HUT71901A - Process for preparing indole derivatives containing a 1,2,4-triazol-1-yl substituent - Google Patents

Description

A találmány gyógyászatilag hatásos vegyületek egy csoportjának előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya javított eljárás triptamin-száramzékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására, amelyekben a molekula egy 1,2,4-triazol-l-il-maradékot is tartalmaz.

Az EP-A-0497512 számú, 1992. 08. 05-én publikált szabadalmi leírás többek között ismerteti az 1,2,4-triazol—1-il-származékok egy csoportját, amelyekhez egy triptamint vagy hasonló maradékot tartalmazó szubsztituens kapcsolódik. Ezekről a vegyületekről leírják, hogy szelektív agonistái az u.n. 5-HTj—típusú receptoroknak, és így különösen alkalmasak migrén és hasonló állapotok, például görcsös fejfájás, krónikus paroxizmális hemikránia, vaszkuláris rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás, tenziós fejfájás és gyermekkori migrén kezelésére .

Sikerült egy hatékony és gazdaságos eljárást találnunk a fenti vegyületek előállítására.

A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

E jelentése kémiai kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, és

R jelentése -(¾ .CHR¹.NR²R³ vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyek- ben a szaggatott vonal adott esetben kémiai kötést jelent, és

R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -

előállítására, oly módon, hogy

i) a (II) képletü 4-amino-l,2,4-triazolt egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben

E jelentése a fent megadott, és

D³- jelentése könnyen helyettesíthető csoport reagáltatva előállítunk egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol E és D¹ jelentése a fent megadott;

ii) a kapott (IV) általános képletü amino-triazólium- —sót salétromossawal végzett kezeléssel, majd semlegesítéssel dezaminálva előállítunk egy (V) általános képletü vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott;

iii) a kapott (V) általános képletü nitrovegyületet , hidrogénező katalizátor alkalmazása mellett, hidrogén donor jelenlétében hidrogén-átvitellel redukálva előállítunk egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott; és iv) a kapott (VI) általános képletü anilinszármazékot salétromossawal, majd alkálifém-szulfittál kezelve, majd semlegesítve előállítunk egy (VII) általános képletü vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott; amely vegyületet ezt követően in situ egy (VIII) általános képletü vegyülettel

- a képletben

R^a jelentése az R jelentésére megadott csoport, vagy annak védett származéka, vagy

R^a egy -CH2.CHR¹D² általános képletü csoportot jelent, amelyben

R¹ jelentése a fent megadott, és

D² jelentése könnyen helyettesíthető csoport ·« ·· ···· · · · • · · · · · · « · · « · · · vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatjuk; és adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az R¹, R², R³ és R⁴ szimbólummal jelölt csoportok előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. így R jelentése például amino-etil-, N-metil-amino-etil-, N,N-dimetil-amino-etil-, 4-piperidil-, l-metil-4-piperidil-, 3-pirrolidinil- és l-metil-3-pirrolidinil-csoport lehet. R előnyösen Ν,Ν-dimetil-amino-etil-csoportot jelent.

Az E jelentésére megadott alkilénlánc például metilén-, etilén-, 1-metil-etilén-, propilén- vagy 2-metil-propilén-csoport lehet. Alternatív módon E egy egyes kötést is jelenthet, így az 1,2,4-triazol-l-il-maradék 1-es helyzetében lévő nitrogénatom közvetlenül kapcsolódik az indolgyuru 5-ös helyzetéhez, amint azt az (I) képlet mutatja, vagy annak prekurzorában a megfelelő helyzethez. E előnyösen metiléncsoportot jelent.

A (III) általános képletű vegyűletekben D¹ könnyen helyettesíthető csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen brómatom lehet; kivéve, ha a D¹ maradék közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz, azaz, ha E jelentése kémiai kötés, ebben az esetben D¹ jelentése előnyösen fluoratom.

A (Vili) általános képletű vegyületek megfelelő karbonil -védett formái közé tartoznak a dimetil-acetál-származékok.

A (VIII) általános képletű vegyűletekben a D² könnyen helyettesíthető csoport célszerűen halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent. Ha a (Vili) általános képletű vegyűletekben az R^a maradék egy -CH2-CHR¹D² általános képletű csoportot ···· ·· ·· ···· · · · · • · · · · · · • · · · · 9 · ···· ·· ·· ·· · ♦

- 5 jelent, a D² szubsztituens in situ helyettesítődik az uralkodó reakciókörülmények között, amelynek eredményeként olyan (I) általános képletű végterméket kapunk, amelyben R jelentése -CH2.CHR¹.NH2. A terminális aminocsoportot ezt követően kívánt esetben tovább alakíthatjuk ismert eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése a kívánt -CH₂.CHR¹.NR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egyike, vagy mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletben R^a jelentése az R csoport védett származéka, az alkalmazott védőcsoport célszerűen bármely, a kívánt célra szokásosan alkalmazott védőcsoport lehet. Megfelelő védőcsoportokat ismertetnek az eltávolításukra alkalmazható megfelelő eljárásokkal együtt például az alábbi irodalmi helyeken: Protective Groups in Organic Chemistry, szerk. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; és T.W Greene és P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. A nitrogénatom egy tipikus védőcsoportja a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), amelyet ezután egy megfelelő szakaszban trifluor-ecetsavas kezeléssel távolíthatunk el.

A fent ismertetett eljárás i) és ii) lépése a 4-amino-1,2,4-triazol 1-es helyzetének alkilezéséből, majd a kapott amino-triazólium-só salétromossawal végzett kezeléssel történő dezaminálásából, és ezt követő semlegesítéséből áll. A teljes átalakítást célszerűen a J. Org. Chem., 54, 731 (1989) irodalmi helyen leírt reakciókörülményekkel analóg körülmények között végezhetjük. így az i) lépést célszerűién úgy játszatjuk • · • · · le, hogy a reaktánsokat megfelelő oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, így például acetonitrilben, vagy rövid szénláncú alkanolban, például izopropil-alkoholban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1-10 órán keresztül, adott esetben körülbelül 7,5 órán keresztül. A ii) lépésben alkalmazott salétromossavat előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy nátrium-nitritet ásványi savval, például tömény sósavval elegyítünk, és a hőmérsékletet ideálisan -5 °C és +5 °C között tartjuk, és kerüljük a salétromossav túl nagy feleslegének képződését. Megfelelő időn, tipikusan körülbelül 15 percen keresztül tartó keverés után 5 °C alatti hőmérsékleten a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd előnyösen vizes ammóniaoldattal semlegesítjük.

A (IV) általános képletü amino-triazólium-sót a találmány szerinti eljárás i) lépése után izolálhatjuk, ez esetben az i) és ii) lépést egymástól függetlenül hajtjuk végre; vagy az eljárás ii) lépését in situ hajthatjuk végre az i) lépésben kapott reakcióelegyben, a (IV) általános képletü amino-triazólium-só izolálása nélkül. Más szavakkal az i) és ii) lépést kombinálhatjuk egy egylombikos eljárásban.

Az alábbi 1. példa szerinti eljárásban az i) és ii) lépést külön hajtjuk végre. A 2. példában ugyanakkor egylombikos eljárást ismertetünk az (V) általános képletü nitrovegyület előállítására.

A (IV) általános képletü amino-triazólium-sót általában 95-96%-os hozammal kapjuk az i) lépésen. A ii) lépésben az (V) általános képletü nitrovegyületet általában 92-97%-os hozammal kapjuk. Összességében ezért az i) és ii) lépést te- • · »· ···* · «* ···· 4··4

4 4 4 φ«4 • 4*44 *· ···· ♦· ·> ·· «·

- 7 kintve az alább ismertetett példákban leírt reakciókörülmények között az (V) általános képletü nitrovegyület kombinált hozama várhatóan 83-93%.

Az ismert eljárásban [lásd például az EP-A-0497512 számú szabadalmi leírás 5. példájának 1) lépését] az (V) általános képletü, fent definiált vegyületet közvetlenül állítják elő alkilezéssel a fent definiált (III) általános képletü vegyúletnek megfelelő reagens alkalmazásával az 1,2,4-triazol nátriumsójából. Azonban a fenti reakció hozama közepes, 52%. Ennek tulajdonítható az a tény, hogy amikor ezt az eljárást ipari méretekben akarták alkalmazni, a terméket jelentős mennyiségű (IX) képletü stilbén-származék szennyezte.

A fenti probléma kiküszöbölésére és az eljárás általános javítására megpróbálták az 1,2,4-triazolt szabad bázis formában alkalmazni vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, ez azonban az eljárás hatékonyságát csak kis mértékben befolyásolta, a kívánt (V) általános képletü nitrovegyület hozama csak körülbelül 45% volt. A fentiekből világosan látszik, hogy a találmány szerinti eljárás i) és ii) lépésében ismertetett eljárás nagyon előnyös a hatékonyságot tekintve, mivel a várt termék hozama ténylegesen megkettőződik az ismert hozmához képest .

A (II) általános képletü 4-amino-l,2,4-triazol kiindulási anyagként való alkalmazása az (V) általános képletü vegyületek előállításában más szempontból is előnyös. Először is, ez egy olcsó reagens, ezáltal a teljes eljárás gazdaságosságára előnyösen hat. Ezenkívül a (II) általános képletü reagensben lévő amino funkciós csoport irányító hatást fejt ki • · · a reakció lefolyására, oly módon, hogy a támadás kizárólag az 1-es helyzetben lévő nitrogénatomon megy végbe; megfigyeltük, hogy az 1,2,4-triazol nátriumsójának alkalmazásával kapott termék jelentős mennyiségű nemkívánatos 1,2,4-triazol-4-il—helyzeti izomerrel szennyezett, ami károsan befolyásolja a reakcióból származó termék tisztaságát. Az a tény, hogy tisztább terméket kapunk, lényegében kétszeres hozammal a találmány szerinti eljárás i) és ii) lépéséből az ismert eljárással szemben, azt is jelenti, hogy az alkalmazott oldószer visszanyerése és visszacirkuláltathatósága sokkal egyszerűbb feladat .

Az (V) általános képletű nitrovegyületek előállítására szolgáló fent ismertetett i) és ii) reakciólépés, amikor az i) lépést izopropil-alkohol jelenlétében játszatjuk le, önmagában is új eljárást jelent, és ez is a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerinti eljárás iii) lépésében az (V) általános képletű nitrovegyületet (VI) általános képletű anilinné redukáljuk hidrogén-átvitellel. Ebben az eljárásban hidrogénező katalizátort, például szénhordozós palládiumot, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk hidrogén donor, például ammónium-formiét, nátrium-hipofoszfit, trietil-ammónium-formiát vagy kálium- f ormiét , előnyösen ammónium-formiét jelenlétében. Abban az esetben, ha hidrogén donorként ammónium-formiátot alkalmazunk, a reakciót célszerűen oldószerben, például metanolban vagy etanolban, vagy vizes metanolban vagy etanolban játszatjuk le. Ha metanolt vagy vizes metanolt alkalmazunk oldószerként, a reakciót előnyösen 35-45 °C hőmérsékleten játszatjuk • · ·· ···« · · · ···· ··· · • 4 · * · · · • · Λ · · * · ···· ·· ·· ··

- 9 le. Ha etanolt vagy vizes etanolt alkalmazunk, a reakciót célszerűen 60-75 °C hőmérsékleten játszatjuk le. A reakció lejátszatásához szükséges idő többek között a reakcióelegy hőmérsékletétől és a hidrogénező katalizátor reakcióelegyben lévő mennyiségétől függ. Abban az esetben, ha 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk, a katalizátor tipikusan 1-4 tömeg%, előnyösen 2-3,5 tömeg% mennyiségben van jelen az (V) általános képletű nitrovegyületre vonatkoztatva, és ebben az esetben a reakcióidő közelítőleg 2 óra, ha a fent említett oldószer és reakcióhőmérséklet kombinációkat alkalmazzuk. Szükség esetén a hidrogénező katalizátorból további mennyiségeket adhatunk a reakcióelegyhez időnként, a reakció tökéletes lejátszódásának elősegítésére. Ilyen körülmények között várhatólag lényegében kvantitatív hozammal kapjuk a (VI) általános képletű anilinszármazékot.

Az ismert eljárásban [lásd például az EP-A-0497512 5. példájának 2) lépését] a fenti (V) általános képletű nitrovegyület fenti (VI) általános képletű anilinszármazékká való redukálását hagyományos katalitikus hidrogénezéssel hajtják végre. Noha a kívánt terméket a leírás szerint kvantitatív hozamokkal kapták, ez az eljárás azzal a gyakorlati hátránynyal jár, hogy autoklávban kell végrehajtani, ami azt jelenti, hogy nem lehet egyszerűen ipari méretekben való alkalmazásra felnagyítani. A hidrogén-átvitel módszere viszont nem igényel speciális laboratóriumi berendezéseket, könnyen kivitelezhető bármely szokásos laboratóriumi edényben, méretkorlátozás nélkül, és ennek megfelelően az ipari gyártás szempontjából sokkal rugalmasabb eljárás, mint a hagyományos katalitikus hid• · ·· ·«·· ♦ ·· ···· ··· · • · · · · · · • « · · « · « ···· ·* ·« ·· ♦·

- 10 rogénezés.

A találmány szerinti eljárás iii) lépésében ismertetett művelet további előnye, hogy lehetővé teszi a (VI) átalános képletű amin szabad bázis formájának izolálását. Ez egy stabil vegyület. Ezzel szemben az ismert eljárásban hidroklorid-só keletkezik. Ennek eredményeként nemcsak a termék változik, mivel a gyakorlatban mono- és dihidrokloridok stb. elegyeit kapják, hanem ezek a hidroklorid-sók fényérzékenyek is, ennek gyakorlati következménye, hogy a kapott termék idővel megsötétedik, ami nyilvánvalóan nem kívánatos jelenség.

A találmány szerinti eljárás iv) lépésében a (VI) általános képletű anilinszármazékot először (VII) általános képletű hidrazinszármazékká alakítjuk salétromossawal, majd egy alkálifém-szulfittál végzett kezeléssel, és ezt követően savanyítással. A (VII) általános képletű hidrazinszármazék izolálása nélkül ezt a vegyületet azután in situ egy (VIII) általános képletű aldehiddel vagy annak karbonil-védett formájával reagáltatjuk, tipikusan a dimetil-acetál-származékkal, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű, triazolilcsoporttal szubsztituált indolt.

A ii) lépéshez hasonlóan a iv) lépésben alkalmazott salétromossavat is előnyösen in situ állítjuk elő nátrium—nitrit és ásványi sav, például tömény sósav elegyítésével, előnyösen a hőmérsékletet ezalatt 0 °C és 5 °C között tartjuk, és kerüljük a salétromossav túl nagy feleslegekben való keletkezését.

Az így kapott diazóniumsót ezután in situ redukáljuk (VII) általános képletű hidrazinszármazékká egy alkálifém4 « Λ · · * ·· «· · ···« · · ·· « « » ♦ · ·· • · · · · · · • ·· · ·· ·4 ····

- 11 —szulfittál végzett kezeléssel, célszerűen a reakcióelegy fokozatos melegítésével, majd savanyításával, amelyet előnyösen kénsavval végzünk. Alkálifém-szulfitként célszerűen nátriumszulfitot, vagy kálium-szulfitot, előnyösen nátrium-szulfitot alkalmazunk.

Az ismert eljárásban [lásd például az EP-A-0497512

5. példájának 3) lépését] a fenti (VI) általános képletű anilinszármazék salétromossawal végzett kezelésével kapott diazóniumsót tömény sósavban SnC12~dihidráttal reagáltatva redukálják (VII) általános képletű hidrazinná. Azonban az ónsók híresen toxikusak, ezért megsemmisítésük nagy problémát jelent, és az ón-klorid nátrium-szulfittál való helyettesítése ezért környezetvédelmi szempontból nyilvánvalóan előnyös, különösen ha az eljárást ipari méretekben alkalmazzuk. Ezenkívül az ónsók maradandóak, és azok nyomnyi mennyiségei gyakran a reakciósor utolsó stádiumáig kimutathatók, hacsak nem végeznek alapos kromatográfiás tisztítást; az ón-klorid helyettesítése nátrium-szulfittál nyilvánvalóan kiküszöböli ezt a hátrányt.

A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek közötti reakció a jól ismert Fischer-féle indol szintézis egyik példája. A reakció egy kezdeti nem-ciklikus (X) általános képletű köztiterméken keresztül játszódik le, amelyben E és R^a jelentése a fent megadott. Azonban a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával, általában a reakció eléggé magas hőmérsékleten való lefolytatásával a (X) általános képletű köztitermék izolálása elkerülhető. A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat 4% kénsav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, általában körülbelül 90 °C-on keverjük.

·· c· «««« • · · · · · « « · 9 • « · · · ···· «V ·· ·

Jelentős előny származik abból a tényből, hogy a találmány szerinti eljárás iv) lépését egyetlen lépésben hajtjuk végre, bármilyen köztitermék izolálása nélkül, mivel a (VII) általános képletű hidrazinszármazékok izolálása nehéz. Általában a (VII) általános képletű hidrazin nagyon jól oldódik vízben, és ennek következtében kimerítő extrakció szükséges reális hozamok eléréséhez. Ez részben magyarázza azt a viszonylag szerény hozamot (56%), amellyel a (VII) általános képletű hidrazinszármazékot kapták, ha azt az ismert eljárással izolálták és tisztították [lásd EP-A-0497512 5. példájának 3. lépése].

A (VI) általános képletű aminhoz hasonlóan a (VII) általános képletű hidrazin hidroklorid-sója is fényérzékeny, és mono- és dihidroklorid, stb. sók különféle elegyeiből áll, ezért különösen fontos, hogy a (VII) általános képletű hidrazin izolálását elkerüljük.

Az ismert eljárás szerint (lásd EP-A-0497512, 5. és

17. példa), ahol a fent definiált (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet egy fent definiált (VI) általános képletű aminból állítják elő többlépéses eljárással, az összhozam a (VI) általános képletű aminból mintegy 10-20%-ra tehető. A találmány szerinti eljárás iv) lépésében ismertetett módszer alkalmazásával, ahol a (VI) általános képletű aminoszármazékot in situ közvetlenül alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté, a (VI) általános képletű aminból számított hozam rutinszerűen 40-45% volt. Ez ismét bizonyítja a találmány szerinti eljárás előnyét az ismert eljáráshoz képest. Ezenkívül, mivel a (VI) általános képletű aminból ki13 ·· »· »··· · *» ♦ · a · · ·« « indulva az összes reakciólépést az (I) általános képletű végtermékig ugyanabban a reakcióedényben hajtjuk végre, azt tapasztaltuk, hogy az eddigieknél alkalmazott méreteknél nagyobb méretek alkalmazhatók.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

1. példa

i) lépés: 4-Amino-l-(4-nitro-benzil)-4H-1,2,4-triazólium- —bromid [(IV) általános képletben: E = CH₂, D³ = Br]

250 g (2,976 mól) 4-amino-l,2,4-triazol és 617,5 g (2,83 mól) 4-nitro-benzil-bromid (ex Janssen 99%) elegyét

5,66 1 izopropil-alkoholban, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegy homogén oldattá válik, majd szinte azonnal a kívánt triazóliumsó forrás közben kikristályosodik. Az elegyet keverjük, és 7,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni egy éjszakán keresztül. A következő napon az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül, majd a terméket szűrjük, kevés izopropil-alkohollal mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 808 g cím szerinti triazóliumsót kapunk (a hozam 95%) fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 199 °C (bomlás közben).

ii) lépés: 1-(4-Nitro-benzil)-1,2,4-triazol [(V) általános képletben: E = CH₂]

206 g (2,98 mól) nátrium-nitrit 840 ml vízzel készült oldatát 70 perc alatt adagoljuk 808 g (2,69 mól) fenti triazóliumsó 5,6 1 vízzel és 505 ml tömény sósavoldattal készült, 0-5 °C-os szuszpenziójának felszíne alá. A halványsárga szusz14

penziót <5 °C-on 15 percen keresztül keverjük, majd 1 óra alatt 25 °C-ra hagyjuk melegedni. A színtelen oldat pH-ját 380 ml 18 n vizes ammóniaoldattal 9-re állítjuk, a hőmérsékletet <30 °C-on tartva. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, és 1 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 400 ml vízzel mossuk, amely 20 ml 18 n vizes ammónium-hidroxidot tartalmaz, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 535 g (97%) cím szerinti nitrovegyületet kapunk, olvadáspont: 102-103 °C.

iii) lépés: 1-(4-Amino-benzil)-1,2,4-triazol [(VI) általános képletben: E = CH₂1

803 g (3,9 mól) fenti nitrovegyület, 1,16 kg (18,4 mól) ammónium-formiát és 28 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 8 1 metanolban, nitrogénatmoszférában 30 °C-on keverjük. A melegítést megszakítjuk, és az exoterm reakció szabályozására hűtjük az elegyet, a hőmérsékletet 2 órán keresztül 35-45 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és a katalizátort Hyflo szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrőpogácsát 2 1 metanollal mossuk. A szűrletet koncentráljuk, és a maradékot 12 1 etil—acetáttal és 1,57 1 vízzel hígítjuk. Az alsó vizes fázist 10 ml 18 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezelve pH 9 értékre állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 2 x 6 1 és 3 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat

1,57 1 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 679 g (99%) cím szerinti amint kapunk, olvadáspont: 127-128 °C.

iv) lépés: N,N-Dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-1H-indol-3-il]-etil-amin [(I) általános képletben: E > CH2# R » -CH2.CH2.NMe2]

16,7 g (0,24 romol) nátrium-nitrit 22,7 ml vízzel készült oldatát 40 g (0,23 mól) fenti amin 65,3 ml sósavval és 162 ml vízzel készült oldatának felszíne alá adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az oldatot 0-5 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot nitrogénatmoszférában

72,4 g (0,57 mól) nátrium-szulfit 227 ml vízzel készült, 5-10 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk. A vörös oldatot 5-10 °C—on 10 percen keresztül keverjük, 20 perc alatt 20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 70 °C-on 45 percen keresztül melegítjük. Az oldatot 70 ’C-on 2,5 órán keresztül keverjük, és 65 °C—ra hűtjük. Az oldathoz 15 perc alatt, a hőmérsékletet 70-80 °C—on tartva 56,8 ml tömény kénsavoldatot adunk. Az oldatot 70 °C-on nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül keverjük, majd 20 °C—ra hagyjuk hűlni egy éjszakán keresztül. A kapott hidrazin [(VII) általános képletben: E = 0¾] oldatát 25 °C-ra melegítjük, és 15 perc alatt, a hőmérsékletet 35 °C alatt tartva hozzáadunk 44,3 g (0,28 mól) 4-(N,N-dimetil-amino)-1,1-dimetoxi-butánt. Az oldatot 30-35 °C-on 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet 30 perc alatt 90 °C-ra melegítjük, és 90-93 °C-on tartjuk 15 percen keresztül. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük, és 68 g Hyflo szűrési segédanyagot adunk hozzá, majd 200 ml 18 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH-ját 11-12-re állítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet és a Hyflo-t 5 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepá16

roljuk. A maradékot 550 g szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát/metanol = 80/20 -> etil-acetát/metanol = 50/50 elegygyel. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva

27,8 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában.

2. példa

i) lépés: 1-(4-Nitro-benzil)-1,2,4-triazol [(V) általános képletben: E = CH2] előállítása egylombikos eljárással

64,22 g 4-nitro-benzil-bromidot, 26 g 4-amino-l,2,4- —triazolt és 586 ml izopropil-alkoholt keverés közben 7,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az izopropanol oldószert vízzel helyettesítjük azeotrópos desztillálást alkalmazva, vákuumban Buchi rotációs bepárlóban. A végső vizes szuszpenzió térfogata 750 ml. A fenti szuszpenzióból 675 ml-t -2 °C-ra hűtünk, és néhány perc alatt hozzáadunk 50,8 ml 12 mól/1 koncentrációjú sósavoldatot. Ezután 40 perc alatt cseppenként, az elegy felszíne alá adagoljuk 21,7 g nátrium-nitrit 86 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás alatt -2 °C és -1 °C között tartjuk, majd 30 perc alatt 18 °C-ra hagyjuk melegedni. A hőmérsékletet ezután 28 °C—ra emeljük, és az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot 4,5 g csontszénnel (Fisons) kezeljük 15 percen keresztül. A csontszenet szűréssel eltávolítjuk, és a 750 ml szűrletet két egyenlő részre osztjuk. Az oldat egyik felét 22 ml ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a kicsapódott bázist összegyűjtjük, 2 x 30 ml vízzel mossuk, és 35 °C-on vákuumban 16 órán keresztül szárítjuk. Ebből 22,73 g (83,3%) 1-(4-nitro-benzil)-1,2,4-triazolt kapunk.

ii) lépés: 1-(4-Amino-benzil)-1,2,4-triazol [(VI) általános képletben: E CH2]

Egy rozsdamentes acél reakcióedényt nitrogénnel átöblítünk, és nyílásán keresztül egy mozgó mosópalackhoz kapcsoljuk. A mosópalackot nagyon híg sósavoldattal töltjük meg. A reakcióedénybe 40 kg 96%-os etanolt, majd 9,62 kg l-(4-nitro—benzil)-1,2,4-triazolt helyezünk. A reakcióedényt nitrogénnel újra átöblítjük, és az adagolótölcséren keresztül a kevert elegybe beadagoljuk 192 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor (Engelhardt típus 4505) vizes szuszpenzióját. A reakcióedényt, az adagolótölcsért és a vezetéket vízzel átöblítjük. Összesen 16 1 vizet alkalmazunk. A reakcióelegyet alaposan összekeverjük, és 60 °C—on melegítjük. A reaktorba 1 óra alatt beadagoljuk 13,95 kg ammónium-formiát 30 1 vízzel készült oldatát. Az elegy hőméréskletét 65 °C-on tartjuk. A beadagolás végén az elegyet 70-75 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. TLC analízis szerint a reakció teljes, és egyetlen foltot kapunk. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük, és 1,5 kg Hyflo-val bevont nyomószűrőn keresztül egy másik reakcióedénybe visszük. A reakcióedényt, a szűrőt és a vezetéket 10 1 vízzel mossuk. Ezután egy újabb 9,585 kg adag 1-(4-nitro-benzil)-1,2,4-triazolt redukálunk hasonló módon. Ezt az adagot szűrjük, és a korábbi szűrlethez adjuk, a reakcióedény, szűrő és vezeték 10 1 mosóvizével együtt. Az egyesített, szűrt adagokat (215 1) atmoszférikus nyomáson desztillálva eltávolítjuk, amíg 70 1 desztillátumot (a gőzhőmérséklet ekkor 83 °C). 30 1 víz hozzáadása után a desztillálást folytatjuk, amíg a gőzhőmérséklet eléri a 95 °C-ot (összesen 106 1 desztillátum).

A desztilláló edényben a nyomást ekkor csökkentjük, és a desztillálást s70 °C forrásponton folytatjuk. Újabb 70 1 desztillátum eltávolítása után 69 1 térfogatú maradékot kapunk. Az elegy ekkor kristályosodik, és a szuszpenziót 1 órán keresztül s20 °C-on hűtjük. A reakcióelegyet óvatosan keverjük, és érleljük egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 10 1 0-5 °C-os vízzel mossuk.

A csapadékot 50 °C-on vákuumban, nitrogénáramban szárítjuk. 1(4-Amino-benzil)-1,2,4-triazolt kapunk 96% hozammal.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

   E jelentése kémiai kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, és

   R jelentése -CH₂-CHR¹.NR²R³ vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyek- ben a szaggatott vonal adott esetben kémiai kötést jelent, és

   R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

   i) (II) általános képletű 4-amino-l,2,4-triazolt egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

   E jelentése a fent megadott, és

   D¹ jelentése könnyen helyettesíthető csoport reagáltatva előállítunk egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol E és D¹ jelentése a fent megadott;

   ii) a kapott (IV) általános képletű amino-triazólium- —sót salétromossawal végzett kezeléssel, majd semlegesítéssel dezaminálva előállítunk egy (V) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott;

   iii) a kapott (V) általános képletű nitrovegyületet hidrogénező katalizátor alkalmazásával, hidrogén donor jelenlétében hidrogén-átvitellel redukálva előállítunk egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott;

   • ·

   - 20 és iv) a kapott (VI) általános képletű anilinszármazékot salétromossawal, majd alkálitém-szulfittál kezelve, és utána semlegesítve előállítunk egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése a fent megadott; amely vegyületet ezt követően in situ egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben

   R^a jelentése az R jelentésére megadott csoport, vagy annak védett származéka, vagy

   R^a egy -CH2-CHR¹D² általános képletű csoportot jelent, amelyben

   R¹ jelentése a fent megadott, és

   D² jelentése könnyen helyettesíthető csoport vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatjuk; és adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy R jelentése amino-etil-, N-metil-amino-etil-, N,N—dimetil-amino-etil-, 4-piperidil-, l-metil-4-piperidil-, 3-pirrolidinil- vagy l-metil-3-pirrolidinil-csoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése N,N-dimetil-amino-etil-csoport.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy E jelentése metiléncsoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a D¹ jelentésére megadott könnyen helyettesíthető csoport halogénatomot jelent.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii) lépésben hidrogénező katali- zátorként szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii) lépésben hidrogén donorként ammónium-formiátot, nátrium-hipofoszfitot, trietil-ammónium—formiátot vagy kálium-formiátot alkalmazunk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben a reakciót izopropil-alkoholban hajtjuk végre.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypontban definiált (V) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárás i) és ii) lépését hajtjuk végre.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) és ii) lépést egymástól függetlenül hajtjuk végre.
11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépést in situ hajtjuk végre az i) lépésből kapott reakcióelegyen a (IV) általános képletű amino-triazólium-só izolálása nélkül.