HUT71113A - Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű imidazopiridazin-származékok és e vegyületek sói képezik. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben

R jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben

RÍ jelentése A, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-¾¾¼ vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy CH2 csoport helyett oxigén- vagy kénatom áll;

R² jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOA, -CN, -NO2, -NH2, NH-COR⁴, -NH-SO2R⁴ vagy lH-5-tetrazolil-csoport;

R³ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek egy-négy 3-8 szénatomos cikloalkil-, -CN, -COOH, -COOA, Ar, Hét¹, Hét², -CO-Ar, -CO-Het², -CO-NR⁶R⁷, -CO-R⁸, -C(=NR⁹)-A, -C ( =NR⁹) Hét² , -NO2, -NR⁶R⁷, -NR¹¹-COR⁵, -NR^11_COAr, -NR^1]—COOA, -NR¹¹-SO2R⁵, -NR¹¹-SO2Ar, -OR¹⁰, -S(O)m-A, -S-(0)_m-Ar, -SO₂-NH-Het², -SO2-OR¹¹ csoporttal, halogénatommal és/vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal vannak szubsztituálva, és ahol egy CH2-csoport helyett egy oxigén- vagy kénatom állhat; vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, A_;, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Ar, ArC_nH_2n- vagy Hét² csoport;

R⁶ jelenthet továbbá -CH2COOA, -SO₂-A vagy -SO₂-Ar csoportot is;

R⁶ és R⁷ együttes jelentése 2-5 szénatomos alkilénlánc, amely egy vagy több karbonil-oxi-, Ar, Hét², -CQ-kr, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A csoporttal lehet szubsztituálva és/vagy oxigénatommal vagy -NR¹² csoporttal lehet megszakítva;

R⁸ jelentése -NH-CHR^-COOH, -NH-CHR¹¹-COOA, -CH2S(O)m-Ar, -CH2-COOA, -CnH2n-NO2, -CnH2n-NR⁶R⁷ vagy -CnH₂nNH-COOA csoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom, OH, CN, R^³, OR¹³ vagy OAr csoport;

rIO jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Ar, Hét², -COA vagy -COAr csoporttal lehet szubsztituálva, Ar, -COA, -COAr vagy -CONR⁶R⁷ csoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy A csoport;

r12 jelentése hidrogénatom, A, Ar, -COOA, Hét² vagy -S0₂Ar csoport;

r1³ jelentése A, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

X hiányozhat, vagy amennyiben jelen van, jelentése -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)—, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- vagy » · ·«· · • 4 • ·

-CH=C(lH-5-tetrazolil)-csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen lehet R⁵, -0R⁵, -COOH, -COOA, -CN, -N02, -NH2, -NHA, -N(A)2,-NR¹¹-COR⁵, -NR¹¹-COAr¹, -NR¹³—SO2R⁵, -NR¹¹-SO₂Ar¹, Hal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;

Ari adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként R^, OR⁵, COOA vagy Hal lehet jelen;

Heti jelentése 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amelyben 1-3 nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom van jelen, ahol a heterociklusos csoport egy karbonil-oxi- vagy =NR⁹ csoportot hordozhat és/vagy a gyűrűben lévő nitrogénatom A vagy Ar csoporttal lehet szubsztituálva;

Hét² jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amelyben 1-3 nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom van és amely egy benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva;

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;

k értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.

Hasonló vegyületeket ismertet az EP-A1-0399731 számú szabadalmi leírás, valamint a Bioorganic & Medical Che5

mistry Letters 2(6), 1019-1024 (1993) szakirodalmi helyen megjelent közlemény.

A találmány feladata, hogy olyan új vegyületeket bocsásson rendelkezésünkre, amelyeknek kedvező tulajdonságai vannak, különösen olyanokat, amelyek alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállításához.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói jól tolerálhatók és igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek angiotenzin II-antagonista tulajdonságokat mutatnak és ezért számos gyógyászati készítményben hatóanyagként alkalmazhatók; e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket használhatjuk szívbetegségek, keringési és érrendszeri megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére, mindenek előtt az angiotenzin II-től függő magas vérnyomás, az aldoszteronizmus, a szívelégtelenség, a magas belsőszem-nyomás kezelésére, valamint a központi idegrendszer zavarainak a gyógyítására; a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a vérerek, valamint a szív esetében fellépő hypertrophia és hyperplasia, az angina pectoris, szívinfarktus, szélhűdés kezelésére, plasztikai vagy bypass-operációk utáni állapotok kezelésére, ártériosclerosis, glaukóma, makulás degeneráció, fokozott vér-urátszint (húgysavszint), vesefunkciő-zavarok (így például veseelégtelenség, nephropathia diabetica) kezelésére, retinopathia diabethica, psoriasis, a női szaporodási szervekben az angiotenzin II által előidézett zavarok, az érzékelésben fellépő zavarok, így például demencia, amnézia, az emlékezési • ·· ·

funkciók zavarainak, szorongásos állapotok, depresszió, epilepszia, a Parkinson-szindróma és/vagy bulimia kezelésére.

Ezen gyógyászati hatásokat a szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel ellenőrizhetjük, ilyen módszereket ismertetnek például a 4 880 804 számú és az 5 036 048 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a WO 91/14367 számú nemzetközi bejelentésben, továbbá az alábbi közleményekben: Chiu_t Α.Τ. és munkatársai: J. Pharmacol, Exp. Therap., 250, 867-874 (1989), továbbá Wong, P.C. és munkatársainak a fent megadott folyóiratban Γ252, 719-725 (1990)] megjelent közleményében (in vivő körülmények között patkányokon végzett vizsgálatok).

A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek sóinak előállítására szolgáló eljárás is; az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

E jelentése klór-, bróm-, jódatom, továbbá szabad vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított OH-csoport és

R² jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben

R jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol • · · ·

t a képletben

R¹⁴ jelentése R^-CO vagy hidrogénatom és r15 jelentése hidrogénatom (abban az esetben, ha R¹⁴ jelentése Rl-CO) vagy R³—CO (abban az estben, ha R¹⁴ jelentése hidrogénatom) és

Rí, R², R³, X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely ciklizálószerrel kezelünk vagy

c) azon (I) általános képletű vegyületeket- előáll!-tására, amelyek képletében X jelentése -NH-CO- vagy -CO-NH-, valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben χΐ jelentése -NH2 vagy -COOH és

R jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy az (V) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol a képletben

X² jelentése -COOH (abban az esetben, ha X^ jelentése -NH2 csoport) vagy -NH2 (abban az esetben, ha χΐ jelentése -COOH csoport) és

R² jelentése a fentiekben megadottal azonos vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R¹, R², X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (VIII) általános képletű vegyülettel ahol a képletben R³ és E jelentése a fentiekben megadottal azonos - vagy e vegyület reakcióképes származékával reagál··♦

f

- 8 tatunk vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek -C(=NR⁹)-csoportot tartalmaznak, valamely megfelelő karbonil-származékot egy H₂N-R⁹ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R⁹ jelentése a fentiekben megadottal azonos vagy

f) az (I) általános képletű vegyület valamely funkciós származékát egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel az (I) általános képletű vegyületeket felszabadítjuk;

és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületekben lévő egy vagy több R és/vagy R² csoportot egy másik jelentésű R és/vagy R² csoporttá alakítunk és/vagy a kapott (I) általános képletű bázis vagy sav formájú vegyületeket sóvá alakítjuk.

A fentiekben és a továbbiakban az (I)-(VIII) általános képletben szereplő R, R^-R¹⁵, X, Y, A, Ar, Ar¹, Hét¹, Hét², Hal, k, m, η, E, X¹ és X² jelentése a fentiekben megadottal azonos, hacsak kifejezetten erre vonatkozóan mást nem adunk meg.

A fenti képletekben A jelentése 1-6, előnyösen 1, 2, vagy 4 szénatomos csoport, A jelentése előnyösen metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-, továbbá pentilesöpört; 1-, 2vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-,

1- etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-,

1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil- vagy

2- etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-pro• «

- 9 pil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Alkenilcsoportként célszerűen vinil-, 1- vagy 2-propenil-, 1-butenil-, továbbá 1-pentenil- vagy 1-hexenil-csoport szerepel. Az alkinilesöpörtök jelentése előnyösen etinil-, 1- vagy 2-propinil-, továbbá 1-butinil-, 1-pentinil- vagy 1-hexinil-csoport. Abban az esetben, ha valamely (I) általános képletű vegyületben több A, alkenil- vagy alkinilcsoport van jelen, úgy ezek azonosak vagy egymástól különbözők lehetnek. .

Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, de jelenthet jódatomot is.

R jelentése egy lH-imidazo[4,5-d]piridazin-csoportból (1H-IP) levezetett csoport, pontosabban 2-R¹-6,7-dihidro-6-R³-7-(tio)oxo-imidazo[4,5-d]piridazin-l-il-csoport.

Ar és Ari jelentése egymástól függetlenül előnyösen szubsztituálatlan, továbbá mono-szubsztituált fenilcsoport, ezek közül említjük meg a fenil-, az ο-, m- vagy p-tolil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-, o—, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-etoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-(difluor-metoxi)-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-etoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy ρ-klór-fenil-, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-csoportot; előnyösek továbbá a 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- , 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-csoportok. Ar előnyös jelentései közül megemlítjük továbbá az ο-, m- vagy p-karboxi-fenil-, ο-, m- vagy ρ-ciano-fenil-, ο-, m- vagy p-nit- ····

- 10 ro-fenil-, ο-, m- vagy ρ-amino-fenil-, ο-, m- vagy p-dimetil-amino-fenil-, ο-, m- vagy ρ-acetamido-fenil-, ο-, mvagy p-trifluor-acetamido-fenil-, ο-, m- vagy p-metil-szulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-fenil-csoportokat.

Heti előnyös jelentése tetrahidro-2- vagy -3-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-,

2-, 3-, 4- vagy 5-oxazolidinil-, 2-, 3-, 4- vagy 5-tiazolidinil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-imidazolidinil-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidropiranil-, 2-, 3- vagy 4-tetrahidro-tiopiranil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2-, 3- vagy 4-morfolinil-, 1-, 2- vagy 3-piperazinil-, l-metil-2- vagy -3-pirrolidinil-, l-metil-2-, -3- vagy 4-piperidinil-, 4-metil-2- vagy -3-morfolinil-, l-metil-2-, -3- vagy -4-piperazinil-, l-fenil-2- vagy -3-pirrolidinil-, l-fenil-2-, -3vagy -4-piperidinil-, 4-fenil-2- vagy -3-morfolinil-, l-fenil-2-, -3- vagy -4-piperazinil-, 2-oxo-3-, -4- vagy 5-oxazolidinil-, 2-ΟΧΟ-3-, -4- vagy -5-tiazolidinil-, 2-oxo-l-, -3-, -4- vagy 5-imidazolidinil-, 2,4-dioxo-l-, -3- vagy -5-imidazolidinil-, 2-oxo-3-fenil-4- vagy -5-oxazolidinil-,

2- ΟΧΟ-3-Ο-, -m- vagy -p-tolil-4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-

-hidroxi-imino-3-, -4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-metoxi-imino-3-, -4- vagy -5-oxazolidinil-, 2-hidroxi-imino-4-oxo-3vagy -5-oxazolidinil-, 2-metoxi-imino-4-oxo-3- vagy -5-oxazolidinil-csoport.

Hét² jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy

3- tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxa11 zolil-, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-,

3- , 4- vagy 5-izotiazolil··, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidinil-, előnyösek továbbá az 1,2,3-triazol-1-, -4- vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il~, l,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-, l,2,4-tiadiazol-3vagy -4-il-, 1,2,3-tiadiazol-4- vagy -5-il-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6^ vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-,

4- , 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-,

4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-,

4- , 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2-l,3-oxadiazolil-, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-, 1-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-cinnolinil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolinil-, 1H-1-, -2-, -5-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-, 3H-2-, -3-, -5-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-, 1H-1-, -2-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-, 3H-2-, -3-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csoport.

A Hét² jelentéséhez tartoznak olyan homológ csoportok is, ahol a heteroaromás gyűrűn egy vagy több, előnyösen 1 vagy 2 A csoport van jelen, A csoportként célszerűen szerepelhet metil- és/vagy etilcsoport; így Hét² előnyösen jelenthet például 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4— vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 3-, 4- vagy ····

5-metil-2-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 2-, 4vagy 5-metil-3-tienil, 2- vagy 3-metil-l-pirrolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 2-, 4- vagy 5-metil-l-imidazolil-, 4-metil-5-pirazolil, 4- vagy 5-metil-3-izoxazolil-, 3- vagy 5-metil-4-izoxazolil-, 3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-, 4- vagy 5-metil-2-tiazolil-, 4- vagy 5-etil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-tiazolil-, 3-,4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-, 2- vagy

3-metil-4-piridil-, 4-metil-2-pirimidinil-, 4,5-dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzotienil-, 3-etil-2-benzotienil-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy 6-benzimidazolil-, l-etil-5- vagy 6-benzimidazolil-csoportot.

A és a -C_nH2n“ csoportok előnyösen egyenes láncúak, jelentésük célszerűen -(CR2)k~ és ”(^CH2)n/ különösen előnyösek a -CH2-, továbbá a -CH2CH2-, -(012)3-, -(012)4-, ^_(CH2)5~ vagy -(0^)5- csoportok; de szerepelhetnek például a -01(013)-, -CH2-CH(CH₃)- vagy -0(013)2 csoportok is. A fentiekben szereplő k értéke 0 is lehet, amikor is a csoport hiányzik.

m értéke előnyösen 0 vagy 2.

RÍ előnyösen egyenes láncú csoportot képez, jelentése célszerűen A, így előnyösen etil-, propil- vagy butilcsoport, de jelenthet metil-, pentil- vagy hexilcsoportot, továbbá 3-7 szénatomos cikloalkil-, elsősorban ciklopropil-, továbbá ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoportot is; R^- előnyös jelentéseként szerepelhet továbbá 3-6 szénatomos alkenilesöpört, mindenek előtt allil- vagy 1-propenil-, továbbá 1-butenil-, 1-pentenil- vagy

1-hexenil-csoport; előnyösen 3-6 szénatomos alkinilcsoport, célszerűen propargil- vagy 1-propinil-, továbbá 1-butinil-,

1- pentinil- vagy 1-hexinil-csoport; előnyösek a 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportok, mindenek előtt a ciklopropil-metil-, 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, továbbá ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport; előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxiesoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izobutoxi-csoport; előnyösen 2-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, így metoxi-metil-, etoximetil-, propoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propilvagy 2-etoxi-etil-csoport van jelen; előnyösek az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok, így a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-csoport; előnyösek a

2- 5 szénatomos alkil-tio-alkil-csoportok, így a metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, propil-tio-metil-, 2-metil-tio-etil-, 3-metil-tio-propil-, 2-etil-tio-etil-csoport.

R² jelentése előnyösen ΙΗ-5-tetrazolil-, továbbá COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CN vagy NHSO₂CF₃ csoport.

R³ jelentése előnyösen cianoalkil- (elsősorban ciaηο-metil-, 2-ciano-metil-, 3-ciano-propil-csoport); AOOC-alkil-csoport (elsősorban metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, 2-etoxi-karbonil-etil-csoport); karboxi-alkil-csoport (elsősorban kar• -«

- 14 boxi-metil-, 2-karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-csoport); ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-csoport [elsősorban ΙΗ-5-tetrazolil-metil-, 2-(lH-5-tetrazolil)-etil-, 3-(lH-5-tetrazolil)-propil-csoport); az aralkilcsoportok, elsősorban benzil-, 1- vagy 2-fenil-etil-, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenil-butil-, ο-, m- vagy p-fluor-benzil-, (előnyösen) ο-, m- vagy ρ-klór-benzil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-benzil-, ο-, m- vagy ρ-metil-benzil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-benzil-, (előnyösen) ο-, m- vagy ρ-metoxi-karbonil-benzil-, (előnyösen) ο-, m- vagy p-etoxi-karbonil-benzil-, (célszerűen) ο-, m- vagy p-ciano-benzil-, ο-, m- vagy ρ-karboxi-benzil-, ο-, m- vagy p-nitro-benzil-, ο-, m- vagy ρ-amino-benzil-, ο-, m- vagy p-trifluor-acetamido-benzil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-benzil-, (célszerűen) ο-, m- vagy p-(lH-5-tetrazolil)-benzil-, R⁵-CO-alkil (előnyösen R⁵-CO-CH₂), mint 2-oxo-propil-, 2-oxo-butil-, 3-metil-2-oxo-butil-, 3,3-dimetil-2-oxo-butil-, 3,3,3-trifluor-2-oxo-propil-,

3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butil-; Ar-CO-alkil- (előnyösen Ar-C0-CH2), így fenacil (=2-oxo-2-fenil-etil-), ο-, m- vagy ρ-metil-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenacil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenacil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-etoxi-fenacil-, ο-, m- vagy p-(difluor-metoxi)-fenacil-, ο-, m- vagy p-(trifluor-metoxi)-fenacil-, ο—, m- vagy ρ-karboxi-fenacil-, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-etoxi-karbonil-fenacil-, ο-, ιηvagy ρ-ciano-fenacil-, ο-, m- vagy p-acetamido-fenacil-, ο-, m- vagy p-trifluor-acetamido-fenacil-, ο-, m- vagy p·«·

- 15 -metil-szulfonamido-fenacil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-fenacil-, ο-, m- vagy p-(lH-5-tetrazolil)-fenacil-; Het²-CO-alkil (célszerűen Het²-CO-CH₂), így 2-furil-metil-, 2-tenoil-metil-, pikolinoil-metil-, nikotinoil-metil-, izonikotinoil-metil-, pirazin-karbonil-metil-, 2-,

4-, 5- vagy 6-pirimidin-karbonil-metil-, 3- vagy 4-piridazin-karbonil-metil-, benzofurán-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil-, benzotiofén-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil-, indol-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil-, Het^—alkil (célszerűen Het¹-CH2) , így 2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinil-alkil-, részletesebben például 2-oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinil-metil-; Het²-alkil- (célszerűen Het²-CH2) , így 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 5-izoxazolil-metil-, 5-metil-3-izoxazolil-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-, pirazinil-metil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidinil-metil-, 3- vagy 4-piridazinil-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-indolil-metil-; Ar-alkenil, így például cinnamil-, az alkenil-részben COOA-val szubsztituált Ar-alkenil-, így 3-etoxi-karbonil-2-fenil-2-propén-l-il-csoport; -CH(COOA)-Ar-, így például α-metoxi-karbonil-benzil-, a-etoxi-karbonil-benzil-, α-izopropoxi-karbonil-benzil-, R⁶R⁷N-CO-alkil-csoport (célszerűen R⁶R⁷-CO-CH2~), így karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, N-metil-karbamoil-metil-,

2-N-metil-karbamoil-etil-, Ν-etil-karbamoil-metil-, N-propil-karbamoil-metil-, Ν-izopropil-karbamoil-metil-, N-butil-karbamoil-metil-, Ν-izobutil-karbamoil-metil-, N-szek·4·* ···♦ • · ♦ ··

-bút i1-karbamoi1-meti1N-1erc-bút i1-karbamoi1-meti1Ν,N-dimetil-karbamoil-metil

2-Ν,N-dimeti1-karbamoi1etil-, N-metil-N-etil-karbamoil-metil-, N,N-dietil-karbamoil-metil-, Ν,Ν-dipropil-karbamoil-metil-, N,N-diizopropil-karbamoil-metil-, Ν,Ν-dibutil-karbamoil-metil-, aziridino-karbonil-metil-, pirrolidino-karbonil-metil-, piperidino-karbonil-metil-, Ν-fenil-karbamoil-metil-, 2-N-fenil-karbamoil-etil-, N-ο-, -m- vagy -ρ-tolil-karbamoil-metil-, N-O-, -m- vagy -p-trifluor-metil-fenil-karbamoil-metil-, N-O-, -m- vagy -ρ-karboxi-fenil-karbamoil-metil-, Ν-ο-, -mvagy -p-etoxi-karbonil-fenil-karbamoil-metil-, N-ο-, -mvagy -p-fluor-fenil-karbamoil-metil-, N-ο-, -m- vagy -pklór-fenil-karbamoil-metil-, Ν-(2,3-, Ν-(2,4-, Ν-(2,5-, N-(2,6-, N—(3,4- vagy N-(3,5-dimetil-fenil)-karbamoil-metil-, 2—N—(2,3-, 2-Ν-(2,4-, 2-Ν-(2,5-, 2-N-(2,6-, 2-N-(3,4vagy 2-N-(3,5-dimetil-fenil)-karbamoil-etil-, N-(2-, N-(3vagy N-(4-piridil)-karbamoil-metil-, 2-N-(2-piridil)-karbamoil-etil-, N-(2- vagy N-(3-tienil)-karbamoil-metil-, N-metil-N-fenil-karbamoi1-meti1-, 2-N-meti1-N-feni1-karbamoi1-etil-, Ν-etil-N-fenil-karbamoil-metil-, N-metil-N-benzil-karbamoil-metil-, N-metil-N-(2-fenil-etil)-karbamoil-metil-, N-metil-N-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-metil-, 2-N-metil-N-(l,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-etil-csoport; 02N-CH2-C0-alkil-csoport, mint 3-nitro-2-oxo-propil-, 4-nitro-3-oxo-propil-csoport, AOOC-NH-C_nH_2n-CO-alkil-, így 4-BOC-amino-2-oxo-butil-, 5-BOC-amino-2-οχο-pentil-, 6-BOC-amino-2-oxo-hexil-csoport; ^H2^N_cn^H2n“ -CO-alkil-csoport, például 3-amino-2-oxo-propil-, 4-amino17 ·· 4 • ··· *** «»·

-2-oxo-butil-, 5-amino-2-oxo-pentil-, 6-amino-2-oxo-hexil-, 4-amino-3-oxo-butil-csoport; Ar-S02“NH-CO-alkil, mint N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil-csoport; Α-S-alkil-, mint metil-tio-metil-csoport, Α-SO-alkil-, például metil-szulfinil-metil-csoport; A-SO2-alkil-, például metil-szulfonil-metil-csoport; Ar-S-alkil-, például fenil-tio-metil-csoport; Ar-SO-alkil-, például fenil-szulfinil-metil-csoport; Ar-S02~alkil-, például fenil-szulfonil-metil-csoport; hidroxi-Ar-alkil-, például 2-hidroxi-2-fenil-etil-csoport; R⁶R⁷N-CO-Ar-alkil, például a-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-benzil-, a-(Ν,Ν-dietil-karbamoil)-benzil-, a-(pirrolidino-karbonil)-benzil-csoport.

Az R⁴ és R⁵ helyében álló csoportok előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomosak, jelentésük előnyösen metil-, etil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etilvagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport.

R⁶ és R⁷ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy A, R⁶ jelentése ezen kívül előnyösen Ar, Ar-C_nH2_n vagy Hét². Az -NR⁶R⁷ jelentése ennek megfelelően előnyösen -NH2, -NHA, -N(A)₂, -NHAr, -NAAr, -NH-C_nH_2nAr, -NA-C_nH_2nAr, -NHHet² vagy -NAHet²-csoport. Az -NR^R⁷ szubsztituens jelentései közül előnyösek azok, amelyeknél R⁶ és R⁷ együttesen egy 2-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely adott esetben szubsztituenst hordoz és/vagy oxigénatommal vagy -NR^²csoporttal van megszakítva. Különösen előnyösek az -NR⁶R⁷ csoportok közül például az aziridino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 2-oxo-pirrolidino-, 2-alkoxi-karbonil-pirrolidino- (ahol az alkoxicsoport 1-4 szén18 ·· · • 999 ··♦ atomos), így a 2-metoxi-karbonil-pirrolidino- vagy 2-etoxi-karbonil-pirrolidino-, 2- vagy 3-alkanoil-amino-pirrolidino-, így 2- vagy 3-acetamido-pirrolidino-, 2-, 3- vagy célszerűen 4-oxo-piperidino-, 2-, 3- vagy célszerűen 4-Ar-piperidino, így 2-, 3- vagy 4-fenil-piperidino-, 4-0-, 4-Kivagy 4-p-metoxi-fenil-piperidino-, 4-ο-, 4-m- vagy 4-p-nitro-fenil-piperidino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-klór-fenil-piperidino-, 3-hidroxi-metil-4-p-klór-fenil-piperidino-, 2-, 3vagy 4-(2-tienil)-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-N,N-dimetilkarbamoil-piperidino-, 2-, 3- vagy 4-N,N-dietil-karbamoilpiperidino-, 2-, 3- vagy 4-benzoil-piperidino-, 2-, 3vagy 4-p-metoxi-benzoil-piperidino-, 4-metil-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-metoxi-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-nitro-fenil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-klór-fenil-piperazino-, 4-(2-pirimidinil)-piperazino-, 4-metoxi-karbonil-piperazino-, 4-etoxi-karbonil-piperazino-, 4-BOC-piperazino-, 4-fenil-szulfonil-piperazino-, 4-p-tolil-szulfonil-piperazino-, 4-o-, 4-m- vagy

4-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazino-csoportok.

R⁹ jelentése előnyösen OH, A vagy OA, rIO jelentése előnyösen H vagy A, rH jelentése előnyösen H vagy CH3, r12 jelentése előnyösen H, A vagy Ar, r13 jelentése előnyösen A.

Célszerű esetet képeznek azok a vegyületek, amelyekből X hiányzik vagy X jelentése előnyösen -NH-CO- vagy -CO

-NH-csoport.

Y jelentése előnyösen oxigénatom, de jelenthet kén .: :··· »··. .*·. ··· • ... · ... » ··. ... .:.. ..· ·,.

atomot is.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak és így különböző optikailag aktív vagy optikailag inaktív alakot képezhetnek. Mindezen alakok az (I) általános képlet alá tartoznak.

A találmány tárgyához tartoznak előnyösen azon (I) általános képletű vegyületek, ahol legalább az egyik szubsztituens a fentiekben megadott előnyös jelentéssel bír. Az előnyös vegyületeket (la)-(Ih)-val jelölhetjük, e vegyületek az (I) általános képlet alá tartoznak; e vegyületeknél a közelebbről nem definiált többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott jelentésekkel azonos:

az	(la)	vegyületben	X	nincs jelen;
az	(Ib)	vegyületben	X	jelentése -NH-CO-csoport;
az	de)	vegyületben	X	jelentése -CO-NH-csoport;
az	(Id)	vegyületben	X	jelentése -O-CH(COOH)-csoport;
az	(le)	vegyületben	X	jelentése -NH-CH(COOH)-csoport;
az	(if)	vegyületben	X	jelentése -CH=C(COOH)-csoport;
az	(ig)	vegyületben	X	jelentése -CH=C(CN)-csoport;
az	(Ih)	vegyületben	X	jelentése -CH=C(lH-5-tetrazolil)-

-csoport.

Különösen előnyösek az (la) jelzésű vegyületek.

Előnyösek továbbá:

Az (Ii), továbbá az (Iai)-(Ihi) vegyületek, amelyek az (I) általános képlet alá tartozó (Ia)-(Ih) csoporthoz tartozó vegyületnek felelnek meg, ahol a vegyületekben Y jelentése oxigénatom;

azok az (Ij), (Iaj)-(Iij), továbbá (Iaij)—(Thij) ···· .: :···.··..··, : ···, .· ’..i .... ... .··. .,· ·„

- 20 jelzésű vegyületek, amelyek az (I) általános képlet alá tartozó (Ia)-(Ii) jelzésű, továbbá (Iai)-(Ihi) jelzésű vegyületeknek felelnek meg, ahol azonban R¹ jelentése A (célszerűen 2-4 szénatomos csoport) vagy ciklopropi1-csoport;

az (Ik), (Iak)-(Ijk), (Iáik)-(Ijk), továbbá az (Iaijk)-(Ihijk) jelzésű vegyületek, amelyek az (I) általános képlet alá tartoznak és az (Ia)-(Ij), (Iai)-(Iij), továbbá (Iaij)-(Ihij) jelzésű vegyületeknek felelnek meg, és amelyek R² helyében CN-csoportot vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoportot tartalmaznak.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a fentiekben felsorolt csoportokhoz tartoznak és amelyek képletében R³ jelentése az alábbi:

(a) Ar-alkil-, előnyösen Ar-CH2-csoport;

(b) R⁵-C0-alkil-, előnyösen R⁵-CO-CH2-csoport;

(c) R⁶R⁷N-CO-alkil-, előnyösen R⁶R⁷N-C0-CH2-csoport;

(d) hidroxi-Ar-alkil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében

R¹ jelentése etil-, propil-, butil- vagy ciklopropi1-csoport ,

R² jelentése -COOH, -CN vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,

R³ jelentése benzil-, ο-klór-benzil-, 2-oxo-3,3-dimetil-butil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil-, N,N-dietil-karbamoil-metil-, pirrolidino-karbonil-metil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, α-izopropoxi-karbonil-benzil- vagy a-N, N-dimeti 1 -karbamoi 1 -benz i 1-csoport és

Y jelentése oxigénatom, miközben

X szubsztituens nincs jelen a vegyületben.

Az (I) általános képletű vegyületek egy igen kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében

R jelentése 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-5-R³-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport,

R² jelentése ΙΗ-5-tetrazolil-csoport és

R³ jelentése benzil-, α-izopropoxi-karbonil-benzil- vagy

N, N-dimeti1-karbamoi1-meti1-csoport és

X nincs jelen a vegyületben.

Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek előállításához alkalmazható kiindulási vegyületek ismert módon állíthatók elő az irodalomban leírt módszerek szerint [így például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, (Georg-Thieme kiadó, Stuttgart) műben leírtak szerint; vagy az EP-A1-0 399 731 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint]; az előállítást olyan reakciókörülmények között végezzük, amelyek az ismert átalakításoknál szokásosak és a feladatra alkalmasak. Az előállítás során alkalmazhatók ismert, de a leírásban közelebbről meg nem nevezett variánsok is.

A kiindulási vegyületeket kívánt esetben előállíthatjuk in situ körülmények között is, így a kapott kiindulási vegyületeket a reakcióelegyből nem kell elkülöníteni, hanem azok az (I) általános képletű vegyületek előállításához azonnal felhasználhatók.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. Különö22

sen jó eredménnyel állíthatók elő ily módon azok az (I) általános képletű difenil-származékok, amelyek képletében X csoport nincs jelen.

A (II) általános képletű vegyületekben E jelentése előnyösen klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes csoporttá átalakított OH-csoport, mint például alkil-szulfonil-oxi-, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, (előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport szerepel) vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, (előnyösen fenil- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport szerepel).

A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját célszerűen úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületeket először bázissal reagáltatva ezeket sóvá alakítjuk, bázisként szerepelhet például alkálifém-alkoholát, mint például CH3ONa vagy K-terc-butilát alkoholos, így például metanolos vagy terc-butanolos közegben; bázisként használhatunk alkálif ém-hidridet, mint NaH-t vagy alkálifém-alkoholátot dimetil-formamidos (DMF) közegben, majd az így kapott sót közömbös oldószerben, így például egy amidban, mint DMF-ban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-acetamidban vagy szulfoxidban, mint dimetil-szulfoxidban (DMSO) valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidrogén-karbonátokat, mint például NaHCO3~t vagy KH003-t is.

Az (I) általános képletű vegyületeket ezen kívül • ·

-23eleállíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületek ciklizációjával is. A ciklizációhoz polifoszforsavat, ecetsavat vagy diglimet használunk, a ciklizáció hőmérséklete mintegy 80 °C és 180 °C között, előnyösen 120 °C és 160 °C között van.

Az (I) általános képletű savamidokat (X = -NH-COvagy -C0-NH-) oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (vagy e vegyületek reakcióképes származékait) (VI) általános képletű vegyületekkel (vagy ezek reakcióképes származékaival) reagáltatjuk.

Az (V) és (VI) általános képletű savak (X¹, illetőleg X² jelentése COOH-csoport) reakcióképes származékaiként célszerűen a megfelelő kloridokat, bromidokat vagy anhidrideket alkalmazzuk. Az átalakítást célszerűen egy közömbös oldószer jelenlétében végezzük, oldószerként számításba jöhet például egy halogénezett szénhidrogén, mint diklór-metán, kloroform, triklór-etén vagy 1,2-diklór-etán vagy valamely éter, mint tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; a műveletet 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha savhalogenideket reagáltatunk, úgy ajánlatos bázist adni az elegyhez, bázisként használhatunk például tercier amint, mint trietil-amint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridint.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletnek megfelelő vegyület, ahol R³ helyében hidrogénatom áll - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A műveletet előnyösen közömbös oldószerben végezzük; oldószerként szerepelhet savamid, mint DMF, N-metil-pirrolidon, l,3-dimetil-2-oxo-hexahidropirimidin vagy foszforsav-hexametil-triamid, valamely alkohol, mint metanol vagy terc-butanol, éter, mint THF vagy halogénezett szénhidrogén, mint diklór-metán vagy ezek elegye, a műveletet egy alkálifém-alkoholát, mint nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, egy alkálifém-hidrid, mint nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-karbonát, mint nátrium- vagy kálium-karbonát, egy alkálifém-hidrogén-karbonát, mint nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy egy tercier amin, mint trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében végezzük -30 °C és 200 ’C, előnyösen 20 ’C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben -C(=NR⁹)- csoport van jelen, olyan karbonil-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, amelyekben fenti csoport helyett egy -CO- csoport áll, de egyébként az (I) általános képletnek megfelelnek; e karbonil-származékokat H2N-R⁹ általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk el a keresett vegyületekhez. Az előbbiekben említett H2N-R⁹ általános képlet alá tartoznak például az ammónia, hidroxil-amin, az O-alkil-, Ο-alkenil-, 0-alkinil- és 0-aril-hidroxil-amin-vegyületek, a ciánamid, továbbá az R^³-NH2 általános képletű primer amin vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá szolvolízissel (így például hidrolízissel) vagy hidrogenolízissei, amikoris az (I) általános képletű vegyü25

letek valamely funkciós származékából a célvegyületeket felszabadítjuk.

Azokat az (I) általános képletű karbonsavakat, amelyek képletében X jelentése -O-CH(COOH)-NH-CH(COOH) -NA-CH(COOH)- vagy -CH=C(COOH)- csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkil-észtereket elszappanosítjuk, a művelethez használhatunk nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot vizes oldatban, adott esetben közömbös szerves oldószert, mint metanolt, etanolt, THF-t vagy dioxánt adva az elegyhez; az elszappanosítást 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük; az előállítás történhet a megfelelő benzil-észter hidrogenolízisével is, amikoris a hidrogenolízist például palládium-tartalmú aktív szén jelenlétében 1 x 10⁵ - 2 x 10⁷ Pa (1 és 200 bar) közötti nyomáson és 0 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten fentiekben felsorolt valamely közömbös oldószerek egyikében végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben egy 5-tetrazolil-csoport helyén az 1-es (vagy a

2-es) helyzetben egy védőcsoportot hordozó 1H- (vagy 2H)-5-tetrazolil-csoport áll, szintén a fentiekben megadott módszerek egyikével állíthatjuk elő. Védőcsoportként szerepelhet például trifenil-metil-csoport, ami sósavval vagy hangyasavval közömbös oldószerben vagy oldószer-elegyben, így például éter/diklór-metán/metanol elegyében vagy 2-ciano-etiles közegben leszakítható; a védőcsoport leszakításához víz/THF-vel készült nátrium-hidroxid-oldatot is használhatunk; a védőcsoportként jelenlévő p-nitro-benzilcsoportot H2/Raney-nikkel segítségével etanolos közegben sza• · · · · · • · · · · ··· ··♦ * · · ·

- 26 kitjuk le (lásd az E-A2-0 291 969 számú európai szabadalmi bejelentést).

A kiindulási vegyületek, különösen a (II), (VI) és (VIII) általános képletű származékok részben ismertek. Abban az esetben, ha nem ismertek, ismert módon, ismert vegyületek előállításánál alkalmazott módszerek szerint állíthatók elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, oly módon lehet előállítani, hogy RÍ-COOH általános képletű karbonsavakat 4,5-diamino-2,3-dihidropridazin-3-on-nal reagáltatunk DAPECI jelenlétében. A művelet eredményeként 4-R¹-CONH-5-amino- és 4-amino-5-R^— CONH-2,3-dihidropiridazin-3-onszármazékok elegye képződik; a kapott elegyet savval kezelve a megfelelő (III) általános képletű, de R³ helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké ciklizálhatjuk. Az így kapott vegyületeket az 1-es helyzetben védőcsoporttal látjuk el, majd ezt követően a (VIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk; végül a védőcsoportot leszakítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületeket például oly módon lehet előállítani, hogy (IX) általános képletű vegyületeket, ahol az egyik aminocsoport védőcsoporttal (így például benzil-, A-O-CO- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal) van ellátva, (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, majd ezt követően a védőcsoportokat leszakítjuk és a kapott vegyületeket R1-C00H általános képletű savszármazékkal vagy ennek funkciós származékával reagáltatjuk. Általában e vegyületeken nem különítjük el, hanem az in situ körülmények között keletkezett vegyületeket közvetlenül r

- 27 tovább felhasználjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon lehet előállítani, hogy a (III) általános képletű vegyületeket Cl-CH2-p-CgH4“X³ általános képletű benzilkloridokkal reagáltatjuk (a képletben X³ jelentése védőcsoporttal ellátott NH2~ vagy COOH-csoport), majd a reakciót követően a védőcsoportot leszakítjuk.

A (VII) általános képletű vegyületeket például oly módon lehet előállítani, hogy R³ helyében hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk.

Az előállított (I) általános képletű vegyületeket egyéb (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át oly módon, hogy egy vagy több R és/vagy R² csoportot egyéb jelentéssel bíró R és/vagy R² csoporttá alakítunk át; így például nitrocsoportokat (például Raney-nikkel jelenlétében vagy Pd-aktívszén segítségével közömbös oldószerben, mint metanol vagy etanol, hidráivá) aminocsoporttá redukálunk és/vagy a szabad amino- és/vagy hidroxicsoportokat egyéb funkciós csoporttá alakítjuk és/vagy funkciós csoportokkal ellátott amino- és/vagy hidroxicsoportokat szolvolízis vagy hidrogenolízis segítségével felszabadítunk és/vagy nitrilcsoportokat COOH-csoporttá hidrolizálunk vagy hidrogén-azid-származékok segítségével, így például nátrium-aziddal N-metil-pirrolidonos közegben vagy trimetil-ón-aziddal toluolos közegben tetrazolilcsoporttá alakítunk és/vagy tioétercsoportokat S0- vagy S02~csoporttá oxidálunk, amely művelethez használhatunk például hídrogén-peroxidot vagy per• · ·*· • · · savat, mint például 3-klór-perbenzoesavat.

így például a szabad aminocsoportokat szokásos módon savkloriddal vagy -anhidriddel acilezhetjük vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-halogeniddel alkilezhetjük; e műveletet célszerűen közömbös oldószerben, mint például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, és/vagy egy bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében -60 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Kívánt esetben lehetőség van arra, hogy valamely (I) általános képletű vegyületben a funkciós származékká alakított amino- és/vagy hidroxicsoportokat szolvolízissei vagy hidrogenolízissei szokásos módon felszabadítsuk. így például NHCOR⁵- vagy COOA-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amely NH2- vagy HOOC-csoportot tartalmaz a fenti csoportok helyett. így a -COOA-csoportokat például NaOH vagy KOH segítségével vizes, víz-THF vagy víz-dioxános közegben 0 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten elszappanosíthatjuk.

Az (I) általános képletű nitril-származékokat (ahol például R² jelentése CN-csoport) egy hidrogén-azid-származékkal kezelve (I) általános képletű tetrazol-származékká alakíthatjuk (például ahol a képletben R² jelentése 1H-5-tetrazolil). Előnyösen trialkil-ón-azidokat, mint például trimetil-ón-azidokat használunk közömbös oldószerben, mint például aromás szénhidrogénekben, így toluolban; a reakciót 20 ’C és 150 °C közötti, célszerűen 80 ’C és 140 ’C közötti hőmérsékleten végezzük; vagy pedig az átalakításhoz

nátrium-azidot használunk N-metil-pirrolidonos közegben 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. E reakciót követően a trialkil-ón-csoportokat leszakítjuk, ez történhet sósavval dioxános közegben végzett kezeléssel vagy alkálilúg segítségével etanol/víz jelenlétében, vagy használhatunk hangyasavat, például metanolos közegben; vagy végezhetünk kromatográfiát kovasavval töltött oszlopon, így például etil-acetát/metanol használatával.

Az így kapott (I) általános képletű bázisokat sav segítségével a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk, a műveletet célszerűen ekvivalens mennyiségű bázis és sav reakciójával végezzük közömbös oldószerben, így metanolban, majd ezt követően az elegyet betöményítjük. A savaddíciós só képzéséhez olyan savak jönnek figyelembe, amelyek segítségével fiziológiailag megfelelő sókat lehet előállítani, így például használhatunk szervetlen savakat, mint például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, mint például sósavat vagy hidrogén-bromidot, továbbá főszfórsavakat, mint például ortofoszforsavat, alkalmazhatunk szulfaminsavakat, továbbá szerves savakat, ezek közül elsősorban az alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak jöhetnek számításba; példaként említjük meg ezek közül a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, piva1insavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszul• · • ·

- 30 fonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat vagy laurilkénsavat. Azokat a sókat, amelyek fiziológiailag nem megfelelő savakkal állíthatók elő, mint például a pikrát okát, az (I) általános képlett! vegyületek elkülönítésénél és/vagy tisztításánál alkalmazhatjuk.

Azok az (I) általános képlett! vegyületek, amelyekben -COOH vagy tetrazolilesöpört található, bázisok alkalmazásával (így például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát segítségével) a megfelelő fém-, előnyösen alkálifémvagy alkáliföldfém-, vagy a megfelelő ammóniumsóvá alakíthatók. A tetrazolil-származékok káliumsói különösen előnyösek.

Az új (I) általános képlett! vegyületeket és ezek fiziológiailag megfelelő sóit gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatjuk, ennek során e vegyületeket legalább egy vivő- vagy segédanyaggal, és amennyiben ez kívánatos, egy vagy több további hatóanyaggal elegyítve megfelelő gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ily módon előállított készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek figyelembe, amelyek használhatók az enterális (így például orális vagy rektális) vagy parenterális kezelésnél vagy pedig egy inhalációra szánt spray elkészítéséhez és az új vegyületekkel nem reagálnak; példaként említjük meg a vizet, a növényi olajokat, a benzil-alkoholt, poli(etilén-glikol)-t, glicerin-triacetátot és egyéb zsírsav-glicerideket, a zselatint, szójalecitint, • ·

- 31 a szénhidrátokat, mint laktózt vagy keményítőt; magnéziumsztearátot, talkumot vagy cellulózt. Orális célra elsősorban tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, oldatokat vagy cseppeket állíthatunk elő; különösen figyelemre méltóak a lakkbevonattal ellátott tabletták és kapszulák, amelyek a gyomorsavval szemben rezisztens bevonatot hordoznak. Rektális beadásra használhatók a kúpok, parenterális célra az oldatok, elsősorban az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhalációs spray céljára olyan spray-k jöhetnek számításba, amelyeknél a hatóanyag a hajtógáz elegyben van oldva vagy szuszpendálva. Célszerűen a hatóanyagot ilyen esetben mikronizált alakban használni, ahol egy vagy több fiziológiailag megfelelő oldószer, így például etanol is jelen lehet. Az inhalációs oldatokat szokásos inhalációs berendezéssel dozírozhatjuk. Az új, találmány szerinti vegyületek liofilizálhatók és az ily módon kapott liofilizátumot használhatjuk például injekciós készítmények előállításához. A fent megadott készítményeket sterilezhetjük és/vagy a készítményekhez segédanyagokat, így például konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szükséges sókat, pufféranyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat adhatunk. A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot is, ezek közül említjük meg például a vitaminokat, a diuretikumokat és a gyulladáscsökkentő szereket.

A találmány szerinti vegyületeket általában egyéb

ismert, a forgalomban kapható készítményekhez hasonlóan, így például a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek analógiája szerint adagolhatjuk, előnyösen a kezeléshez használt dózis nagysága mintegy 1 mg és 1 g között, célszerűen 50 mg és 500 mg/dózisegység között van. A napi dózis értéke előnyösen mintegy 0,1-50 mg/kg, előnyösen 1 és 10 mg/kg testtömeg között van.

Minden beteg esetében azonban a speciális dózis értéke különféle tényezőktől függ, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a diétától, a beadás időpontjától és módjától, a kiürülési sebességtől, a gyógyszerek kombinációjától, az adott, kezelni kívánt betegség súlyosságától. Az orális beadást tekintjük előnyösnek.

Az alább következő példákban a hőmérséklet-értékeket °C-ban adjuk meg. A példákban szereplő szokásos módon végzett feldolgozás jelentése: a reakcióelegyhez - amennyiben szükséges - vizet adunk, a reakcióelegy pH-ját - függően a végtermék szerkezetétől - 2 és 10 érték közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extrahálunk, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, majd kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk és/vagy kristályosítást végzünk. FAB = jelenti a mólion csúcsot (M⁺+l), amely értéket tömegspektroszkópiás úton gyorsított atomokkal végzett bombázás módszerével határozunk meg. IP = imi·· ·

- 33 dazo[4,5-d]piridazin, IPe = imidazo[4,5-d]piridazin.

1. példa (a) 0,23 g nátriumot 20 ml metanolban feloldunk, az oldatot 15 perc alatt 2,77 g 2-butil-6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-nek 75 ml metanollal készült oldatához csepegtetjük; [ez utóbbi vegyületet oly módon lehet előállítani, hogy valeriánsavat 4,5-diamino-2,3-dihidro-3-oxo-piridazinnal kondenzálhatnak DAPECI jelenlétében, amikoris 2,3-dihidro-3-oxo-4-valeramido-5-amino-piridazin és 2,3-dihidro-3-oxo-4-amino-5-valeramido-piridazin elegye keletkezik, az elegyet ecetsavval 2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-vé ciklizálják, a kapott vegyületet benzil-bromidnak metanolos oldatával reagáltatják ΟΗβΟΝβ jelenlétében, amikoris l-benzil-2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-t kapnak, a kapott vegyületet DMF-ben oldott N,N-dimetil-klór-acetamiddal reagáltatnak K-terc-butilát jelenlétében, így l-benzil-2-bút il-6-(N,N-dimetil-karbamoi1-meti1)-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-t képződik, amely vegyületről a benzilcsoportot hidrogenolitikus módszerrel leszakítják].

Az elegyet 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverhetjük, betöményítjük, a maradékot 20 ml DMF-ben feloldjuk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten keverés közben 3,05 g 4¹-bróm-metil-bifenil-2-karbonsav-metil-észternek 10 ml DMF-fel készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, a maradékot szokásos módon feldolgozzuk, kovasavgélen kromatografáljuk, így 2-butil-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-6,7-dihidro-1-(2¹-metoxi-karbonil-bifeni1i1-4-meti1)-7-oxo-lH• 9 · · (<

·· · · * · · • ··· · ««· * · · * · ··· ··· >♦·· ·· 9«

- 34 -IP-t kapunk.

(b) 1 g (a) alatt kapott metil-észtert, 12 ml 2 n vizes NaOH-oldatot és 48 ml metanolt elegyítünk, majd az elegyet 2 órán át forraljuk, ezt követően betöményítjük. A maradékot szokásos módon dolgozzuk fel (ehhez pH = 3 értékig vizes sósavat/diklór-metánt használunk), így 2-butil-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-6,7-dihidro-l-(2'-karboxi-bifenilil-4-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,77 g 2-butil-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -7-oxo-lH-IP-t és 2,98 g 3-p-bróm-metil-fenil-2-fenil-akril-nitrilt használunk [e vegyület olvadáspontja 178 ’C; a vegyület előállításánál p-tolil-aldehidet fenil-acetonitrillel reagáltatnak C2H50Na jelenlétében etanolos közegben, így 2-fenil-3-p-tolil-akrilnitrilt kapnak (op: 61 ’C), e vegyületet N-bróm-szukcinimiddel diklór-metános közegben brómozva 2-butil-l-[p-(l-ciano-2-fenil-vinil)-benzil]-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

3. példa

1,02 g valeriánsavat és 4,45 g 5-amino-2,3-dihidro—3—oxo—4—(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino)-2-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-piridazint elegyítünk [ez utóbbi vegyületet úgy állítják elő, hogy 4-amino-5-benzil-amino-2,3-dihidro-3-oxo-2-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-piridazint 4-bróm-metil-2'-ciano-bifenillel (Ha) reagáltatnak, majd a kapott 5-benzil-amino-4-(2'-ciano-bifenil-435 * ··<· *· »₉₉₉ ·· < ·» » · Λ · • ··· · ··· · ·_ · · · · ♦♦· ·«· ···· «« ·>

-metil-amino)-2,3-dihidro-3-oxo-2-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-piridazint trimetil-ón-aziddal reagáltatják, majd a kapott 5-benzil-amino-2,3-dihidro-3-oxo-4-(2'-ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino)-2-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-piridazinból a benzilcsoportot hidrogenolitikus úton leszakítják], majd az elegyhez 50 g polifoszforsavat adva azt 140 °C hőmérsékleten 5 órán át forraljuk. Közbenső termékként in situ 5-amino-2,3-dihidro-3-oxo-4-(N-(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-N-valeril-amino)-2-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-piridazin és 2,3-dihidro-3-oxo-4-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino)-2-(N,N-dimeti1-karbamoil-metil)-5-valeril-amino-piridazin képződik. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, az elegyet szokásos módon feldolgozzuk, így 1-(2'-ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk káliumsó formájában; olvadáspont 60 °C.

4. példa

1,1 g l-p-amino-benzil-2-butil-6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t [e vegyületet 2-butil-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületet p-nitro-benzil-bromiddal reagáltatjuk, amikoris 1-p-nitro-benzil-2-butil-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-1H-IP keletkezik, amely vegyületet hidrálunk], 0,6 g ftálsav-anhidridet és 40 ml kloroformot elegyítünk, az elegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A szilárd anyagként kicsapódó 1-(4-(o-karboxi-benzamido)-benzil)-2-butil- • ···· ··» ^r· »·>·» ·· * 9 · 0 Λ • ··’ ♦ ··· ♦ * ♦ · · · ·♦· ··· ···· ·· »«

- 36 -6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t szűréssel elkülönítjük.

5. példa

3,82 g l-p-amino-benzil-2-butil-6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil) -7-oxo-lH-IP-t, 3 ml trietil-amint, 0,5 g 4-dimetil-amino-piridint és 120 ml diklór-metánt elegyítünk, az elegyet 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 2,88 g o-trif luor-metánszulfonamido-benzoil-kloridnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd betöményítjük, szokásos módon feldolgozzuk, így l-(4-(o-trifluor-metánszulfonamido-benzamido) -benzil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

6. példa

4,11 g l-p-karboxi-benzil-2-butil-6,7-dihidro-6- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t, 12 g tionil-kloridot és 35 ml kloroformot elegyítünk, az elegyet 6 órán át forraljuk, majd betöményítjük. Az így kapott nyers savkloridot toluolban feloldjuk, majd betöményítjük; e műveletet többször megismételve a tionil-klorid maradékot eltávolítjuk, az így tisztított savkloridot 80 ml THF-ben feloldjuk. Az így kapott oldatot 1,7 g antranilsavnak és 0,8 g NaOH-nak 100 ml vízzel készült oldatához adjuk, az elegyet 24 órán át keverjük, majd 5 pH-értékig sósavval megsavanyítjuk. A feldolgozást szokásos módon végezzük, így 2-butil-l-(p-(2-karboxi-anilino-karbonil)-benzil)-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -7-oxo-lH-IP-t kapunk.

• · · ·

7. példa (a) 3,1 g l-(2’-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-

-6,7-dihidro-7-oxo-3H-IP-t [FAB: 384; Rf: 0,63 (etil-acetát) ; e vegyületet 2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva és ezt (Ha) vegyülettel DMF-es közegben K2CO3 jelenlétében reagáltatva állíthatjuk elő] 35 ml dimetil-formamidban feldoldunk, majd az oldatot 20 ’C hőmérsékleten keverés közben 1,25 g kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk. Az elegyet 45 percig tovább keverjük, majd az elegyhez 2,54 g N,N-dimetil-klór-acetamidnak 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután 20 ’C hőmérsékleten további 16 órán át keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk, így 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7—dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk [FAB: 469; Rf: 3:7) arányú elegyével].

Fentiek szerint eljárva -(2'-ciano-bifenilil-4-metil)— származékokat: klór-acetonitrillels

3- bróm-propionitrillel:

4- bróm-vajsav-nitrillel: bróm-ecetsav-metil-észterrel: 3-bróm-propionsav-et i1-és zterrel: benzil-bromiddal:

2-fenil-etil-bromiddal: o-fluor-benzil-bromiddal: m-fluor-benzil-bromiddal:

0,15 (petroléter/etil-acetát állíthatjuk elő az alábbi 1-

5,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IPe

-6-ciano-metil-6-(2-ciano-etil)-6-(3-ciano-propil)-6-metoxi-karbonil-metil-6-(2-etoxi-karbonil-etil)-6-benzil-, (FAB 474, Rf 0,51) (petroléter/etil-acetát 1:1)

-6-(2-fenil-etil)-6-(o-fluor-benzil)-6-(m-fluor-benzil)• ·

p-fluor-benzil-bromiddal: o-klór-benzil-bromiddal: m-klőr-benzil-bromiddal: p-klór-benzil-bromiddal: o-brőm-benzil-bromiddals m-bróm-benzil-bromiddal: p-br6m-benzil-bromiddal: p-metil-benzil-bromiddal: o-trifluor-metil-benzil-bromiddals m-trifluor-metil-benzil-bromiddal: p-trifluor-metil-benzil-bromiddal: o-metoxi-karbonil-benzil-bromiddal: m-metoxi-karbonil-benzil-bromiddal: p-metox i-karboni1-benz il-bromiddal: o-ciano-benzil-bromiddal: m-ciano-benzil-bromiddal: p-ciano-benzil-bromiddal: o-nitro-benzil-kloriddal: m-nitro-benzil-kloriddal: p-nitro-benzil-kloriddal: o-trifluor-acetamido-benzil-bromiddal: m-trifluor-acetamido-benzil-bromiddal: p-trifluor-acetamido-benzil-bromiddal: o-trifluor-metil-szulfonamido-benzil-bromiddal:

m-trifluor-metil-szulfonamido-benzil-bromiddal:

p-trifluor-metil-szulfonamido-benzil-bromiddal:

2-hidroxi-2-fenil-et il-bromiddal (vagy fenil-oxiránnal):

-6-(p-fluor-benz i1)-6-(o-klór-benzil)-6-(m-klőr-benzil)-6-(p-klór-benzil)-6- (o-bróm-benz i1)-6-(m-bróm-benzil)-6-(p-bróm-benzil)-6-(p-metil-benzil)-6-(o-trifluor-metil-benzil)-6-(m-trifluor-metil-benzil)-6-(p-trifluor-metil-benzil)-6-(o-metoxi-karbonil-benzil)-6-(m-metoxi-karbonil-benzil)-6-(p-metoxi-karbonil-benzil)-6-(o-ciano-benzil)-6-(m-ciano-benzil)-6-(p-ciano-benzil)-6-(o-nitro-benzil)-6-(m-nitro-benzil)-6-(p-nitro-benzil)-6-(o-trifluor-acetamido-benzil) -6-(m-trifluor-acetamido-benzil) -6-(p-trifluor-acetamido-benzil) -6-(o-trifluor-metil-szulfonamido-benzil)-6-(m-trifluor-metil-szulfonamido-benzil)-6-(p-trifluor-metil-szulfonamido-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)39

2-furil-metil-kloriddal: 5-izoxazolil-metil-bromiddal: 5-metil-3-izoxazolil-metil-bromiddal:

2- piridil-metil-kloriddals

3- piridil-metil-kloriddal:

4- piridil-metil-kloriddal:

2-(2-furil)-2-oxo-etil-bromiddal:

2-(2-tienil)-2-oxo-etil-bromiddal: bróm- vagy klór-acetonnal: fenetil-kloriddal vagy -bromiddal: o-metoxi-fenacil-kloriddal: l-bróm-2-butanonnal: l-bróm-3-metil-2-butanonnal: l-bróm-3,3-dimetil-2-butanonnal: o-nitro-fenacil-kloriddal: m-nitro-fenacil-kloriddal: p-nitro-fenacil-kloriddal: l-bróm-3,3,3-trifluor-acetonnal:

1- bróm-3,3,4,4,4-pentafluor-2-

-butanonnal:

2- (3-piridil)-2-oxo-etil-kloriddal: p-difluor-metoxi-fenacil-kloriddal: p-trifluor-metoxi-fenacil-kloriddal: p-ciano-fenacil-kloriddal:

2- (2-benzofuril)-2-oxo-etil-bromiddal: cinnamil-bromiddal:

3- etoxi-karbonil-2-fenil-2-propén-1-il-bromiddal (=B-bróm-metil-fahéjsav-etil-észter):

a-bróm-fenil-ecetsav-metil-észterrel:

-6-(2-furil-metil)-6-(5-izoxazolil-metil)-6-(5-metil-3-izoxazolil-metil)-6-(2-piridil-metil)-6-(3-piridil-metil)-6-(4-piridil-metil)-6-(2-furoil-metil)-6-(2-tenoil-metil)-6-(2-oxo-propil)-6-fenacil-6-o-metoxi-fenacil-6-(2-oxo-butil)-6-(2-oxo-3-metil-butil)-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-6-o-nitro-fenacil-6-m-nitro-fenacil-6-p-nitro-fenacil-6-(2-oxo-3,3,3-trifluor-propil)

-6-(2-oxo-3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-6-nikotinoil-metil-6-p-difluor-fenacil-6-p-trifluor-fenacil-6-p-ciano-fenacil-6-(2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil)

-6-cinnamil-[=6-(3-fenil-2-propén-l-il)-]

-6-(3-etoxi-karbonil-2-fenil-2-propén-l-il)-6-(α-metoxi-karbonil-benzil)* · · ·

- 40 α-bróm-fenil-ecetsav-izopropil-észterrel:

2-metοχi-imino-3,3-dimet11-buti 1-bromiddal:

2- oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinil-met11-bromidda1:

bróm-acetamiddal:

N-metil-klór-acetamiddal:

N-etil-klór-acetamiddal:

N-terc-butil-klór-acetamiddal:

N,N-dietil-klór-acetamiddal:

N,N-diizobutil-klór-acetamiddal:

N-fenil—klór-acetamiddal:

N-o-tolil-klór-acetamiddal:

N-o-trifluor-metil-fenil-klór-acetamiddal:

N-o-etoxi-karbonil-fenil-klór-acetamiddal:

N-o-klór-fenil-klór-acetamiddals

N- (2,6-dimetil-fenil)-klór-acetamiddals

N-(2-piridil)-klór-acetamiddal:

N-metil-N-fenil-klór-acetamiddal: -acetamiddal:

N-metil-N-(l,l-dimetil-2-fenil-etil)-klór-acetamiddal:

N,N-difenil-klór-acetamiddal:

α-(N,N-dietil-karbamoil-benzil-bromiddal:

3- klór-propionamiddal:

3-klór-N,N-dimetil-propionamiddal:

3-klór-N-fenil-propionamiddal:

3-klór-N-(2,6-dimetil-fenil)-6-(a-izopropoxi-karbonil-benzil)- (FAB 560; Rf 0,63) (petroléter/etil-acetát 1:1)

-6- (2-metoxi-imino-3,3-dimet il-butil)-6-(2-oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinil-metil)-6-karbamoil-metil-6-(N-metil-karbamoil-metil) -6-(N-etil-karbamoil-metil)-6- (N-terc-butil-karbamoil-metil) -6-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-6- (Ν,Ν-diizobutil-karbamoil-metil)

-6-(N-fenil-karbamoil-metil)-6-(N-o-tolil-karbamoil-metil)~

-6-(N-o-trifluor-metil-fenil-karbamoil-metil)-6-(N-o-etoxi-karbonil-fenil-karbamoi1-met i1)-6-(N-o-klór-fenil-karbamoil-metil)

-6-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-metil)-6-(N-(2-piridil-karbamoil-metil)-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-6-(N-metil-N-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-metil) -6-(N,N-difenil-karbamoil-metil)-6-(α-N,N-dietil-karbamoil-benzil)

-6-(2-karbamoil-etil)-6-(2-N,N-dimetil-karbamoil-etil)-6-(2-N-fenil-karbamoil-etil)-6-(2-N-(2,6-dimetil-fenil)• ·· ·

-propionamiddal: l-klór-3-nitro-acetonnal: 6-BOC-amino-l-klór-2-hexanonnals klór-ecetsav-N-etoxi-karbonil-metil-N-metil-amiddal:

klór-ecetsav-N-(metil-szulfonil)-amiddal:

klór-ecetsav-N-(fenil-szulfonil)-amiddal: klőr-ecetsav-azirididdel: klór-ecetsav-pirrolididdel: klór-ecetsav-piperididdel:

klór-ecetsav-(2-oxo-pirrolidid)-dél:

klór-ecetsav-(2-oxo-piperidid)-dél:

klőr-ecetsav-(4-oxo-piperidid)-dél:

klór-ecetsav-(4-o-metoxi-fenil-piperidid)-dél:

klór-ecetsav-(4-(2-tienil)-piperidid)-dél: klór-ecetsav-(4-p-metoxi-benzoil-piperidid)-dél: klór-ecetsav-(2-etoxi-karbonil-pirrolidid)-dél: klór-ecetsav-(3-etoxi-karbonil-piperidid)-dél: klór-ecetsav-(3-hidroxi-metil-4-p-klór-fenil-piperidid)-dél: klór-ecetsav-(3-N,N-dietil-karbamoil-piperidid)-dél: klór-ecetsav-(3-acetamido-pirrolidid)-dél: klór-ecetsav-morfoliddal:

-karbamoil-etil)-6-(3-nitro-2-oxo-propil)-6-(6-BOC-amino-2-oxo-hexil)-6-(N-etoxi-karbonil-metil-N-metil-karbamoil-metil)-6-(N-metil-szulfonil-karbamoil-metil)-6-(N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil)-6-aziridino-karbonil-metil-6-pirrolidino-karbonil-metil-6-piperidino-karbonil-metil-6-(2-oxo-pirrolidino-karbonil-metil)-6-(2-oxo-piperidino-karbonil-metil)-6-(4-oxo-piperidino-karbonil-metil)-6-(4-o-metoxi-fenil-piperidino-karbonil-metil)-6-(4-(2-tienil)-piperidino-karbonil-metil)-6-(4-p-metoxi-benzoil-piperidino-karbonil-metil)-6-(2-etoxi-karbonil-pirrolidino-karbonil-metil)-6-(3-etoxi-karbonil-piperidino-karbonil-metil)-6-(3-hidroxi-metil-4-p-klór-fenil-piperidino-karbonil-metil)-6-(3-N,N-dietil-karbamoil-piperidino-karbonil-metil)-6-(3-acetamido-pirrolidino-karbonil-metil)-6-morfolino-karbonil-metil klór-ecetsav- (3-oxo-piperazid) -dal: klór-ecetsav- (4-metil-piperazid) -dal:

klór-ecetsav-(4-o-metoxi-fenil-plperazid)-dal:

klór-ecetsav-(4-o-nitro-fenil-piperazid)-dal:

klór-ecetsav-(3-etoxi-karbonil-piperaz id)-dal:

klór-ecetsav-(4-BOC-piperazid)-dal:

klór-ecetsav-[4-(2-pirimidinil)-piperazid]-dal:

klór-ecetsav-(4-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazid)-dal: metil-tio-metil-kloriddal: metil-szulfinil-metil-kloriddals metil-szulfonil-metil-kloriddals fenil-tio-metil-kloriddal: fenil-szulfinil-metil-kloriddal: fenil-szulfonil-metil-bromiddal: 2-tienil-tio-metil-kloriddalÍ 2-piridil-amino-szulfonil-metil-kloriddal: metoxi-szulfonil-metil-kloriddal:

-6-(3-oxo-piperazino-karbonil-metil)-6-(4-metil-piperazino-karbonil-metil)-6-(4-o-m^toxi-fenil-piperazino-karbonil-metil)-6-(4-a-nitro-fenil-piperazino-karboni1-meti1)-6-(3-o-etoxi-karbonil-piperaz ino-karbonil-metil)-6-(4-BOC-piperazino-karbonil-metil)-6-[4-(2-pirimidinil)-piperazino-karbonil-metil]-6-(4-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazino-karbonil-metil) -6-meti1-tio-meti1-6-metil-szulfinil-metil-6-metil-szulfonil-metil-6-fenil-tio-metil-6-fenil-szulfinil-metil-6-fenil-szulfonil-metil-6-(2-tienil-tio-metil)-6-(2-piridil-amino-szulfonil-metil)-6-metoxi-szulfonil-metil-.

(b) 3,96 g (a) szerint előállított vegyületet, 20,6 g trimetil-ón-azidot és 200 ml toluolt elegyítünk, az elegyet 24 órán át forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot 100 ml metanolos sósavoldattal felvesszük, az oldatot 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk (telített nátrium-klorid-oldat/diklór-metán alkalmazásával) . Kromatográfiás tisztítás után (petrol-

- 43 éter/etil-acetát 3:7) 1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil) -2-butil—6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-3H-IP-t kapunk [FAB: 512, Rf: 0,24 (etil-acetát/etanol 8:2 arányú elegyével) ] sósavas só formájában; op. > 300 ’C.

Az (a) pont alatt felsorolt 2'-ciano-bifenilil-vegyületekből kiindulva és analóg módon eljárva állíthatjuk elő az alábbi l-[2’-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-2-butil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IPe-származékokat:

-6-(ΙΗ-5-tetrazolil)-metil-6-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-etil-6-3-(ΙΗ-5-tetrazolil)-propil-6-metoxi-karbonil-metil-6-(2-etoxi-karbonil-etil)-6-benzil-, olvadáspont: 93 ’C, FAB: 517; Rf: 0,16 (petroléter/etil-acetát 3:7 arányú elegyében); káliumsó; olvadáspont: 210 ’C

-6-(2-fenil-etil)-6-(o-fluor-benzil)-6-(m-fluor-benzil)-6-(p-fluor-benzil)-6-(o-klór-benzil)-6-(m-klór-benzil) -6-(p-klór-benzil)-6-(o-bróm-benzil)-6-(m-bróm-benzil)-6-(o-bróm-benzil)-6-(p-metil-benzil)-6-(o-trifluor-metil-benzil)-6-(m-trifluor-metil-benzil) -6-(p-trifluor-metil-benzil) -6-(o-metoxi-karbonil-benzil)-6-(m-metoxi-karbonil-benzil)-6-(p-metoxi-karbonil-benzil) 44

-6-[ο-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-6-[m-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-6-[p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-6-(o-nitro-benzil)-6-(m-nitro-benzil)-6-(p-nitro-benzil)-6-(o-trifluor-acetamido-benzil) -6-(m-trifluor-acetamido-benzil) -6-(p-trifluor-acetamido-benzil)-6-(o-trifluor-metil-szulfonamido-benzil)-6-(m-trifluor-metil-szulfonamido-benzil) -6-(p-trifluor-metil-szulfonamido-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-6-(2-furil-metil)-6-(5-izoxazolil-metil)-6-(5-metil-3-izoxazolil-metil)-6-(2-piridil-metil)-6-(3-piridil-metil)-6-(4-piridil-metil)-6-(2-furoil-metil)-6-(2-tenoil-metil)-6-(2-oxo-propi1)-6-fenacil-6-o-metoxi-fenacil-6-(2-oxo-butil)-6-(2-oxo-3-metil-butil)-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-6-o-nitro-fenacil-6-m-nitro-fenacil-6-p-nitro-fenacil-6-(2-oxo-3,3,3-trifluor-propil)-6-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-6-nikotinoil-metil-6-p-difluor-metoxi-fenacil-6-p-trifluor-metoxi-fenacil-6-p-ciano-fenacil-6-(2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil)-6-cinnamil45

-6- (3-etoxi-karbonil-2-fenil-2-propen-l-il) -6-(α-metoxi-karbonil-benzil) -6-(α-izopropoxi-karbonil-benzil)-, olvadáspont: 95 °C

-6- (2-metoxi-imino-3,3-dimetil-butil) -6-(2-oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinil-metil) -6-karbamoil-metil-6-(N-metil-karbamoil-metil)-6-(N-etil-karbamoil-metil)-6-(N-terc-butil-karbamoil-metil) -6-(N,N-dietil-karbamoil-metil) -6-(Ν,Ν-diizobutil-karbamoil-metil) -6-(N-feni1-karbamoil-metil)-6-(N-o-tolil-karbamoil-metil) -6- (N-o-trif luor-metil-fenil-karbamoil-metil) -6- (N-o-etoxi-karbonil-fenil-karbamoil-metil) -6-(N-o-klór-fenil-karbamoil-metil)-6- [N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-metil]-6-[N-(2-piridil)-karbamoil-metil]-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil) -6-[N-metil-N-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil-metil]-6-(Ν,Ν-difenil-karbamoil-metil) -6-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-6-(2-karbamoil-etil)—6—(2—N,N—dimetil—karbamoil-etil) -6-(2-N-fenil-karbamoil-etil)-6-(2-N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-etil)-6-(3-nitro-2-oxo-propil)-6-(6-BOC-amino-2-oxo-hexil)-6- (N-etoxi-karbonil-metil-N-metil-karbamoil-metil) -6-(N-metil-szulfonil-karbamoil-metil) -6-(N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil)-6-aziridino-karbonil-metil-6-pirrolidino-karbonil-met i1-6-piperidino-karbonil-metil-6-(2-oxo-pirrolidino-karbonil-metil) -6-(2-oxo-piperidino-karbonil-metil)-6-(4-oxo-piperidino-karbonil-metil) -6-(4-o-metoxi-fenil-piperidino-karbonil-metil)» ·*

- 46 -6-(4-(2-tienil) -piperidino-karbonil-metil) -6-(4-p-metoxi-benzoil) -piperidino-karbonil-metil) -6- (2-etoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil-metil) -6-(3-etoxi-karbonil)-piperidino-karbonil-metil) -6-(3-hidroxi-metil-4-p-klór-fenil-piperidino-karbonil-metil)-6— (3-N, N-dietil-karbamoil-piperidino-karbonil-metil) -6- (3-acetamido-pirrolidino-karbonil-metil) -6-mórfolino-karbonil-meti1-6- (3-oxo-piperazino-karbonil-metil) -6- (4-metil-piperazino-karbonil-metil)-6— (4-o-metoxi-f enil-piperazino-karbonil-metil) —6—(4-o-nitro-fenil-piperazino-karbonil-metil) -6- (3 -etoxi-karbonil-piperaz ino-karboni 1-met i 1) -6-(4-BOC-piperazino-karbonil-metil) -6- (4- (2-pirimidinil) -piperazino-karbonil-metil) -6- (4-p-f luor-fenil-szulfonil-piperazino-karbonil-metil) -6-metil-tio-metil-6-metil-szulfinil-metil-6-metil-szulfonil-metil-6-fenil-tio-metil-6-fenil-szulfinil-metil-6-fenil-szulfonil-metil-6-(2-tienil)-tio-metil-6—(2-piridil-amino-szulfonil-metil) -6-metoxi-szulfonil-metil-.

8. példa (a) A 7(a) példában leírtak szerint eljárva és 1-

-(2 ’-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva [e vegyületet 2-etil-6,7-dihidro-7-oxo-1H-IP és Ha) vegyület reakciójából állíthatjuk elő] és e vegyületet a 7 (a) példa megfelelő R³-bróm vagy R³-klór vegyületével reagáltatva állíthatjuk elő az alábbi

1- (2’-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-6-R³-7• ·

- 47 -οχο-ΙΗ-IPe-sz árma z ékokat:

-6-benzil-6-o-klór-benzil-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -6-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -6-(pirrolidino-karbonil-metil)-6-(α-N,N-diet i1-karbamoi1-benz i1)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil) (b) A 7(b) példában leírtak szerint eljárva és az (a) pont alatt felsorolt - (2'-ciano-bifenilil-vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az alábbi l-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil) -bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IPe-származékokat:

-6-benzil-6-o-klór-benz il-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -6-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -6-(pirrolidino-karbonil-metil) -6-(a-N,N-diet i1-karbamo il-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

9. példa (a) A 7(a) példa szerint eljárva és 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil) -2-propil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva [e vegyület 2-propil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből állítható elő Ha) vegyület reakciójával] és ezt a megfelelő, 7 (a) példában megadott R³-bróm vagy R³-klór vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő az alábbi l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil) -2-propil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IPe-származékokat:

-6-benzil• ♦· · · ·« · · · • · · ·*·« · * · · · Β · · 9 · • · · · · ⁴·· «·· ···« ·· ,φ

- 48 -6-o-klór-benzil-6-(2-οχο-3,3-dimetil-butil) -6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil) -β-i· (Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -6-(pirrolidino-karbonil-metil) -6-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

(b) A 7(b) példában leírtak szerint eljárva és az (a) pont alatt felsorolt -(2'-ciano-bifenilil-vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az alábbi l-(2’-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-propil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IPe-vegyületeket:

-6-benzil-6-o-klór-benzil-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-6-(N,N-dimetil-karbamoi1-meti1) -6-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -6-(pirrolidino-karbonil-metil) -6-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

10. példa (a) A 7(a) példa szerint eljárva és 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-ciklopropil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva [e vegyület 2-ciklopropil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből állítható elő Ha) vegyület reakciójával] és ezt a megfelelő, 7 (a) példában megadott R³-bróm vagy R³-klór vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő az alábbi l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-ciklopropil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-ΙΗ-IPe-származékokat:

-6-benzil-6-o-klór-benzil-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)·♦ *

9 ···

- 49 -6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil) -6-(N,N-dietil-karbamoil-metil) -6-(pírrólidino-karboni 1 -meti 1) -6-(a-N,N-dietil-karbamoil-benzil) -6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

(b) A 7 (b) példában leírtak szerint eljárva és az (a) pont alatt felsorolt 2·-ciano-bifenilil-vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az alábbi l-(2'-(lH-5-tetrazolil) -bifenilil-4-metil) -2-ciklopropil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-ΙΗ-IPe-vegyületeket:

-6-benzil-6-o-klór-benzil-6-(2-oxo—3,3-dimetil-butil) -6- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -6-(N,N-dietil-karbamoil-metil) - 6 - (p irrο 1 id ino-karboni 1 -met i 1) -6- (oe-N,N—dietil-karbamoil-benzil) -6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

11. példa (a) A 7(a) példa szerint eljárva és 1-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil-bifenilil-4-metil) -2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva e vegyületet N,N-dimetil-klór-acetamiddal reagáltatva állíthatjuk elő az l-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -7-oxo-lH-IP-t.

Fentiekhez hasonlóan eljárva és kiindulási anyagként a 7(a) példában megadott E-R³ általános képletű vegyületeket alkalmazva állíthatjuk elő például az alább következő

1- (2 ' - (2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil) -2-butil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-lH-IP-származékokat:

-6-benzil-6-o-klór-benzil-6-(2-oxo-3,3-dimetil-butil) -6-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-6-(Ν,Ν-dietil-karbamoíl-metil)-

-6-(pirrolidino-karbonil-metil)-6-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-.

(b) Az (a) pontban kapott vegyületből 1 g-ot 60 ml dioxánnal készült 4n sósavoldatban feloldunk, az oldatot 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot betöményítjük, szokásos módon feldolgozzuk, így l-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-káliumsót kapunk; olvadáspont: 60 °C.

A fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként a megfelelő [így például az (a) pontban megadott] 2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil-vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő a 7(b), 8(b), 9(b) és 10(b) példákban megadott 1H-5-tetrazolil-származékokat.

12. példa

A 7(a) példa szerint eljárva és kiindulási anyagként

1-(p-2-ciano-2-fenil-vinil-benzil)-2-butil-6,7-dihidro-7-οχο-ΙΗ-ΙΡ-t alkalmazva (amely vegyületet 2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből és 3-p-bróm-metil-fenil-2-fenil-akrilnitrilből kiindulva állíthatunk elő) és a kiindulási anyagot Ν,Ν-dimetil-klór-acetamiddal reagáltatva l-(p-2-ciano-2-fenil-vinil-benzil)-2-butil-6,7-dihidro-7-(N,N-dimetil-karbamoil-metil) -7-oxo-lH-IP-t állíthatunk elő.

13. példa ···* ·· 9 • ♦ · « · *·· ··« *··· ·· ««.

*

- 51 0,44 g 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-6-ecetsavat [B jelzésű vegyület, amit 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-7-οχο-ΙΗ-ΙΡ-ből kiindulva és e vegyületet bróm-ecetsav-etil-észterrel reagáltatva, majd a kapott 6-etoxi-karbonil-metil-származékot elszappanosítva állíthatunk elő] 14 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz 210 mg DCCI-t adunk, az elegyet 10 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 72 mg pirrolidint adunk és további 18 órán át a keverést 20 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet szokásos módon feldolgozzuk, a kapott nyers terméket kromatográfiás úton kovasavgélen tisztítjuk (e művelethez etil-acetát/metanol 80 : 20 arányú elegyét alkalmazzuk); így l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-pirrolidino-karboni1-meti1-7-oxo-ΙΗ-ΙΡ-t kapunk.

14. példa

4,4 g B jelzésű vegyületet és 2,44 g 1-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazint 90 ml DMF-ben feloldunk, az oldathoz egymást követően 1,94 g DAPECI-t, 1,36 g 1-hidroxi-benzotriazol és 1,1 ml N-metil-morfolint adunk; az elegyet 20 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az elegyhez vizet adva a keresett terméket kicsapjuk, szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 1-(2’-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(4-p-fluor-fenil-szulfonil)-piperazino-karbonil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

15. példa

4,4 g B jelzésű vegyületet 20 ml tetrahidrofurán-

- 52 bán feloldunk, majd az oldatot keverés közben 1,6 g 1,1·-karbonil-diimidazolnak 20 ml THF-fel készült oldatához csepegtetjük, a reakcióelegyet ezután 30 percig forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 1,6 g benzolszulfonamidot adunk, 10 percig keverjük, majd 1,48 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnek 10 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük; a reakcióelegyet 18 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk (In sósav/diklór-metán); így 2-butil-l-(2·-ciano-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(N-fenil-szulfonil-karbamoil-metil)-7-οχο-ΙΗ-ΙΡ-t kapunk.

16. példa

A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-6-ecetsavat alkalmazunk [amit l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-7-oxo-lH-IP-ből kiindulva és e vegyületet bróm-ecetsav-etil-észterrel reagáltatva, majd a kapott 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-6-etoxi-karbonil-metil-7-oxo-lH-IP-t elszappanosítva állíthatunk elő], e vegyületet dietil-aminnal DCCI jelenlétében reagáltatva 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-etil-6,7-dihidro-6-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

17. példa

Az l(b) példa szerint járunk el, a 7(b) példában említett etil-észtert elszappanosítva állíthatjuk elő az 1- (2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-R³-7-oxo-ΙΗ-IPe-szármáz ék okát:

• · ···

- 53 -6-(3-karboxi-2-fenil-2-propen-l-il)-6-(N-o-karboxi-fenil-karbamoil-metil)-.

18. példa g 1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(3-nitro-2-oxo-propil)-7-oxo-lH-IP-t 20 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 0,3 g 5 %-os aktívszenes palládium segítségével 20 °C hőmérsékleten normál nyomáson hidrálunk, mindaddig, amíg a számított mennyiségű hidrogént a reakcióelegy fel nem veszi. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítjük, így l-(2’-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(3-amino-2-oxo-propil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

19. példa g 1—(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(6-BOC-amino-2-oxo-hexil)-7-oxo-lH-IP-t 20 ml diklór-metánban feloldunk, az oldatot 20 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük, majd az elegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük; a reakcióelegyet ezt követően betöményítjük és szokásos módon feldolgozzuk. így l-(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(6-amino-2-oxo-hexil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

Analóg módon eljárva és kiindulási anyagként l-(2*-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-etil- vagy -2-butil-6,7-dihidro-6-(4-BOC-piperazino-karbonil-metil)-7-oxo-lH-IP-t alkalmazva l-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-etil- vagy -2-butil-6,7-dihidro-6-(4-piperazino-karbonil-metil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

• · «

20. példa

7,68 g (l-(2’-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-7-oxo-lH-IP-t, 1,67 g o-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot, 200 ml metanolt és 3,2 g piridint elegyítünk, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 72 órán át keverjük. Közbenső termékként 1-(2' -(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-7-oxo—1H-IP keletkezik, amit azonban nem különítünk el. Szokásos feldolgozás után (kovasavon kromatográfiát végzünk, ehhez etil-acetát/metanol elegyet alkalmazunk) 1-(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-(3,3-dimetil-2-metoxi-imino-butil)-7-oxo-lH-IP-t kapunk.

A gyógyászati készítmények előállítását az alább következő példákban szemléltetjük, a készítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit alkalmazzuk.

A. példa

Tabletta és drazsé előállítása

Szokásos módon, préselés segítségével az alábbi öszszetételű tablettákat állítjuk elő, amelyeket kívánt esetben szokásos, cukoralapú drazsé-bevonattal látunk el:

(I) általános képletű hatóanyag	100	mg
Mikrokristályos cellulóz	278,8	mg
Laktóz	110	mg
Kukoricakeményítő	11	mg
Magnéz ium-sztearát	5	mg
Finomeloszlású szilícium-dioxid	0,2	mg

• *

B. példa

Szilárd zselatinkapszulák előállítása

A szokásos, két részből álló szilárd zselatinkapszulákat kapszulánként az alábbi eleggyel töltjük meg:

(I) általános képletű hatóanyag	100	mg
Laktóz	150	mg
Cellulóz	50	mg
Magnéz ium-sztearát	6	mg

C. példa

Lágy zselatinkapszulák előállítása

A szokásos, lágy zselatinkapszulákat kapszulánként 50 mg hatóanyag és 250 mg olívaolaj elegyével töltjük meg.

D. példa

Ampullázott készítmény előállítása

200 mg hatóanyagot 2 kg 1,2-propándiolban feloldunk, az oldatot vízzel 10 literre feltöljük, majd ampullákba töltjük oly módon, hogy egy-egy ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.

E. példa

Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziő

A hatóanyag vizes szuszpenzióját szokásos módon állítjuk elő. Egy egységdózis (5 ml) 100 mg hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxil-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmaz.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű imidazopiridazin-származékok, ahol a képletben

   R jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben r¹ jelentése A, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-, (3-7 szénatomos cikloalkil) vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy CH2 csoport helyett oxigén- vagy kénatom áll;

   R² jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOA, -CN, -NO2, -NH2, NH-COR⁴, -NH-SO2R⁴ vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;

   R³ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek egy-négy 3-8 szénatomos cikloalkil-, -CN, -COOH, -COOA, Ar, Hét¹, Hét², -CO-Ar, -CO-Het², -CO-NR⁶R⁷, -CO-R⁸, -C(=NR⁹)-A, -C(=NR⁹)Hét², -NO2, -NR⁶R⁷, -NR^1;l-COR⁵, -NR^-COAr, -NR¹¹-COOA, -NR¹¹-SO2R⁵, -NR^11_SO2Ar, -OR¹⁰, -S(O)_m-A, -S-(O)_m-Ar, -SO2~NH-Het², -S02-OR¹¹ csoporttal, halogénatommal és/vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal vannak szubsztituálva, és ahol egy CH2~csoport helyett egy oxigén- vagy kénatom állhat; vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

   R⁴ és R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyet• *·«· ·« ·· ·««· • · é « · · » « w · · · « ·*« · • · · · · ·<»·♦· «·«· ·· ··

   - 57 tesíthet;

   R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, A, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Ar, ArC_nH2n“ vagy Hét² csoport;

   R⁶ jelenthet továbbá -CH2COOA, -SO2-A vagy -S02~Ar csoportot is;

   R⁶ és R⁷ együttes jelentése 2-5 szénatomos alkilénlánc, amely egy vagy több karbonil-oxi-, Ar, Hét², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A csoporttal lehet szubsztituálva és/vagy oxigénatommal vagy -NR¹² csoporttal lehet megszakítva ;

   R⁸ jelentése -NH-CHR^1:L-COOH, -NH-CHRH-COOA,

   -CH₂S(0)_m-Ar, -CH₂-COOA, -C_nH_2n-NO₂, -C_nH_2n-NR⁶R⁷ vagy -C_nH2n“^NH-COOA csoport;

   R⁹ jelentése hidrogénatom, OH, CN, R¹³, OR¹³ vagy OAr csoport;

   rIO jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Ar, Hét², -COA vagy -COAr csoporttal lehet szubsztituálva: Ar, -COA, -COAr vagy -CONR⁶R⁷ csoport;

   R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy A csoport;

   r12 jelentése hidrogénatom, A, Ar, -COOA, Hét² vagy -SO2Ar csoport;

   r13 jelentése A, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

   hiányozhat, vagy amennyiben jelen van, jelentése -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-,

   -NA—CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- vagy

   -CH=C(lH-5-tetrazolil) -csoport;

   jelentése oxigénatom vagy kénatom;

   jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen lehet R⁵, -OR⁵, -COOH, -COOA, -CN, -N02, -nh2, -nha, -n(a)2,-nr11-cor⁵, -nrH-coatI, -NrH-SO2R⁵ , -NRH-SO₂Arl, Hal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;

   Ari adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként R⁵, OR⁵, -COOA vagy Hal lehet jelen;

   Heti jelentése 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amelyben 1-3 nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom van jelen, ahol a heterociklusos csoport egy karbonil-oxi- vagy =NR⁹ csoportot hordozhat és/vagy a gyűrűben lévő nitrogénatom A vagy Ar csoporttal lehet szubsztituálva;

   Hét² jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amelyben 1-3 nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom van és amely egy benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva;

   Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;

   k értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
2. 2. a) Az 1. igénypont szerinti l-(2'-(ΙΗ-5-tetrazo• · · · « Λ « · • ··· · «·4 « • 9 · · * ··· «♦· ···· «· «»

   - 59 lil) -bifenilil-4-metil) -2-butil-6,7-dihidro-6-benzil-7-oxo-lH-imidazo[4,5-d]piridazin és e vegyület káliumsója;

   b) 1—(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-a-izopropoxi-karbonil-benzil-7-oxo-lH-imidazo[4,5-d]piridazin és e vegyület káliumsója;

   c) l-(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-2-butil-6,7-dihidro-6-N,N-dimetil-karbonil-benzil-7-oxo-lH-imidazo[4,5-d]piridazin és e vegyület káliumsója.
3. 3. Eljárás az (I) általános képletű imidazopiridazin-származékok és e vegyületek sóinak előállítására, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy valamely

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

   E jelentése klór-, bróm-,jódatom vagy szabad vagy reakcióképes funkciós csoporttá alakított OH-csoport és

   R² jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben

   R jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

   R¹⁴ jelentése R^-CO vagy hidrogénatom és r15 jelentése hidrogénatom (abban az esetben, ha R^⁴ jelentése R^-CO) vagy RÍ-CO (abban az estben, ha R^⁴ jelentése hidrogénatom) és • ··«· ·· ♦· ·♦·· ·· · » · · · · • ··· · *·· * • 9 · · « ··· ·«· ·»·· «« '·

   - 60 r1, R², R³, X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely ciklizálószerrel kezelünk vagy

   c) azon (I) általános képletű vegyűleteket előállítására, amelyek képletében X jelentése -NH-CO- vagy -CO-NH-, valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben χΐ jelentése -NH₂ vagy -COOH és

   R jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, vagy az (V) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol a képletben

   X² jelentése -COOH (abban az esetben, ha X^ jelentése -NH₂ csoport) vagy -NH₂ (abban az esetben, ha χΐ jelentése -COOH csoport) és

   R² jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos vagy

   d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben r1, R², X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely (VIII) általános képletű vegyülettel ahol a képletben R³ és E jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek -C(=NR⁹)-csoportot tartalmaznak, valamely megfelelő karbonil-származékot egy H₂N-R⁹ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R⁹ jelentése az

   1. igénypontban megadottal azonos vagy

   f) az (I) általános képletű vegyület valamely fűnk61 • ·«*· ·· ·· *«·« ·· · fc · · · · • ··· · ··· » • _ · · · « 4·· ··· ···· ·· «· ciós származékából egy szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel végzett kezeléssel az (I) általános képletű vegyületeket felszabadítjuk;

   és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületekben lévő egy vagy több R és/vagy R² csoportot egy másik jelentésű R és/vagy R² csoporttá alakítunk és/vagy a kapott (I) általános képletű bázis vagy sav formájú vegyületeket sóvá alakítjuk.
4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- és/vagy segédanyaggal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
5. 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, tartalmazzák.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói betegségek kezelésére.
7. 7. Az (I) általános képletű vegyületek, és/vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - gyógyászati készítmények előállítására.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és/vagy e ve- : ···, .· ··· · ··· ··· ···· »»· ·„ gyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása, a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, betegségek kezelésére.