HUT70193A - Salts of 4-pyrimidinone derivatives, process for producing them and their use in therapy - Google Patents
Salts of 4-pyrimidinone derivatives, process for producing them and their use in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70193A HUT70193A HU9400108A HU9400108A HUT70193A HU T70193 A HUT70193 A HU T70193A HU 9400108 A HU9400108 A HU 9400108A HU 9400108 A HU9400108 A HU 9400108A HU T70193 A HUT70193 A HU T70193A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrazol
- salts
- butyl
- phenylethyl
- biphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya 4-pirimidinon-származék-sók, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
Találmányunk tárgya közelebbről 4-pirimidinon-származékok, gyógyászatilag alkalmazható szerves sói. A 4-pirimidinonszármazékok három tautomer alakban fordulhatnak elő, amelyeket az (I), (I1) és (I) általános képlettel ábrázolhatunk. A képletekben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben a gyűrűn szubsztituált heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, és
R3 jelentése COOH-csoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
Az (I') és (I) tautomer alakok sói ugyancsak találmányunk körébe tartoznak.
A találmány szerinti sók közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű származékok sói, amelyek képletében
R1 jelentése butilcsoport,
R2 jelentése fenil-etil-csoport, 4-metoxi-fenil-etil-csoport, 3-fluor-4-metoxi-fenil-etil-csoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-etil-csoport, 3-piridil-etil-csoport vagy
4-piridil-etil-csoport, és
R3 jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport.
Ezek közül is a legelőnyösebb a 6-butil-2-(2-fenil-etil)-
5-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on • · ·
- 3 A találmány szerinti különböző sókat a szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakíthatjuk különböző szerves bázisokkal, például alkanol-aminokkal, mint amilyen a 2-aminoetanol, a 2,2’-imino-biszetanol, a 2,2',2-nitrilo-trietanol, a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán vagy N-metil-glukamin, vagy bázisos aminosavakkal, mint amilyen a lizin vagy arginin racém formában vagy optikailag tisztán.
A különböző szerves bázisok és bázisos aminosavak kereskedelmi forgalomban kaphatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomer alakjaik ismertek a bejelentő 0500409. számú európai szabadalmi bejelentéséből.
Ha az (I) általános képletű vegyületekből alkanol-aminokkal vagy bázisos aminosavakkal sót képzünk, akkor ez meglepő módon növeli a pH 6,8-as pufférőit vízben való oldhatóságot, továbbá ugyancsak meglepő módon növeli a vegyületek felszívódását orális adagolás esetén.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerekezetét.
1. példa
6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]—4—il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on 2-amino-etanol sója
1,47 g (3 mmól) 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on 10 • · *·«····· ·· · • « ♦ · « · · • » ··· ··· · • · · · · · ···· · · ··· ·· ··· ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 0,191 g (3,12 mmól) 2-amino-etanol 5 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet néhány percig szobahőmérsékleten keverjük, majd pamuton leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott habot feloldjuk 25 ml diklór-metánban és fokozatosan erőteljes keverés közben hozzáadunk 20 ml diizopropil-étert. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a képződő csapadékot leszűrjük, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 1,6 g vegyületet kapunk. O.p.: 127-130 °C.
2. példa
6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on 2,2'-imino-biszetanol sója
1,96 (4 mmól) 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-önhöz hozzáadunk 0,42 g (4 mmól) 2,2'-imino-biszetanolt 30 ml metanolban oldva. Az elegyet néhány percig szobahőmérsékleten keverjük, majd papíron leszűrjük, 10 ml metanollal mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó habot melegen feloldjuk 20 ml izopropanolban, majd fokozatosan, erőteljes keverés közben hozzáadunk 20 ml diizopropil-étert. A képződő fehér csapadékot leszűrjük, 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 55 °C-on foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk.
2,15 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 124-126 °C.
.··. ···»:·· • · ··« • · · · · · ·«·· ·· ··· ·· ···
3. példa
6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on L-(+)-lizin sója
0,962 g (1,96 mmól) 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(1Htetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-önhöz hozzáadunk 0,287 g (1,96 mmól) L-(+)-lizint 15 ml metanolban oldva. Az elegyet néhány percig szobahőmérsékleten keverjük, majd pamuton leszűrjük, 5 ml metanollal mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér port melegen feloldjuk 15 ml diklór-metánban, majd fokozatosan, erőteljes keverés közben hozzáadunk 30 ml diizopropil-étert. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a képződő csapadékot leszűrjük. Az anyaglúgot bepároljuk, a visszamaradó fehér port újra feloldjuk 5 ml diklór-metánban és fokozatosan, erőteljes keverés közben 10 ml diizopropil-étert adunk hozzá. A képződő csapadékot leszűrjük. A két csapadékot egyesítjük, vákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 0,7 g vegyületet kapunk. O.p.: 80-120 °C (bomlik). [oc]d20 = +5,1° (c = 1%, metanol).
4. példa
6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on L-(+)-arginin sója
3,63 g (7,4 mmól) 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2(1Htetrazol-5-il)[1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on és 1,29 g (2,4 mmól) L-(+)-arginin 75 ml metanollal készített '1 • · * · * · ·«»· «· ··· ·· *··
- 6 szuszpenzióját szobahőmérsékleten oldódásig keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot 80 ml meleg diklór-metánban feloldjuk, az oldatot papíron leszűrjük és 10 ml meleg diklór-metánnal mossuk. Fokozatosan, erőteljes keverés közben 120 ml diizopropil-étert adunk hozzá, majd 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, vákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 1,2 g vegyületet kapunk. O.p.: 120-200 ’C. [α]ο20 = +6,1° (c = 1%, metanol).
5. példa
6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on DL-lizin sója
0,98 g (2 mmól) 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on és 0,292 g (2 mmól) DL-lizin 10 ml metanollal készített szuszpenzióját melegítve oldódásig keverjük. Az elegyet papíron leszűrjük, 5 ml meleg metanollal mossuk. Erőteljes keverés közben lassan hozzáadunk 17 ml diizopropil-étert, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, a képződő fehér csapadékot leszűrjük, 10 ml metanol/diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú eleggyel, majd 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 60 °C-on foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 0,95 g vegyületet kapunk. O.p.: 200-204 °C (bomlik).
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait. Ezek szerint a vegyületek az angiotenzin ·« ···· «··· ·· * • · · · · » · • « ··· ««V « • t · V ·· 4 ·· · · ·· · »1 · * ···
II-vel szemben antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületeket hidroklór-tiaziddal kezelt spontán magas vérnyomású patkányoknál vizsgáltuk. Hímnemű patkányokat használtunk (SHR, Charles River Francé), amelyek 400-450 grammosak és amelyeket lefogva tartottunk 28 °C-on termosztált helyen (a nedvességtartalom 70-80 °C). A farok aljához 2 hüvelyt helyezünk: egy piezo-elektromos befogót, amelynek segítségével rögzítjük a farokpulzust (és a jel integrálásával a szív frekvenciáját), és egy pneumatikus felfújható hüvelyt, amelynek segítségével megállítjuk a véráramot akkor, amikor az ellennyomás megegyezik az állat szisztolés vérnyomásával.
Az állatokat előzetesen szoktatjuk a vérnyomás ilyen eljárással történő méréséhez.
Az állatokat orálisan előkezeljük, 6 mg/kg hidroklór-tiazidot injektálunk, hogy megnöveljük az áramló angiotenzin II arányt; 30 perccel az előkezelés után adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket orálisan 0,2 %-os Tween oldatban készített szuszpenzió formájában. Az állatokat a termosztált helyre visszük és megmérjük a vérnyomásukat (valamint a szívfrekvenciát) a kezelés után egy órával, 3 órával, 7 órával, 24 órával és 48 órával.
A vérnyomáscsökkentés százalékát alkalmazzuk abból a célból, hogy meghatározzuk a találmány szerinti sók angiotenzin II antagonista tulajdonságát.
Összehasonlítottuk a 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[21-(1Htetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on vízoldhatóságát szabad sav, dietanol-amin só és DL-lizin só formájában. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
• · · • · · szabad dietanol-amin DL-lizin formában só só
1. táblázat vízoldhatóság oldhatatlan <2 1,3 (g/i)
Ugyancsak megvizsgáltuk a 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2 (lH-tetrazol-5-il)[1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)on farmakokinetikai paramétereit patkánynál 10 mg/kg dózisban szabad sav, dietanol-amin só és DL-lizin só orális szuszpenzió formában történő adagolása után.
Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2. táblázat
| farmakokinetikus paraméterek | szabad formában | dietanol-amin só | DL-lizin só |
| Cmax(mg/ml) | 61 | 56 | 110 |
| AUCexp | 148 | 256 | 231 |
| cmax a maximális koncentrációt | jelenti | ||
| AUCeXp a görbe alatti | területet | jelenti |
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vegyület só formájában lényegesen jobban szívódik fel, mint szabad sav formájában.
• · ·
- 9 A 3. táblázatban feltüntetjük a fenti eljárással mért szisztolés vérnyomáscsökkentést a 6-butil-2-(2-fenil-etil)-5[ [2’-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin4(lH)-on szabad formában, dietanol-amin formában és DL-lizin formában orális szuszpenzióként történő adagolása után.
A dietanol-amin só és a DL-lizin só lényegesen nagyobb mértékben csökkenti a szisztolés vérnyomást, mint a szabad sav alakú vegyület, ezen kívül a sók hatása sokkal tartósabb is, mint a vegyületé önmagában.
3. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) A szisztolés vérnyomás orálisan százalékos változása
| szabad | 30 | -7 NS | -14° | -3 NS | 0 |
| forma | 100 | -9° | -13° | -7° | -7 NS |
| dietanol- | 30 | -18° | -24° | -21° | -13° |
| amin só | 100 | -26° | -30° | -30° | -16° |
| DL-lizin só | 30 | -22° | -25° | -27° | -9° |
| 100 | -25° | -35° | -41° | -22° |
NS : nem szignifikáns, p < 0,5
A dózist szabad vegyületre vonatkoztatva fejezzük ki.
A találmány szerinti sókat különféle magas vérnyomásos állapotok, valamint koszorúverőér, szív-, vese- vagy tüdőelégtelenségek és glaukóma kezelésére használhatók.
A találmány szerinti sók alkalmazhatók egyéb szív-érrendszeri hatású hatóanyagokkal, például diuretikumokkal, a-blokkolókkal, β-blokkolókkal, kálcium-antagonistákkal vagy angiotenzin I konverziós enzim inhibitorokkal együtt.
A találmány szerinti sók előfordulhatnak bármely olyan gyógyszerészeti formában, amely alkalmaz orális, parenterális, intramuszkuláris vagy rektális adagolással végzett kezelésre, lehetnek tehát tabletták, kapszulák, lágy kapszulák, steril oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és hasonlók.
Glaukóma kezelésére a találmány szerinti sókat kiszerelhetjük tabletták, lágy kapszulák, injektálható oldatok vagy helyi alkalmazású szer készítmények formájában.
A találmány szerinti sókat adagolhatjuk napi 1-1000 mg közötti dózisban egyszerre vagy több részben.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Három tautomer alakban előforduló, vagyis (I), (I') és (I) általános képletű származékok alkanol-amin és bázisos aminosav sói - képletekbenR1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben a gyűrűn szubsztituált heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ésR3 jelentése COOH-csoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenR1 jelentése butilcsoport,R2 jelentése fenil-etil-csoport, 4-metoxi-fenil-etil-csoport, 3-fluor-4-metoxi-fenil-etil-csoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-etil-csoport, 3-piridil-etil-csoport vagy4-piridil-etil-csoport, ésR3 jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport.
- 3. 6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'- (lH-tetrazol-5-il)- [ 1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on alkanol-amin és bázisos aminosav sói.
- 4. A 6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il) - [ 1,11-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on DL-lizin sója.
- 5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és valamely gyógyászatilag alkalmazható segédanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300340A FR2700543B1 (fr) | 1993-01-15 | 1993-01-15 | Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400108D0 HU9400108D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT70193A true HUT70193A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=9443056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400108A HUT70193A (en) | 1993-01-15 | 1994-01-14 | Salts of 4-pyrimidinone derivatives, process for producing them and their use in therapy |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0607077A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06271548A (hu) |
| KR (1) | KR940018365A (hu) |
| CN (1) | CN1096783A (hu) |
| AU (1) | AU5317694A (hu) |
| CA (1) | CA2113491A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ9494A3 (hu) |
| FI (1) | FI940185A (hu) |
| FR (1) | FR2700543B1 (hu) |
| HU (1) | HUT70193A (hu) |
| IL (1) | IL108342A0 (hu) |
| NO (1) | NO940131L (hu) |
| NZ (1) | NZ250678A (hu) |
| PL (1) | PL301900A1 (hu) |
| SK (1) | SK4794A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA94290B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990081093A (ko) | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
| GB0914287D0 (en) * | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672892B1 (fr) * | 1991-02-20 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-01-15 FR FR9300340A patent/FR2700543B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-11 EP EP94400058A patent/EP0607077A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-01-14 FI FI940185A patent/FI940185A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-14 AU AU53176/94A patent/AU5317694A/en not_active Abandoned
- 1994-01-14 SK SK47-94A patent/SK4794A3/sk unknown
- 1994-01-14 KR KR1019940000599A patent/KR940018365A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-14 JP JP6002469A patent/JPH06271548A/ja active Pending
- 1994-01-14 IL IL10834294A patent/IL108342A0/xx unknown
- 1994-01-14 NO NO940131A patent/NO940131L/no unknown
- 1994-01-14 CZ CZ9494A patent/CZ9494A3/cs unknown
- 1994-01-14 PL PL94301900A patent/PL301900A1/xx unknown
- 1994-01-14 CN CN94100610A patent/CN1096783A/zh active Pending
- 1994-01-14 NZ NZ250678A patent/NZ250678A/en unknown
- 1994-01-14 ZA ZA94290A patent/ZA94290B/xx unknown
- 1994-01-14 CA CA002113491A patent/CA2113491A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-14 HU HU9400108A patent/HUT70193A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL301900A1 (en) | 1994-07-25 |
| NO940131D0 (no) | 1994-01-14 |
| AU5317694A (en) | 1994-07-21 |
| CZ9494A3 (en) | 1994-08-17 |
| FI940185A (fi) | 1994-07-16 |
| FI940185A0 (fi) | 1994-01-14 |
| NO940131L (no) | 1994-07-18 |
| JPH06271548A (ja) | 1994-09-27 |
| FR2700543B1 (fr) | 1995-03-17 |
| HU9400108D0 (en) | 1994-05-30 |
| EP0607077A1 (fr) | 1994-07-20 |
| CN1096783A (zh) | 1994-12-28 |
| SK4794A3 (en) | 1995-01-12 |
| NZ250678A (en) | 1994-10-26 |
| KR940018365A (ko) | 1994-08-16 |
| ZA94290B (en) | 1994-08-17 |
| FR2700543A1 (fr) | 1994-07-22 |
| CA2113491A1 (en) | 1994-07-16 |
| IL108342A0 (en) | 1994-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2268314C (en) | Use of condensated (hetaryl-substituted) 1-benzal-3-pyrazol derivates for treating special diseases of the cardiovascular and the central nervous systems | |
| CA2036304C (en) | Pyrimidinedione derivatives, their production and use | |
| ES2248124T3 (es) | 4-aminopteridinas n-sustituidas, procedimiento para su obtencion y utilizacion de las mismas como medicamentos. | |
| EP0991627B1 (en) | Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same | |
| PT95929A (pt) | Processo para a prparacao de derivados de diazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| SK282116B6 (sk) | Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| PT736525E (pt) | Benzonitrilos e fluoretos como agonistas e antagonistas de 5-ht | |
| EP2919779A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| HU209591B (en) | Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2970698B2 (ja) | 新生物病の処置用のジフルオログルタミン酸とフォ−レ−ト類及びアンチフォ−レ−ト類とのコンジュゲ−ト類 | |
| HUT70193A (en) | Salts of 4-pyrimidinone derivatives, process for producing them and their use in therapy | |
| IL101014A (en) | Derivatives of 4-pyrimidinone preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA2564980A1 (en) | Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs | |
| CN109535068B (zh) | 吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
| CN102321074A (zh) | 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA2150609C (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition | |
| GB1598365A (en) | Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups | |
| WO2023209692A1 (en) | Inhibitors of rock2 | |
| CA2627403A1 (en) | Imidazo-pyridine containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs | |
| JP3032844B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体 | |
| AU2007238785B2 (en) | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| ES2216057T3 (es) | Nuevos derivados quinazolin-4-a,omp-2-(piperidin-1-ilo-4-sustituidos) que tienen actividad antihipertensora, un metodo para su preparacion y su uso farmaceutico. | |
| JPH04120072A (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |