HUT70557A - N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions - Google Patents
N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70557A HUT70557A HU9402509A HU9402509A HUT70557A HU T70557 A HUT70557 A HU T70557A HU 9402509 A HU9402509 A HU 9402509A HU 9402509 A HU9402509 A HU 9402509A HU T70557 A HUT70557 A HU T70557A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány új N,Ν'-diszubsztituált amid-származékokra, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikra, az előállításukra szolgáló eljárásra, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT3 receptor antagonista aktivitással rendelkeznek, és antiemetikumként, tápcsatorna motoros funkció modulátorként, migrénellenes szerként, antipszichotikumként, szorongásoldó szerként, stb. alkalmazhatók.
Az 5-HT3 receptor antagonista hatású vegyületek közül az Sho 58-978, Sho 59-36675, Sho 61-275276, Hei 1-104072 és Hei 1-106882 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírásokból ismertek az azabiciklo-gyűrűrendszerrel rendelkező vegyületek, az Sho 60-214784, Sho 63-211279, Hei 2-131485 és Hei 3-2180 számon közrebocsátott szabadalmi leírásokból pedig az imidazol-gyűrűvel rendelkező vegyületek.
Erős és szelektív 5-HT3 receptor antagonista hatású vegyületekre irányuló kutatásaink során vizsgáltuk az N,Ν'—diszubsztituált amid-származékokat, amely a fenti céloknak megfelelnek, és az ismert vegyületektől eltérő kémiai szerkezettel rendelkeznek.
A találmány az (I) általános képletű új vegyületekre
- a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncó alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált • · · · · · · • · · · ··· ··· · · • · · · ·
- 3 aril-(rövid szánláncú)alkil-csoport, acilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport,
A jelentése CH vagy N, és n értéke 1, 2 vagy 3 és savaddiciós sóikra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói előnyösen fiziológiásán elfogadható sók, így például szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval képzett sók, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, propionsawal, citromsawal, tej savval, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, metánszulfonsawal, stb. képzett sók lehetnek.
Az (I) általános képlet a találmány szerinti vegyületek sztereoizomerjeit, optikai izomerjeit és ezek elegyeit is magában foglalja. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek gyakran hidrátjaik és szolvátjaik formájában fordulnak elő, a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak ezek a hidrátok és szolvátok is.
A leírásban rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-, η-propil-, izopropilcsoportot, stb. értünk .
Rövid szénláncú alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomot és egy vagy több kettős kötést tartalmazó csoportokat, például vinil-, allilcsoportot, stb.
értünk.
Szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-(rövid szénláncú) alkil-csoport alatt az aril-részben szubsztituálatlan, vagy az aril-részben 1-5 halogénatommal (fluor-, klór-, brómvagy jódatommal), rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor—metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, monoszubsztituált aminocsoporttal, diszubsztituált aminocsoporttal, acil—amino-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált csoportokat értünk.
Acilcsoport alatt szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített alifás karbonsav-maradékokat, például formil-, acetil-, propionilcsoportot, stb. értünk.
Rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyek rövid szénláncú alkil-része egyenes vagy elágazó szénláncú, és 1-6 szénatomot tartalmaz, ilyenek például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi—karbonil-csoport, stb.
Rövid szénláncú alkoxicsoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknek rövid szénláncú alkil-része metil-, etil-, propil-, butilcsoport, stb.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
A) eljárás
Egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben az egyes szimbólumok jelentése a fent megadott - vagy annak reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben az egyes szimbólumok jelentése a fent meg • · · · · ·
- 5 adott - reagáltatunk.
A fenti (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származéka például rövid szénláncú alkil-észter, aktív észter, savanhidrid, savhalogenid, vagy abban az esetben, ha a (II) általános képletben Rj_ jelentése hidrogénatom, dimer lehet [például J. Org. Chem., 23., 621 (1958)]. Az aktív észterekre közelebbi példaként említhetjük a p-nitro-fenil-észtert, pentaklór-fenil-észtert, N-hidroxi-szukcinimido-észtert, stb. A savanhidridek szimmetrikus típusú savanhidridek vagy vegyes savanhidridek lehetnek, és közelebbi példaként a vegyes savanhidridekre említhetjük az alkil-klór—karbonát-észterekkel, például metil-klór-karbonáttal, etil-klór-karbonáttal vagy hasonlóval képzett vegyes savanhidrideket.
A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékának típusától függően adott esetben előnyös a reakciót bázis jelenlétében végrehajtani. Bázisként ekkor szervetlen bázisokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy szerves bázisokat, például trietil-amint, diizopropil-etil—amint, dimetil-anilint, piridint és hasonlót alkalmazhatunk.
Abban az esetben, ha reaktánsként (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakciót kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, l-etil-3-[3-(dimetil-amino)—propil]-karbodiimid-hidroklorid, N,N'-karbonil-diimidazol vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát a (III) általános képletű vegyülettel oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül reagáltatjuk. Az • · ·
- 6 alkalmazható oldószerek köre nem különösebben kritikus, amennyiben a reakció szempontjából inért. így például alkalmazhatunk benzolt, toluolt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, acetonitrilt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, stb. és ezeket az oldószereket tisztán, vagy két vagy több oldószer elegyeként alkalmazhatjuk. A reakció hőmérséklete a kiindulási anyagok természetétől függően változik, általában -30 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
B) eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonos, vagy R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot jelent, a találmányt az 1. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben r5 egy védőcsoportot, például benzil-oxi-karbonil—, terc-butoxi-karbonil-, benzilcsoportot vagy hasonló csoportot jelent, és a többi szimbólum jelentése a fent megadott.
A fenti eljárás értelmében egy (II) általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (V) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületből a védőcsoportot szokásos módon eltávolítva kapjuk a (VI) általános képletű vegyületet. A (VI) általános képletű vegyületbe ezután ismert eljárásokkal bevisszük az R2 és R3 csoportokat, így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
C) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek • · · · · *
- Ί képletében R2 és R3 egyike hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 jelentése eltérő, és mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A fenti reakcióvázlat képleteiben az egyes szimbólumok jelentése a fent megadott.
Az eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületbe ismert módon bevisszük az R2 csoportot, így kapjuk a (VII) általános képletű vegyületet. A (VII) általános képletű vegyületből ismert módon eltávolítjuk a védőcsoportot, a reakció termékeként (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. A (VIII) általános képletű vegyületbe ismert eljárásokkal bevisszük az R3 csoportot, a reakció termékeként (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT receptor antagonista aktivitással rendelkeznek, közelebbről 5-HT3 receptorokra fejtenek ki antagonista hatást. A találmány szerinti vegyületek 5-HT3 receptorokkal szembeni aktivitása receptorkötő vizsgálattal mutatható ki [Gavin J. Kilpatrick és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 159, 157 (1989)], jelzett ligandumként [3H]GR65630-at alkalmazva. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek 5-HT3 receptor antagonista hatását patkányokban az 5-HT intravénás adagolásával kiváltott von Bezold Jarisch reflex gátlásával mutathatjuk ki.
A találmány szerinti vegyületek az alábbi betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazhatók: hányinger és hányás, különösen a rákellenes szerek vagy radioterápiás kezelés által kiváltott hányinger és hányás; központi idegrendszeri rendellenességek, például migrén, emlékezési zavar, • ·
- 8 elmebaj, depressziós szimptómák, szorongás és psychosis; kábítószer szedésből eredő dependencia; táplálkozási betegségek, például meghatározatlan táplálkozási panaszok, hasmenés, a tápcsatorna motoros funkciójának rendellenességei, stb.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa cisz-3-Amino-4-metil-1-(1-metil-indazol-3-il-karbonil) —pirrolidin-hidroklorid (1) 2,00 g (11,35 mmol) 1-metil-indazol-3-karbonsav 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten
1,84 g (11,35 mmol) CDI-t adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,50 g (12,48 mmol) cisz-3-(terc-butoxi—karbonil-amino)-4-metil-pirrolidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 éjszakán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a koncentrált maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel végezzük. Dietil-éterből végzett kristályosítás után
2,26 g (76,1%) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil—1-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidint kapunk, olvadáspontja 186-187 °C.
(2) 2,20 g (6,14 mmol) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino) -4-metil—1—(1-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin ml etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk, majd az ele • · · · »
- 9 gyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot dioxán hozzáadásával kristályosítjuk. 1,81 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 177-180 °C.
2. példa cisz-3-(Dietil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3—il—karbonil)-pirrolidin ml dimetil-formamidban feloldunk 200 mg (0,68 mmol) cisz-3-amino-4-metil-l-(l-metil-indazol-3—il—karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és jeges hűtés közben, cseppenként hozzádunk 0,11 ml (0,81 mmol) trietil-amint és 0,11 ml (1,36 mmol) etil-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. 40 ml víz hozzáadása után az oldatot nátrium-hidrogén—karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A nyerstermék formájában kapott olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 100 mg (46,9%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
3. példa cisz-3-(Dimetil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3—il—karbonil)-pirrolidin-hidroklorid ml dimetil-formamidban feloldunk 1,79 g (6,07 mmol) cisz-3-amino-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 1,88 ml (13,55 mmol) trietil-amint, és * · · · *
- 10 jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 0,95 ml (15,6 mmol) metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután a fenti hőmérsékleten 0,5 órán, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, és 35-40 °C-on további 2 órán keresztül keverjük. A dimetil—formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az oldatot 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott narancsszínű olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 0,79 g (45,4%) halvány, narancssárga olajat kapunk. 0,79 g fenti olaj 3 ml etanollal készült oldatához 1 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk jeges hűtés közben. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot dioxán hozzáadásával kristályosítjuk. 0,75 g (38,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 224-227 °C.
4. példa cisz-3- (n-Propil-amino) -4-inetil-1- (l-metil-indazol-3—il-karbonil)-pirrolidin ml dimetil-formamidban feloldunk 200 mg (0,68 mmol) cisz-3-amino-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 0,11 ml (0,81 mmol) trietil-amint, és jeges hűtés közben hozzáadunk 188 mg (1,36 mmol) n-propil—metánszulfonátot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán keresztül, 60 °C-on 3 órán keresztül, majd 70 °C-on további 5 órán keresztül keverjük. Víz hozzáadása után az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és metilén11
-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. Az olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 57 mg (27,9%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
5. példa cisz-3-(Acetil-amino)-4-metil-l-(1-metil-indazol—3 —il-karbonil)-pirrolidin
200 mg (0,68 mmol) cisz-3-amino-4-metil-l-(1-metil—indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridhoz 0,7 ml piridint adunk, és az elegyhez jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 0,07 ml (0,75 mmol) ecetsavanhidridet. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk. Az olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végezzük. 176 mg (86,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 202-204 °C.
6. példa cisz-3-(Propionil-amino)-4-metil-l-(1-metil-indazol—3—il-karbonil)-pirrolidin ml dimetil-formamidban 200 mg (0,68 mmol) cisz-3-amino-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin12 • · · ······ · · • · ♦ · · · * · »·« · —hidrokloridot és 0,09 ml (0,68 mmol) trietil-amint oldunk, és az oldatot 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 0,05 ml (0,68 mmol) propionsav és 12 mg (0,68 mmol) CDI 2 ml dimetil-formamiddal készült, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevert oldatához. A kapott elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk. Az olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végezzük. 37 mg (17,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 139-141 °C.
7. példa cisz-3-[N-(tere-Butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-metil-1-(l-metil-indazol-3-il-karbonil) -pirrolidin mg (1,85 mmol) 60%-os nátrium-hidridhez 6 ml dimetil—formamidót adunk. Az oldathoz jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk 600 mg (1,67 mmol) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin 6 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz vizes hűtés közben 0,13 ml (2,09 mmol) metil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd az oldatot metilén-kloriddal extrahál13 • · · · · · ♦ • · 4 · ······ · · « · · · · · • · · · · · juk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványbarna olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 623 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf anyag formájában.
8. példa cisz-3-(Metil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il—karbonil)-pírrólidin ml etanolban feloldunk 520 mg (1,40 mmol) cisz-3—[N—(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-metil-l-(1-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidint. Az elegyhez 3 ml hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium—szulfát felett szárítjuk és az oldatot vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 —> 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 278 mg (73,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 89-91 °C.
9. példa cisz-3-(Etil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il—karbonil)-pirrolidin (1) 27 mg (0,68 mmol) 60%-os nátrium-hidridhez 1 ml di···· « • · · · ··· ··· · β • · ···· • · « · · ·
- 14 metil-formamidot adunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 220 mg (0,61 mmol) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz 0,15 ml (1,88 mmol) etil-jodidot adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet 4 órán keresztül tovább keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványbarna olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 255 mg (kvantitatív hozam) cisz-3- [N- (terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-metil—1-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidint kapunk halványsárga olaj formájában.
(2) 232 mg (0,60 mmol) fenti (1) lépésben kapott cisz-3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-metil—1-(1-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidint 3 ml etanolban oldunk. Vizes hűtés közben hozzáadunk 1,5 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat szilikagélen, ősz• · · · ······ · Λ • · ···« • · « ·* ·
- 15 lopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 119 mg (69,2%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 62-64 °C.
10. példa císz-3-(N-Etil-N-metil-amino)-4-metil-1-(1-metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid
240 mg (0,88 mmol) cisz-3-(metil-amino)-4-metil-l-(1—metil-indazol-3-il-karbonil)-pirrolidint és 0,19 ml (1,35 mmol) trietil-amint 5 ml metilén-kloridban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,09 ml (1,13 mmol) etil-jodidot, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez további 0,56 ml (7,00 mmol) etil-jodidot adunk négy részletben, és a reakcióelegyet összesen 25 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük.
177 mg (66,8%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
Az olaj formájában kapott terméket szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 204-207 °C.
• · ♦ ··· ··· · · • · ···· ·* ··· ·
11, példa
3-(Dimetil-amino)-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)—pirrolidin-hidroklorid
491 mg (2,79 mmol) l-metil-indazol-3-karbonsavat 3 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 452 mg (2,79 mmol) CDI-t adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 423 mg (2,79 mmol) 3-(dimetil-amino)-pirrolidin-hidroklorid 8 ml dimetil—formamiddal készült oldatát, amelyhez 1,0 ml (7,1 mmol) trietil-amint adtunk, és 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertünk. A kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd az oldatot metilén—kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az elegyet vákuumban koncentráljuk. A kapott halvány, narancssárga olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 —> 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 565 mg (76,2%) halvány narancssárga olajat kapunk. A kapott olajat 5 ml etanolban oldjuk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,7 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtve 528 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 278-281 °C (bomlással) .
12. példa cisz-3-(N-Etil-N-metil-amino)-4-metil-l-(1-metil—indol—3-il-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid (1) 6 ml metilén-kloridban feloldunk 400 mg (2,28 mmol) 1···· 4
- 17 -metil-indol-4-karbonsavat és 457 mg (2,28 mmol) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidint, és a kapott oldathoz jeges hűtés közben 481 mg (2,51 mmol) l-etil-3-[3'-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel, és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A koncentrált maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végezzük. 600 mg (73,5%) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indol-3-il-karbonil)-pirrolidint kapunk. (2) 74 mg (1,85 mmol) 60%-os nátrium-hidridhez 1 ml dimetil-formamidot adunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 600 mg (1,68 mmol) cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indol-3-il-karbonil)-pirrolidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldathoz szobahőmérsékleten 0,16 ml (2,57 mmol) metil-jodidot adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez ezután 0,16 ml (2,57 mmol) metil-jodidot adunk, és szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Az olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 arányú metilén-klorid/aceton
«4 4 4 eleggyel végezzük. 498 mg (79,8%) cisz-3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-metil-l-(l-metil-indol-3-il-karbonil) -pirrolidint kapunk színtelen olaj formájában.
(3) 5 ml etanolban feloldunk 498 mg (1,34 mmol) cisz-3-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-metil-l-(1-metil-indol-3-il-karbonil)—pirrolidint. Jeges hűtés közben hozzáadunk 2,5 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Az olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel végezzük. 243 mg (66,8%) cisz-3-(metil-amino)-4-metil-l—(1—metil-indol-3-il-karbonil)-pirrolidint kapunk halványsárga olaj formájában.
(4) 10 ml metilén-kloridban feloldunk 240 mg (0,88 mmol) cisz-3-(metil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indol-3-il-karbonil)—pirrolidint és 0,18 ml (1,30 mmol) trietil-amint. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,2 ml (2,50 mmol) etil-jodidot, majd az elegyet 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet vízbe öntjük, híg, vizes nátrium-hidroxid—oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium—szulfát felett szárítjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat szilikagélen, oszlopkroma19 •· ν·«« * · « 9 ··· *·« · « • · ··4« *9 ··· · tográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 101 mg (38,1%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
A kapott olajat a szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 94-97 °C.
13. példa cisz-3-[N-Metil-N-(n-propil)-amino] -4-metil-l-(1-metil—amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)—pírrólidin-hidroklorid ml dimetil-formamidhoz 440 mg (1,62 mmol) cisz-3—(metil-amino)-4-metil-l-(l-metil-indazol-3-il-karbonil)—pirrolidint és 670 mg (4,85 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben 670 mg (4,85 mmol) n-propil-metánszulfonátot adunk, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 17 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott halványsárga olajat szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 355 mg (69,8%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 115 mg olajat 1 ml etanolban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,01 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, majd az oldatot koncentráljuk, és dietil-éterből kristályosítjuk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 127-130 °C (bomlás közben).
•· ··«<· * • · < · ··· 4·« · * · ····
1. farmakológiai példa
5-HT3-kötődés vizsgálata
Az 5-HT3 receptor-kötő vizsgálatot G. J. Kilpatrick és munkatársai módszere szerint végezzük, tracerként [2H]-GR 65630 jelzésű vegyületet alkalmazva.
Patkányok agykérgéből preparáljuk a szinaptikus membrán egy nyers darabkáját, és a vizsgálatot ezen végezzük oly módon, hogy 50 mmol/1 koncentrációjú, Triton-X-100-al kiegészített HEPES pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk.
A membrán-szuszpenzióhoz ezután különböző koncentrációkban hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületeket, és a triciummal jelzett GR 65630-at (végkoncentráció 0,2 - 0,3 nmol/1), és a reakciót 23 °C-on, 30 percen keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet ezután szűrőn leszívatjuk, és a szűrőt mmol/1 koncentrációjú HEPES pufferrel mossuk. A szűrőn maradt radioaktivitást ezután folyadékszcincillációs számlálóval meghatározzuk.
A nem-specifikus kötődést 100 μπιοί/ΐ metoklopramid jelenlétében határozzuk meg.
Ezután grafikusan meghatározzuk a 10-12. példa szerinti vegyületek 50%-os inhibitor-koncentrációját (IC5Q), az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
• · · · ······ · · • · · · ·
- 21 1. táblázat
| Vizsgált vegyület | 5-HT3-kötődés |
| (példa száma) | IC50 (nmol/1) |
| 10. | 1 |
| 11. | 3 |
| 12 . | 2 |
, farmakológiai példa
A von Bezold Jarisch reflexre kifejtett antagonista hatás
A vizsgálandó vegyületek 5-HT3~ra kifejtett antagonista hatását a Naunyn-Schmiedeberg1s Arch. Pharmacol. 326. 36 (1984) irodalmi helyen leírt módszerrel vizsgáljuk.
Uretán/kloralózzal altatott patkányok vérnyomását a nyakartériákból hemodinamométerrel folyamatosan mérjük, és a szívritmust elektrokardiogrammon figyeljük. A találmány szerinti vegyületek közül a 10., 11. és 12. példa szerinti vegyületek gátolják az 1 mg/kg intravénásán adagolt 5-HT által kiváltott reflexes bradikardiát.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló antagonista hatást fejtenek ki 5-HT3 receptorokra, fenti tulajdonságuk közvetkeztében gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű N,Ν'-diszubsztituált amid- —származékok - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncó alkilcsoport,R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-(rövid szánláncú)alkil-csoport, acilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport,R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport,A jelentése CH vagy N, és n értéke 1, 2 vagy 3 valamint hidrátjaik vagy savaddiciós sóik.
- 2. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
- 3. Eljárás az (I) általános képletű N,Ν'-diszubsztituált amid-származékok - a képletbenR]_ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncó alkilcsoport,R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-(rövid szánláncú)alkil-csoport, acilcsoport- 23 R4A n vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, jelentése CH vagy N, és értéke 1, 2 vagy 3 és hidrátjaik, vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak valamely reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonos, vagy R2 és R3 valamelyike hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R]_ és A jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak valamely reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése amino-védőcsoport - reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületből - a képletben R^, A, R4, R5 és n jelentése a fent megadott - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyűletbe - a képletben Rj, A, R4 és n jelentése a fent megadott - bevezetjük az R2 és R3 csoportot, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 jelentése eltérő és egyikük sem hidrogénatomot » ·* · ·« «· • · * · ·» • · » jelent, egy fent definiált (V) általános képletű vegyületbe bevezetünk egy R2 csoportot, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből - a képletben A, Rj_, R2, R4, R5 és n jelentése a fent megadott - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületbe - a képletben A, R1# R2, R4 és n jelentése a fent megadott bevezetjük az R3 csoportot, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04084994A JP3140155B2 (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402509D0 HU9402509D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT70557A true HUT70557A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=13846190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402509A HUT70557A (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5449787A (hu) |
| EP (1) | EP0630893B1 (hu) |
| JP (1) | JP3140155B2 (hu) |
| KR (1) | KR100266050B1 (hu) |
| AT (1) | ATE168686T1 (hu) |
| AU (1) | AU662048B2 (hu) |
| CA (1) | CA2131722C (hu) |
| DE (1) | DE69319900T2 (hu) |
| DK (1) | DK0630893T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121076T3 (hu) |
| HU (1) | HUT70557A (hu) |
| TW (1) | TW222273B (hu) |
| WO (1) | WO1993018025A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| JP3810097B2 (ja) * | 1993-01-15 | 2006-08-16 | 明治製菓株式会社 | ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| DE19521344C5 (de) * | 1995-06-12 | 2006-03-16 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verwendung von Plasmapolymer-Hartstoff-Schichtenfolgen als Funktionsschichten in Stofftransport - oder Wärmetauschersystemen |
| US20030236277A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
| CA2669917A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Dawn M. George | Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4558048A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-10 | Pfizer Inc. | Method of treating diarrhoea using indole compounds |
| GB8805064D0 (en) * | 1988-03-03 | 1988-03-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
-
1992
- 1992-03-09 JP JP04084994A patent/JP3140155B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-03 AT AT93905610T patent/ATE168686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 US US08/290,785 patent/US5449787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 DK DK93905610T patent/DK0630893T3/da active
- 1993-03-03 AU AU36480/93A patent/AU662048B2/en not_active Ceased
- 1993-03-03 KR KR1019940703133A patent/KR100266050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 EP EP93905610A patent/EP0630893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-03 CA CA002131722A patent/CA2131722C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 HU HU9402509A patent/HUT70557A/hu unknown
- 1993-03-03 DE DE69319900T patent/DE69319900T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 WO PCT/JP1993/000269 patent/WO1993018025A1/ja active IP Right Grant
- 1993-03-03 ES ES93905610T patent/ES2121076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-06 TW TW082101671A patent/TW222273B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9402509D0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2131722C (en) | 1999-06-29 |
| KR100266050B1 (ko) | 2000-09-15 |
| JP3140155B2 (ja) | 2001-03-05 |
| CA2131722A1 (en) | 1993-09-16 |
| DE69319900D1 (de) | 1998-08-27 |
| ES2121076T3 (es) | 1998-11-16 |
| JPH05255313A (ja) | 1993-10-05 |
| EP0630893A1 (en) | 1994-12-28 |
| DE69319900T2 (de) | 1999-03-11 |
| EP0630893A4 (en) | 1995-04-05 |
| AU662048B2 (en) | 1995-08-17 |
| US5449787A (en) | 1995-09-12 |
| DK0630893T3 (da) | 1999-02-01 |
| WO1993018025A1 (en) | 1993-09-16 |
| ATE168686T1 (de) | 1998-08-15 |
| AU3648093A (en) | 1993-10-05 |
| EP0630893B1 (en) | 1998-07-22 |
| TW222273B (hu) | 1994-04-11 |
| KR950700283A (ko) | 1995-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JP2898139B2 (ja) | 環状ジアミン化合物及びその中間体 | |
| PL164892B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL | |
| EP0319429B1 (en) | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
| JPH03294279A (ja) | インドーロカルバゾール誘導体、その製造方法及びその使用。 | |
| US4140788A (en) | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives | |
| JP2699511B2 (ja) | 置換アミン類 | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| US5446050A (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| US5126367A (en) | Psychotropic benzodioxan derivatives | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| WO1999038864A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| US5258385A (en) | β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| JPH08269008A (ja) | ディスタマイシン類似構造をもつ化合物と、それを含む抗癌剤 | |
| JPH0699428B2 (ja) | ５―ｈｔ▲下３▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル | |
| US3435033A (en) | Indolizinone derivatives | |
| JP2000007671A (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 | |
| WO2003082835A1 (en) | Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore | |
| JPH069642A (ja) | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 | |
| CA2082796A1 (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof | |
| JPH04330057A (ja) | アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩 |