[go: up one dir, main page]

HUT72743A - Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them - Google Patents

Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72743A
HUT72743A HU9502443A HU9502443A HUT72743A HU T72743 A HUT72743 A HU T72743A HU 9502443 A HU9502443 A HU 9502443A HU 9502443 A HU9502443 A HU 9502443A HU T72743 A HUT72743 A HU T72743A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
och
oil
Prior art date
Application number
HU9502443A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502443D0 (en
Inventor
Eric Bignon
Jean Pierre Bras
Paul Cointet
Pierre Despeyroux
Daniel Frehel
Daniele Gully
Jean-Pierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU9502443D0 publication Critical patent/HU9502443D0/hu
Publication of HUT72743A publication Critical patent/HUT72743A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát koleciszto.kinin receptor agonista hatású (I) általános képletű vegyületek zés ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az (I) általános képletben
Rí jelentése alkilcsoport; aril-alkil-csoport, cikloalki l-alki I-csoport, alkoxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített cikloal^ilcsoport vagy (AB)N-CO-(CH2)r- általános képletű csoport, ^R|, jelentése hidrogénatom; alkilcsoport; hidroxi-alkil-csoport; -(CH2)m-COR2 általános képletű csoport, aralkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport; R-CO-NH-(CH2)x- általános képletű csoport, guanidino-alkil-csoport; imidazol i l-alkil-csoport; alki l-tio-alkil-csoport, aralkil-tio-a Iki I-csoport, benzil-oxi-alkil-csoport,
I
Rih jelentése naftilcsoport; kinolilcsoport; izokinolilcsoport;
vagy adott esetben egy szénatomon vagy nitrogénatomon helyetj tesített indolilcsoport,
Ar jelentése 2-metoxi-3-piridil-, 4-metoxi-5-pirimidinil- vagy 2j -metoxi-fenil-csoport, amelyek legalább két további helyettesítőt
I hordoznak, vagy Ar lehet még naftilcsoport;
vagy R, és Rn együtt egy (1) általános képletű csoportot alkot. ,Α-találmány tárgyát képezi móg a fenti vegyületek előállítására---szolgáló eljárás is-r- , n .. ..
pi'-TYO k C'L'rx.
ί···ϊ··ί:>Ϋ fcisi tch Á Aly,
Glicinamid-származókok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát glicinamid-származékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
Közelebbről, a találmány tárgyát egy új, nem-peptid kolecisztokinin (CCK) receptorokra ható agonista képezi.
A CCK egy peptid, amely perifériás szinten választódik ki az élelmiszerfogyasztásra adott válaszként, és számos emésztési folyamat szabályozásában vesz részt [Crawley J. N. és munkatársai, Peptides, 15, (4), 731-735 (1994)].
A CCK-t az agyban azonosították, ez feltehetőleg a legszokásosabb neuropeptid, amely az agyi funkciók neuromodulátoraként hat a CCK-B típusú receptorok stimulálásával [Crawley J. N. és munkatársai, Peptides, 15. (4), 731-735 (1994). A CCK közrehat a központi idegrendszerben a dopamin által közvetített neurontranszmisszióban [Crawley J. N. és munkatársai, ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90]. Részese az acetilkolint, gaba-t (4-amino-vajsav), szerotonint, opiodokat, szomatosztatint vagy P anyagot érintő, valamint az ioncsatornákkal kapcsolatos mechanizmusoknak is.
Adagolása fiziológiás változásokat okoz: szemhéjcsüngést, hipotermiát, hiperglikémiát vagy katalepsziát, valamint viselkedési változásokat: hipolokomotorosságot, a kutatási viselkedés csökkenését (érdeklődés csökkenés), fájdalomérzés hiányát, a tanulási képesség megváltozását, a szexuális viselkedés változását és teltségérzetet. ?
A CCK biológiai hatását legalább két típusú receptor révén fejti ki: a CCK-A receptorok révén, amelyek főként a periférián, és a Aktaszám: 82391 -2709-GA/KmO • · «
- 2 CCK-B receptorok révén, amelyek főként az agykéregben helyezkednek el. A perifériás típusú CCK-A receptorok a központi idegrendszer bizonyos területein is jelen vannak, ezen területek közé tartoznak az area postrema, a szoliter traktus nukleusza és az interpedunkularis nukleusz [Mórán T. H. és munkatársai, Brain Research, 362, 175-179 (1986); Hill D. R. és munkatársai, J. Neurosci. 10. 1070-1081 (1990)]; amelyek típusai között azonban különbségek vannak [Hill D.R. és munkatársai, J. Neurosci., 1_0, 1070-1081 (1990); Mailleux P. és munkatársai, Neurosci. Lett. 117. 243-247 (1990); Barrett R. W. és munkatársai, Mól. Pharmacol., 36, 285-290 (1989); Mercer J. G. és munkatársai, Neurosci. Lett., 137. 229-230 (1992); Mórán T. H. és munkatársai, TIPS, 12, 232-236 (1991)].
A periférián a CCK-A receptorok révén [Mórán T. H. és munkatársai, Brain Research, 362, 175-179 (1986)] a CCK késlelteti a gyomorürülést, modulálja a bélmozgékonyságot, fokozza a hólyag összehúzódást, növeli az epekiválasztást és szabályozza a pankreász szekréciót [McHugh P. R. és munkatársai, Fed. Proc. 45, 1384-1390 (1986); Pendleton R. G. és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 241. 110-116 (1987)].
A CCK bizonyos esetekben az artériás nyomásra is hatással van, és befolyásolhatja az immunrendszert.
A CCK-nak azt a szerepét, hogy a teltségérzetre vonatkozó jelt ad, alátámasztja az a tény, hogy a CCK plazma-koncentrációk, amelyek az élelmiszer összetételétől függőek (nagy protein vagy lipid koncentrációk), étkezés után nagyobbak, mint az étkezés előtt megfigyeltek [Izzó R. S. és munkatársai, Regül. Pept., 9, 21-34 (1984); Pfeiffer A. és munkatársai, Eur. J. Clin. Invest., 23, 57-62 (1993); Lieverse R. J.] Igen nagy CCK plazmaszinteket írtak le anorexiás és/vagy bulimiás betegek esetén [Philipp E. és munkatársai, Life Se. 48. 2442-2450 (1991); Geraciotti T. D. Jr. és munkatársai, N. Engl. J. Med. 319, 683-688 (1988)]. Bulimiás betegek esetén csökken az étkezés által kiváltott CCK szekréció, és csökken a cerebrospinális folyadék CCK koncentrációja [Geraciotti T. D. Jr. és munkatársai, N. Engl. J. Med. 319. 683-688 (1988)].
Annak ismeretében, hogy a CCK ilyen kulcsszereppel bír a teltségérzetre vonatkozó perifériás jel terén, vitathatatlan a CCK agonistáinak és antagonistáinak hasznossága gyógyszerként bizonyos táplálkozás-viselkedésbeli rendellenességek, obezitás és diabétesz kezelése esetén. Egy CCK receptorokra ható agonista alkalmazható terápiás szerként érzelmi, szexuális és memória viselkedésbeli rendellenességek [ltoh S. és munkatársai, Drug. Develop. Rés. 21. 257-276 (1990)], skizofrénia, pszichózisok [Crawley J. N. és munkatársai, ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 és Crawley, J. N., TIPS, 12. 232-265 (1991), Parkinson-kór, késleltetett diszkinéziák és a gasztrointesztinális rendszer különféle rendellenességeinek kezelése [Drugs of the Future, 17(3), 197-206 (1992)] esetén.
A CCK receptorok agonistáinak leírása a szakirodalomban szerepel. Például néhány ilyen tulajdonsággal bíró terméket ismertetnek az EP-A-0 383 690 számú európai szabadalmi leírásban, és a WO 90/06937 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben.
Az eddig ismertetett CCK-A agonisták többsége pepiid természetű. így például a CCK-7-ből származó FPL 14294, amely CCK-B receptorok tekintetében nem-szelektív, hatásos CCK-A agonista, erőteljes gátló hatással bír patkányokban és kutyákban intranazális • · ··· ··· ··· ····* · · «
- 4 - ........
adagolást követően az élelmiszer felvételre [Simmons R. D. és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav., 47(3), 701-708 (1994); Kaiser E. F. és munkatársai, FASEB, 1991, 5, A864]. Hasonlóképpen kimutatták, hogy az A-71623, amely egy CCK-A receptorok iránt szelektív agonista tetrapeptid, 11 napos időtartamon át hatásos anorexia modellekben, és jelentősen csökkenti a súlygyarapodást a kontrollokhoz képest rágcsálókban, és cynomolgus majmokban [Asin K. E. és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav., 42, 699-704 (1992)]. Hasonló módon, az A 71623 szerkezeti analógok, amelyek a CCK-A receptorok iránt igen hatékonyak és szelektívek, igen hatásos anorexigén aktivitásúak patkányokban [Elliott R. L. és munkatársai, J. Med. Chem. 37, 309-313 (1994); Elliott R. L. és munkatársai, J. Med. Chem. 37, 1562-1568 (1994)].
A WO 91/13874 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben glicinamid-származékok egy sorozatát ismertetik, amelyek affinitással bírnak CCK receptorok iránt. Közelebbről, ezeket a vegyületeket mint a CCK-B/gasztrin receptorok szelektív antagonistáit írják le [Xllth Int. Symp. Med. Chem., Bázel, 1992],
Nemvárt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a glicinamid-származékok egy köre CCK-A receptorok hatásos agonistája.
A találmány szerinti vegyületeket rendszeres vizsgálatoknak tettük ki annak érdekében, hogy meghatározzuk:
[125I]-CCK kiszorítási képességüket patkány pankreász membránokon lévő kötési helyeikről (CCK-A receptor), vagy rekombináns humán CCK-A receptort kifejező 3T3 sejtekből, • · · szelektivitásukat tengerimalac agykéreg membránokon jelenlévő CCK-B receptorok iránt, azt, hogy a vegyületek a CCK-A receptoroknak szelektív vagy nem szelektív ligandumai, agonista tulajdonságukat CCK-A receptorok iránt annak a képességüknek a révén, hogy in vitro kiváltják patkány pankreász sejtek amiláz szekrécióját, vagy in vivő epehólyag kiürülést váltanak ki egérben, továbbá, hogy in vivő gátolják egérben a gyomorkiürülést, hatásukat patkányok táplálékfogyasztására.
Fentieknek megfelelően a találmány az (I) általános képletú vegyületekre vonatkozik - a képletben
Rí jelentése 3-8 szénatomos alkilcsoport; -Alk-An általános képletű aril-alkil-csoport, ahol Alk jelentése 1 - 4 szénatomos alkiléncsoport és Ar4 jelentése fenilcsoport vagy heterogyürűs csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek; cikloalkil-alkil-csoport, amelynek alkil egysége 1 - 4 szénatomos, cikloalkil egysége 3-10 szénatomos; adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol az is lehetséges, hogy az alkilcsoport egyazon szénatomon két helyettesítőt hordoz; alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1 - 4 szénatomos és az alkilcsoport 2-5 szénatomos; (AB)N-C0-(CH2)r- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, B jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy más lehetőség szerint A és B a közbezárt nitrogénatommal együtt, amelyhez • · ·
- 6 kapcsolódnak, egy heterogyürút képeznek, amely lehet pirrolidin, piperidin és morfolin, és r értéke 1, 2 vagy 3;
Rn jelentése hidrogénatom; 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; 1 - 5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; -(CH2)m-COR2 általános képletű csoport, ahol m egy egész szám, amelynek értéke 1 - 3, és R2 jelentése hidroxilcsoport, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két helyettesítő a közrezárt nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterogyúrűt alkot, amely lehet pirrolidin-, piperidin- és morfolingyúrú; -(CH2)n-Ar2 általános képletű aralkilcsoport, ahol n értéke 0 vagy egy 1 és 4 közötti egész szám, és Ar2 jelentése fenilcsoport vagy heterogyürűs csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal hidroxilcsoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesítettek lehetnek; cikloalkil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, a cikloalkilcsoport 3-10 szénatomos; 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport; R-CO-NH-(CH2)X- általános képletű csoport, ahol x jelentése 1 és 4 közötti egész szám, és R jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil-, 2-fenil-etenil-csoport vagy benzil-oxi-csoport, amelyek aromás gyűrűje adott esetben egy halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfovagy karboxilcsoporttal helyettesített; guanidino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; imidazolil-(1 -3 szénatomos alkil)-csoport; alkil-tio-alkil-csoport, amelynek alkilcsoportjai 1-3 szénatomosak; aralkil-tio-alkil-csoport, amelynek aril része adott esetben heterogyürűs, • · · • * · · · ··« ··« • · · · · · · ·
- 7 - ........
alkil része 1 - 3 szénatomos, és az arilcsoport adott esetben egy halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített; benzil-oxi-alkil-csoport, amelynek alkil része 1 - 3 szénatomos, és a fenil egység adott esetben egy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitril- vagy nitrocsoporttal helyettesített;
Rni jelentése naftilcsoport; kinolilcsoport; izokinolilcsoport; indolilcsoport, amely adott esetben egy szénatomon helyettesített, vagy adott esetben egy nitrogénatomon helyettesített, ahol a helyettesítők egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; egy -(CH2)P-COR5 általános képletű csoport, ahol p 0 és 4 közötti egész szám, és R5 jelentése -OR'5 vagy -NR'5,R5, ahol R'5 és R5 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R'5 és Rs a közrezárt nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidingyűrűt alkotnak; továbbá az indonilcsoport a fenti módon helyettesített lehet még egy 1 - 4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal; egy 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal, egy 2 - 4 szénatomos ciano-alkil-csoporttal, egy tetrahidropiranilcsoporttal, egy adamantil-amino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy egy -(CH2)q- általános képletű csoporttal, ahol q 2 és 4 közötti egész szám, ez a csoport szénatomjai egyikével az indolgyúrú fenilcsoportját helyettesítve gyűrűt alkot;
Ar jelentése 2-metoxi-3-piridil-, 4-metoxi-5-pirimidinil- vagy 2-metoxi-fenil-csoport, amelyek legalább két további helyettesítőt hordoznak, a helyettesítők jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy Ar lehet még naftilcsoport;
vagy Rf és Rn együtt egy (1) általános képletü csoportot alkot, ahol g jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy 2, és Z jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
továbbá a fenti vegyületek sóira.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös körét képezik az (la) általános képletü vegyületek - a képletben
Rii és Rin jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott, és R)a jelentése 5-8 szénatomos alkilcsoport; -Alk-An általános képletü aril-alkil-csoport, ahol Alk jelentése 1 - 4 szénatomos alkiléncsoport, és An jelentése fenilcsoport vagy heterogyűrús csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek; cikloalkil-alkil-csoport, amelynek alkil része 1-4 szénatomos és cikloalkil része 3-10 szénatomos; 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy
- 3 szénatomos
- 3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, és ez az alkilcsoport ugyanazon szénatomon kétszeresen helyettesített is lehet; alkoxi-alkil-csoport, amelynek alkoxi része 1 - 4 szénatomos, alkil része 2-5 szénatomos; vagy egy (AB)N-CO-(CH2)r- általános képletü csoport, ahol A jelentése 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, B jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy másként, A és B a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyürűt al« · · kotnak, amely pírrólidin-, piperidin- vagy morfolingyürü lehet, és r értéke 1, 2 vagy 3;
valamint a fenti vegyületek sói.
A találmány szerinti vegyületek addíciós sóit megfelelő esetben szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotott sók képezik, előnyösek a nemtoxikus, gyógyászati szempontból megfelelő sók, de más olyan sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak, amelyek az (I) általános képletü vegyületek izolálására vagy tisztítására alkalmasak.
Az előző és a későbbiekben következő definíciókban alkilcsoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk.
Ha An vagy Ar2 jelentése heterogyűrű, ez a heterogyűrű előnyösen piridin-, pirimidin-, pirazin- vagy piridazingyúrú.
Ha Rii jelentése aralkil-tio-alkil-csoport, ennek aril része előnyösen fenil-, piridin-, pirimidin-, pirazin- vagy piridazincsoport.
Az (I) általános képletben halogénatom megjelölésen előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratomot értünk.
Az egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek izomerek formájában létezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak ezen vegyületek racém elegyei és enantiomerjei, valamint sztereoizomerjei is.
Ha az Rii helyettesítő hidrogénatomtól eltérő, azok az enantiomerek előnyösek, amelyekben az Rn helyettesítőt hordozó szénatom R konfigurációjú.
Ha R( és Rn együtt egy olyan (1) általános képletü csoportot alkotnak, amelyben Z és g jelentése az (I) általános képletre az • « • ·
- 10 előzőekben megadott, az olyan enantiomer előnyös, amelyben az Rii helyettesítőt hordozó szénatom S konfigurációjú.
A találmány szerinti vegyületek körén belül jobb agonista aktivitással bírnak a CCK-A receptorok iránt azok, amelyekben Rí jelentése 3 - 8 szénatomos alkilcsoport, még jobbak azok, amelyekben Rí jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, legjobb aktivitásúak azok, amelyekben Rí jelentése 5 - 8 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösek azok, amelyekben R| jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése naftilcsoport és Rt és R)a jelentése az előzőekben megadott, ugyancsak a találmány egy előnyös körét képezik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, amely legalább két helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése az aromás gyűrűn egy metilcsoporttal és egy második metoxicsoporttal helyettesített 2-metoxi-fenil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rm jelentése adott esetben a nitrogénatomon helyettesített 2-indolil-csoport.
Igen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése 5 szénatomos alkilcsoport vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, Rn jelentése benzil-oxi-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, Rm jelentése 2-indolil-csoport és Árjelentése 2,6-dimetoxi-4-metil-fenil-csoport.
• · · • · · · · * · · · ·
- 11 Az alábbi vegyületek a fentieknél is különösebben előnyösek:
3. Példa: (R)-N-[1 -[(2,6-Dimetoxi-4-meti l-feni l)-pentil-karbamoil]-etil]-1 H-indol-2-karboxamid.
6. Példa: 3-[2-[[(Ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-indol-1-il]-propionsav.
8. Példa: N-{[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metiI-karbamoil}-1 H-indol-2-karboxamid.
9. Példa: Metil-{2-[[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil]-indol-1 -il}-acetát.
10. Példa: {2-[[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil]-indol-1 -il}-ecetsav.
13. Példa: (R)-[2-{1 -[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-etil-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
16. Példa: (R)-4-{(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil}-4-[(1 H-indol-2-karbonil)-amino]-vajsav.
19. Példa: (R)-N-{1 -[(2,6-Dimetoxi-4-meti l-feni l)-pentil-karbamoil]-2-(4-hidroxi-feni l)-eti l}-1 H-indol-2-karboxamid.
28. Példa: (R)-4-[(1-Karboxi-metil-1 H-indol-2-karbonil)-amino]-4-[(2,6-dimetoxi-4-meti l-feni l)-penti l-karbamoi l]-vajsav.
30. Példa: (R)-{2-[{1-{(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil}-2-fenil-etil}-karbamoil]-indol-1-il}-ecetsav.
31. Példa: (R)-[2-{[1-{(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil}-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
32. Példa: (R)-[2-{[2-(Karbamoil)-1 -{(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil}-etil]-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
33. Példa: (R)-[2-{[3-(Karbamoil)-1-{(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-penti l-karbamoi l}-propil]-karbamoil}-indol-1 -il]-ecetsav.
• · • · ··· ·· • ·· «·
- 12 ·· ··
44. Példa: Nátrium-(R)-[2-{[1-{(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil}-2-(benzil-oxi)-etil]-karbamoil}-indol-1-il]-acetát.
51. Példa: Nátrium-(R)-{2-[{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-2-(ciklohexil)-etil}-karbamoil]-indol-1 -i l}-acetát.
81. Példa: (R)-{2-[{1-[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-2-(benzil-tio)-etil}-karbamoil]-indol-1-il}-ecetsav.
82. Példa: (R)-{2-[{1 -[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-3-(fenil)-propil}-karbamoil]-indol-1 -il}-ecetsav.
85. Példa: [2-{[(6-Klór-2,4-dimetoxi-5-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
94. Példa: Nátrium-[2-{[(5-klór-2-metoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil}-indol-1-il]-acetát.
103. Példa: [2-{[(2l5-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
109. Példa: N-{[(lzopentil)-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-karbamoil]-metil}-1 H-indol-2-karboxamid.
112. Példa: Nátrium-[2-{[(benzil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil}-indol-1-il]-acetát.
118. Példa: [2-{[(Ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil}-indol-1 -il]-ecetsav.
126. Példa: N-{[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil}-2-naftalinkarboxamid.
127. Példa: N-{[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-metil}-3-kinolinkarboxamid.
137. Példa: 8-{[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-(3-metoxi-propil)-karbamoil]-metil-karbamoil}-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin.
138. Példa: Metil-{2-[[(1 -naftil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil]-indol-1 -il}-acetát.
·«··
139. Példa: {2-(((1 -Naftil)-pentil-karbamoil]-metil-karbamoil]-indol-1 -il}-ecetsav.
141. Példa: (R)-[2-{1 -[{N-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-N-ciklohexil}-karbamoil]-etil-karbamoil}-indol-1-il]-ecetsav.
155. Példa: (R)-(2-{[1-{[N-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-N-ciklohexil]-karbamoil}-2-(benzil-oxi)-etil]-karbamoil}-indol-1-il]-ecatsav.
168. Példa: (R)-[2-{[1-{[N-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-N-ciklohexil]-karbamoil}-2-(ciklohexil)-etil]-karbamoil}-indol-1 -il]-ecetsav.
171. Példa: (R)-[2-{[1-{[N-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-N-ciklohexil-metil]-karbamoil}-2-(ciklohexil)-etil]-karbamoil}-indol-1 -il]-ecetsav.
172. Példa: (R)-{2-[{ 1 -[(2,6-Dimetoxi-4-metil-feni l)-butil-karbamoi I]-2-(benzil-oxi)-etil}-karbamoil]-indol-1-il}-ecetsav.
192. Példa: (R)-{2-[N-{1-[(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-(cinnamoil-amino)-pentil}-karbamoil]-indol-1 il}-ecetsav.
A találmány szerinti vegyületeket és köztitermékeiket az 1-5. reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatjuk elő.
A találmány egy további szempontját képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amelyre az jellemző, hogy egy (II) általános képletú amint - a képletben Ar és R( jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletú N-védett aminosavval reagáltatunk - a képletben Rn jelentése az (I) általános képletre megadott - amelyben szükséges esetben az RN reakcióképes csoportok védettek, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületből - ahol Rt, Ar és Rn jelentése az előzőekben megadott - nyerjük a találmány szerinti (I) általános képletú vegyületet vagy sóját.
• 4 • ·
- 14 «·
A fenti, az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletú vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal elöá11íthatók, például a:
• 2,6-dimetoxi-4-metil-anilin előállítható a Móri S. és munkatársai, Tét. Lett., 25, 429 (1984) szakirodalmi helyen leírt eljárás adaptációja szerint;
• a 2,4-dimetoxi-5-metil-anilin előállítható a Sargent M.V., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1982, 1095 szakirodalmi helyen leírt eljárással;
• a 2,4,6-trimetoxi-anilin az EP-A-088849 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon;
• a 2,5-dimetoxi-4-metil-anilin a Shaikh Y.A., J. Heterocyclic Chem., 14. 1049 (1977) szakirodalmi helyen leírt módon;
• a 2,6-dimetoxi-4-trifluor-metil-anilin a Móri S. és munkatársai, Tét. Lett., 25. 429 (1984) szakirodalmi helyen leírt eljárás adaptációjával 1,5-dimetoxi-3-trifluor-metil-benzolból, amely utóbbi a Robertson A. és munkatársai, J. Chem. Soc., 1951, 2013 szakirodalmi helyen leírt módon állítható elő;
• a 4-klór-2,6-dimetoxi-anilin a Hodgson H. és munkatársai, J. Chem. Soc., 1934, 1433 szakirodalmi helyen leírt módon;
• az 1-amino-2,6-dimetoxi-4-metil-pirimidin az Urban R. és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 41, 1806 (1958) szakirodalmi helyen leírt módon, és • az (A) általános képletű vegyület az EP-0 572 235 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Rí cikloalkilcsoporttól eltérő jelentése esetén a (II) általános képletű anilinek és azok a (IV) általános képletű vegyületek, ame-
• « ··
lyekben Árjelentése az (I) általános képletű vegyületre az előzőekben megadott, előá11íthatók a 2. reakcióvázlatban bemutatott ismert eljárásokkal, azaz egy (VI) általános képletű vegyület acilezésével - a képletben Ar jelentése az (I) általános képletre megadott amely műveletet R'-CO-X általános képletű sav-halogeniddel végzünk, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom és R' jelentése olyan, mimellett R'-CH2- az (I) általános képletben Rí jelentéseiként megadott, vagy aktivált észtereinek egyikével egy szerves bázis, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin jelenlétében egy szerves oldószerben, például dietil-éterben, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol R' és Ar jelentése az előzőekben megadott - ezt követően alkálifém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk inért szerves oldószerben, például dietil- vagy diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban, így a (II) általános képletű vegyületet nyerjük;
vagy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű, előzetesen aktivált, N-védett aminosavval kapcsolva egy (Vili) általános képletű vegyületet állítunk elő - a képletben RN és Ar jelentése az (I) általános képletre megadott majd a kapott vegyületet egy erős bázissal történő anionképzés után N-alkilezzük, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rn és Ar jelentése az (I) általános képletű vegyületre megadott - vízmentes savas közegben reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű só formájú vegyületet előzetesen aktivált RmCOOH általános képletű savval acilálva nyerjük az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy kívánt esetben sóját.
• *« 14 « · »V • · · « · • · * · · ··« ««* *···· · « · • ·* · · » »«
Ha Rí jelentése cikloalkilcsoport, a (II) általános képletű anilinek új vegyületek, és a 3., 4. vagy 5. reakcióvázlatok valamelyike szerint állíthatók elő.
A 3. reakcióvázlatban az (A) általános képletü anilin - ahol Ar jelentése az (I) általános képletre megadott - cikloalkanonnal való kapcsolásos reakciójával kapott (B) általános képletű Schiff-bázis redukálását mutatjuk be, amelyet szokásos körülmények között végzünk, például nátrium-bór-hidriddel etanolban való reagáltatással vagy hangyasavval való forralással.
A 4. reakcióvázlatban bemutatott szintézis a J. T. Pinkey és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1990, 715 szakirodalmi helyen a (D) és (E) általános képletü vegyületek előállítására leírt, valamint a D. H. R. Barton és munkatársai, Tét. Lett., 28(27). 3111 (1987) szakirodalmi helyen bemutatott eljárásainak adaptációja.
Az 5. reakcióvázlatban alkalmazott aminosavak a peptidkémiában szokásosan alkalmazott kapcsolószerekkel aktiváltak, például racém aminosavak vagy aszimmetriás centrummal nem bíró aminosavak esetén BOP/NEt3, BOP-CI/NEt3, DCC/HOBT/NEt3 alkalmazásával vagy vegyes anhidridek esetén CICOOizoBu alkalmazásával trietil-amin jelenlétében, és az aminosavak R vagy S enantiomerjei esetén BOP/N-etil-morfolin vagy Boc2O/piridin jelenlétében.
A (Vili) általános képletü anionokat erős bázisokkal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal hozzuk létre aprotikus vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A (IV) általános képletü acetanilidekből az (V) általános képletű vegyületeket vízmentes savas közegben, például trifluor- 17 - • · * · Β • « ··· ··· · * * ·♦·· · · · * * ·♦ · β « * ·
-ecetsavval, diklór-metánnal vagy gáznemü hidrogén-klorid etil-acetátos oldatával nyerjük.
Az (V) általános képletű vegyületeket ezután például hidrogén-kloridjuk vagy trifluor-acetátjuk formájában izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a peptidkapcsolásnál szokásos módszerekkel nyerjük az (V) általános képletű vegyületek és az RmCOOH általános képletű savak kapcsolásával, a savakat előzetesen sav-halogenidekké vagy vegyes anhidridekké aktiváljuk, például CICOOizoBu alkalmazásával vagy aktivált észtereket hozunk létre BOP/NEt31 BOP/N-etil-morfolin, BOP-CI/NEt3, DCC/HOBT/NEt31 Boc2O/piridin alkalmazásával szakember számára ismert módon.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekből szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal szokásos módon, a savnak vagy bázisnak az (I) általános képletű vegyület egy oldatába való bevitelével képzünk sókat.
A sókat oldhatósági jellemzőiktől függően az oldószer lepárlásával vagy nem oldó oldószer hozzáadásával izoláljuk.
Azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R(, Ar és Rii az előzőekben az (I) általános képletre megadott, újak, és a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgyát képezik egy további szempont szerint a fenti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Általában az (I) általános képletű vegyületeket CCK receptorokhoz való kötődés tekintetében in vitro kötődési vizsgálatoknak tettük ki.
ff ff·» ·<
• ♦ · · · • « ♦ ·« · · · ·«· ···♦ « · ♦ · • ·4 ♦·· ··
- 18 A vegyületeknek amiláz szekréciójára gyakorolt agonista hatását az alábbi módon vizsgáltuk. 18 órán át éheztetett patkány pankreászából enzimes emésztéssel (kollagenázzal) pankreász acinuszokat nyertünk. 485 μΙ-es alikvot részt 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltunk agonista növekvő koncentrációja jelenlétében Jensen és munkatársai; [J. Bioi. Chem., 257 (10), 5554 (1982)] módszere szerint. Az inkubálást 15 másodpercig tartó centrifugálással szakítottuk meg, a felülúszót jégfürdőben tároltuk az amiláz szint meghatározására, amelyet a Ceska és munkatársai, Clin. Chim. Acta, 26, 437 (1969) szakirodalmi helyen leírt módon végeztünk (Phadebas®: reagens, amiláz teszt, forgalmazza a Pharmacia Diagnostic). A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxidban, majd az inkubáló pufferben oldottuk.
Az (I) általános képletü vegyületek CCK-A receptorok agonistájaként viselkednek, EC50 értékük mintegy 10’7 és 10'9 mól/l közötti (az EC50 érték azt a hatásos koncentrációt jelöli, amely annak az amiláz szekréciónak az 50 %-át váltja ki, amely CCK jelenlétében maximálisan kiváltható).
A találmány szerinti vegyületek epehólyag összehúzására való agonista hatásának vizsgálatát a következő módon végeztük. 20-25 g testtömegú nőstény albínó Swiss CD1 egereket 24 órán át a szilárd tápláléktól megfosztottunk. A vizsgálat napján a vizsgálandó vegyületeket (1 %-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva vagy 0,6 %-os metil-celulózban oldva) vagy a megfelelő hordozóanyagot orálisan adagoltuk az állatoknak. Az egereket a termék beadása után egy órával nyaki csigolyájuk kimozdításával leöltük, epehólyagjukat eltávolítottuk, és mértük. Az eredményeket mg/testtömeg kg értékben fejezzük ki [Europ. J. Pharmacol., 232, 13-19 (1993)].
♦ · ·
- 19 Az (I) általános képletü vegyületek a CCK-hoz önmagához hasonlóan teljesen összehúzzák az epehólyagot, ezért a CCK-A receptorok agonistájaként viselkednek. Némelyek közülük orális adagolás mellett 3 mg/kg alatti ED5o értékkel bírnak (az a hatékony dózis, amely az epehólyag CCK alkalmazásával megfigyelt tömeg csökkenésének 50 %-át eredményezi).
A találmány szerinti vegyületek gyomor kiürülésre való agonista hatását a következő módon vizsgáljuk: 20-25 g testtömegú nőstény albínó Swiss CD1 egereket 18 órán át a szilárd tápláléktól megfosztunk. A vizsgálat napján a termékeket (1 %-os karboximetil-cellulózban szuszpendálva vagy 0,6 %-os metil-cellulózban oldva) vagy a megfelelő hordozóanyagot intraperitoneálisan, 30 perccel aktívszén-liszt beadása előtt adagoljuk, az aktívszén-liszt vizes szuszpenziójából 0,3 ml-t adunk be egerenként, a szuszpenzió 10 % aktívszén-port, 5 % gumiarábikumot és 1 % karboxi-metil-cellulózt tartalmaz. Az egereket ezután 5 perc múlva a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, és a gyomor ürülést aktív szénnek a bélben a pilorus sphincter után való jelenlétével határozzuk meg [Europ. J. Pharmacol., 232, 13-19 (1993)].
Az (I) általános képletü vegyületek teljesen gátolják a gyomor ürülését a CCK-hoz magához hasonlóan, ezért a CCK receptorok agonistájaként viselkednek. Egyesek közülük 1 mg/kg alatti ED5o értékkel bírnak intraperitoneális adagolás mellett (a CCK hatásának 50 %-át kiváltó hatásos dózis).
A találmány szerinti vegyületek táplálék fogyasztásra való CCK agonista hatásának vizsgálatát a következő módon végezzük.
200-240 g testtömegű hím Sprague Dawley (Charles River,
Franciaország) patkányokat 10 nappal a vizsgálat megkezdése előtt ♦ 4« ··· «<» • · * « · » · *·· *·» »·· · ·· · · · * • *♦ *·· ·· elkülönítünk, és naponta egymást követően 18 órás éheztetésnek, majd ezt követő 6 órás táplálásnak teszünk ki, a táplálék 10 órától 16 óráig, a víz korlátlanul rendelkezésükre áll. A vizsgálat napján a találmány szerinti vegyületeket (0,6 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva) vagy hordozóanyagot adunk be intraperitoneálisan az állatoknak.
A kezelést követően 30 perc múlva (10 órakor) ismert mennyiségű táplálékot helyezünk a ketrecbe, és a táplálék fogyasztást 1 óra és 3 óra elteltével mérjük.
Az (I) általános képletü vegyületek csökkentik a táplálék felvételt, és így a CCK-A receptorok agonistájaként viselkednek [Gibbs J. és munkatársai, J. Comp. Physiol. Psychol. 84, 488-495 (1973)].
A vegyületek egy része orális adagolás mellett 3 mg/kg dózisban aktív, ez a dózis a kontroll állatokhoz viszonyítva 30-40 %-kal csökkenti a táplálék fogyasztást.
Ennek folytán az (I) általános képletü vegyületek a CCK-A receptorok agonistáiként használhatók olyan gyógyszerek készítésénél, amelyek célja olyan betegségek leküzdése, amelyek kezeléséhez a kolecisztokinin receptorok teljes vagy részleges agonizmussal való stimulálása szükséges, közelebbről, olyan gyógyszerek készítésére, amelyek a táplálkozási viselkedés bizonyos rendellenességei, az obezitás, a diabétesz, az érzelmi, szexuális és emlékezési viselkedés rendellenességei, pszichózisok és különösen skizofrénia, Parkinson-kór vagy késleltetett diszkinézia és a gasztrointesztinális rendszer különféle rendellenességei kezelésére szolgálnak.
- 21 Az (I) általános képletű vegyületek kevéssé toxikusak, toxicitásuk összeférhető a fenti rendellenességek és betegségek kezelésére gyógyszerként való alkalmazással.
Az (I) általános képletű vegyületek emlősök, köztük ember fenti betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerekké formálhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a kezelendő emlősnek napi 0,01 - 100 mg/testtömeg kg, előnyösen napi 0,1 - 50 mg/testtömeg kg dózisban adagolhatok.
Ember kezelése esetén a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap, még előnyösebben 2,5 és 1000 mg/nap között változhat a kezelendő beteg korától vagy a kezelés típusától, azaz megelőző vagy gyógyító jellegétől függően.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyagot általában 0,5 - 1000 mg, előnyösen 1 - 500 mg, még előnyösebben 2 - 200 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekké formáljuk.
Ezért a találmány további tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek egyikét tartalmazzák. Ezeket a készítményeket az emésztőrendszeren át vagy parenterális úton alakítható formákra hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolására a hatóanyagot egység-adagolási formákban, szokásos, állatok vagy ember számára alkalmazott gyógyászati hordozóanyagokkal való elegyek formájában alkalmazzuk. A megfelelő egység-adagolási formák lehetnek orális formák, például tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulumok és orális adagolásra szolgáló oldatok vagy szuszpenzi• ·· ···* »* • · · * · • · ··· ··· ··· ···· · · · · • ·· ·'·« 4·
- 22 ók, szublinguális és szájüregen át adagolandó formák, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák és rektális adagolási formák.
Ha szilárd készítményt tablettákká formálunk, a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyaggal elegyítjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy, más módon, kezelhetjük oly módon, hogy nyújtott vagy késleltetett aktivitással bírjanak, és oly módon, hogy a hatóanyag egy előre meghatározott mennyiségét tegyék folyamatosan szabaddá.
A zselatin kapszula készítményeket úgy készítjük, hogy a hatóanyagot egy hígítóanyaggal elegyítjük, és az elegyet lágy- vagy keményzselatin kapszulákba töltjük.
Szirup vagy elixír formák a hatóanyagot egy édesítőanyaggal, előnyösen egy energiamentes édesítőanyaggal, metil-parabén és propil-parabén antiszeptikummal, valamint ízesítőanyaggal és megfelelő színezékkel együtt tartalmazhatják.
Vízben diszpergálható granulumok vagy porok tartalmazhatják a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal elegyítve, valamint tartalmazhatnak ezek a készítmények még édesítőanyagokat vagy ízjavítókat.
Rektális adagolásra kúpokat készítünk, amelyeket olyan kötőanyagokkal formálunk, amelyek a végbél hőmérsékletén megolvadnak, például kakaóvajat vagy polietilénglikolokat alkalmazunk. Parenterálisan, intranazális vagy intraokuláris adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható ol- 23 - • ·* ♦··» w • · · 4 *
:.:. :··. ···. ··:
• ·· ··· 4· datokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag összeférhető diszpergálószereket és/vagy nedvesítöszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot formálhatjuk mikrokapszulákká is, adott esetben egy vagy több hordozóanyag vagy adalék alkalmazásával.
A hatóanyagot ciklodextrinnel, például α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel, 2-hidroxi-propil^-ciklodextrinnel vagy metil-β-ciklodextrinnel alkotott komplexeként is formálhatjuk.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, továbbá példákban mutatjuk be a (II), (IV), (V), (VII) és (Vili) általános képletű köztitermékek előállítását. A megjelölt olvadáspontok kapilláris csövekben meghatározott értékek.
1. Referencia példa: 1. vegyület, (II) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, és R( = (3) képletű csoport
1. Lépés
4,2 g 2,6-dimetoxi-4-metil-anilint 50 ml toluolban oldunk, 2,45 g ciklohexanont adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A képződött vizet eltávolítjuk a reakcióelegyből képződése közben Dean-Stark berendezés alkalmazásával. Az elegyről a toluolt lepároljuk, és a visszamaradó olajos N-ciklohexilidén-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
2. Lépés
a) Az alkilidén redukálása hangyasavval
A kapott alkilidént 50 ml toluolban oldjuk, és inért atmoszférában cseppenként 1,15 g hangyasavat adunk hozzá. Az elegyet ezután inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forral- 24 * ·· ···· · · ···· · ·· · *·' juk, majd lehűtjük, és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 80 %-os hozammal olajat nyerünk, amelyet 5 n hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éteres oldat hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítunk. Fehér, kristályos hidrogén-kloridot nyerünk, amelynek olvadáspontja 199 °C.
b) A kapott alkilidén NaBH4 alkalmazásával való redukálása
Az 1. lépésben kapott alkilidént 50 ml etanolban oldjuk, és kis részletekben, inért atmoszférában 0,95 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezután 20 ml acetont adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott olajat N-ciklohexil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilin-hidrogén-kloriddá alakítjuk. 85 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 199 °C (hidrogén-klorid).
2. vegyület, (II) általános képletű köztitermék, amelyben Ar = (2) képletű csoport, Rt = ciklooktil-csoport
1. lépés
300 ml, 1,6 mól/literes hexános butil-lítium-oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 73 g 3,5-dimetoxi-toluol 450 ml dietil-éterben készült oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő
- 25 alatt, inért atmoszférában 3 órán át forraljuk, majd -60 °C hőmérsékletre hütjük, és 60 perc alatt cseppenként 99,7 g metil-borátot adunk hozzá. Az elegyet -60 °C hőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, 6 n hidrogén-kloridot adunk hozzá az elegy pH = 1-re való beállítására, majd az elegyet ülepedéssel hagyjuk szétválni. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó sárga olaj 0 °C hőmérsékletre való hűtéskor kristályosodik. Szárítás után 80 %-os hozammal nyerjük a 2,6-dimetoxi-4-metil-fenil-bórsavat fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 108 °C.
45,4 g ólom-tetraacetátot és 3,2 g higany(ll)-acetátot 150 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk, és az elegyet argongáz atmoszférában 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 40 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 20 g, az előzőek szerint készített 2,6-0ϊηηθΙοχΐ-4-ιΤ)βΙΐΙ-ίβηΐΙ-ό0Γ53ν 100 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet 75 percig 40 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd alapos keverés mellett hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 800 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot Celite ágyon szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 90 %-os hozammal 2,6-dimetoxi-4-metil-fenil-ólom-triacetátot nyerünk sárga kristályok formájában. A termék olvadáspontja 172 °C.
2. Lépés
10,56 g ciklooktil-amint 500 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és 1,5 g réz(ll)-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyhez inért « ·
- 26 atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 44,2 g, az előzőek szerint készített 2,6-dimetoxi-4-metil-fenil-ólom-triacetát 250 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd a heterogén elegyet Celite ágyon szűrjük, és a szúrletet 450 ml-re pároljuk be. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd a szerves fázist 3 x 300 ml 1 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A savas vizes fázist 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 11-re lúgosítjuk. A lúgos vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk, a kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 52 %-os hozammal nyerjük az N-ciklooktil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint olaj formájában.
3. Vegyület, (II) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, R( = (4) képletű csoport
2,1 g 2,6-dimetoxi-4-metil-anilint 10 ml toluolban oldunk, az oldathoz 0,5 ml hangyasavat adunk, és az elegyet enyhe visszafolyatás mellett inért atmoszférában forraljuk, és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,93 g 2-adamantanon 10 ml toluolban készült oldatát. Az elegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml 2 n hidrogén-kloridban vesszük fel. Az oldhatatlan fehér kristályokat kiszűrjük, és eldobjuk. A savas szúrletet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után színtelen maradékot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon
- 27 tisztítunk. Eluensként toluol és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 52 %-os hozammal N-(2-adamantil)-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint nyerünk. A termék olvadáspontja 100 °C.
4. vegyület, (II) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, R( = -CH3
1. Lépés
3,4 g 2,6-dimetoxi-4-metil-anilint 40 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 1,03 g hangyasavat adunk, majd visszafolyató hűtő alatt inért atmoszférában 24 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 40 ml 2 n hidrogén-kloridban vesszük fel, és a keverést 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük, és szárítjuk. 90 %-os hozammal 3,6 g N-formil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint nyerünk fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 132 °C.
2. Lépés g N-formil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd inért atmoszférában cseppenként hozzáadunk 33 ml 1 mól/l-es tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet homogenitásig keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, ezután 0 °C hőmérsékletre hútjük, 1 ml vizet, majd 1 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, ezután 3 ml vizet adunk cseppenként hozzá. A teljes elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 85 %-os hozammal nyerjük az N-metil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint olaj formájában.
• ·
II. Referencia példa, 5. vegyület, (VII) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, -COR' = -COCH2CH(CH3)2,
8,2 g 2,6-dimetoxi-4-metil-anilint 0 °C hőmérsékleten inért atmoszférában 100 ml dietil-éterben oldunk, és 5,96 g trietil-amint adunk hozzá, majd az elegyhez 6,51 g izovaleril-kloridot csepegtetünk, miközben hőmérsékletét 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 250 ml vízbe öntjük. A vizes fázist ülepítéssel elválasztjuk az éteres fázistól, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott fehér, kristályos N-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-izovaleramidot diizopropil-éterrel mossuk. A hozam 92 %, a termék olvadáspontja 139 °C.
A II. referencia példában bemutatott eljárással állítjuk elő az A táblázatban szereplő 6-25. köztitermékeket.
A Táblázat (VII) általános képletű köztitermékek
A vegyület száma A (Vlla) általános képletben O.p. (°C)
R' Xi x2 x3
6. -(CH2)3CH3 -och3 -och3 H 72
7. -(CH2)3CH3 -ch3 -och3 H 101
8. -(CH2)3CH3 -och3 -ch3 Cl 138
9. -(CH2)3CH3 Cl -ch3 H 90
10. -(CH2)3CH3 Cl -och3 H 113
11. -(CH2)3CH3 -ch3 Cl H 80
12. -(CH2)5CH3 -ch3 H -och3 94
13. -CH2-CH(CH3)2 -och3 H -och3 142
• »
- 29 A Táblázat (folytatás)
A vegyület száma A (Vlla) általános képletben O.p. (°C)
R’ Xi X2 Xs
14. (3) képletü csoport -ch3 H -och3 210
15. -(CH2)2OCH3 -ch3 H -och3 116
16. fenil -ch3 H -och3 110
17. benzil -CH3 H -och3 126
18. -(CH2)3CH3 (VII): Ar = 1-naf til 113
19. -(CH2)3CH3 -och3 -ch3 H 91
20. -(CH2)3CH3 -och3 H -och3 125
21. -(CH2)2CH3 -ch3 H -och3 123
22. ciklopropil -ch3 H -och3 180
23. -ch3 -ch3 H -och3 156
24. ciklopentil -ch3 H -och3 178
25. H -ch3 H -och3 132
• ·
III. Referencia példa, 26. vegyület, (II) általános képletü köztitermék, ahol Ar = (2) képletü csoport,
R, = _(CH2)2CH(CH3)2
8,5 g, az előzőek szerint előállított anilidet (5. vegyület) 160 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 34 ml 1 mól/l-es tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd 0 °C hőmérsékletre hűljük, 2,5 ml jéghideg vizet, 7 ml 6 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2,5 ml vizet adunk hozzá egymást követően, miközben az elegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyböl az oldhatatlan anyagot Büchner szűrőn való szűréssel elkülönítjük, a szűrőt etil-acetáttal mossuk. A szürletet sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és dietil-éter 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 89 %-os hozammal N-izopentil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint nyerünk olaj formájában.
Az I. és III. referencia példákban leírt eljárásokat követve állítjuk elő a B táblázatban bemutatott 27-45. köztitermékeket.
• · • ·
- 31 B Táblázat (II) általános képletü köztitermékek
A vegyület száma A (lla) általános képletben O.p. (°C) só
Rí Xi x2 X3
27. -(CH2)4CH3 -ch3 H -och3 217, HCI
28. -(CH2)4CH3 -och3 -och3 H olaj
29. -(CH2)4CH3 -ch3 -och3 H 38
30. -(CH2)4CH3 -och3 -ch3 Cl olaj
31. -(CH2)4CH3 Cl -ch3 H olaj
32. -(CH2)4CH3 Cl -och3 H 40
33. -(CH2)4CH3 -CH3 Cl H 64
34. -(CH2)e-CH3 -ch3 H -och3 olaj
35. -(CH2)2CH(CH3)2 -och3 H -och3 180, HCI
36. (7) képletü csoport -ch3 H -och3 olaj
37. -(CH2)3OCH3 -ch3 H -och3 olaj
38. fenil-etil -ch3 H -och3 olaj
39. -(CH2)4CH3 (II): Ar = 1 -naf til olaj
40. -(CH2)4CH3 -och3 -ch3 H olaj
41. -(CH2)4CH3 -och3 H -och3 olaj
42. -(CH2)3CH3 -ch3 H -och3 olaj
43. ciklopropil-metil -ch3 H -och3 olaj
44. ciklopentil-metil -ch3 H -och3 olaj
45. -ch3 -ch3 H -och3 olaj
IV. Referencia példa, 46. vegyület, (IV) általános képletü köztitermék, ahol Ar = (2) általános képletü csoport,
Rí = -(CH2)2CH(CH3)2; Rh = H
A szintézist nem-királis aminosavval végezzük.
5,5 g, az előzőek szerint előállított anilint (26. vegyület) 60 ml dimetil-formamidban oldunk. Egymást követően hozzáadunk 10,8 g BOP-t, 4,26 g N-Boc-glicint, majd cseppenként 4,69 g trietil-amint,
és az elegyet inért atmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml hideg vízbe öntjük, és a vizes fázist étil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó fehér kristályokat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és dietil-éter 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 91 %-os hozammal fehér kristályok formájában nyerjük az N-terc-butil-oxi-karbonil-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-(izopentil)-karbamoil]-metil-amint. A termék olvadáspontja 132 °C.
V. Referencia példa, 47. vegyület, (Vili) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rn = H
A szintézist nem-királis aminosavval végezzük.
100 ml dimetil-formamidhoz egymást követően hozzáadunk 6,6 g N-Boc-glicint és 15,6 g BOP-t, majd ezt követően 0 °C hőmérsékleten 14 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd részletekben hozzáadunk 6,7 g 2,6-dimetoxi-4-metil-anilin-hidrogén-kloridot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, majd 400 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist egymást követően 3 x 200 ml vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó szemikristályos maradékot diizopropil-éterben megszilárdítjuk. így 96 %-os hozammal fehér kristályok formájában nyerjük az N-terc-butil-oxi-karbonil-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-amint. A termék olvadáspontja 146 °C.
• · ·
VI. Referencia példa, 48. vegyület, (IV) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport,
Rii = -CH2CO2CH2CeH6; Rí = -(CH2)4-CH3, R enantiomer
A szintézist királis aminosavval végezzük.
3,2 g N-pentil-2,6-dimetoxi-4-metil-anilint (27. vegyület, a (II) általános képletnek megfelelő) 50 ml dimetil-formamidban oldunk, 5 g N-Boc-aszparaginsav-p-O-benzil-észtert, majd 7,2 g BOP-t adunk hozzá, ezután 0 °C hőmérsékleten 1,6 g N-etil-morfolint csepegtetünk az elegybe, és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át állni hagyjuk. Ezután 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist egymást kővetően 2 x 200 ml vízzel, 100 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 100 ml 0,1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal és 2 x 200 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott narancsszínű olajat szilícium-dioxid ágyon való szűréssel tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. így 98 %-os hozammal benzil-3-(N-terc-butil-oxi-karbonil)-am ino-3-{(2,6-d i metoxi-4-meti l-fen i l)-penti l-karbamoi l}-propionátot nyerünk olaj formájában.
VII. Referencia példa, 49. vegyület, (IV) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí = -CH2C6H6; Ru = H
3,99 g N-terc-butil-oxi-karbonil-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoilj-metil-amint (47. vegyület) 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 0,5 g nátrium-hidridet 60 %-os olajos szuszpenzió formájában. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,16 g benzil-bromid 30 ml dimetil-formamidban készült olda»· ·· • ·* *··
- 34 tát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 300 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó szemikristályos maradékot diizopropil-éterben szilárdítjuk meg. így 85 %-os hozammal nyerjük az N-terc-buti l-oxi-karboni l-[benzi l-(2,6-dimetoxi-4-meti l-feni l)-karbamoi IJ-metil-amint fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 163 °C.
A IV, VI és VII referencia példák szerinti eljárással állítjuk elő a C táblázatban bemutatott 50-99. köztitermékeket.
C Táblázat (IV) általános képletű köztitermékek
A vegyüiet száma A (IVA) általános képletben Op·
R Rnés konfiguráció Xi X2 x3 CC)
50. -(CH2)4CH3 H -ch3 H -och3 124
51. -(CH2)4CH3 H -och3 -ch3 Cl olaj
52. -(CH2)4CH3 H -och3 -och3 H 174
53. -(CH2)4CH3 H Cl -ch3 H olaj
54. -(CH2)4CH3 H Cl -och3 H 84
55. -(CH2)4CH3 H -ch3 -och3 H 122
56. -(CH2)4CH3 -CH2CH2CONH2 (R) -ch3 H -och3 olaj
57. -(CH2)4CH3 -CH2CONH2 (R) -ch3 H -och3 olaj
58. -(CH2)4CH3 -CH2 (R) -ch3 H -och3 olaj
59. -(CH2)6CH3 H -ch3 H -och3 108
60. -(CH2)3OCH3 H -ch3 H -och3 135
61. -(CH2)2CH(CH3)2 H -och3 H -och3 olaj
62. (7) képletű csoport H -ch3 H -och3 191
63. fenil-etil H -ch3 H -och3 170
64. -(CH2)4CH3 (9) képletű csoport (S) -ch3 H -och3 olaj
65. -(CH2)4CH3 (9) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
66. -(CH2)4CH3 (10) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
67. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 159
68. -(CH2)4CH3 (12) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
69. -(CH2)4CH3 benzil- (R) -ch3 H -och3 olaj
70. -(CH2)4CH3 H Ar = 1-naftil olaj
<·· ·
- 36 C Táblázat (folytatás)
A vegyület száma A (IVA) általános képletben O-p.
Rí Rnés konfiguráció Xi x2 X3 CC)
71. (13) képletü csoport -CH3 (R) -ch3 H -och3 olaj
72. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -och3 -ch3 Cl olaj
73. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -och3 -ch3 H olaj
74. ciklooktil (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
75. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -ch3 Cl H olaj
76. (13) képletü csoport (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
77. fenil-etil (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
78. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) Cl -ch3 H olaj
79. benzil (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
80. -(CH2)3CH3 (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
81. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -och3 H -och3 olaj
82. (13) képletü csoport (7) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
83. (7) képletü csoport (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
84. -(CH2)4CH3 CH3 (S) -ch3 H -och3 olaj
85. -(CH2)4CH3 (7) képletü csoport .. .. (R) -ch3 H -och3 olaj
:
• * ··* ·»·· ·
- 37 C Táblázat (folytatás)
A vegyidet száma A (IVA) általános képletben O.p.
Rí Riiés konfiguráció Xi x2 x3 CQ
86. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (S) -ch3 H -och3 olaj
87. -(CH2)4CH3 fenil (R. S) -ch3 H -och3 olaj
88. -(CH2)4CH3 -CH(CH3)2 (R) -ch3 H -och3 olaj
89. -(CH2)4CH3 (14) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
90. -(CH2)4CH3 (15) képletű csoport -ch3 H -och3 olaj
91. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (R) Cl -och3 H olaj
92. -(CH2)4CH3 (16) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
93. -(CH2)4CH3 fenil-etil (R) -ch3 H -och3 olaj
94. (7) képletű csoport (7) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
95. -CH2CH3 (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
96. ciklopentil-metil (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
97. -ch3 (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
98. ciklopropil-metil (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj
99. ciklopropil-metil (7) képletű csoport ÍR} -ch3 H -och3 olaj
Vili. Referencia példa, 100. vegyület, (V) általános képletű köztitermék, ahol Ar = (2) képletű csoport,
R, = -(CH2)2CH(CH3)2; Rh = H
7,8 g, az előzőekben a IV. referencia példa szerint előállított N-BOC-helyettesített anilidet (46. vegyület, a (IV) általános képletnek megfelelő) 80 ml etil-acetátban oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük. 50 ml hidrogén-klorid gázzal telített etil-acetátot adunk az elegyhez, majd hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó szemikristályos anyagot dietil-éterben vesszük fel. A kapott fehér kristályokat kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. így 96 %-os hozammal nyerjük a [(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-(izopentil)-karbamoil]-metil-amin-hidrogén-kloridot fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 214 °C.
A Vili, referencia példában leírt eljárást követve állítjuk elő a D táblázatban bemutatott 101-151. köztitermékeket.
D táblázat (V) általános képletü köztitermékek
A vegyület száma Az (Va) általános képletben o.p. CQ [α]ο* (c=; oldószer)
R„ és konfiguráció Xi x2 x3
101. -(CH2)4CH3 H -ch3 H -och3 192
102. -(CH2)4CH3 H -och3 -ch3 Cl olaj
103. -(CH2)4CH3 H -och3 -och3 H olaj
104. -(CH2)4CH3 H Cl -ch3 H olaj
105. -(CH2)4CH3 H Cl -och3 H olaj
106. -(CH2)4CH3 H -ch3 -och3 H 161
107. -(CH2)4CH3 -CH2CH2CONH2 (R) -ch3 H -och3 212 ND(1)
108. -(CH2)4CH3 -CH2CONH2 (R) -ch3 H -och3 170 ND
109. -(CH2)4CH3 -CH3 (R) -ch3 H -och3 olaj ND
110. -(CH2)6CH3 H -ch3 H -och3 169
111. -(CH2)3OCH3 H -ch3 H -och3 196
112. -(CH2)2CH(CH3)2 H -och3 H -och3 120 HCI
113. (7) képletü csoport H -ch3 H -och3 207
114. benzil H -ch3 H -och3 190
115. fenil-etil H -ch3 H -och3 215
1 ND: az [a]D-t nem határoztuk meg
- 40 D Táblázat (folytatás)
A vegyület száma Az (Va) általános képletben o.p. (°c) [at* (c=; oldószer)
R< Rii és konfiguráció Xi x2 x3
116. -(CH2)4CH3 (9) képletű csoport (S) -CH3 H -och3 olaj ND
117. -(CH2)4CH3 (9) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
118. -(CH2)4CH3 (10) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 90 ND
119. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
120. -(CH2)4CH3 (12) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
121. -(CH2)4CH3 benzil (R) -ch3 H -och3 olaj ND
122. -(CH2)4CH3 H Ar = 1-naftil 85
123. (18) képletü csoport -CH3 (R) -ch3 H -och3 olaj ND
124. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (R) -och3 -ch3 Cl olaj -112,0 (1; CHaOH)
D Táblázat (folytatás)
A vegyület Az (Va) általános képletben O.p. (°C) [ajo20 (c=; oldószer)
száma
R Rii és konfiguráció Xi x2 x3
125. -(CH2)4CH3 (11) képletű csoport (R) -och3 -ch3 H olaj -37 (0,8; CH3OH)
126. ciklooktil (11) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
127. -(CH2)4CH3 (11) képletú csoport (R) -ch3 Cl H olaj ND
128. (18) képletú csoport (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -3,0 (1; CH30H)
129. fenil-etil (11) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -25,7 (1,4; CH3OH)
130. -(CH2)4CH3 (11) képletú csoport (R) Cl -ch3 H olaj +81,0 (1,65; CH3OH)
131. benzil (11) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
• ·
- 42 D Táblázat (folytatás)
A vegyület száma Az (Va) általános képletben O.p. (°Q [α]ο“ (c=; oldószer)
Rn és konfiguráció Xi X2 x3
132. -(CH2)3CH3 (11) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
133. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -och3 H -och3 olaj -22,1 (1; CH3OH)
134. (13) képletü csoport (7) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -10,9 (1.15; CH3OH)
135. (7) képletü csoport (11) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj +16,0 (0,65; CH3OH)
136. -(CH2)4CH3 -ch3 (S) -ch3 H -och3 olaj ND
137. -(CH2)4CH3 (7) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -33,0 (1.17; CH3OH)
138. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (S) -ch3 H -och3 olaj -174,0 (1.07; CH3OH)
- 43 D Táblázat (folytatás)
A vegyület száma Az (Va) általános képletben Op. CC) [al·” (c=; oldószer)
Rí Riiés konfiguráció Xi x2 X3
139. -(CH2)4CH3 fenil -CH3 H -OCH3 olaj
140. -(CH2)4CH3 -CH(CH3)2 (R) -ch3 H -och3 olaj -28,0 (1; CHaOH)
141. -(CH2)4CH3 (14) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -32,0 (1; chtcy
142. -(CH2)4CH3 (15a) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj ND
143. -(CH2)4CH3 (16) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -21,2 (1; CHaOH)
144. -(CH2)4CH3 fenil-etil (R) -ch3 H -och3 olaj ND
145. (7) képletű csoport (7) képletű csoport (R) -ch3 H -och3 148 °C (hidtogén- -Horid) -21,7 (1,05; CH3OH)
- 44 D Táblázat (folytatás)
A vegyület száma Az (Va) általános képletben O.p. (°Q [ajo30 (c=; oldószer)
Rh és konfiguráció Xi x2 x3
146. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) Cl -och3 H olaj -5,4 (1.45; CH3OH)
147. -(CH2)4CH3 (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -25,0 (1.15; CH3OH)
148. ciklopentil-metil (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -47,9 (1; CH3OH)
149. ciklopropil-metil (7) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -17,9 (1; CH3OH)
150. -ch3 (11) képletú csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -13,5 (1; CH3OH)
151. ciklopropil-metil (11) képletü csoport (R) -ch3 H -och3 olaj -30,8 (1; CH3OH)
1. Példa
SR120683, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rt = -(CH2)2CH(CH3)2; Rn = H; Rui = (19) képletű csoport
0,8 g [(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-(izopentil)-karbamoil]-metil-amin-hidrogén-kloridot (100. vegyület) 10 ml dimetil-formamidban oldunk, 0,58 g 1-(metoxi-karbonil-metil)-2-indolkarbonsavat, 1,12 g BOP-t, majd cseppenként 0,75 g trietil-amint adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd hideg vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 91 %-os hozammal nyerjük a metil-{2-[[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-(izopentil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1-indolilj-acetátot fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 141 °C.
2. Példa
SR120696, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, R( = -(CH2)2CH(CH3)2; Rn = H; Rm = (20) képletű csoport
0,6 g, az 1. példa szerint előállított észtert 20 ml metanolban szuszpendálunk, és az elegyhez 1,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez ezután annak homogenizálása céljára 6 ml dimetil-formamidot adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolt lepároljuk, a visszamaradó anyagot hideg vízbe öntjük. A vizes fázist 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal
- 46 megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. így a (2-[[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-(izopentil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1 -indolilj-ecetsavat fehér kristályok formájában nyerjük, a kristályokat diizopropil-éterrel mossuk. A hozam 96 %, a termék olvadáspontja 208 °C.
3. Példa
SR120733, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí = -(CH2)4CH3; Rn = -CH3; Rm = (21) képletű csoport; R enantiomer
0,6 g (R)-2-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-etil-amin-hidrogén-kloridot (109. vegyület) 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,286 g 1H-indol-2-karbonsavat, majd 0,808 g BOP-t, ezután cseppenként 0,6 g N-etil-morfolint adunk 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az elegyet hideg vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk az oldószert. A visszamaradó barna, kristályos anyagot kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 84 %-os hozammal nyerjük az (R)-N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-etil}-1 H-indol-2-karboxamidot fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 193 °C. [αβο = -78° (c = 1, CH2CI2).
4. Példa
SR121102, olyan (I) általános képletü vegyület, ahol Ar = (2) képletü csoport, Rí = (7) képletü csoport; Rn = H, Rm = (22) képletü csoport
1,5 g [(ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-amin-hidrogén-kloridot (113. vegyület) 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és egymást követően hozzáadunk 0,918 g 1-(2-ciano-etil)-2-indolkarbonsavat, 1,95 g BOP-t, majd cseppenként 1,28 g trietil-amint. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hideg vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 91 %-os hozammal nyerjük a 3-{2-[[(ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1 -indolil}-propionitriIt pépes hab formájában.
5. Példa
SR120767, olyan (I) általános képletü vegyület, ahol Ar = (2) képletü csoport, R· = (7) képletü csoport, Rn = H, Rm = (23) képletü csoport ml metanolt 0 °C hőmérsékleten (30 perc alatt) hidrogén-klorid gázzal telítünk. 1,9 g, a 4. példa szerint előállított nitrilt 10 ml metanolban oldunk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, majd cseppenként hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez, és az elegyet 18 órán át -5 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet gáztalanítjuk, majd a metanol eltávolításával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot víz és metanol elegyében vesszük fel, és az elegyet szobahőmérsékle • ·
- 48 ten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 92 %-os hozammal nyerjük a metil-3-{2-[[(ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1-indolil}-propionátot fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 68 °C.
6. Példa
SR120782, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí = (7) képletű csoport, Rn = H, Rm = (24) képletű csoport
1,2 g, az 5. példa szerint előállított észtert 15 ml metanolban oldunk, és 3,4 ml 1 n lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd lepároljuk róla a metanolt, és a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott színtelen olajat pentánból kristályosítjuk, így 98 %-os hozammal nyerjük a 3-{2-[[(ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1-indolilj-propionsavat fehér, kristályos formában. A termék olvadáspontja 110 °C.
- 49 * · · ♦ · • · ·· · ··· ··· ····· · · · • ·· ··· ··
7. Példa
SR120791, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar - (2) képletű csoport, Rí = (7) képletű csoport, RN = H, Rm = (25) képletű csoport
0,6 g, a 6. példa szerint előállított savat 10 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 0,173 g 2-adamantánamint, 0,505 g BOP-t, ezután cseppenként 0,227 g trietil-amint adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
így 88 %-os hozammal nyerjük az N-(2-adamantil)-3-[2-{[(ciklohexil-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil}-1 -indolilj-propionamidot. A termék olvadáspontja 96 °C.
Az 1-7. példákban leírt eljárásokkal, a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával állítjuk elő a l-VII. táblázatokban bemutatott 8-184. vegyületeket.
* · ·
- 50 I. Táblázat
A példa száma A (26) általános képletben O.p. re) [a]D 20 (c =; oldószer)
Rii és konfiguráció w
8. 120539. H H 180
9. 120540 H -ch2cooch3 130 -
10. 120553 H -CHzCOOH 188 -
11. 120820 H -CH2CH2COOH 76 -
12. 120734 -CH3 (R) -ch2cooch3 73 ND
13. 120739 -CH3 (R) -CHzCOOH 98 -99,6 (1;CH3OH)
14. 120764 -ch2oh (R) H 124 -48,4 (1;CH2CI2)
15. 120761 -CH2COOH (R) H 205 -76,8 (1; CHCI3)
16. 120605 -(CH2)2COOH (R) H 110 -84,6 (0,9; DMF)
17. 120561 -(CH2)2COOH (S) H 110 +67,6 (0,9; DMF)
18. 120779 benzil (R) H 252 -12,7 (1,05; CH2CI2)
19. 120737 4-OH-benzil H 204 -8,8 (0,99; DMF)
20. 120543 (9) képletű csoport (S) H 124 +57,0 (1; DMF)
21. 120601 (9) képletű csoport (R) H 128 -56,2 (1; DMF)
22. 120744 (11) képletű csoport (R) H 179 -62,2 (1; CH2CI2)
23. 120781 -CH2CONH2 (R) h 206 oldhatatlan
24. 120785 -(CH2)2-CONH2 (R) H 135 -99,8 (1,04; CH2CI2)
25. 120730 (10) képletű csoport (R) H 193 ND
26. 120810 -CH2OH (R) -CHzCOOH 192 -36,6 (1; CH3OH)
27. 120772 -ch2cooh ÍR) -CHzCOOH 115 -85,0 (1; CHCI3)
* · · · · • · ··· ··· · · · ♦ · · ♦ · · · · • · · ·· · · ·
- 51 I. Táblázat (folytatás)
A példa száma A (26) általános képletben O.p. (°C) [a]o2° (c =; oldószer)
Rn és konfiguráció w
28. 120606 -(CH2)2COOH (R) -CHzCOOH 100 -67,7 (0,9; DMF)
29. 120565 -(CH2)2COOH (S) -CHzCOOH 128 +73,3 (0,9; DMF)
30. 120763 benzil- (R) -CH2COOH 115 -25,6 (1,02; CH3OH)
31. 120740 4-OH-benzil(R) -CHzCOOH 238 -Ö,3 (1,02; DMF)
32. 120770 -CH2CONH2 (R) -CHzCOOH 150 -62,7 (1; CH3OH)
33. 120786 -(CH2)2CONH2 (R) -CHzCOOH 150 -106,4 (1.17; CH2CI2);
34. 120745 -ch2oh (R) -CHzCOOCH3 87 -62,2 (1;CH3OH)
35. 120760 -ch2cooh (R) -CHzCOOCH3 104 -81,0 (0,99; CHCI3)
36. 120604 -(CH2)2COOH (R) -CH2COOCH3 80 -62,4 (0,9; DMF)
37. 120748 benzil- (R) -CH2COOCH3 162 -21,8 (CH3OH)
38. 120736 4-OH-benzil (R) -CH2COOCH3 120 -10,6 (0,98; DMF)
39. 120600 (9) képletü csoport (R) -CH2COOCH3 50 -47,3 (0,9; DMF)
40. 120552 (9) képletü csoport (S) -CH2COOCH3 48 +47,0 (0,9; DMF)
41. 120769 -CH2CONH2 (R) -CHzCOOCH3 213 -115,2 (1;CHzClz)
42. 120784 -(CH2)2CONH2 (R) -CH2COOCH3 152 -80,8 (1.02; CH2CI2)
43. 120750 (12) képletü csoport (R) (27) képletü csoport 66 -51,8 (1; CHCh)
44. 120787A (11) képletü csoport (R) -CHzCOONa 154 -35,8 (0,92; CH3OH)
45. 121223 -ch3 (S) -CH2COOCH3 72 +101,5 (1; CH3OH)
46. 121230 -ch3 (S) -CHzCOOH 94 +100,8 (1;CH3OH)
• · ···· ·· • · · « ♦ • · · · · ··· ···
- 52 I. Táblázat (folytatás)
A példa száma A (26) általános képletben O.p. (°C) r ,Π [a]D (c =; oldószer)
Rh és konfiguráció w
47. 121231 -ch3 (S) H 195 +86,3 (1; CH2CI2)
48. 121260 -CH3 (R) (28) képletü csoport 86 -81,5 (0,998; CH3OH)
49. 121262 (7) képletü csoport (R) H 242 -29,7 (0,96; CH2CI2)
50. 121263 (7) képletü csoport (R) -CH2COOCH3 90 -62,2 (1,1; CH2CI2)
51. 121264A (7) képletü csoport (R) -CH2COONa 220 -40,2 (0,96; CH2CI2)
52. 121265 (11) képletü csoport (S) -CH2COOCH3 60 +47,2 (0,94; CH3OH)
53. 121266 (11) képletü csoport (S) H 176 +47,8 (0,93; CH2CI2)
54. 121279 -ch3 (R) -CH2CH2COOH 67 -102,9 (0,998; CH3OH)
55. 121280 -ch3 (R) -ch3 67 -114,0 (1;CH3OH)
56. 121287A (11) képletü csoport (S) -CH2COOLí 158 +40,0 (1; CH3OH)
57. 121291 -ch3 (R) -CH2CH2OH 66 -108,9 (1;CH3OH)
58. 121305 -ch3 (R) -ch2cooch3 60 -46,5 (1,1;CH3OH)
59. 121316 fenilracém -ch2cooch3 75 -
60. 121320 fenilracém H 229 -
61. 121323 fenilracém -CH2COOH 186 -
62. 121324 -ch3 (R) -C2H5 48 -116,2 (1,005; CH3OH)
63. 121347 -CH(CH3)2 (R) H 231 -148,1 (1; DMF)
64. 121348 -CH(CH3)2 (R) -CH2COOCH3 76 -102,5 (1; CH3OH)
65. 121354 -CH(CH3)2 (R) -CHzCOOH 192 -113,4 (1; CH3OH)
66. 121366 (14) képletü csoport (R) -CH2COOCH3 68 -44,0 (1;CH3OH)
- 53 I. Táblázat (folytatás)
A példa száma A (26) általános képletben O.p. (°C) [«Id20 (c =; oldószer)
Rn és konfiguráció w
67. 121367 (14) képletű csoport (R) H 95 -63,3 (0,92; CH3OH)
68. -(CH2)4NH2 (R) H 134 -83,9 (0,9; CH3OH)
69. (14) képletű csoport (R) -CH2COOH 118 -46,5 (1; CH3OH)
70. (11) képletű csoport (R) -(CH2)2COOCH3 olaj -46,7 (0,8; CH3OH)
71. (11) képletű csoport (R) -ch2ch2cooh 84 -45,0 (0,85; CH3OH)
72. (15) képletű csoport -ch2cooch3 117 -95,0 (0,995; CH3OH)
73. (15) képletű csoport -CH2COOH 85 -100,7 (1,01; CH3OH)
74. 121439 (15) képletű csoport H 195 -92,5 (1; CH2CI2)
75. 121447 -(CH2)4NH2 (R) -CH2COOH 173 -173,0 (0,6; CH3OH)
76. 121506 (11) képletű csoport (R) -ch2ch3 olaj -48,3 (1; CH3OH)
77. 121507 (11) képletű csoport (R) -ch3 107 -60,4 (1;CH3OH)
78. 121552 (16) képletű csoport (R) -ch2cooch3 110 -23,7 (1,007; CH3OH)
79. 121553 fenil-etil (R) -ch2cooch3 66 -32,6 (0,995; CH3OH)
80. (121554) (11) képletű csoport (R) -ch2ch2oh 58 -32,4 (1; CH3OH)
81. 121555 (16) képletű csoport (R) -CH2COOH 72 -20,6 (1; CH3OH)
82. 121556 fenil-etil (R) -CH2COOH 101 -34,0 (1; CH3OH)
- 54 II. Táblázat
A példa száma A (29) általános képletben o.p. ro
Xi x2 x3 w
83. 120858 -och3 -ch3 Cl -CH2COOCH3 129
84. 120859 -och3 -ch3 Cl H 178
85. 120863 -och3 -ch3 Cl -ch2cooh 175
86. 120913 Cl -ch3 H -ch2cooch3 90
87. 120921 Cl -ch3 H H 189
88. 120924 Cl -ch3 H -ch2cooh 197
89. 120926 Cl -och3 H H 194
90. 120927 Cl -och3 H -CH2COOCH3 132
91. 120938 Cl -och3 H -ch2cooh 118
92. 120950 -ch3 Cl H H 196
93. 120963 -ch3 Cl H -CH2COOCH3 116
94. 120958A -ch3 Cl H -CH2-C00'Na* 115
• · · · • ♦ <· · · · · · · f · ··»·· · 4 «
III. Táblázat
A példa száma A (30) általános képletben O.p. (’C)
Xt X2 w
95. 120789 -och3 -ch3 H 61
96. 120801 -och3 -ch3 -CH2COOH 130
97. 120812 -ch3 -och3 H 189
98. 120718 -och3 -och3 -CH2COOCH3 51
99. 120719 -och3 -och3 -CH2COOH 202
100. 120720 -och3 -och3 H 199
101. 120762 -ch3 -och3 -CH2COOCH3 110
102. 120771 -ch3 -och3 (27) képletű csoport 76
103. 120773 -ch3 -och3 -CH2COOH 166
IV. Táblázat
A példa száma A (31) általános képletben o.p. (’C)
Rí W Xi x2
• 104. 120642 -(CH2)6CH3 H -ch3 -och3 129
105. 120645 -(CH2)6CH3 -CH2COOH -ch3 -och3 178
106. 120722 -(CH2)6CH3 -(CH2)2COOCH3 -ch3 -och3 91
107. 120723 -(CH2)6CH3 -(CH2)2COOH -ch3 -och3 85
108. 120705 -(CH2)2CH(CH3)2 H -ch3 -och3 199
109. 120964 -(CH2)2CH(CH3)2 H -och3 -och3 188
110. 121077 -(CH2)2CH(CH3)2 -CH2COOH -och3 -och3 226
111. 120766 benzil- H -ch3 -och3 225
112. 120796A benzil- -CH2COONa+ -ch3 -och3 235
113. 120797 feni l-eti I- H -ch3 -och3 238
114. 120799 feni l-eti I- -CH2COOCH3 -och3 H 163
115. 120809 fenil-etil- -ch2cooh -och3 H 198
• «
- 57 IV. Táblázat (folytatás)
A példa száma A (31) általános képletben O.p. (’C)
Rí w Xi x2
116. 120694 (7) képletű csoport H -ch3 -OCH3 234
117. 120695 (7) képletű csoport -CH2COOCH3 -ch3 -0CH3 161
118. 120690 (7) képletű csoport -ch2cooh -ch3 -OCH3 212
119. 120798 (7) képletű cso- port (32) képletű csoport(2) -ch3 -0CH3 196
120. 120622 -(CH2)3OCH3 H -ch3 -0CH3 198
121. 120621 -(CH2)3OCH3 -ch2cooh -ch3 -0CH3 202
122. 120624 -(CH2)3OCH3 -ch2cooch3 -ch3 -OCH3 76
123. 120659 -(CH2)3OCH3 -(CH2)2COOH -ch3 -0CH3 103
124. 120618 -(CH2)3OCH3 -(CH2)2COOCH3 -ch3 -0CH3 94
125. 121077 -(CH2)2CH(CH3)2 -ch2cooh -och3 -0CH3 226
2 2-ada jelentése 2-adamantil-csoport
4·*·
- 58 V. Táblázat
A példa száma A (33) általános képletben o.p. ro
Rí Riii
126. 120634 -(CH2)4CH3 (34) képletű csoport 136
127. 120635 -(CH2)4CH3 (35) képletű csoport 173
128. 120637 -(CH2)4CH3 (36) képletű csoport 173
129. 120640 -(CH2)6CH3 (34) képletű csoport 108
130. 120644 -(CH2)6CH3 (37) képletű csoport 150
131. 120641 -(CH2)6CH3 (35) képletű csoport 98
132. 120638 -(CH2)6CH3 (36) képletű csoport 122
133. 120657 -(CH2)3OCH3 (34) képletű csoport 101
134. 120617 -(CH2)3OCH3 (35) képletű csoport 134
135. 120658 -(CH2)3OCH3 (37) képletű csoport 176
136. 120620 -(CH2)3OCH3 (36) képletű csoport 174
137. 120619 -(CH2)3OCH3 (38) képletű csoport 167
• · ν««· * · · · • r ··« ··· «·· *··· 9 · e v « ♦· *·· ··
- 59 VI. Táblázat
A példa száma A (39) általános képletben o.p. (°C)
Ar W
138. 120861 (40) képletű csoport -CH2COOCH3 71
139 120882 (40) képletű csoport -CHzCOOH 159
·· ···* ο (Ο
O.p.; °C r ί 20 [cc]d (c = ; oldószer) 130 -87,4 (1; CH30H) 171 -87,3 (1; CH3OH) CM in Ü CM - m <- X cm co q V“ 92 -74,4 (1,1; CHsOH) X O CM J? co x r- ω ω 1 . - χτ
A (41) általános képletben 5 co I 0 0 0 0 CM X 0 1 I 0 0 0 CM X O X X co X 0 0 0 0 CM X 0 1
CO X CO X 0 0 1 <0 X O O 1 co X 0 0 1 ö X
CM X I X X <0 X 0 1 <0 X 0
X CO T 0 1 co T O 1 m X O co X ω o 1 <0 X 0 0 1
Rí, és konfiguráció 0? CO X 0 1 co X 0 1 z-—s a Λ X 0 (11) képletü csoport ______(R)______ (11) képletü csoport ________(R)..
(18) képletü csoport (18) képletü csoport (18) képletü csoport co ZE O CM I 0 1 co X 0 CM X 0 1
A példa száma 140. 121302 141. 121315 142. 121319 143. 121440 144. 121441
·♦ ···· • * · · · • · ··♦ ··· ·*·· « · V V • *· ··· v« o> co co σ>~ LO
X O <n
I o in co
o o>
T-
in co’ CO
X o (O X o
o uo
I
CM co 00
X o co X o
X
o O CO X
o' o
in 1 . *
m
co cd o’
X o o o
CM
X o
I
X o o o
CM
X o
I
X o o o
CM
X o
X o o o o <N X o n X o
CM o o cm X o
VII. Táblázat (folytatás)
CO X o o co X o o
VII. Táblázat (folytatás)
• · · co <o in co
X O <n X o
Γιο
O co co
X o <0 I o o ro σΐ
X o <0 X o
M CM in CM O
O CO* CO
I
I o n
X o in co o σ>
I O <n I o in <0 co o
CM o x xr o ' in
CD o
X o o o o
CM X o n X o o o o
CM X o
X o o o
CM
X o
I
X o o o
CM X o
VII. Táblázat (folytatás) n X o o <*)
X o (Ό X
• · ·
CO cxi o co
I o <0 X o o co m in co
I
X o r> X o
m cn rx o
X o co m
in co o cm' m
I
X o <·> X o in o oo o’
X o o o o
CM
X o
I <0 X o o o o
CM X o
X o o o
CM
X o
X o o o o
CM
X ω
I
X o o o
CM X o
X o o o
CM
X o
I
VII. Táblázat (folytatás) co X o o <o X o o
Λ X o o co X o o
I
<0 X o o <0 X o o
o CL o ω o o φ CL “Φ o Q. O in o in co min
X—
CM <O CO
M CM in
CM rí co m CM m
CM
co co co CM m
T— CM
CD Ó
OH) X o
o (*? I m o X o
o‘ o <0 in
<Ű rh CD m 1 in (XI CD
O o’
T O O o o
CM
X O
I « T o o o o
CM I o i o o o
CM X o
X o o o
CM
X O
I
VII. Táblázat (folytatás) <o X o o
I
X X T X
X X
o <*> o o O co
σΐ X o cd X
in o ω 1 o
V“
cd m
X o n I o in CsI σ>
o rCM cd oo
I
X o o
X o tű CD cd co in
X Μ θ OO X
O ’T co cd n
X o <0 X ω mco o cd m
I
X o « X o <0 X o o o o cm X o
I <0 X o o o o
CM X o
X o o o o
CM
X o
I
X o o o
CM X o <*) X o o o o
CM X o
I
X o o o o
CM
X o
I
VII. Táblázat (folytatás) (0 X o o rt X o o
I <0 X u o (0 X o o
I
C0 X o o
I
cd
CD CD m t— CM fű co O CD
CM
O • 10 <0 (O r*- μ—
CM
CD rn co
CM ó co m in CD
CM • · · ·
VII. Táblázat (folytatás)
• · ·
185. Példa
SR120759
Metil-[2-{[butil-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil}-1-indolilj-acetát, olyan (I) általános képletú vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí = CH3-(CH2)3-; Rh = H; Rin = (19) képletű csoport
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő [butil-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-am inból és 1-(metoxi-karbonil-metil)-2-indolkarbonsavból. A terméket 90 %-os hozammal nyerjük, olvadáspontja 139 °C.
186. Példa
SR120768, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, R| = CH3-(CH2)3-; RN = H; Rm = (20) képletű csoport
A 2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagul metil-{2-[[butil-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1 -indolilj-acetátot alkalmazunk (185. példa), 92 %-os hozammal nyerjük a {2-[[butil-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil-karbamoil]-1-indolil}-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 211 °C.
187. Példa
SR120537, olyan (I) általános képletú vegyület, ahol Ar = (2)
CH3 képletű csoport, R| = -CH2CO-N ; Rh = H; Rm = (21) fenil képletű csoport
A 3. példában leírt módon járunk el, 90 %-os hozammal nyerjük az N-{[((metil-fenil-karbamoil)-metil)-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)• ·· »··· *· • ' ··· ··· ··· ····* · » ·
- 69 - ........
-karbamoil]-metil}-1 H-indol-2-karboxamidot. A termék olvadáspontja 116 °C.
188. Példa
SR120704, olyan (I) általános képletü vegyület, ahol Ar = (2) képletü csoport, Rt =-(CH2)3CH3; Ru = H; Rm = (21) képletü csoport
A 3. példában leírt módon járunk el, 91 %-os hozammal nyerjük az N-[[butil-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-karbamoil]-metil]-1 H-indol-2-karboxamidot. A termék olvadáspontja 210 °C.
189. Példa
SR121369, olyan (I) általános képletü vegyület, ahol Ar = (2) képletü csoport, Rí =-(CH2)4CH3; RN = -(CH2)4NH2; Rm = (19) képletü csoport
5,6 g, a 66. példa szerinti metil-(R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-pentil}-karbamoil]-indol-1-il}-acetátot 170 ml metanolban oldunk és 0,56 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. 3 bar nyomáson hidrogénezést végzünk, és az elegyet 30 °C hőmérsékleten 18 órán át a fenti nyomáson állni hagyjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a katalizátort Celite ágyon kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként CH2CI2:CH3OH:AcOH 90:10:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 85 %-os hozammal nyerjük az (R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-amino-pentil}-karbamoil]-indol-1-il}-acetátot. A termék olvadáspontja 78 °C, [<x]d° = -47,6° (c = 1, CH3OH).
• · · • « • · · · * • · ··· ··· ··· . 70 - *’r
190. Példa
SR121447, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí =-(CH2)4CH3; Ru = -(CH2)4NH2; Riu = (20) képletű csoport
0,7 g, a 189. példa szerint előállított vegyületet 20 ml metanolban oldunk, és 0,075 g lítium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel. A vizes fázist 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott kristályokat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 87 %-os hozammal nyerjük az (R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-amino-pentil}-karbamoil]-indol-1 -il}-ecetsavat. Olvadáspont: 173 °C, [a]o° = -173,0° (c = 0,6, CH3OH). Kitermelés: 87 %.
191. Példa
SR X, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, R| =-(CH2)4CH3; RN = (42) képletű csoport; Rin = (19) képletű csoport
0,87 g metil-(R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-amino-pentil}-karbamoil]-indol-1-il}-acetátot, majd 0,645 g BOP-t, és ezt követően 0,23 g fahéjsavat adunk 30 ml dimetil-formamidba. Az elegyet -5 °C hőmérsékletre hútjük, és inért atmoszférában 0,26 g N-etil-morfolint adunk hozzá, majd 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, ezután 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet nagy térfogatú vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton • · · ·
- 71 - ........
szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így metil-(R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-(cinnamoil-amino)-pentil}-karbamoil]-indol-1 -i l}-acetátot nyerünk olaj formájában.
192. Példa
SR 121464, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Ar = (2) képletű csoport, Rí =-(CH2)4CH3; RN = (42) képletű csoport; Rin = (20) képletű csoport
Az előző észtert az előzőekben leírt módon LiOHH2O/CH3OH alkalmazásával elszappanosítjuk, így (R)-{2-[N-{1-[(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-pentil-karbamoil]-5-(cinnamoil-amino)-pentil}-karbamoil]-indol-1 -il}-ecetsavat nyerünk. Olvadáspont: 172 °C. [a]o° = -21,2° (c = 0,8, CH3OH).
• · · • · · · · • · ··· «·· ··· ····· · · ·
- 72 - ........
Szabadalmi Igénypontok

Claims (2)

  1. Rí jelentése 3-8 szénatomos alkilcsoport; -Alk-An általános képletű aril-alkil-csoport, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Ari jelentése fenilcsoport vagy heterogyűrűs csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, trif luor-meti I-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek; cikloalkil-alkil-csoport, amelynek alkil egysége 1 - 4 szénatomos, cikloalkil egysége 3-10 szénatomos; adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol az is lehetséges, hogy az alkilcsoport egyazon szénatomon két helyettesítőt hordoz; alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1 - 4 szénatomos és az alkilcsoport 2-5 szénatomos; (AB)N-CO-(CH2)r- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, B jelentése 1 - 3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy más lehetőség szerint A és B a közbezárt nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrűt képeznek, amely lehet pirrolidin, piperidin és morfolin, és r értéke 1, 2 vagy 3;
    Rn jelentése hidrogénatom; 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; -(CH2)m-COR2 általános képletű csoport, ahol m egy egész szám, amelynek értéke 1 - 3, és R2 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy a két helyettesítő a közrezárt nitrogénatommal • · • · «
    9 9
    - 73 együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrűt alkot, amely lehet pírrólidin-, piperidin- és morfolingyúrü; -(CH2)n-Ar2 általános képletű aralkilcsoport, ahol n értéke 0 vagy egy 1 és 4 közötti egész szám, és Ar2 jelentése fenilcsoport vagy heterogyürüs csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal hidroxi Icsoportta I vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesítettek lehetnek; cikloalkil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1 - 4 szénatomos, a cikloalkilcsoport 3-10 szénatomos; 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport; R-CO-NH-(CH2)x- általános képletű csoport, ahol x jelentése 1 és 4 közötti egész szám, és R jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil-, 2-fenil-etenil-csoport vagy benzil-oxi-csoport, amelyeknek aromás gyűrűje adott esetben egy halogénatommal, 1 - 3 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfovagy karboxilcsoporttal helyettesített; guanidino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; imidazolil-(1 -3 szénatomos alkil)-csoport; alkil-tio-alkil-csoport, amelynek alkilcsoportjai 1-3 szénatomosak; aralkil-tio-alkil-csoport, amelynek aril része adott esetben heterogyürüs, alkil része 1-3 szénatomos, és az arilcsoport adott esetben egy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített; benzil-oxi-alkil-csoport, amelynek alkil része 1 - 3 szénatomos, és a fenil egység adott esetben egy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitril- vagy nitrocsoporttal helyettesített;
    - 74 « · ··« ··· · · · «···· · · » • «· ··· ·*
    Rin jelentése naftilcsoport; kinolilcsoport; izokinolilcsoport; indolilcsoport, amely adott esetben egy szénatomon vagy adott esetben egy nitrogénatomon helyettesített egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, egy -(CH2)P-CORs általános képletű csoporttal, ahol p 0 és 4 közötti egész szám, és R5 jelentése -OR'5 vagy -NR's.R^, ahol R'5 és R5 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R'5 és R5 a közrezárt nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidingyűrűt alkotnak, továbbá az indolilcsoport a fenti módon helyettesített lehet még egy 1 - 4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, egy 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal, egy 2-4 szénatomos ciano-alkil-csoporttal, egy tetrahidropiranilcsoporttal, egy adamantil-amino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy egy -(CH2)q- általános képletű csoporttal, ahol q 2 és 4 közötti egész szám, ez a csoport szénatomjai egyikével az indolgyűrű fenilcsoportját helyettesítve gyűrűt alkot;
    Ar jelentése 2-metoxi-3-piridil-, 4-metoxi-5-pirimidinil- vagy 2-metoxi-fenil-csoport, amelyek legalább két további helyettesítőt hordoznak, a helyettesítők jelentése 1 - 3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport; vagy Ar lehet még naftilcsoport;
    vagy R| és Rn együtt egy (1) általános képletű csoportot alkot, ahol g jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy 2, és Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
    továbbá a fenti vegyületek sói.
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyület, ahol
HU9502443A 1994-08-19 1995-08-18 Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them HUT72743A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410165A FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1994-08-19 Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502443D0 HU9502443D0 (en) 1995-10-30
HUT72743A true HUT72743A (en) 1996-05-28

Family

ID=9466406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502443A HUT72743A (en) 1994-08-19 1995-08-18 Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5731340A (hu)
EP (1) EP0697403A1 (hu)
JP (1) JPH08119923A (hu)
KR (1) KR100190672B1 (hu)
CN (1) CN1131144A (hu)
AU (1) AU699581B2 (hu)
CA (1) CA2156455C (hu)
FI (1) FI953898A (hu)
FR (1) FR2723739B1 (hu)
HU (1) HUT72743A (hu)
IL (1) IL114925A (hu)
MX (1) MX9503529A (hu)
NO (1) NO305075B1 (hu)
NZ (1) NZ272783A (hu)
PL (1) PL310038A1 (hu)
RU (1) RU2130923C1 (hu)
TW (1) TW312689B (hu)
ZA (1) ZA956915B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE320249T1 (de) 1997-07-08 2006-04-15 Ono Pharmaceutical Co Aminosäurederivate
CA2315703C (en) * 1997-12-23 2008-02-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tripeptidyl peptidase inhibitors
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
WO2000004005A1 (fr) * 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0210616A (pt) * 2001-06-28 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Indóis, benzofuranos e benzotiofenos substituìdos com triamida, composição farmacêutica, uso dos referidos compostos, bem como processo para preparação dos mesmos
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP5078621B2 (ja) 2005-01-05 2012-11-21 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
CN113620833A (zh) * 2015-09-17 2021-11-09 希望之城 Pcna抑制剂
US11173135B2 (en) 2016-03-17 2021-11-16 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders
US11612576B2 (en) 2017-09-20 2023-03-28 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cysteamine sensitive disorders
PH12022550852A1 (en) 2019-10-07 2023-05-03 Kallyope Inc Gpr119 agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991013874A1 (fr) * 1990-03-07 1991-09-19 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
JPH03294253A (ja) * 1990-04-12 1991-12-25 Shionogi & Co Ltd 消化管ホルモン拮抗物質
NZ255380A (en) * 1992-09-03 1997-06-24 Boehringer Ingelheim Int Amino acid derivatives having neurokinin (tachykinin) antagonistic properties, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE4243496A1 (de) * 1992-09-03 1994-03-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
PL310038A1 (en) 1996-03-04
TW312689B (hu) 1997-08-11
MX9503529A (es) 1997-06-28
NO305075B1 (no) 1999-03-29
RU2130923C1 (ru) 1999-05-27
FI953898A (fi) 1996-02-20
IL114925A (en) 1999-12-31
ZA956915B (en) 1996-03-25
IL114925A0 (en) 1995-12-08
JPH08119923A (ja) 1996-05-14
EP0697403A1 (fr) 1996-02-21
FR2723739B1 (fr) 1997-02-14
CA2156455C (en) 2000-11-07
NZ272783A (en) 1997-03-24
CN1131144A (zh) 1996-09-18
NO953260L (no) 1996-02-20
NO953260D0 (no) 1995-08-18
AU699581B2 (en) 1998-12-10
FR2723739A1 (fr) 1996-02-23
AU3014695A (en) 1996-02-29
HU9502443D0 (en) 1995-10-30
KR960007537A (ko) 1996-03-22
FI953898A0 (fi) 1995-08-18
CA2156455A1 (en) 1996-02-20
US5731340A (en) 1998-03-24
KR100190672B1 (ko) 1999-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72743A (en) Glycinamide derivatives, processes for their preparation and medicines containing them
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
EP0687251B1 (fr) Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
JP2001519811A (ja) ソマトスタチン作働薬
EP1254134B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands pour les recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
EP1259505B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
CZ286695B6 (en) 1,5-Benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CN103443076B (zh) 在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用
JPH09504551A (ja) 成長ホルモン放出促進性のベンゾ縮合大環状化合物
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
EP0984960B1 (fr) N-triazolyl-2-indolecarboxamides et leur utilisation comme agonistes de cck-a
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US5380872A (en) Modulators of cholecystokinin
US7034048B2 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
WO1998033763A1 (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JP3922024B2 (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする医薬
US5064853A (en) 4(2-indolyl)2-amino-pentanedioic acids and cholecyostokinin use thereof
US20040142850A1 (en) Benzimidazolidinone derivatives
PL182810B1 (pl) N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania
US5561113A (en) New pseudopeptide compounds of neurokinins
JPH05502231A (ja) シクロアルキルで置換されたグルタルアミド利尿剤
MX2011008578A (es) Derivados de 3-benzofuranilindol-2-ona sustituidos en posicion 3, su preparacion y su uso en terapeutica.
JP4250228B2 (ja) 新規尿素誘導体及びその製法
WO1994015917A1 (fr) Alpha-methyl-(r)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides comme ligands aux recepteurs des gastrines

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal