 NZ NZ267211A patent/NZ267211A/en unknown
- 1994-04-28 ES ES94917900T patent/ES2119203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 AT AT94917900T patent/ATE167670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 DE DE69411271T patent/DE69411271T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 DK DK94917900T patent/DK0700380T3/da active
- 1994-04-28 HU HU9503370A patent/HUT73421A/hu unknown
- 1994-05-20 ZA ZA943520A patent/ZA943520B/xx unknown
- 1994-05-22 IL IL10972094A patent/IL109720A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 MX MX9403915A patent/MX9403915A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 US US08/323,472 patent/US5434145A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-23 FI FI955643A patent/FI955643A0/fi unknown
- 1995-11-24 NO NO954768A patent/NO306020B1/no unknown
- 1995-11-25 KR KR1019950705352A patent/KR960702830A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-08-14 GR GR980401833T patent/GR3027657T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960702830A (ko) | 1996-05-23 |
| GR3027657T3 (en) | 1998-11-30 |
| EP0700380A1 (en) | 1996-03-13 |
| IL109720A (en) | 1999-09-22 |
| ES2119203T3 (es) | 1998-10-01 |
| FI955643A (fi) | 1995-11-23 |
| FI955643A0 (fi) | 1995-11-23 |
| CA2161869A1 (en) | 1994-12-08 |
| AU6942894A (en) | 1994-12-20 |
| DK0700380T3 (da) | 1998-11-09 |
| CN1124483A (zh) | 1996-06-12 |
| CA2161869C (en) | 2001-11-13 |
| WO1994027961A1 (en) | 1994-12-08 |
| EP0700380B1 (en) | 1998-06-24 |
| NZ267211A (en) | 1997-11-24 |
| DE69411271D1 (de) | 1998-07-30 |
| ATE167670T1 (de) | 1998-07-15 |
| ZA943520B (en) | 1995-01-23 |
| DE69411271T2 (de) | 1998-11-05 |
| MX9403915A (es) | 1995-01-31 |
| NO954768L (no) | 1996-01-23 |
| NO954768D0 (no) | 1995-11-24 |
| US5434145A (en) | 1995-07-18 |
| HU9503370D0 (en) | 1996-01-29 |
| NO306020B1 (no) | 1999-09-06 |
| IL109720A0 (en) | 1994-08-26 |
| AU679236B2 (en) | 1997-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73421A (en) | N-mercapto-alkyl and thiophosphoryl-alkyl-polyamine derivatives as radioprotective agents | |
| EP0497202B1 (en) | Polyamine thiols as radioprotective agents | |
| KR100311851B1 (ko) | 방사선보호제로서의폴리아민유도체 | |
| US5354782A (en) | Polyamine phenols as radioprotective agents | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| KR100199314B1 (ko) | 방사선 방호제로 유용한 폴리아민 페놀 | |
| KR100729980B1 (ko) | 항종양제로서비스-(ｎ,ｎ'-비스-(2-할로에틸)아미노)포스포라미데이트 | |
| JPH09500105A (ja) | 放射線防護剤としてのｎ−アルキルチオポリアミン誘導体類 | |
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |