HUT71354A - Perhydroisoindole derivatives as p substance antagonists - Google Patents

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletű új perhidro-izoindol-származékok, továbbá sóik képezik, amennyiben léteznek. E vegyületek P-szubsztancia (substance P) antagonista hatású szár-mazékok, és e tény következtében különösen értékesek azokon a terápiás területeken, ahol ez az anyag hatást fejt ki.

Az EP 429 366 számú szabadalmi irat ismerteti az (A) általános képletű P szubsztancia antagonistákat, amelyek képletében az R szimbólumok hidrogénatomot vagy együttesen az őket hordozó szénatomok közötti kötést jelentenek, az R' szimbólumok adott esetben szubsztituált fenilcsoportokat, és az R]_ valamint R2 szimbólumok különböző szubsztituenseket jelentenek. Ezek a perhidro-izoindolon-származékok azonban főként a patkány agyvelő homogenizátumot alkalmazó binding tesztben voltak hatásosak; humán limfoblaszt tenyészetben kisebb binding teszt aktivitást mutattak.

A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (B) általános képletű, opiát hatású izoindol-származékokat ismertetik. Ezek a termékek nem rendelkeznek P szubsztancia antagonista hatással.

A megkezdett kutatások és a M.R. Hanley [TINS, (5) , 139 (1982)] által felkeltett érdeklődés dacára mindmáig gyakorlatilag nem találtak olyan terméket, amely specifikusan a P szubsztanciára hat és nem peptid szerkezetű. Ezért keltenek jelentős érdeklődést az (I) általános képletű izoindol-származékok.

Az (I) általános képletben: az

R szimbólumok azonosak, és jelentésük adott esetben 2- vagy

3-helyzetben halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R1 jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxicsoport, alkilcsoport, amelynek lehet szubsztituense is [ halogénatomok vagy amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok] , alkoxi vagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [ hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy aminocsoportok) vagy olyan (dialkil-amino)-csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel 5- vagy 6-tagú heterociklust képeznek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-csoportot], vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, (dialkil-amino)csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil-, indenil- vagy telített, illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén-, nitrogén- vagy kénatom közül választott) heteroatomból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil- vagy alkoxi-csoport;

R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve hidroxi-, alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino) -alkil, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-,

alkoxi-karbonil-, [ (dialkil-amino)-alkoxi] -karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, amino- vagy acil-amino-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport, amely a 2-helyzetben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxi-csoportot hordozhat;

R4 jelentése fluoratom vagy hidroxicsoport; és

R5 jelentése hidrogénatom; vagy

R4 és R5 hidroxicsoportokat jelentenek; vagy pedig

R4 és R5 együtt kémiai kötést jelentenek.

Úgy értelmezzük, hogy a fentemlített alkil- vagy acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncukban 1-4 szénatomot tartalmaznak, kivéve, ha másképpen adjuk meg.

Amennyiben az R csoport halogént hordoz, ez utóbbi lehet klór- vagy fluoratom.

Amennyiben R]_ egy halogénatomot tartalmaz, ez utóbbit a klór-, bróm-, fluor- és jódatom közül választhatjuk.

Amennyiben R]_ jelentése egy- vagy többgyűrűs telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, ezt például választhatjuk a tienil-, furil-, piridil-, ditiinil-, indolil-, izoindolil-, benzo-tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.

Amennyiben jelentése fenilcsoport, amelynek szubsztituense olyan szénlánc, amely heterociklust hordoz, utóbbi lehet pirrolidinil-, morfolino-, piperidinil-, tetrahidropiridil-, piperazinil- vagy tiomorfolino-csoport.

Az (I) általános képletű termékeknek többféle sztereoizo« · merje létezik. Magától értetődik, hogy a találmány oltalmi körébe tartoznak a racemátok, az (la) általános képletü sztereoizomerek, valamint ezek keverékei. A találmány tárgyát képezik közelebbről meghatározva:

azok a perhidro-izoindol-származékok, amelyekben R4 jelentése hidroxicsoport vagy fluoratom, és R5 jelentése hidrogénatom, tiszta (3aS,4S,7aS) sztereoizomer formában, illetve (3aRS,4RS,7aRS) racém keverék formájában;

továbbá azok a perhidro-izoindol-származékok, amelyekben R4 és R5 jelentése hidroxicsoport, tiszta (3aS,4S,5S,7aS) sztereoizomer formában vagy pedig (3aRS,4RS,5RS,7aRS) racém keverék formájában;

valamint azok a perhidro-izoindol-származékok, amelyekben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek, tiszta (3aS,7aR) formában vagy (3aRS,7aSR) racém keverék formájában.

Ezenkívül, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az izoindol oldalláncán van egy kiralitás-centrum, értelemszerűen az (R) vagy (S) sztereoizomer formák és keverékeik is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány szerint az (I) általános képletü perhidro-izoindol-származékokat a következő módon lehet előállítani: egy (II) általános képletü savat vagy a sav reakcióképes származékát — amelyek képletében R]_ és R2 jelentése az előzőekben megadott — egy (III) általános képletü izoindol-származékkal reagáltatunk — amelynek képletében R, R3, R4 és R5 jelentése az előzőkben megadott — majd a kapott terméket — amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom — adott • « • · esetben átalakítjuk olyan termékké, amelyben R4 fluoratom, R5 hidrogénatom, vagy pedig olyan termékké, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelent.

Magától értetődik, hogy az amino-, alkil-amino- vagy karboxi-csoport jelentésű és/vagy R2 szubsztituenseket előzőleg célszerű megvédeni. Minden védőcsoport alkalmazható, amelynek felvitele és eltávolítása nem befolyásolja a molekula többi részét. Nevezetesen a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) vagy a Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) c. művekben leirt módszereket alkalmazzuk.

Például:

az amino- vagy alkil-amino-csoportokat védhetjük metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, (triklór-etoxi)-karbonil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, tritil-, benzhidril-, benzil-, allil-, formil-, acetil-, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy szubsztituált származékaikkal;

a savcsoportokat védhetjük metil-, etil-, terc-butil-, benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoporttal.

Ezenkívül, ha R2 jelentése hidroxicsoport, előnyös, ha ezt a csoportot előzetesen megvédjük. Például acetil-, trialkil-szilil-, benzil-csoporttal, karbonát formájában, —COORa általános képletű csoporttal, amelyben R_a alkil- vagy benzil-csoport, illetve keton alakjában lehet a védelmet megvalósítani.

Ugyancsak magától értetődik, hogy a (III) általános képletű izoindol-származék sztereokémiája hasonló az előzőleg az

(I) általános képletű származékoknál leírthoz.

Amennyiben a (II) általános képletű sav egy reaktív származékának reakcióját valósítjuk meg, előnyös, ha reagensünk savklorid, savanhidrid vagy reakcíóképes észter, amelyben az észter-maradék szukcinimido-, adott esetben szubsztituált 1benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport.

A reakciót általában -40 és +40°C közti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például klórozott oldószerben (mint metilén-diklorid, diklór-etán, kloroform), szénhidrogénben (mint toluol), éterben (mint tetrahidrofurán, dioxán), észterben (mint etil-acetát), amidban (mint dimetil-acetamid, dimetil-formamid) vagy ketonban (mint aceton) vagy ezeknek az oldószereknek elegyében, savmegkötőszer, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis, [mint piridin, (dimetil-amino)-piridin, N-metil-morfolin] vagy egy trialkil-amin (nevezetesen trietil-amin) vagy például egy epoxid (mint a propilén-oxid) jelenlétében végezzük. Dolgozhatunk kondenzálószer, például egy karbodiimid (mint a diciklohexil-karbodiimid vagy az l-[ 3-dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid), N,N' -karbonil-diimidazol vagy 2-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében, vagy pedig vizes-szerves közegben, bázisos kondenzálószer, mint a nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében is.

Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékot kapunk, amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, és olyan perhidro-izoindol-származékot kívánunk előállítani, amelyben R4 jelen-

tése fluoratom, és R5 jelentése hidrogénatom, az előzőleg kapott perhidro-izoindol-származékot fluorozzuk.

A reakciót célszerűen valamilyen fluorozószer, például egy kén-fluorid (morfolino-kén-trifluorid, kén-tetrafluorid [ J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)], (dietil-amino)-kén-trifluorid [ Tetrahedron, 44, 2875 (1988)] , fenil-kén-trifluorid [ J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)] ) vagy például szelén-tetrafluorid [ J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974)] , illetve például tetrafluor-fenil-foszforán [Tét. Lett., 907 (1973)] segítségével egy szerves oldószerben, például valamilyen klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban, diklór-etánban), -30 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékot kapunk, amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, és olyan perhidro-izoindol származékot kívánunk előállítani, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek, minden ismert alkohol dehidratálási módszer alkalmas, amely nem okoz változást a molekula többi részében. Nevezetesen a dehidratálást savas közegben végezzük, például egy szulfonsavval (mint p-toluol-szulfonsavval), kénsavval, foszforsavval, foszfor-pentoxiddal vagy alumínium-oxiddal vagy sósav/ecetsav, illetve hidrogén-bromid/ecetsav eleggyel 25°C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten.

A találmány szerint az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat, amelyekben R5 hidroxi-csoporttól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet —

amely képletben

R3 jelentése az előbbiekben megadott;

M jelentése lítiumatom vagy MgX- illetve CeX2~ általános képletü csoport, amelyben X jelentése halogénatom — egy (V) általános képletü perhidro-izoindolonnal — amely képletben

R, Rí és R2 jelentése az előbb megadott — reagáltatunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletű perhidro-izoindolt olyan perhidro-izoindol-származékká alakítjuk át, amelynek képletében

R4 jelentése fluoratom, és

R5 jelentése hidrogénatom;

vagy olyan perhidro-izoindol-származékká, amelyben

R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek.

A reakciót vízmentes közegben, a szerves fémvegyületek és ketonok reakciójánál szokásos körülmények között végezzük, amelyek során nem történik változás a molekula többi részében. Nevezetesen valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), esetenként vízmentes cérium-klorid jelenlétében, -78 és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az előbbiekben leírt körülmények között hajtjuk végre az ezt követő átalakításokat olyan (I) általános képletü származékká, amelyben

R4 jelentése fluoratom, és

R5 jelentése hidrogénatom; vagy

R4 és R5 együttes jelentése kémiai kötés.

Az (V) általános képletü savak vagy az alább, a példák között megadott módszerekkel, vagy az EP 429 366 számú szabadalmi iratban közölt módszerekkel vagy e módszerek analógiájára állíthatók elő.

A (III) általános képletü olyan perhidro-izoindol-származékot, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelent, egy olyan megfelelő perhidro-izoindol, származék dehidratálásával, állíthatjuk elő, amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom.

A reakció végrehajtásának körülményei azonosak azokkal, amelyeket előzőleg leírtunk az (I) általános képletü, R4 és R5 szubsztituenst együttesen kémiai kötésként tartalmazó származékoknak előállítására a megfelelő olyan perhidro-izoindol-származékokból, amelyekben R4 jelentése hidroxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom.

A (III) általános képletü olyan izoindol-származék, amelyben R4 jelentése fluoratom, és R5 jelentése hidrogénatom, fluorozással, majd az R6 védőcsoport eltávolításával állítható elő olyan (VI) általános képletü izoindol-származékból, amelyben R és R3 jelentése azonos az előzőleg megadottakkal, R6 jelentése védőcsoport, R4 jelentése hidroxicsoport, és R6 jelentése hidrogénatom.

Az aminocsoport védelmére bármilyen R6 védőcsoport alkalmas, amely kompatibilis a reakcióval, és amelynek bevitele és eltávolítása nem okoz változásokat a molekula többi részében. Példaként megemlíthetjük az alkoxi-karbonil-, (benziloxi) -karbonil-, benzil-csoportokat, esetleg ezek szubsztituált származékait, a formil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, tri-

fluor-acetil- (vinil-oxi)-karbonil-, fenoxi-karbonil-, (1-klór-etoxi)-karbonil- vagy klór-formil-csoportokat.

Ha egy (III) általános képletű fluorozott perhidro-izoindol-származékot kívánunk előállítani, a fluorozást -30 és +30°C közötti hőmérsékleten végezzük olyan körülmények között, amelyeket előzőleg az (I) általános képletű, R4 szubsztituensként hidroxicsoportot tartalmazó származék fluorozásánál írtunk le.

Az Rg védőcsoport ezt követő eltávolítása a szokásos módszerekkel történhet, nevezetesen a T. W. Greene, az A. Wiley vagy a Mc Omie által a fentebb idézett irodalmi forrásokban leírt módszerekkel.

A (III) vagy (IV) általános képletű olyan perhidro-izoindol-származékot — amely képletekben

R4 jelentése hidroxicsoport; és

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport — úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet reagáltatunk a (VII) általános képletű, megfelelő perhidro-izoindolon-származékkal — amely képletben

R és Rg jelentése az előbb megadott; és

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, amelyet adott esetben valamilyen védőcsoport véd — majd adott esetben eltávolítjuk az R5 védőcsoportját, és adott esetben eltávolítjuk az Rg védőcsoportot.

A reakció végrehajtásának körülményei hasonlóak azokhoz, amelyeket előzőleg leírtunk az (I) általános képletű perhidro·:·. · .· ·.:· ·::··::

-izoindolnak a megfelelő perhidro-izoindolonból történő előállítására. Magától értetődik, hogy az R5 csoport természetétől függően a reakció során ez utóbbi lehasadhat.

A (VI) általános képletű perhidro-izoindol a (III) általános képletű, megfelelő származék aminocsoportjának megvédésével állítható elő.

A védelem a szokásos módszerekkel, nevezetesen az előbb idézett irodalmi hivatkozások szerint valósítható meg.

Az EP 429 366 számú európai szabadalmi iratban leírt módszerrel állíthatjuk elő a (VII) általános képletű olyan perhidro-izoindolon-származékot, amelyben R5 jelentése hidrogénatom. Olyan (VII) általános képletű perhidro-izoindolon-származék, amelyben R5 jelentése egy előzetesen védett hidroxicsoport, szintén e módszer analógiájára vagy az alábbi példákban leírtak szerint készíthető el.

Az (V) általános képletű perhidro-izoindolon-származékot az EP 429 366 számú európai szabadalmi iratban leírttal analóg módszerrel állíthatjuk elő.

Magától értetődik, hogy az (I), (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű perhidro-izoindol-származékok több sztereoizomer formában léteznek. Amennyiben az (I) általános képletű terméknek a (3aS,7aS) sztereoizomerjét kívánjuk előállítani, az izomerek szétválasztása előnyösen a (VII) általános képletű származék vagy a 4-helyen oxo-csoportot tartalmazó másik intermedier szintjén végezhető el. Mindazonáltal ez a (III) általános képletű származék szintjén is megvalósítható. A szétválasztás elvégezhető minden ismert és a molekulával kom·· *· · • · · ···« ·4 • ·

• · 4 ·« patibilis módszerrel.

A szétválasztás megtörténhet például egy optikailag aktív só készítésével, L— ( + ) — vagy D-(-)-mandulasav vagy dibenzoil-borkősav illetve ditoluoil-borkősav segítségével, majd az izomerek kristályosítással történő szétválasztásával. A keresett izomert bázikus közegben szabadítjuk fel sójából.

Az (I) általános képletű új izoindol-származékok vagy adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatok.

Adott esetben azok az új (I) általános képletű izoindol-származékok, amelyekben és/vagy R2 amino- vagy alkil-amino-szubsztituenseket tartalmaznak, savak hozzáadásával sókká alakíthatók. A savak addíciójával képzett sók közül példaként említhetjük a szervetlen savakkal képzett sókat (hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat) vagy a szerves savakkal képzett sókat (szukcinátokat, fumarátokat, tartarátokat, acetátokat, propionátokat, maleátokat, cifrátokat, metánszulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat, 2-hidroxi-etánszulfonátokat vagy e savak szubsztituált származékaival képzett sókat.

Az új (I) általános képletű izoindol-származékokat, ha R2 jelentése karboxicsoport, szükség esetén fémsókká vagy egy nitrogéntartalmú bázis sójává alakíthatjuk. Ezeket a sókat egy fém- (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-) tartalmú bázisnak, ammóniának vagy egy aminnak és egy találmány szerinti terméknek egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, egy éterben vagy vízben végzett reakciójával, vagy pe14 • · · Λ ' • * ··* ·· ··· ...... ..· ·..

dig egy szerves sav sójával végrehajtott kicserélődési reakcióval kaphatjuk meg. A képződött só kiválik, adott esetben az oldat bepárlása után, és szűréssel, dekantálással vagy liofilizálással kinyerhető. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példáiként idézhetjük az alkálifémek (nátrium, kálium, lítium), az alkáliföldfémek (magnézium, kalcium) sóit, az ammónium-sókat, a nitrogéntartalmú bázisok (etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, Ν,Ν-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-(β-fenil-etil)-amin, N,N' -dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin) sóit.

A találmány oltalmi körébe tartozó új izoindol-származékok, amelyek P szubsztancia antagonista hatásúak, alkalmazhatók a fájdalomcsillapítás, az asztmás gyulladás, az allergiák területén, a központi idegrendszeren, a szív-érrendszeren, görcsoldóként vagy az immunrendszeren, továbbá a könnykiválasztás stimulálására.

A Payan, D. G. és munkatársai, [ J. of Immunology, 133(6), 3260-5 (1984); Stereospecific receptors fór substance P on cultured humán IM-9 lymphoblasts] és Mc Pherson és munkatársai [J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985); Analysis of radioligand binding experiments] módszereit alkalmazva a találmány oltalmi körébe tartozó termékek valóban P-szubsztancia receptor affinitást mutatnak 10 és 1000 nM közötti dózisban.

Ezenkívül kimutattuk, hogy különböző termékek fejtenek ki P-szubsztancia antagonista hatást. A vizsgált termékek a «·«·

Rosell, S. és munkatársai által [Substance P., Ed. by U. S. Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), 83-88.] leírt módszerrel a vizsgált termékek 6 - 1000 nM koncentrációban antagonista hatást mutattak a P-szubsztancia által kiváltott tengerimalac ileum kontrakció, illetve a septid által kiváltott tengerimalac ileum kontrakció ellen.

Ismert, hogy a P-szubsztanciának számos patológiás területen van szerepe:

Agonists and Antagonists of Substance P (P-szubsztancia agonisták és antagonisták), A. S. Dutta, Drugs of the Future, 12 (8), 782 (1987);

Substance P and Pain: an updating (P-szubsztancia és fájdalom: átdolgozás), J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);

Substance P in Inflammatory Reactions and Pain (A P-szubsztancia a gyulladásos reakciók és a fájdalom területén), S.

Rosell, Actual. Chim. Ther., 12eme série, 249 (1985);

Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humán Monocytes (A neuropeptidek hatása a gyulladáskeltő citokinek termelésére humán monocitákban), M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988);

Neuropeptides and the Pathogenesis of Allergy (A neuropeptidek és az allergia patogenezise) , Allergy, 42, 1-11 (1987) ;

Substance P in Humán Essential Hypertension (A P-szubsztancia szerepe a humán eszenciális hipertenzióban), J. Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

Saria, A. és munkatársainak [ Arch. Pharmacol., 324, 212218 (1983)] általunk tengerimalacra alkalmazott módszerével ··?·:·♦ · ···· ·.·* ·..· ·.*· ί vizsgáltunk bizonyos (IV) általános képletü izoindol-származékokat. Ilyen módon bizonyítottuk, hogy ezek inhibitor hatást fejtenek ki a (P-szubsztancia agonista) septidnek kapilláris permeabilitást fokozó aktivitásával szemben, ez pedig gyulladásgátló hatásukról tanúskodik:

Vizsgált termék	ED50
1. Alkalmazási	0,04 mg/kg i.v.
példa
	3,5 mg/kg p.0.

Az állatban vérnyomáscsökkenést vált ki a P-szubsztancia injekció. A Maggi, C.A. és munkatársainak [ J. Autón. Pharmac., Ί_, 11-32 (1987)] módszerével vizsgált termékek tengerimalacban e hipotenzióval szemben antagonista hatást fejtenek ki. Meghatároztuk azt az ED5Q dózist, amely a 250 ng/kg P-szubsztancia i.v. injekciója által okozott hipotenziót 50%-kal csökkenti.

(I) általános	ED50
képletü termék	mg/kg i.v.
1. alkalmazási	0,15
példa

A P-szubsztancia injekció az állatban hörgőgörcsöt okoz.

Konzett, H. és Rosseler, R. [Archív. Exp. Pharmak., 195, 71-74 (1940)] módszerével tengerimalacon in vivő vizsgáltuk a P-szubsztancia vagy a szelektív P-szubsztancia agonista, a P-szubsztancia[ Pro^] injekciója által kiváltott hörgőgörcsöt (bronchoconstrictiot). Ezt a hörgőgörcsöt gátolja egy, a találmány oltalmi körébe tartozó termék injekciója, ez pedig az asztmaellenes hatás bizonyítéka. Meghatároztuk az ED5Q-et, azt a dózist, amely 50%-kal csökkenti a P-szubsztan-cia[ Pro^] 3 μ g/kg-os i.v. dózisa által kiváltott bronchospasmust. Evvel a módszerrel mérve az 1. példa szerinti termék ED5Q értéke i.v. 0,7 mg/kg.

Végül, a találmány oltalmi körébe tartozó izoindol-származékok nem mutatnak toxicitást egéren 10 mg/kg-os intravénás dózisban, vagy szubkután adva 40 mg/kg-os dózisban atoxikusnak bizonyultak.

Különösen jelentősek azok az (I) általános képletü termékek, amelyekben az

R szubsztituensek azonosak, és jelentésük fenilcsoport;

R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több hidroxi-, alkoxi-, dialkil-amino-, naftil-, indenil- vagy a tienil-, indolil-, benzotienil-csoportok közül választott egy- vagy többgyűrűs heterociklusos csoporttal, amelyek viszont halogénatomot vagy alkil- illetve alkoxicsoportot hordozhatnak szubsztituensként ;

R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, alkil- vagy aminocsoport;

• · · • · · · · · · • · · · · · , • · · · ·· ·· ·«

R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 2-helyzetben vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituálva van;

R4 jelentése fluoratom vagy hidroxicsoport; és

R5 jelentése hidrogénatom; vagy pedig

R4 és R5 jelentése hidroxicsoport; vagy pedig

R4 és R5 együttes jelentése kémiai kötés.

E termékek közül különösen jelentősek a

7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) —2—[2 — (2-metoxi-fenil) -propionil]-perhidro-izoindol-4-ol;

7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) —2—[2 — (2-metoxi-fenil) -propionilJ-perhidro-izoindol-4,5-diói;

7.7- difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[2- (2-hidroxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ol;

7.7- difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(3-indolil-acetil)-perhidro-izoindol-4,5-diol;

7.7- difenil-4- (2-metoxi-fenil) —2—[2 — (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ol

7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) —2—[2— (2-hidroxi-fenil) -propio-nil]-perhidro-izoindol-4-ol;

racém alakban, az előbb említett sztereoizomer formákban vagy keverékként.

Teljesség igénye nélkül a következő példákkal szemléltetjük a találmányt.

A proton NMR spektrumokat 250 MHz frekvencián, dimetil-szulfoxidban vettük fel, kivéve, ha másképpen adjuk meg; a kémiai eltolódásokat ppm-ben fejezzük ki • · ·

1. példa

0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,025 g 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,38 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat, 0,32 ml diizopropil-etil-amint, ezután az oldatot +5°C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 0,43 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 órát +5°C-on, 2 órát szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml vízzel, ezután 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk (kétszer), magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,8 cm; magasság 20 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 80/20) és 25 ml-es frakciók szedésével. A 9—15. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 244°C-on olvadó kristályok alakjában 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

7,63 g (3aS,4S, 7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ol 66 ml dioxánnal • · · készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml 5,2 M dioxános hidrogén-klorid oldatot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órát keverjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel mossuk, centrifugáljuk, majd megszárítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-hidrokloridot kapunk; olvadáspont: 271°C (Maquenneblokk).

A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

Szobahőmérsékleten, keverés közben 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-on és 31,6 g vízmentes cérium-klorid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadagoljuk 75,3 g 2-bróm-anizolból és 9,8 g magnéziumból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük, 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 300 ml vízzel (kétszer), ezután 300 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merek szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 5,8 cm; magasság 26,5 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 80/20), és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 9-20.

• · frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Szilárd maradék formájában 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

!h-NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,36 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 1,54 (dm,

J=14, 1H, 5-CH₂-, H_ekv); 2,3 (dm, J=14, 1H, 6-CH₂- H_ekv); 2,34 (td, J=14 és 2,5, 1H, 5-CH₂-, H_ax); 3,07 (td, J=14 és 2,5, 1H, 6-CH₂-, H_ax) ; 3,49 (s, 3H, -OCH₃); 2,6—3,6 (m, egyéb -CH₂- és -CH-); 6,85—7,7 (m, 14H, Ar-H).

A következőképpen állítunk elő (3aS, 7aS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont:

g (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidroklorid 400 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 34,3 ml trietil-amint, 58,6 g di(terc-butil)-dikarbonátot, ezután 2,98 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, 100 ml vizes citromsav-oldattal, majd 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Narancs-színű szilárd maradékként 106,5 g (3aS, 7aS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk. ^Lfí-NMR (DMSO-dg) : 1,4 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,11 (td, J=15 és 7,5, 1H, 5-CH₂-, H_ax); 2,3 (dt, J=15 és 3,5 , 1H 5-CH₂-, H_ekv); 2,75 —2,9 (m, 4H, 6-CH₂- és 1-CH₂-); 3,26 (dd, J=7,5 és 7, 1H, 3aCH-); 3,35 (dd, J=ll és 7 Hz, 1H, 3-CH₂-); 3,97 (m, lH,7a-CH-);

4,1 (d, J=ll, 1H, 3-CH₂-); 7.1—7.7 (m, 10H, Ar-H).

• · · ·

A (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidroklorídót a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidro-klorid 250 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához keverés közben, lassan 50 ml 4M nátrium-hidroxid-oldatot adunk; a keverést a kiindulási vegyület elfogyásáig folytatjuk. A szerves fázist 100 ml desztillált vízzel, ezután 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szűrjük. Az így kapott oldathoz keverés közben 9,3 g D-(-)-mandulasav 50 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk. A keletkező kristályokat leszűrjük, centrifugáljuk, 50 ml etil-acetáttal mossuk (kétszer), és megszáritjuk. A kristályokat 220 ml acetonitrilben és 60 ml vízben feloldjuk, az elegyet keverés közben 15 percig forraljuk; a keletkező kristályokat leszűrjük, és 100 ml acetonitril és 35 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-D-mandelátot kapunk .

6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-D-mandelát 100 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 50 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási anyag elfogyásáig; a szerves oldatot 50 ml desztillált vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és leszűrjük; keverés közben 2 ml 9M etanolos sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk; a kapott kristályokat centrifugáljuk, etil-acetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. Fehér, 270°C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4,24 • · • · · · g (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.

Az (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat a D. A. Evans és munkatársai [ Tetrahedron, 44, 5525, (1988)] által leírt módszerek analógiájára a következő előirat szerint állítjuk elő:

4,1 g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-2-oxazolidinon 60 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyével készült, +5°C-ra hűtött oldatához 1,52 g lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, majd szobahőmérsékletre történt felmelegedés után etil-acetátot adunk hozzá, dekantáljuk, a vizes fázist 1M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk, centrifugáljuk, és megszárítjuk. Fehér, 102°C-on olvadó kristályok formájában 0,4 g (S)-2-(2-metoxi-f enil ) -propionsavat kapunk.

[ a] £)20 = +84,6° (c=l; kloroform) .

A (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -2-oxazolidinon 150 ml tetrahidrofuránnal készült, -50°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 19,1 g nátrium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazanátot, 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 7,72 ml metil-jodidot. Ezután a reakcióelegyet 15 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-ol• « · · dattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, centrifugáljuk, és szárítjuk. Fehér szilárd anyag formájában 4,2 g (4S, 5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinont kapunk.

A (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

1,89 g nátrium-hidrid (80%-os diszperzió vazelinben) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,38 g 2-metoxi~fenil-ecetsavat. E szuszpenziót -30°C-ra hűtjük, hozzáadunk 7,77 ml pivaloil-kloridot, végül hozzáadjuk azt a -78°C-ra hűtött oldatot, amelyet 35,27 ml 1,6 M koncentrációjú hexános butil-lítium oldat 10 g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-2-oxazolidinon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78°C-ra hűtött oldatához való hozzáadásával kaptunk. A reakcióelegyet 45 percig -30°C-on keverjük, majd, szobahőmérsékletre történt felmelegedés után, először 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá; dekantálás után a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel, ezután kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk; magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 4,8 cm; magasság 36 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,6 bar nitrogén túlnyomással, (85/15 majd 80/20 térfogatarányú) ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 50 ml-es frakciók szedésével. A 14—31. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson • · · · · · · • · · · ····· • · ·· ·· ·· • · · · ·· ·· ·· · · (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olaj formájában 13,6 g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-2-oxazolidinont kapunk.

2. példa

A 22. példa későbbi előiratának megfelelően eljárva 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,28 ml fenil-acetil-kloridból kiindulva 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-4-(2-metil-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér, 208°C-on olvadó kristályok alakjában.

A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol hidrokloridját a következő módon állítjuk elő:

Az 1. példa szerint eljárva 1,2 g (3aS,4S, 7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olból kiindulva 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil) -perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk.

Infravörös színkép (KBr), jellemző sávok (cm^-l): 3325,

3100—3000, 3000—2850, 3000—2300, 1600, 1585, 1560, 1495,

1445, 750, 700.

A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil) -perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-onból és 2-metil-fenil-magnézium-bromid szuszpenziójából (amelyet 4,6 ml 2-bróm-toluolból és 0,93 g magnéziumból 15 ml vízmentes • · · · » · · ·· · · ····· • · · · ·· · · ♦ ··· ·« ·· ·· · 26 tetrahidrofuránban készítettünk) 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metil-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk olaj formájában, amelyet ebben az állapotban használunk fel a következő kísérletben.

3. példa

1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,35 ml trietil-amint, majd 0,33 ml fenil-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 24 óráig keverjük ezen a hőmérsékleten, 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel (kétszer), majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04— 0,06 mm) oszlopon (átmérő 2 cm; magasság 22 cm) kromatografáljuk 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 55/45) eluálva, és 20 ml-es frakciókat szedve. A 11—18. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 70 ml acetonitrilből kristályosítjuk, a kristályokat centrifugáljuk és szárítjuk. Fehér szilárd termékként 0,5 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk .

¹H-NMR spektrum (DMSO-dö): 1,5 (dm, J=14, 1H, 5-CH2H_ekv); 2,26 (dm, J=14, 1H, 6-CH2-, H_eR_v); 2,31 (td, J=14 és 3, » * · · · · · • · · · ·· ··» • · · · ·· ·· ♦*

1Η, 5-CH2-, H_ax) ; 2,85 (m, 1H, 3a-CH<); 3,02 (td J=14 és 2,5, 1H, 6-CH2-, H_ax) ; 3,2-3,6 (mm, -CH2- és -CH<) ; 3,44 (s, 3H, OCH3); 6,8—7,6 (m, 19H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm ^): 3100—

3000, 3000—2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245,

1030, 750, 720, 700.

A (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olból fehér, szilárd maradék formájában 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk.

Jh-NMR (DMSO-dg): 1,55 (d, széles, J=14, 1H, 5-CH₂-,

H_ekv); 2,34 (td, J=14 és 2,5, 1H, 5-CH₂-, H_ax);2,37 (d, széles, J=14, 1H, 6-CH₂-, H_ekv); 2,52 (m, 1H, 1-CH₂-) ; 2,93 (td, J=14 és 2,5, 1H, 6-CH₂-, . H_ax) ; 3—3,3 (m, 3H, 3-CH₂- és 1-CH₂másik H); 3,42 (s, 3H, -OCH3); 3,4—3,7 (m, 2H, 3a-CH< és 7a);

5,3 (mf szétterült, 1H, -OH), 6,8—7,7 (m, 14H, Ar-H).

A (3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-onból, 1,73 g vízmentes cérium-kloridból és (2-metoxi• · · · ♦ · · • * · · ·· · ·· • · *>· ·· «· • · · · · · ·· · * ·*

-fenil)-magnézium-bromid szuszpenziójából (amelyet 6,57 g 2-bróm-anizolból és 0,84 g magnéziumból készítettünk) fehér, szilárd maradék formájában 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dö): Szobahőmérsékleten rotamerek elegyét figyelhetjük meg: 1,3 és 1,35 (m, 1H és 1H, 5-CH2-) ;

2,15—2,4 (m, 1H, 5-CH2- és 1H, 6-CH2-) ; 2,5—3,6 (m, -CH₂- és

-CH<); 3,35 és 3,39 (2s, 3H, -OCH3-) ; 4,68 és 4,72 (2s, 1H, OH); 6,8—7,7 m, 14H, (Ar-H).

A (3aRS, 7aRS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidroklorid 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 4,3 ml trietil-amint, 7,4 g di(terc-butil)-dikarbonátot, majd 0,37 g

4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük, 150 ml vizes citromsav-oldattal, majd 100 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Krémszínű szilárd maradékként 11 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

¹H-NMR színkép (DMSO-dg): 1,38 (s, 9H, -0((^3)3),- ²'⁰⁸ (td, J=14 és 6, 1H, 5-CH₂-, H_ax) ; 2,28 (dm, 1H, 5-CH₂-,H_ekv);

2,7—2,85 (m, 4H, 1-CH₂- és 6-CH₂-); 3,27 (m, 2H, 3a-CH< és 3• · · · · · ··· • · ·· ·· » · • · · · · ♦ ·· ·· · ·

CH₂-); 3,9—4,05 (m, 2H, 7a-CH,és 3-CH₂-) ; 7,1—7,7 (m, 10H,

Ar-H) , példa

0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 80 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,025 g 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,27 ml (S)-2-fenil-propionsavat, 0,32 ml diizopropil-etil-amint, ezután ezt az oldatot lehűtjük +5°C-ra, és gyorsan hozzáadjuk 0,43 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet +5°C-on 2 órát, szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, 21 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal (kétszer) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,040,06 mm) oszlopon (átmérő 2,8 cm; magasság 20 cm) kromatografáljuk 0,5 bar nitrogén-túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 65/35) és 25 ml-es frakciókat szedve. A 6—12. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 128°C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-fenil-propionil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

5.példa

0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-per• · · • · · · · · · • · · · · · • ··«··· • · · · · · ·· ·· hidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,024 g 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,33 g (S)-2-acetoxi-2-fenil-ecetsavat, ezután az oldatot +5°C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 0,4 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját, majd 0,63 ml diizopropil-etil-amin 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órát +5°C-on, 24 órát szobahőmérsékleten keverjük, 120 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,5 cm; magasság 39 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén, túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 50/50) eluálva és 60 ml-es frakciókat szedve. A 6—10. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér szilárd maradék alakjában 0,96 g (3aS,4S,7aS)-2-[ (S)—2— -acetoxi-2-fenil-acetil] -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg): (Szobahőmérsékleten két rotamer elegyét figyelhetjük meg): 1,25 (dm, J=14, 5-CH2-, H_ekv) L⁴ (dm, J=14, 5-CH2-, H_ekv); 2,01 (s, 3H, -OCOCH3); 2,27 (m,2H,

1H, 5-CH2- és 1H, 6-CH-); 2,65—3,6 (m, -CH2 és -CH<);3,22 (s, 3H,-OCH3); 4,38 (s, az egyik rotamer -OH-ja); 4,86(s, a másik rotamer-OH-ja) ; 5,66 (s, az egyik rotamer -CO-CH-O-ja);

5,88 (s, a másik rotamer -CO-CH-O-ja); 6,6—7,6 (m, 19H, Ar-H).

• · · · · · · • · · « ·····

Infravörös spektrum (KBr) , jellemző sávok (cm ^): 3400,

3100—3000, 3000—2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495,

1450, 1235, 1050, 755, 700.

0,8 g (3aS, 4S, 7aS) -2-[ (S)-2-acetoxi-2-fenil-acetil]-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 30 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,4 ml 1M vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 10 ml vizet. A reakcióelegyet 1 órát forraljuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, 50 ml víz, majd 1,5 ml 1M vizes sósavoldat hozzáadásával feloldjuk, és 40 ml etil-acetáttal (háromszor) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,5 cm; magasság 27 cm) kromatografáljuk, 0,4 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 50/50) és 30 ml-es frakciókat szedve. A 2—5. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 256°C-on olvadó kristályok alakjában 0,6 g (3aS, 4S, 7aS) -7,7-difenil-2-[ (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil] -4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

6. példa

A 4. példával megegyező módon eljárva 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 1,25 g (S)—2—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino)] -2-fenil-ecetsavból kiindulva fehér szilárd maradékként 0,35 g

(3aS, 4S, 7aS) -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-fenil-acetil} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

⁴H-NMR spektrum (DMSO-dő): Szobahőmérsékleten rotamerek elegyét figyelhetjük meg: 1,3 és 1,4 (2s, -C(CH3)3); 1,3—1,7 (m, 1H, 5-CH2-); 2,15—2,45 (m, 2H, 1H, 5-CH2-, és 1H, 6-CH2-); 2,7—3,7 (m, -CH2- és -CH<) ; 3,33 és 3,4 (2s, -OCH3); 4,84 és

5,11 (2s, két izomer NCO-CH-N); 6,6—7,7 (m, 19H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm : 3580,

3550—3450, 3420, 3100—3000, 3000—2850, 2835, 1710, 1645,

1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.

A 1. példával egyező módon eljárva 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S)—2—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-fenil-acetil] -perhidro-izoindol-4-olból kiindulva 0,54 g (3aS,4S,7aS)-2-[ (S)-2-amino-2-fenil-acetil]-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk fehér maradék formájában.

H-NMR spektrum (DMSO-dg): Diasztereomerek keverékét figyelhetjük meg: 1,34 és 1,53 (2dm, J=14, 1H együttesen, a két izomer 5-CH2, H_ekv); 2,31 (m, 2H, 5-CH2- H_ax, 6-CH2-); 2,8—3,7 (m, -CH2- és -CH<); 3,36 és 3,42 (2s, 3H,-OCH3); 4,76 és 4,95 (2s, 1H, két izomer NCO-CH-N); 6,6—7,7 (m, 19H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm ⁴) : 3425,

3100—3000, 3000—2850, 2830, 3150-2500 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.

7, példa • · • · ·

0,28 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,28 g karbonil-diimidazolt. Szobahőmérsékleten keverjük egy órát, ezután egymást követően hozzáadjuk 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 21 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját, majd 0,48 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml vízzel (kétszer) , majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,040,06 mm) oszlopon (átmérő 2 cm; magasság 16 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén-túlnyomással ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 55/45) eluálva és 20 ml-es frakciók szedésével. A 7-8. frakciókat egyesítjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 16 ml acetonitrilből kristályosítjuk. A kristályokat centrifugáljuk, és megszárítjuk. Fehér, 236°C-on olvadó kristályok alakjában (3aS,4S,7aS)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -4,7,7-trifenil-perhid-ro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

6,8 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ol 60 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 115 ml 6,3 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet két óráig keverjük ezen a hő• · • ·· mérsékleten, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel mossuk, centrifugáljuk, majd szárítjuk. Fehér szilárd maradék formájában 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk.

Ifi-NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,51 (t, J=14, 1H, 5-CH2~,H_ax);

1,72	(d,	széles,	J=14,	1H, 5-CH2-, Hekv)! 2,34 (d, széles
J=14,	1H,	6-CH2-,	^ekvi’	2,42 (t, J=10, 1H, 1-CH2-); 2,87 (t
J=14,	1H,	6-CH2-,	Hax) '	2,94 (m, 1H, 3a-CH<); 3,05—3,25 (m

3H, 1-CH2 és 3-CH2-); 3,57 (m, 1H, 7a-CH<); 5,67 (m, 1H, -OH);

7,1—7,6 (m, 15H, Ar-H) ; 8,9 (2 m, 1H, 1H, -NH2 ^{+ )}

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm“l): 3500—

3250, 3100--3000, 3000—2825, 2800—2250, 1600, 1580, 1495,

1445, 1075, 750, 700.

A (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állíthatjuk elő:

11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindoi-4-on 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 10,78 g fenil-magnézium-bromid 65 ml dietil-éterrel készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, 5 órát forraljuk, ezután 250 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 200 ml vízzel (kétszer), ezután 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) • · · oszlopon (átmérő 5,3 cm; magasság 31,5 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát (90/10 térfogatarányú) elegyével és 100 ml-es frakciók szedésével. A 23—48. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. Halványsárga szilárd maradékként 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

⁴H-NMR színkép (DMSO-dg): 1,37 (s, 9H, -0((^3)3,-) 1,65 (m, 2H, 5-CH2-); 2,28 (d, széles, J=14, 1H, 6-CH2-, Ηθ]ς_ν) ; 2,65 (t, J=9, 1H, 1-CH₂-); 2,85 (m, 1H, 3a-CH<); 3,05 (td, J=14 és 3,5, 1H, 6-CH2-, H_ax); 3,25 (m, 2H, 1H, 1-CH₂~ és 1H, 3-CH₂-); 3,4 (d, J=ll, 1H, 3-CH₂-); 3,5 (m, 1H, 7a, -CH<); 4,4 (s, 1H, -OH);

7,1—7,6 (m, 15H, Ar-H) .

Infravörös színkép (KBr), jellemző sávok (cm^-4): 3425,

3100—3000, 3000—2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410,

1365, 1170, 750, 700.

8. példa

A 4. példával egyező módon eljárva 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,42 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk 204°C-on olvadó fehér kristályok alakjában.

9. példa

A 4. példával egyező módon eljárva 0,75 g (3aS,4S,7aS)I • ··

-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,28 g (3-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (3-metoxi-fenil) -acetil] -perhidro-izoindol-4-olt kapunk 185°C-on olvadó fehér kristályok alakjában.

10. példa

A 4. példával egyező módon eljárva 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,28 g (4-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (4-metoxi-fenil) -acetil] -perhidro-izoindol-4-olt kapunk 211°C-on olvadó, fehér kristályok alakjában.

11. példa

A 4. példával egyező módon eljárva 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,38 g 1-naftil-ecetsavból kiindulva 1,16 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(1-naftil-acetil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk 225°C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában.

12. példa

A 4. példával egyező módon eljárva 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,34 g (3-tienil)-ecetsavból kiindulva 0,53 g • ·· · (3aS,4S,7aS)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (3-tienil)-acetil] -perhidro-izoindol-4-olt kapunk 106°C-on bomlás közben olvadó fehér kristályok alakjában.

13. példa

0,44 g 3-indolil-ecetsav 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,41 g karbonil-diimidazolt. Szobahőmérsékleten keverjük 1 óráig, azután egymást követően hozzáadjuk 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját, majd 0,7 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml vízzel (kétszer), majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2 cm; magasság 22 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 35/65) eluálva és 20 ml-es frakciókat szedve. A 7—8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd termék alakjában 0,17 g (3aRS, 4RS,7aRS)-7,7-difenil-2-(3-indolil-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

Ifi-NMR spektrum (DMSO-dö) : 1,48 (d, sz, J=14,5, 1H, 5-CH2~z H_ekv); 2,27 (d, sz, J=14,5, 1H, 6-CH2-H_ekv) ; 2,32 (td, J=14,5 és 2, 1H, 5-CH2-, H_ax) ; 3,02 (td, J=14,5 és 2, 1H, 6-CH2-, • ·· · * I · · · ·· · · ····· • · ·· · 4 · · ···· ·« ·· · · ««

H_ax); 2,88 és 3,2—3,7 (2m, 1H illetve 5H, -CH2- és -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s, 2H, -N-C0CH2-) ; 6,8-7,6 (m, 19H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm ) : 3425,

3125—3000, 3000—2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030,

745, 700.

14. példa

0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben egymást követően hozzáadjuk 0,43 g 2-(3-indolil)-2-oxo-acetil-klorid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát, majd 0,6 ml trietil-amin 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 24 óráig, ezután 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml 1M nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemeseiinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,5 cm; magasság 31 cm) kromatografáljuk, 0,4 bar nitrogén túlnyomással, 1,2-diklór-etán/metanol elegyével (térfogatarány 70/30) eluálva és 15 ml-es frakciókat szedve. A 2—9. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra párol-juk. Narancsszínű szilárd maradékként 1,15 g (3aS, 4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ 2-oxo-2-(3-indolil)-acetil] -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

• *

Infravörös spektrum (KBr), jellemző savok (cm ): 3400,

3250, 3100—3000, 3000—2850, 2835, 1650—1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (RS)-

2-oxo-2-(3-indolil)-acetil] -perhidro-izoindol-4-ol 35 ml etanollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,38 g nátrium-[ tetrahidrido-borát] (l)-et. A reakcióelegyet 4 órát keverjük ezen a hőmérsékleten, azután 2 ml ecetsavval elegyítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist 50 ml 0,lM vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,8 cm; magasság 27 cm) kromatografáljuk, 0,4 bar nitrogén túlnyomással,

1,2-diklór-etán/metanol elegyével (térfogatarány 96/4) eluálva és 10 ml-es frakciókat szedve. A 17—31. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd maradék alakjában 0,45 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-[ (RS)-2-hidroxi-2-(3-indolil)-acetil] -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk .

'H-NMR spektrum (DMSO-dg) : Szobahőmérsékleten izomerek és rotamerek keverékét figyelhetjük meg: 1,4 (m, 1H, 5-CH2^-,

H_ekv); 2,3 (m, 2H, 5-CH2-, H_ax és 6-CH2-: 1H) ; 2,5-3,8 (m, • <9 ··· « ····· • · «· ·« *· ·*·· ·· ·· ·· · a

CH2^- és-CH<); 3, 30—3, 32—3, 35 és 3,38 (4s, különböző izomerek és rotamerek: -OCH3) ; 5—5,12—5,24 és 5,28 (4s, 1H, különböző izomerek és rotamerek: N-CO-CH-O); 6,5—7,8 (m, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm : 3420,

3125—3000, 3000—2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450,

1235, 1030, 755, 745, 700.

15. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeni1-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,39 g 3-(5-fluor-indolil)-ecetsavból 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-[ 3-(5-fluor-indolil)-acetil] -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek 170°C-on bomlás közben olvadnak.

16. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,41 g 3-(5-metoxi-indolil)-ecetsavból 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ 3-(5-metoxi-indolil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk krémszínű szilárd maradék alakjában.

^H-NMR spektrum (DMSO-dö): 1,5 (sz d, J=14, 1H, 5-CH2^-,

H_ekv); 2,29 (sz d, J=14, 1H, 6-CH2-, H_ek_v) ; 2,35 (td, J=14 és 2,5, 5-CH2-, H_ax) ; 3,04 (td, J=14 és 2,5, 6-CH2-, H_ax); 2,8— 3,9 (m, -CH2- és-CH<); 3,44 (s, -OCH3); 3,75 (s, N-CO-CH2-);

3,89 (s, 3H, indol-OCH3); 6,7—7,7 (m, 18H, Ar-H); 10,3 (m 1H, • ·· » **!«*· ·*

9 · « ·· 44* • · 44 4« 44 ··«> · · 44 44 4 · indol-NH).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző savok (cm ) : 3300—

2200, 3125—3000, 3000—2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485,

1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.

17. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,32 g 3-(1-metil-indolil)-ecetsavból 0,56 g (3aS, 4S, 7aS) -7,7-difenil-2-[ 3- (1-metil-indolil) -acetil] -4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk krémszínű szilárd maradék alakjában.

^H-NMR spektrum (DMSO-dg) : (Szobahőmérsékleten két rotamer keverékét figyelhetjük meg): 1,42 (m, 1H, 5-CH2-, H); 2,31 (m, 2H, 5-CH2-, és 1H, 6-CH2-) ; 2,94 (m, 1H, 6-CH2) ; 2,7-3,6 (m, -CH2“ és -CH<); 3,37 (s, 3H, -OCH3) ; 3,45 és 3,5 (2s, 2H, COCH2Ar) ; 3,72 és 3,78 (2s, 3H, -NCH3) ; 6,8-7,7 (m, 19H, Arii) .

Infravörös spektrum (KBr) , jellemző sávok (cm ) : 3400,

3125—3000, 3000—2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450,

1235, 1050, 750, 700.

18. példa

4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidroklorid 100 ml metilén-dikloriddal készült, 0°C-ra hűtött oldatához 4,2 ml trietil-amint, majd 50 ml metilén-dikloridban 2,4 g (2-metoxi-fenil)-acetil• · « * 2 · · • · · · ·· ··.

• · · · ·· ·· ··»* «« ·· «. ··

-kloridot adunk. 90 percig szobahőmérsékleten keverjük; a reakcióelegyet kétszer mossuk 10 ml vízzel, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kristályos szilárd anyagot 100 ml diizopropil-éterrel felvesszük, majd szűrjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml diizopropil-éterrel mossuk. 4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk világos krémszínű, 278°C-on olvadó szilárd termék alakjában.

A (2-metoxi-fenil)-acetil-kloridot 2,2 g (2-metoxi-fenil) -ecetsav és 20 ml szulfinil-klorid elegyének 30 perces forralásával állíthatjuk elő. Csökkentett nyomáson (2,7 kPa) történt szárazra párolás után 2,4 g sárga olajat kapunk, amelyet a rákövetkező szintézisekben nyers állapotban használunk fel.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4 , 5-diol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2- (terc-butoxi-karbonil) -perhidro-izoindol-4, 5-diol 25 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 ml 6M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy órát keverjük, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrillel mossuk, centrifugáljuk és megszárítjuk. Fehér, 300°C-nál magasabb hőfokon olvadó kristályok formájában 4,5 g (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-

-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidrokloridot kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következőképpen állítjuk elő:

26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-on és 43,3 g vízmentes cérium-klorid 265 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 30,9 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 170 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, feloldjuk 1000 ml etil-acetátban, ezután Celiten szűrjük. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 7 cm; magasság 55 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát (70/10 térfogatarányú) elegyével eluálva és 250 ml-es frakciókat szedve. A 10 —19. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér, 229°C-on olvadó kristályok alakjában 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő :

g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on 200 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához 5°C körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 46,9 ml trietil-amint, 11,8 g di (terc-butil)-dikarbonátot, majd 0,3 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, ezután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 120 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. Fehér, 213 °C-on olvadó kristályok formájában 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acet-oxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:

51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(vinil-oxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-on 118 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 394 ml 5,2 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órát keverjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 200 ml forró etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 300°C-nál magasabb hőfokon olvadó kristályok formájában 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on- -hidrokloridot kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(viniloxi-karbo* ' · « ···· ·· .

• · · · • · ·· ··· ·· *·*’ ·..

nil)-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on 580 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 13,6 ml vinil-klór-formiátot. A reakcióelegyet az oldószer forrási hőmérsékletén tartjuk egy óráig, szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 400 ml diizopropil-éter/petroléter (50/50 térfogatarányú) elegyéből kristályosítjuk. Sárga, 205—210°C-on olvadó kristályok alakjában 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(vinil-oxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g 6-acetoxi-4,4-difenil-ciklohexén-2-on és 96 ml N-(bu-toxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amin 1000 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 15 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük, majd hozzáadunk 2 g nátrium-karbonátot, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0, 04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 7 cm; magasság 70 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát (20/80 térfogatarányú) elegyével eluálva és 200 ml-es frakciókat szedve. A 6—10. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. Sűrűn folyó olajként (olvadáspont alacsonyabb, mint 40°C) 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoin-dol-4-ont ka46 púnk.

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amint Terao és munkatársainak módszerével [ Cem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985)] állítjuk elő.

A 6-acetoxi-4,4-difenil-2-ciklohexenont az Oppolzer, W. és munkatársai [ Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

19. példa

A 18. példa szerint eljárva 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidrokloridból és 0,39 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavból 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk 150°C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd termék alakjában.

20. példa

Az 1. példa szerint eljárva 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidrokloridból és 0,25 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból 0,52 g (3aS,4S,5S,7aS)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk 158°C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd termék alakjában.

21. példa

0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidroklorid, 0,4 g (3-indolil)-

-ecetsav és 20 mg 1-hidroxi-benzo-triazol-hidrát 90 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,46 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimidet, továbbá 34 ml diizopropil-amint. Szobahőmérsékleten keverjük 15 óráig, O,1M sósav-oldattal megsavanyitjuk, azután felvesszük telített vizes nátrium-klorid-oldatban. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 10 ml forró acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,85 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-2-[ (3-indolil)-acetil] -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk fehér, 266°C-on olvadó szilárd anyag formájában.

22.példa

0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-hidroklorid 7 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,1 ml trietil-amint, majd 0,04 ml fenil-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 5 óráig keverjük ezen a hőmérsékleten, hígítjuk 100 ml metilén-dikloriddal, mossuk 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 40 ml vízzel, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd maradék alakjában 0,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindolt kapunk ''H-NMR spektrum (DMSO-dö) '· Szobahőmérsékleten rotamerek • · · • · keverékét figyelhetjük meg: 1,62 (m, 1H, 5-CH2^-) ; 2—3,8 (m,

-CH2- és -CH<); 3,38 és 3,42 (2s, 3H, -OCH3); 6,7—7,6 (m,19H

Ar-H)

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm ^):3100—

3000, 3000—2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455,1240,

1030, 755, 720, 700.

A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:

2,07 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil) -2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol 20 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 ml 6,3 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml abszolút etanolból kristályosítjuk, a kristályokat centrifugáljuk, majd szárítjuk. Fehér, 270°C-on olvadó kristályok formájában 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-hidrokloridot kapunk.

A (3aS, 4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindolt a következőképpen állítjuk elő:

6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ol 0°C-ra hűtött, 70 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadagoljuk 4,3 ml (dietil-amino)-kén-trifluorid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 óráig keverjük ezen a hőmérsékleten, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 4,8 cm; magasság 26 cm) kromatografáljuk 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát (95/5 térfogatarányú) elegyével eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve. A 34— 63. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér szilárd maradék formájában 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-fluor-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindolt kapunk.

23. példa

1,5 g (3aS,7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-izoindol-hidroklorid 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, 1,5 ml trietil-amint, azután 1,6 g (2-metoxi-fenil)-acetil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük; a reakcióelegyet 40 ml vízzel kétszer, mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 3,6 cm; magasság 25 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 75/25) eluálva és 25 ml-es frakciókat szedve. A 14—28. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra párol-

juk. A kapott sárga szilárd maradékot 10 ml ciklohexánból kristályosítjuk, és 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil) -2-[(2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a, 4,5, 7a-hexahidro-izoindolt kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 142°C-on olvad.

A (3aS, 7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-izoindol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ol 53 ml ecetsavval és 30 ml 12 M sósavval készült oldatát 45 percig 95°C-on melegítjük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Fehér, 300°C feletti hőmérsékleten olvadó kristályok formájában 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-izoindol-hidrokloridot kapunk, amelyet az ezután következő szintézisekben nyers állapotban használunk fel.

24. példa

1,03 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 0,95 g p-toluol-szulfonsav 50 ml toluollal készült oldatát 3 órát forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml 4M vizes nátrium-hidroxid-oldattal (kétszer) , 100 ml vízzel, majd

100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa)

szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 3,5 cm; magasság 25 cm) kromatográfáljuk, 0,4 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 50/50) eluálva és 500 ml-es frakciókat szedve. Az 5—8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenil-2-(fenil-acetil)-7-(2-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,5,7a-(1H)-hexahidro-izoindol-4-olt kapunk fehér szilárd maradék formájában.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6): Szobahőmérsékleten rotamerek keverékét figyelhetjük meg: 2,5—3,9 (m, -CH2^- és -CH<);3,17 és 3,32 (ab, J=12,5 és ab limit, -COCH₂Ar); 3,48 és 3,5 (2s, OCH3); 5,87 (m, 1H, vinil-H); 6,7—7,6 (m, 19H Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm ^) :3100—

3000, 3000—2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450,1245,

1030, 750, 720, 700.

25. példa

A 4.példával azonos módon, azonban 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,37 g fenil-ecetsavból kiindulva 0,3 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-4-(2-metoxi-fe-nil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk 192°C-on olvadó fehér kristályok formájában.

26. példa

A 4.példával azonos módon, azonban 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidroklorid-

ból és 0,48 g (2-dimetil-amino-fenil)-ecetsavból kiindulva 0,91 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dif enil-2-[ (2-dimetil-amino-fenil) -acetil]-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk 207°C-on olvadó fehér kristályok formájában.

27. példa

A 4.példával azonos módon, azonban 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,48 g 3-indenil-ecetsavból kiindulva 0,21 g (3aS, 4S, 7aS) -7,7-difenil-2-[ (3-indenil) -acetil]-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér szilárd maradék formájában.

'’H-NMR spektrum (DMSO-d6) : Szobahőmérsékleten rotamerek keverékét figyelhetjük meg: 3,35 (2s, 3H, -OCH3) ; 4,82(1H,

OH); 6,1 és 6,4 (1H, indén-H) ; 6,8—7,6 (m, 18H, fenil- és indén-H).

Infravörös spektrum (KBr) , jellemző savok (cm ) :3410,

3100—3000, 3000—2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495,1450,

1460—1425, 1235, 1025, 755, 755—700.

28. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva, azonban 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,96 g 3-indolil-ecetsavból kiindulva 2,17 g (3aS, 4S, 7aS) -7,7-difenil-2-[ (3-indolil) -acetil] -4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér, 142°C-on olvadó kristályok alakjában.

29. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva, azonban 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,46 g (3-benzo[b]tienil)-ecetsavból kiindulva 0,5 g (3aS, 4S, 7aS) -2-[ (3- benzo[b]tienil)-acetil] -7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér, 130°C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában.

30. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva, azonban 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,5 g (S)-2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionsavból kindulva 0,73 g (3aS, 4S, 7aS) -2-{ (S)-2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionil) -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér szilárd maradék alakjában.

^H-NMR spektrum (DMSO-dö): Szobahőmérsékleten rotamerek keverékét figyelhetjük meg: 1,15 (2d, 3H, CH3-CH) ; 3,35 (2s,

3H, -OCH3) ; 3,98 és 3,78 (2q, 1H, CH-CH3) ; 4,2 (s, 1H, -OH) ;

4,6—5 (2dd, 2H, -CH2O); 6,7—7,6 (m, 23H, Ar-H).

A fentiek szerint kapott 0,73 g (3aS, 4S, 7aS) -2-{ (S) -2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionil} -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 20 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,005 g 10%-os aktívszenes palládiumot, és szobahőmérsékleten 2 óráig hidrogént buborékoltatunk át rajta.

A reakcióelegyet Celiten átszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél • · ·* · (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2,4 cm; magasság 20 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 80/20) eluálva és 30 ml-es frakciókat szedve. A 3—8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. 0,2 g (3aS,4S,7aS)-2-[ (S)-2-(2-hidroxi-fenil)-propionil] -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk 150°C-on bomlás közben olvadó fehér kristályok alakjában.

A (S)-2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil]-propionsavat a következő módon állítjuk elő:

1,07 g (lR,2S)-N-{ (S) -2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionil} -2,10-kámfor-szultámot 48 óráig keverünk szobahőmérsékleten 0,47 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml tetrahidrofurán elegyével. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, ezután 20 ml desztillált vízzel hígítjuk, a vizes fázist 25 ml metilán-dikloriddal extraháljuk, azután 3 ml 37%-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, végül háromszor extraháljuk 25 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Színtelen olaj alakjában 0,5 g (S)—2—[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionsavat kapunk.

¹H-NMR spektrum (CDCI3): 1,5 (d, 3H, CH3-CH); 4,18 (q, 1H, CH-CH3); 5,1 (2H, -OCH2-); 6,95—7,45 (m, 9H, Ar-H).

Az (ÍR, 2S)-N-{ (S)-2-[ 2-(benzil-oxi)-fenil] -propionil} -2,10-kámfor-szultámot a következő módon állítjuk elő:

4,1 g (ÍR, 2S) -N-{ [ 2-(benzil-oxi) -fenil] -acetil} -2,10-kámfor-szultám 40 ml tetrahidrofuránnal készült, -78°C-ra hűtött oldatához részletekben hozzáadunk 1,62 g kálium-terc-butilátot, ezután ehhez a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadagoljuk 2,63 ml metil-jodid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 18 óráig -78°C-on keverjük, ezután 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Miután szobahőmérsékletre melegedett, a reakciókeveréket 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer mossuk 25 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 4 cm; magasság 39 cm) kromato-grafáljuk, 0,3 bar nitrogén túlnyomással, metilén-dikloriddal eluálva, és 25 ml-es frakciókat gyűjtve. A 21—53. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,1 g (lR,2S)-N-{ (S)-2-[2-(benzil-oxi)-fenil] -propionil} -2,10-kámfor-szultámot kapunk fehér, 131°C-on olvadó kristályok alakjában.

Az (ÍR, 2S) -N-{ 2-[ 2- (benzil-oxi) -fenil] -acetil] -2,10-kámfor-szultám a következőképpen állítható elő:

3,23 g (ÍR,2S)-2,10-kámfor-szultám 16 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült, +10°C-ra hűtött oldatához 0,74 g nátrium-hidroxid 20 ml desztillált vízzzel készült oldatát, azután 0,03 ml Aliguat 336®-ot csepegtetünk hozzá. Ezután +10°C-on hozzáadagoljuk 3,9 g (2-metoxi-fenil)-acetil-klorid 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet +10°C-on keverjük 1 órát, majd dekantáljuk, a vizes fázist 80 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 80 ml

··♦· desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 4,1 g (lR,2S)-N-{[2-(benzil-oxi)-fenil] -acetil}-2,10-kámfor-szultámot kapunk fehér, 116°C-on olvadó kristályok alakjában.

31. példa

A 4. példához hasonlóan eljárva, azonban 12,27 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 7,88 g [ 2-(benzil-oxi)-fenil]-ecetsavból kiindulva 16,4 g (3aS, 4S, 7aS) -2-{ [ 2-(benzil-oxi) -fenil] -acetil} -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér szilárd maradék alakjában.

Ifl-NMR spektrum (DMSO-dö) : Szobahőmérsékleten rotamerek keverékét figyelhetjük meg: 3,4 (s , 3H, -OCH3) ; 5 (s, 2H,

-CH2O); 6,85—7,5 (m, 23H, Ar-H).

A 30. példához hasonlóan eljárva, 16,4 g (3aS,4S,7aS)-2-{ [ 2- (benzil-oxi) -fenil] -acetil} -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból kiindulva 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-2-[ (2-hidroxi-fenil)-acetil] -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk fehér, 190°C-on olvadó fehér kristályok formájában.

32. példa g (3aS,7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,-5,7a-hexahidro-(1H)izoindol-hidroklorid 70 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,16 g 1-

-hidroxi-benzo-triazolt, 2,59 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat, 2,08 ml diizopropil-etil-amint, ezután ezt az oldatot + 5°C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 2,8 g l-[ 3- (dimetilamino)-propil] -3-etil-karbodiimid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 órát +5°Con, majd 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml vízzel, ezután 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal (kétszer) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 4 cm; magasság 20 cm) kromatográfáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 80/20) eluálva, és 50 ml-es frakciókat gyűjtve. A 2-8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenil-7-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-(1H)izoindolt kapunk fehér, 104°Con bomlás közben olvadó kristályok alakjában.

33. példa

1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 0,58 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 30 mg 1-hidroxi-benzo-triazol-hidrátot, 0,66 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimidet és 0,6 ml diizopropil-etil-amint. Szobahőmérsékleten 3 óra 30 percig kever58 jük, hozzáadunk 100 ml vizet és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott sárga maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04-0,06 mm) oszlopon (átmérő 2 cm; magasság 30 cm) kromatografáljuk, 50 kPa nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 60/40) eluálva és 25 ml-es frakciókat gyűjtve. A 6-14. frakciókat egyesítjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. 0,9 g 256°Con olvadó (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-di(1,4-toluoil)-L-tartarát 260 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 520 ml vizet és 70 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási vegyület eltűnéséig. A kivált kristályokat leszűrjük, centrifugáljuk és megszárítjuk. 7,6 g 235°C-on olvadó (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-di(1,4-toluoil)-L-tartarátot a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)·*.*·”*ί ··’. 59

-perhidro-izoindol-4,5-diol 500 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 29,2 g (-)-di(1,4-toluoil)-L-borkősavat. Teljes feloldódás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 500 ml dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanol és víz (60/40 térfogatarányú) elegyéből állandó forgatóképességig átkristályosítjuk. 13,3 g 240°C-on olvadó (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-di(1,4-toluoil)-L-tartarátot kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol 50 ml etanollal készült oldatát keverés közben 65°C-ra melegítjük; hozzáadunk 0,65 g 20%os, aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben, 65°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Egy órás reakcióidő alatt az elméleti hidrogéntérfogat abszorbeálódik; a reakcióelegyet leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,45 g 230°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

84,4 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 1000 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 22g (3aRS, 5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on 220 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal elegyítjük, 200 ml dietil-éterrel és 200 g jéggel felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml petroléterből kristályosítjuk, ezután 200 ml metanolból átkristályosítjuk; a kristályokat 200 ml diizopropil-éterrel mossuk. 16,4 g 236°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

34. példa

A (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) -2-{ 2-[ (benzil-oxi)-fenil]-acetil} -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a 33. példával azonos módon állítjuk elő 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,8 g [ 2-(benzil-oxi)-fenil] -ecetsavból. 1,7 g 158°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-2-{ -2-(benzil-oxi) -fenil] -acetil} -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

1,5 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-2-{ [ 2-(benzil-oxi)-fenil] -acetil} -7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 50 ml etanol elegyét keverés közben 60°C-ra melegítjük;

hozzáadunk 0,5 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben, 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén 45 percnyi reakcióidő alatt abszorbeálódik; a reakciókeveréket leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,8 g 188-190°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dif enil-2-[ (2-hidroxi-fenil)-acetil]-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

35. példa

A 21. példával azonos módon 0,62 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,30 g [ 2-(dimetil-amino)-fenil] -ecetsavból 0,47 g 250°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-2-{ [ 2-(dimetil-amino)-fenil] -acetil} -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

36. példa

A 21. példával azonos módon 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,49 g 3-indolil-ecetsavból 1,25 g 210°C-on olvadó (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenil-2-(3-indolil-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

37. példa

A 21. példával egyező módon 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)• ·

-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,31 g 3-(N-metil-indolil)-ecetsavból 0,55 g 240°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) -7,7-difenil-2-[ 3- (N-metil-indolil) -acetil] -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

38. példa

6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-[(S) -2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidro-izoindol-4-on és 8,7 g vízmentes cérium-klorid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 14 ml 2-bróm-anizolból és 2,8 g magnéziumból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük, majd 6 órát forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 ml vízzel, ezután 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (kétszer) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merek szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 5 cm; magasság 40 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát eleggyel (térfogatarány 80/20), és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 16-26. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 244°C-on olvadó fehér kristályok alakjában 1,83 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-me- ·*’· ···> .··. ·· ··?;.· ·· ··· ···· ·. ·.,· ·..· ·..

toxi-fenil) -2-[ (S) - (2-metoxi-fenil) -propionilj-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aS, 7aS)-7,7-difenil-2[ (S) - (2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidro-izoindol-4-ont a következő módón állíthatjuk elő:

9,85 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on 120 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,46 g 1-hidroxi-benzo-triazolt és 7,07 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat, ezután az oldatot +5°C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 7,91 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 130 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 órát +5°C-on, 2 órát szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml vízzel, ezután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk (kétszer), magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 6 cm; magasság 30 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 80/20) és 50 ml-es frakciók szedésével. A 36—60. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér szilárd maradékként 12,3 g (3aS,7aS)-7,7-difenil-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

^H-NMR spektrum (DMSO-d6): Szobahőmérsékleten két rotamer keverékét figyelhetjük meg: 1,13 és 1,23 (2d, J=7,5, együttesen 3H, -CH3); 1,9—2,3 (m, 2H, 5-CH2-) ; 2,6—4,2 (m, -CH2~ és -CH< ); 3,36 és 3,86 (2s, együttesen 3H, -OCH3) ; 6,7—7,7 (m, 14H,

Ar-H) .

39. példa

4,09 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-perhidro-izoindol-4-on 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk (3,14 g bróm-benzolból és 0,48 g magnéziumból 30 ml dietil-éterben készült) fenil-magnézium-bromid oldatot. A reakcióelegyet 1 órát 25°C-on keverjük, ezután

2,5 órát forraljuk, lehűtjük és 150 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml acetonitrilből kristályosítjuk, így 270 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 2,9 g (3aRS,4RS,7aRS)-2-(fenil-acetil)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

40. példa (4,7 ml bróm-benzolból és 1,1 g magnéziumból készült) fenil-magnézium-bromid 40 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 5°C-on 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 7,0 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(3-indolil-acetil)-perhidro-izoindol-4-on 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órát szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, háromszor ·· ·· ·· ···· extraháljuk 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,06—0,20 mm) oszlopon (átmérő 4 cm; magasság 30 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán/etil-acetát elegyével (térfogatarány 60/40) és 100 ml-es frakciók szedésével. Miután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároltuk, 187 °C-on olvadó fehér szilárd anyagként 6,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-2-(3-indolil-acetil)-4,7,7-trifenil-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

Szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletü terméket vagy — amennyiben létezik — annak sóját tartalmazzák, adott esetben társítva valamilyen más — semleges vagy fiziológiásán aktív — gyógyszerészetileg kompatibilis termékkel. A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények alkalmazhatók parenterálisan, orálisan, sublinguálisan, rektálisan, helyileg, szemészetileg, intranazálisan vagy pulmonáris célú aeroszolokként.

A parenterális alkalmazás céljára készülő steril készítmények, amelyeket nevezetesen perfúziók formájában adnak be, előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, polietilén-glikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injekcióban beadható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket.

Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat is, különösen nedvesítő-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket. A sterilizálást többféle módszerrel is elvégezhetjük, például csíramentesítő szűréssel, sterilizáló szereknek a készítményhaz adásával, besugárzással vagy hevítéssel. Előállíthatjuk ezeket steril szilárd készítmények alakjában, amelyeket a felhasználás időpontjában steril injektálható közegben oldanak fel.

A rektális alkalmazásra szánt készítményforma kúp vagy rektális kapszula, amely a hatóanyagon kívül vivőanyagokat, mint például kakaóvaj, félszintetikus gliceridek vagy polietilén-glikolok, tartalmaznak.

Az orális alkalmazásra szánt szilárd készítmény lehet tabletta, pirula, por vagy granula. E készítményekben a találmány tárgyát képező hatóanyagot, (amelyet adott esetben más, gyógyszerészetileg kompatibilis termékhez társítunk) egy vagy több iners hígító- vagy adjuváns anyaggal keverjük, mint a szacharóz, laktóz vagy keményítő. E készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például síkosítóanyagot, így a magnézium-sztearátot.

Orális alkalmazásra szánt folyékony-készítményekként alkalmazhatunk gyógyszerészetileg elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket, amelyek semleges hígítókat tartalmaznak, mint a víz vagy a paraffinolaj. Ezek a készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő-, édesítő- vagy ízjavító szereket.

A külsőleges alkalmazásra szánt készítmények például le• · lehetnek lehetnek • · ♦ · · • * · · * · · « · ···· ·· ·· hetnek krémek, balzsamok vagy öblítőszerek.

A szemészeti alkalmazásra szánt készítmények szemcseppek.

Az intranazális alkalmazásra szánt készítmények oldatok vagy gyógyszerészetileg elfogadható porok, amelyeknek rendeltetése orrcsepp vagy porlasztás.

A készítmények aeroszolok is lehetnek. Cseppfolyós aeroszolként alkalmazott készítmények lehetnek steril, stabil oldatok, vagy pedig lehetnek szilárd készítmények, amelyeket az alkalmazás időpontjában feloldanak steril, pirogénmentes vízben, szérumban vagy valamilyen más, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban. Ha közvetlenül szilárd halmazállapotban belégzendő aeroszolok alakjában kívánjuk alkalmazni, a hatóanyagot finoman elporítjuk, és 30—80 μιη szemeseiinomságú, vízoldható hígító- vagy vivőanyaggal· társítjuk, például dextránnal, mannittal vagy laktózzal.

Humán gyógyászatban a találmány tárgyát képező termékek különösen hasznosak lehetnek a trauma, posztoperatív-, menstruációs, agyi eredetű fájdalmaknak, az arc véredényeinek algáéinak (cluster headache) és a migréneknek kezelésében. Az új izoindol-származékok egyaránt hasznosak a reumatológiában fellépő gyulladások kezelésében, reumatoid arthritisz kezelésében, továbbá az immunrendszer zavaraiból eredő panaszok kezelésében, a dermatológiában fellépő gyulladások, mint az övsömör, herpesz, csalánkiütések, ekcémák, fotodermatózis, az égések és a fogászati vagy szemészeti gyulladásos panaszok és a könnykiválasztás területén; ugyanilyen hasznosak az emészőcsatorna (fekélyes colitis, vastagbél-irritációs szindróma, Crohn-kór), a húgyutak (vizeleti hiperreflexiák, cystitisek), és a légutak (asztma, fokozott hörgő-szekréció, krónikus bronchitis, rhinitisek) görcsös, fájdalmas és gyulladásos tüneteinek kezelésében .

A találmány tárgyát képező termékeket alkalmazhatjuk a neurológiai betegségek kezelésében is, a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór, a központi és/vagy perifériás idegrendszer gyulladásos és/vagy autoimmun és/vagy demielinizáló betegségeinek (plakkos szklerózis, Guillain-Barré szindróma, vírus-eredetű encephalopathiák) kezelésében, a plazma extravasatioval kapcsolatos neurológiai szindrómák (a gerincvelő ödémája, agyi ödéma), az agy-vér gát sérülésével kapcsolatban vagy akármilyen görcs-jellegű neurológiai tünet esetében (izomrelaxáns kezelések) . A találmány tárgyát képező termékek alkalmasak a szorongás, a pszichózisok, a skizofrénia vagy még a szív-érrendszeri zavarok, mint a hipotenzió kezelésére is. További lehetséges alkalmazási terület a nőgyógyászati panaszok kezelése, a növekedés tökéletlen szabályozásával kapcsolatos zavarok (törpenövés, a krónikus gyermekbetegségekből eredő szekunder hypotrophiák, osteoporosis, beültetések fejlődésének) kezelése is.

A dózisok nagysága a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függ. Felnőtt esetében ezek általában napi 0,25 és 1500 mg közé esnek — részletekre osztva.

Általános jelleggel, az életkor, testtömeg és a kezelendő páciens minden egyéb tényezőjének figyelembe vételével az orvos dönti el, mit talál a legmegfelelőbb adagolásnak.

A következő, nem korlátozó jelleggel közölt példa egy, találmány tárgyát képező összetételt szemléltet.

41. példa

Szokásos módszerrel a következő összetételű tablettákat készítjük a hatóanyagból:

-(3aS,4S,7aS)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S) -2- (2-metoxi-fenil) -propionil]-perhidro-izoindol-4-ol 25 mg

- keményítő............................................83mg

- szilikagél...........................................30mg

- magnézium-sztearát....................................3mg

Claims (7)

1. Perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy megfelel az (I) általános képletnek, amelyben az

R szimbólumok azonosak, és jelentésük,adott esetben 2vagy 3-helyzetben halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R1 jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxicsoport, alkil70 * · ·· ···· · · t_t • · · · · · ₉ * * · · ·· ··· .:.. ·..· ·..· ·.,· ·..

csoport, amelynek lehet szubsztituense is [halogénatomok vagy amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok], alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [ hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy aminocsoportok) vagy olyan (dialkil-amino) -csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel 5- vagy 6 tagú heterociklust képeznek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil-, hidroxi-, (hidroxi-alkil)-csoportot] , vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil- vagy telített, illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén, nitrogén vagy kén közül választott) heteroatomból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil- vagy alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve hidroxi-alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino)-alkil, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, [(dialkil-amino)-alkoxi]-karbonil-, (benziloxi ) -karbonil·-, amino- vagy acil-amino-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport, amely 2-helyzetben egy 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot hordozhat;

R4 jelentése fluoratom vagy hidroxicsoport; és • · · «· * · · · · · ·· ···· «4 ·· e® φ®

R5 jelentése hidrogénatom; vagy pedig

R4 és R5 hidroxicsoportok; vagy pedig

R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek; és a fentebb idézett alkil- és acil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és 1—4 szénatomot tartalmaznak;

racém alakban vagy az (la) általános képletü sztereoizomer formában, a -CHR]_R2 láncnak (R) - illetve (S)-alakjában, vagy pedig több ilyen izomer keverékeként, továbbá sóik alakjában, amennyiben azok léteznek.

2. Az 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy R]_ jelentése egy- vagy többgyűrűs telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, a tienil-, furil-, piridil-, ditiinil-, indolil- izoindolil-, benzo-tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.

3. Az 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy:

R1 jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több hidroxi-, alkoxi-, (dialkil-amino)-, naftil-,.indenil-, vagy egy- illetve többgyűrűs heterociklusos csoport a tienil-, indolil-, benzo-tienil-csoport közül, és adott esetben halogénatomot vagy alkil- illetve alkoxi-csoportot hordozhat;

R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, alkil- vagy amino-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport, amely 2-helyzetben egy 1 vagy 2 • · * ♦ · 9 ···· • ·

9 · ·♦ szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot hordozhat; és

R

4 jelentése fluoratom vagy hidroxicsoport; és

R5 jelentése hidrogénatom; vagy pedig

R4 és R5

R4 és R5 hidroxicsoportok; vagy pedig együttesen kémiai kötést jelentenek.

Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ 2-(2-metoxi-fenil)-propio nil] -perhidro-izoindol-4-ol;

7.7- difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ 2-(2-metoxi-fenil)-propio- nil] -perhidro-izoindol-4,5-diol;

7.7- difenil-4 - (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-hidroxi-fenil) -acetil]

-perhidro-izoindol-4-ol;

7.7- difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(3-indolil-acetil)-perhidro-izoindol-4,5-diol;

7.7- difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-

-perhidro-izoindol-4-ol; vagy pedig

7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) —2—[2— (2-hidroxi-fenil) -propionil]-perhidro-izoindol-4-ol;

5. Eljárás egy 1. igénypont szerinti új perhidro-izoindol-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü savat vagy annak reakcióképes származékát— amely képletben

R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk egy (III) általános képletü izoindollal— amely képletben ···· ·· ·· ··· • · · · ·· ·>

R, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott — majd adott esetben a kapott terméket — amelyben

R4 jelentése hidroxicsoport; és

R5 jelentése hidrogénatom — átalakítjuk olyan termékké, amelyben R4 jelentése fluoratom és R5 jelentése hidrogénatom, vagy olyan termékké, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek; és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk, amennyiben az létezik.

6. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék — amelyben R5 jelentése mint hidroxi-csoporttól eltérő — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet — amely képletben

R3 jelentése az előbbiekben megadott,

M jelentése lítiumatom vagy MgX- illetve CeX2~ általános képletű csoport, amelyben

X jelentése halogénatom — reagáltatunk egy (V) általános képletű perhidro-izoindolonnal— amely képletben

R, Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — majd adott esetben a kapott alkoholt átalakítjuk egy olyan perhidro-izoindol-származékká — amelyben R4 jelentése fluoratom és R5 jelentése hidrogénatom, vagy olyan perhidro-izoindol-származékká, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelentenek; és ο <· ·· • ’·· ·

9 «· * ···· ·* »· adott esetben szétválasztjuk az izomereket; és/vagy a kapott terméket sóvá alakítjuk, amennyiben az létezik.

7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti terméket tartalmaz tiszta állapotban, illetve egy vagy több — kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadható — adjuvánssal vagy hígító szerrel társított formában.