HUT71249A - Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71249A HUT71249A HU9402957A HU9402957A HUT71249A HU T71249 A HUT71249 A HU T71249A HU 9402957 A HU9402957 A HU 9402957A HU 9402957 A HU9402957 A HU 9402957A HU T71249 A HUT71249 A HU T71249A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- compound
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A porc emlősök ízületeiben előforduló fehérjeszerű anyag. Elasztikus, szivacsos állomány, amely a szinoviális üregben befedi a csontok izületi felszínét. A speciális tulajdonságokkal, mint összenyomhatósággal, reugalmassággal és deformálhatósággal rendelkező porc jelenléte lehetővé teszi, hogy az ízületek teljesítsék két fő funkciójukat, a súly viselését és a helyváltoztatás elősegítését.
Az ízületek leépülése különböző betegségeknél következik be, így reumatoid arthritis, pikkelysömörös arthritis és osteoarthrosis esetében. Ezenfelül az Ízületek heveny gyulladását a porc pusztulása kisérheti. Heveny izületigyulladással járó betegségekre példa a yersinia arthritis, pirofoszfát arthritis, köszvényes arthritis és szeptikus arthritis. A porc pusztulásához vagy elfajulásához vezető egyéb faktor a kortizonkezelés is.
Találmányunk szerint eljárásokat fejlesztettünk ki ember és más emlős .porcleépülésének gátlására, melynek során a kezelésre szoruló betegnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletü vegyületet - ahol
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, --CH, csoport, -C-/1-6 szénatomos
-5 n alkil/- vagy -C-Ar általános képletü ff csoport, amelyben
Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
- 3 ρ
R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait adjuk be.
A találmány alapját az a felfedezés képezi, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének /benzotiofének/ kiválasztott csoportja, azaz az /1/ általános képletű vegyületek porcleépülés gátlására alkalmasak. A találmány szerinti kezelési eljárásoknál a rászoruló betegnek egy /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja porcleépülést hatásosan gátló dózisát adjuk be. A gátló megjelölés az általánosan elfogadott jelentésre vonatkozik, ami magában foglalja a porcleépüléssel fenyegetett ember profilaktikus kezelését és a már fennálló porcleépülés ellenőrzését és/vagy kezelését. így a találmány szerinti eljárás a kívánalomnak megfelelően gyógykezelés és/vagy megelőző kezelés lehet.
A vegyületet általában szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal forrauláljuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás utón adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formu1 álhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült
- 4 Államok-beli szabadalmi bejelentésben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo^“b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb leirt Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi bejelentésekben adnak meg példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-, fluoratom vagy tri/klór vagy fluor/-metil-csoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Ilyenek a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. E sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó _sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát,
- 5 trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások, -diőnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesitjük. A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható.
Sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, · · · ·· ·4 ···· « · · * · • · · · * karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diarainok és hidroxi-alkil-aminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammóhium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és etanol-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobban oldódnak és igy formulálás céljára gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók alakjában.
Gyógyszer-készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és szaporítóanyagok, mint keményítő, cukrok, mannit és sziliciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositó anyagok, mint talkum, ·· · ·
- 7 kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilglikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. a bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek porcleépülés gátlásához szükséges dózisa a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás utjótól és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be a porcleépülés hatásos gátlása céljából.
Az /1/ általános képletű vegyületeket általában előnyös savaddiciós só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyürüt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. Idős betegnek /például posztmenopauzás nőnek/ e vegyületeket orális utón is előnyős beadni. Ilven célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
• · · · « «
Készítmények
Az alábbi készítményekben hatóanyag alatt /1/ általános képletü vegyületek értendők.
1« készítmény: Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
| Hatóanyag | 0,1 - | 1000 |
| Keményítő, NF | 0 - | 650 |
| Keményítő, folyóképes por | 0 - | 650 |
| Szilikon folyadék, 350 centistokes | 0 - | -15. |
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Az /1/ általános képletü vegyületet tartalmazó sajátos kapszulakészitményekben a hatóanyag olyan /1/ általános képletü vegyület /raloxifén/, ahol R piperidinocsoportot jelent. Közéjük tartoznak az alábbi készítmények:
2. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens
Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén
| Keményítő, NF | 112 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
| Szilikon folyadék, 350centistokes | 1.7 |
• · · ·
- 9 •··· ·· • « • ·
3. készítmény; Raloxifén kapszula
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 5 |
| Keményítő, NF | 108 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
4. készítmény: Raloxifén kapszula
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 10 |
| Keményítő, NF | 103 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
5, készítmény; Raloxifén kapszula
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 50 |
| Keményítő, NF | 150 |
| Keményítő, folyóképes por | 397 |
Szilikon folyadék, 350 centistokes 3.
A fenti sajátos készítmények módosíthatók az adott ésszszerü változtatásoknak megfelelően.
· · ♦ • · · ·
Tablettákészitményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből :
6. készítmény: Tabletták
Komponens____________________________Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 0,1 -1000
Cellulóz, mikrokristályos 0 -650
Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett 0 -650
Sztearinsav 0 -15
A komponenseket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
Egyenként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következőképpen is előállíthatok:
7. készítmény: Tabletták
Komponens
Hatóanyag
Keményítő
Cellulóz, mikrokristályos
Polivinilpirrolidon /10% vizs oldatként/
Mennyiség, mg/tabletta
0,1 - 1000
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Magnézium-sztearát
Talkum
4,5
0,5
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50-60°C-on megszáritjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után rablettázcgéppel tauiettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk a következőképpen:
8, készítmény: Szuszpenziók
| Komponens | mennyiség, mg/5 ml |
| Hatóanyag | 0,1 - 1000 mg |
| Kátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
| Szirup | 1,25 mg |
| Benzoesavoldat | 0,10 ml |
| Zamatanyag | tetszés szerint |
Színanyag tetszés szerint
Tisztított viz 5 ml-ig
A gyógyszert 45 mesh lyukbőségü szitán átszitál• ·
- 12 juk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, zamatositó és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverék közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk hozzá.
1. meghatározás
Nyúl izületi kondrocitáiból tenyészetet készítünk. Szérummentes tápközegben a találmány szerinti vegyület különböző koncentrációit /10 J M - 10 M/ és nátrium- S-szulfátot adunk egyidejűleg a tenyészethez. 4θ óra múlva a sejtbe és sejtközötti állományba beépült radioaktivitást /4í»í guanidinium-kloriddal extrahálva/ megmérjük és kontroll sejtekkel összehasonlítva meghatározzuk a vegyületek proteoglikán-szintézisre gyakorolt hatását.
2. meghatározás
Nyúl izületi kondrocitáit a találmány szerinti c —9 vegyületek különböző koncentrációival /10 M - 10 M/ kezeljük állandó koncentrációjú ösztrogén /10 iá/ jelenlétében és távollétében, és a proteoglikán-szintézist a fentiek szerint határozzuk meg.
3. meghatározás
Nyul-kondrocitákat izolálunk és a fenti 1. meg• · · ·
- 13 határozás szerint izotóppal jelölünk. Ezután a sejteket interleukin-1β -val /10 mg/ml7 kezeljük 24 - 72 órán át a találmány szerinti vegyületekkel együtt és azok nélkül. Mindegyik sejtkultúrában megvizsgáljuk a proteoglikán veszteséget. A hatásos vegyületek gátolják a proteoglikán veszteséget.
4. meghatározás
Okörporcot 5 x 1 mm szeletekre vágunk es S-szulfáttal jelöljük 48 órán át, majd a 3. meghatározás szerint kezeljük. A hatásos vegyületek gátolják a porc proteoglikán veszteségét.
5. meghatározás
Annak megállapítása céljából, hogy a találmány szerinti vegyületek indukálnak-e TGF-/3-kat /1,2,3/, nyulkondrocitákat 24 - 72 órán át különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyületekkel kezelünk és a kondicionált médiumban meghatározzuk a látens és aktív TGF-/3-kat.
6. meghatározás
Nyul-kondrocitákat interleukin 1^-val /10 ng/ml7 kezelünk 48 órán át szérummentes médiumban, a találmány szerinti vegyület jelenlétében és nélküle. Az inkubálási periódus végén a tápfolyadékot eltávolítjuk és meghatározzuk neutrális «··· Λ ···· ·« ···· • ·· J · · · • « « · 4 «
- 14 3 proteáz aktivitását, enzimszubsztrátként H-kazeint használva. A hatásos vegyületek gátolják az interleukin-1 indukálta enzim képződését és/vagy aktivitását.
7. meghatározás
C57B1 egerek 6 hónapos koruktól kezdve megszakításokkal a találmány szerinti vegyületek szubkután injekcióit kapják. A kezelést 6-12 hónapon át folytatjuk. 18-20 hónapos korukban az állatokat megöljük és térdizületükben megvizsgáljuk az osteoarthritis kialakulását. Az osteoarthitises ártalom csökkent előfordulása és súlyossága a kezelés hatékonyságára enged következtetni. A fenti próbák bármelyikében kimutatott aktivitások arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják a porcleépülést.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás gyógyszer-készítmények előállítására, azzal j ellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol1 3R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CHn csoport, -C-/1-6 szénatomos > II alkil/- vagy -C-Ar általános képletű ti csoport, amelybenAr adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport - , vagy e vegyületek ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket porcleépülés gátlására alkalmas gyógyszer-készítményekké dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 -1 emezve , hogy a vegyület hidrokloridsóját alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény profilaktikus kezelésre használható.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel1 e m e z v e , hogy a /11/ képletű vegyületet vagy hidrokloridját alkalmazzuk.
- 5. Porcleépülés gátlására alkalmassá tett gyógyszer-készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü vegyületet tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/137,531 US5418252A (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Method for inhibiting cartilage degradation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402957D0 HU9402957D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT71249A true HUT71249A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22477856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402957A HUT71249A (en) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418252A (hu) |
| EP (1) | EP0652002B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07188013A (hu) |
| KR (1) | KR950010887A (hu) |
| CN (1) | CN1053102C (hu) |
| AT (1) | ATE199642T1 (hu) |
| AU (1) | AU676375B2 (hu) |
| CA (1) | CA2118094A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ253494A3 (hu) |
| DE (1) | DE69426855T2 (hu) |
| DK (1) | DK0652002T3 (hu) |
| ES (1) | ES2154669T3 (hu) |
| GR (1) | GR3035864T3 (hu) |
| HU (1) | HUT71249A (hu) |
| IL (1) | IL111291A (hu) |
| NO (1) | NO943873L (hu) |
| NZ (1) | NZ264672A (hu) |
| PH (1) | PH31316A (hu) |
| PT (1) | PT652002E (hu) |
| RU (1) | RU94037246A (hu) |
| SI (1) | SI0652002T1 (hu) |
| ZA (1) | ZA948028B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| CA2162586C (en) | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US5457116A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
| AU6277396A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| HUP0200871A3 (en) | 1999-05-04 | 2004-04-28 | Strakan Int Ltd | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| US8883148B2 (en) * | 2002-04-26 | 2014-11-11 | Asan Laboratories Company (Cayman), Limited | Prevention of joint destruction |
| EP1826205A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-08-29 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,531 patent/US5418252A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-12 KR KR1019940026033A patent/KR950010887A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-13 AU AU75789/94A patent/AU676375B2/en not_active Ceased
- 1994-10-13 JP JP6247743A patent/JPH07188013A/ja active Pending
- 1994-10-13 CZ CZ942534A patent/CZ253494A3/cs unknown
- 1994-10-13 ES ES94307525T patent/ES2154669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 RU RU94037246/14A patent/RU94037246A/ru unknown
- 1994-10-13 CN CN94117243A patent/CN1053102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-13 EP EP94307525A patent/EP0652002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 ZA ZA948028A patent/ZA948028B/xx unknown
- 1994-10-13 DE DE69426855T patent/DE69426855T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-13 SI SI9430362T patent/SI0652002T1/xx unknown
- 1994-10-13 AT AT94307525T patent/ATE199642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 CA CA002118094A patent/CA2118094A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-13 IL IL11129194A patent/IL111291A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NZ NZ264672A patent/NZ264672A/en unknown
- 1994-10-13 HU HU9402957A patent/HUT71249A/hu unknown
- 1994-10-13 DK DK94307525T patent/DK0652002T3/da active
- 1994-10-13 PH PH49190A patent/PH31316A/en unknown
- 1994-10-13 PT PT94307525T patent/PT652002E/pt unknown
- 1994-10-13 NO NO943873A patent/NO943873L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400715T patent/GR3035864T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ264672A (en) | 1997-06-24 |
| CZ253494A3 (en) | 1995-05-17 |
| PT652002E (pt) | 2001-06-29 |
| GR3035864T3 (en) | 2001-08-31 |
| PH31316A (en) | 1998-07-06 |
| AU7578994A (en) | 1995-05-04 |
| JPH07188013A (ja) | 1995-07-25 |
| EP0652002A1 (en) | 1995-05-10 |
| CA2118094A1 (en) | 1995-04-16 |
| US5418252A (en) | 1995-05-23 |
| CN1053102C (zh) | 2000-06-07 |
| NO943873D0 (no) | 1994-10-13 |
| EP0652002B1 (en) | 2001-03-14 |
| HU9402957D0 (en) | 1995-02-28 |
| SI0652002T1 (en) | 2001-06-30 |
| IL111291A (en) | 1999-01-26 |
| DE69426855D1 (de) | 2001-04-19 |
| ES2154669T3 (es) | 2001-04-16 |
| AU676375B2 (en) | 1997-03-06 |
| CN1106260A (zh) | 1995-08-09 |
| NO943873L (no) | 1995-04-18 |
| ZA948028B (en) | 1996-04-15 |
| IL111291A0 (en) | 1994-12-29 |
| RU94037246A (ru) | 1996-11-10 |
| ATE199642T1 (de) | 2001-03-15 |
| DE69426855T2 (de) | 2001-08-30 |
| DK0652002T3 (da) | 2001-04-17 |
| KR950010887A (ko) | 1995-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71249A (en) | Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation | |
| EP0652003B1 (en) | Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis | |
| US5494920A (en) | Methods of inhibiting viral replication | |
| KR19980702079A (ko) | 세포-세포 접착의 억제 방법 | |
| HUT71338A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| NZ264677A (en) | Use of substituted benzothiophenes to prepare pharmaceutical compositions for inhibiting endometriosis | |
| US5610166A (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| HUT71236A (en) | Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| AU698389B2 (en) | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis | |
| AU690595B2 (en) | Method for increasing libido in post-menopausal women | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| HUT71329A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| CA2138494A1 (en) | Methods of inhibiting turner's syndrome | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |