HUT70050A - 3-acylamino-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
3-acylamino-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70050A HUT70050A HU9500434A HU9500434A HUT70050A HU T70050 A HUT70050 A HU T70050A HU 9500434 A HU9500434 A HU 9500434A HU 9500434 A HU9500434 A HU 9500434A HU T70050 A HUT70050 A HU T70050A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- alkoxy
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány új, többszörösen szubsztituált 3-(acil-amino) -5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-on-származékokra és ezek sóira, továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek abban különböznek más, ismert 1,4-benzodiazepin-származékoktól, hogy szerkezetük új és új farmakológiai hatásuk is. Ezek a vegyületek közelebbről olyan 1,4-benzodiazepin-származékok, amelyeknél a benzodiazepin-gyűrű 5-helyzetében kapcsolódó fenilcsoport legalább háromszorosan szubsztituált.
E különös szerkezet következtében a találmány szerinti vegyületeknek előre nem várt és rendkívül előnyös farmakológiai hatásuk van, közelebbről affinitást mutatnak a kolecisztokinin-receptorokhoz, még pontosabban a kolecisztokinin (CCK) receptorok vonatkozásában agonista hatásúak a pankreatikus amiláz tesztben.
A CCK olyan peptid, amely nagy mértékben eloszlik az agyon belül, különösen a cortex-ben, a striatum-ban, a hippocampus-ban, a ventrális tegmentum-ban, a septum-ban és a hypothalamus-ban.
A CCK kiválasztódik továbbá a vékonybél perifériális szintjén, hatása manifesztálódik elsősorban a hólyagösszehúzódás stimulálásában, az epekiválasztás növelésében, a pankreatikus enzim kiválasztásának szabályozásában, a gyomorösszehúzódásokra kifejtett hatásban és a bélmozgékonyságra kifejtett hatásban. Egyes esetekben a CCK hathat az arteriális vérnyomásra és befolyásolhatja az immunrend szert.
Bizonyos centrális neuronokbán a CCK együtt van jelen a dopaminnal. így szerepet játszik olyan biológiai mechanizmusoknál is, amelyekben egyébként az acetilkolin, gaba, szerotonin, opiátok, szomatosztatin, az úgynevezett P anyag és ioncsatornák vesznek részt.
A CCK beadásakor különböző fiziológiai változások mutatkoznak: szemhéjcsüngés, alacsony testhőmérséklet, magas vércukor és katalepszia, továbbá viselkedésbeli változások: csökkent mértékű mozgás, az explorálási tevékenység visszaesése, fájdalomérzet, a tanulási tevékenység romlása, a szexuális magatartás megváltozása és jóllakottság.
A fentiekre való tekintettel egy CCK-receptor agonistát, különösen egy CCKA-receptor agonistát hasznosítani lehet a gyógyászatban a táplálkozási szokások bizonyos zavarainak kezelésére, a diabétesz kezelésére, elhízás ellen, továbbá emocionális, szexuális és emlékezési viselkedés rendellenességeinek kezelésére, skizofrénia kezelésére, pszichózis kezelésére, a Parkinson-kór kezelésére, végül a gasztrointesztinális rendszer különböző megbetegedéseinek kezelésére [Drugs of the Future, 17(3), 197-206 (1992)].
Az eddig ismertté vált 1,4-benzodiazepin-származékok közül a CCKA-receptorok vonatkozásában jó affinitást mutatóak kivétel nélkül antagonista hatásúak.
A CCK-receptorok és a gasztrin vonatkozásában ligandumként viselkedő vegyületek ismeretesek a szakirodalomból, példaképpen a WO-93/20099 számú nemzetközi közrebocsátási iratra utalunk.
Ugyancsak példaképpen megemlíthető az (A) képletű, Devazepide triviális néven ismert vegyület, valamint a (B) képletű, L-365260 számmal jelölt vegyület.
A szakirodalomból ismertek továbbá olyan CCK-receptor agonisták, amelyek peptid típusúak vagy a találmány szerinti vegyületek szerkezetétől igen eltérő szerkezetűek. Példaképpen utalhatunk a 0,383,690 és 0,376,849 számú európai közrebocsátási iratokra, továbbá a WO 90/06937 számú nemzetközi közzétételi iratra.
A találmány szerinti vegyületek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
Rj jelentése (i) hidrogénatom;
(ii) 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
(iii) -CH2-CHOH-(CH2)m-Z általános képletű csoport, és ebben a képletben m értéke 0 vagy 1 és Z jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy Z jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, vagy (iv) -(CH2)nC0Ro általános képletű csoport, és ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, Ro jelentése -0R2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy alternatív módon R2 és R3 telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik;
RII jelentése (i) RHa jelölésű nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoport, éspedig kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil- vagy indolilcsoport, és az utóbbi nitrogénatomján adott esetben helyettesítve van egy W jelölésű csoporttal (W jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoport) vagy -(CH2)nC0Ro általános képletű csoporttal, és az utóbbiban n és Ro jelentése Rj jelentésénél megadott, vagy (ii) (Rnb) általános képletű csoport, és ebben a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
*1/ *2 és X3 egymástól függetlenül halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; és
X4 jelentése hidrogénatom vagy azonos Χχ, X2 vagy X3 jelentésével.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az • · ·
- 6 (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit is.
Az alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk.
A telített vagy telítetlen heterociklusos csoport” kifejezés alatt aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoportokat, éspedig a furanil-, tiofenil-, pirrolil-, imidazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, piridinil- vagy morfolinilcsoportot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoport ják képezik azok, amelyeknél Χχ 2-helyzetű, X2 4-helyzetű, X3 6-helyzetű és X4 a fenilgyűrű 3- vagy 5-helyzetében kapcsolódik.
Ezek közül a vegyületek közül is előnyösek azok, amelyeknél az Χχ, X2, X3 és X4 szubsztituensek közül legalább három 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, különösen az aromás gyűrű 2-, 4- és 6-helyzetében kapcsolódó metil- vagy metoxicsoportot; továbbá RjXa jelentése előnyösen adott esetben szubsztituált indolilcsoport.
Az előnyös vegyületek egy további csoportját alkotják azok, amelyeknél az Χχ, X2, X3 és X4 szubsztituensek közül kettő 2-helyzetben kapcsolódó, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, illetve 6-helyzetben kapcsolódó, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
Ha Χχ, X2 vagy X3 jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen klóratom, de jelenthet fluor-, bróm- vagy jódatomot is.
Az összes találmány szerinti vegyület szimmetria7
centrumot tartalmaz, így optikai izomerek formájában lehet. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen izomert, akár szeparáltan, akár elegy formájában.
A szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók lehetnek például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, főszfórsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesawal, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsawal, glioxilsavval, aszparáginsawal, alkán-szulfonsavakkal, így például metán-szulfonsawal vagy etán-szulfonsawal, aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal, valamint aril-karbonsavakkal képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik, amelyeknél Rjj jelentése (Rna’) általános képletű csoport, továbbá W, Χχ, X2, X3 és X4 jelentése a korábban megadott.
Az előnyös találmány szerinti vegyületek közül a következőket említhetjük példaképpen:
N- [ 2,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -l-metil-2-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-3-il] -ΙΗ-2-indol-karboxamid;
[N- [2,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -l-metil-2-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-3-il] -1H-2- (amino-karbonil) -1H-indol-l-il]-ecetsav;
metil-{N- [2,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -1-me* · ·♦ · ♦ ·· • · · · ·« · • · · · ·· ··· ·· · · ·
- 8 til-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-1H-2-(amino-karbonil)-indol-l-il}-acetát;
jobbraforgató N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-ΙΗ-2-indol-karboxamid;
[N-[2,3-dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-ΙΗ-2-indol-karboxamid.
A találmány szerinti vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Ha Rji jelentése az RIIa jelölésű, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű 3-amino-5-(szubsztituált fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on-származékot az aminocsoport acilezésére alkalmazott körülmények között valamely RuaCOOH általános képletű karbonsav-származékkal - a képletben Rna reakcióképes csoportjai adott esetben védettek lehetnek - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy megfelelő savhalogeniddel, savanhidriddel vagy a peptid-szintézis során szokásosan használt reagensekkel előállított reakcióképes észterével reagáltatjuk.
Ha a funkciós csoportok védve vannak, akkor a reagáltatást követően megfelelő műveletekben ezek a védőcsoportok eltávolíthatók.
Az RIIaCOOH általános képletű savak közül néhány ismert, sőt kereskedelmi forgalomban kapható; mások előállíthatok hasonló vegyületek előállítására ismert módszerekhez hasonló módon, különösen a 432,040 számú európai közrebo- 9 csátási iratban ismertetett módszerek szerint.
Ha Rji jelentése (Rjjb) általános képletű csoport a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott
- előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű amino-benzodiazepin-származékot valamely (VIII) általános képletű szubsztituált fenil-izocianát-származékkal reagáltatunk. Ezek az izocianát-származékok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
A (II) általános képletű 3-amino-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok, továbbá a következőkben ismertetésre kerülő (V) , (VI) és (VII) általános képletű köztitermékek új vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatok, hogy valamely (III) általános képletű szubsztituált benzol-származékot - a képletben Χχ, X2, X3 és X4 jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (IV) általános képletű izatinsav-anhidrid-származékkal - a képletben Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (V) általános képletű difenil-keton-származékot - a képletben Xj, X2, X3, X4 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely Hal-CH2COC1 általános képletű halogén-keton-származékkal - a képletben Hal jelentése előnyösen bróm- vagy klóratom - reagáltatunk, az ekkor kapott köztiterméket ezután ciklizáljuk, például ammónia jelenlétében, amikor egy (VI) általános képletű benzodiazepin-származékot
- a képletben Χχ, X2, X3, X4 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapunk, mimellett ha Rj jelentése • ·
- 10 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor egy megfelelő (VI) általános képletű vegyület előállítható egy, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű amid alkilezése útján, e célra alkilezőszerként egy Alkl általános képletű jód-származékot - a képletben Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - használva, majd egy így kapott (VI) általános képletű oxim-származékot kálium-terc-butiláttal és izoamil-nitrittel [(CH3)2CH-CH2-CH2-ONO] reagáltatunk, amikor egy (VII) általános képletű benzodiazepin-származékot - a képletben Rj, Xj, X2, X3 és X4 jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapunk, majd ennek a vegyületnek az oximcsoportját hidrogénnel redukáljuk katalizátorként például szénhordozós ruténiumkatalizátort használva, majd egy így kapott (II) általános képletű amino-benzodiazepin-2-on-származékot - a képletben Xj, X2, X3, X4 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely RjyaCOOH általános képletű karbonsavval - a képletben Rna jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig valamely (VIII) általános képletű fenil-izocianát-származékkal - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, valamely (I) általános képletű célvegyületet vagy sóját kapva.
A (II) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és savaddíciós sóik, továbbá a (V), (VI) és (VII) általános képletű köztitermékek mind-mind új vegyületek.
A (II) általános képletű 3-amino-benzodiazepin-2-on-származékok a szakirodalomból jól ismert módszerekkel ál• · 4
- 11 líthatók elő, például a WO/9307130 számú nemzetközi közrebocsátási irat értelmében valamely (VII) általános képletű oxim-származékot redukálásnak vetünk alá katalitikus hidrogénezéssel vagy egy alkalmas fémet használva savas körülmények között. Az e célra alkalmazható hidrogénező katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk nemesfém-tartalmú katalizátorokat, így például szénhordozóra felvitt ruténiumot vagy ródiumot. Ezt a reagáltatást előnyösen egy alkalmas szerves oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban 60 °C és 70 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 60 ’C-on hajtjuk végre. A fémeket alkalmazó redukáló módszerekre példaképpen megemlíthetjük a cink és a trifluor-ecetsav együttes alkalmazását egy alkalmas oldószerben, például ecetsavban 40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken.
A (VII) általános képletű oxim-szármázékok előállíthatok izoamil-nitrittel végzett reagáItatásban egy bázis, így egy alkálifém-alkoholát, például kálium-terc-butilát jelenlétében, például a Bock, M.G. és munkatársai által a J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A (VI) általános képletű benzodiazepin-származékok előállíthatok a Bock, M.G. és munkatársai által a J. Org. Chem., 52 , 3232-3239 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módon úgy, hogy ciklizálási reakciót hajtunk végre egy Hal-CH2-COCl általános képletű halogén-keton-származék és egy» ugyancsak a Bock és munkatársai által ismertetett módon előállítható (V) általános képletű difenil-keton-származék között. Az (V) általános képletű difenil-keton-szár12 mazékok előállíthatok Rj helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű izatinsav-anhidrid-származékokból.
Ha Rj jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor a (VI) általános képletű benzodiazepin-származékok előállíthatók a megfelelő, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek alkilezése útján, e célra egy alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet használva egy szerves oldószerben, például dimetil-formamidban egy AlkX általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom - együtt a 167 919 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A (II) általános képletű 3-amino-benzodiazepin-2-on-származékok előállíthatók a WO 93/07130 számú nemzetközi közrebocsátási iratban vagy a 167 919 vagy 540 039 számú európai szabadalmi leírásokban vagy pedig az Evans, B.E. által a J. Med. Chem. , 31, 2235 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módon, vagy ilyen módszerek megfelelő adaptálásával .
A 3-amino-benzodiazepin-2-on-származékok, különösen az 5-helyzetben tetraszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó származékok előállítására egy alternatív módszer a Bock, M.G. és munkatársai által a J. Org. Chem., 52, 3232 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer adaptálása. A difenil-keton-származékok előállíthatók a Lewis, J.R. és munkatársai által a Tetrahedron, 37, 209 (1981) szakirodalmi he• ·
- 13 lyen ismertetett módszer adaptálásával úgy, hogy 2-metil-1,3-benzoxazin-4-ont egy aril-lítium reagenssel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű, optikailag tiszta vegyületek előállítását végezhetjük a Bock, M.G. és munkatársai által a J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer adaptálásával, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban leírt módon a 2. reakcióvázlat szerint.
A találmány továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek a CCK receptorok vonatkozásában agonista hatásúak. A CCKA receptorok vonatkozásában mutatott affinitásukat in vitro tanulmányozhatjuk. Ez az affinitás a CCKA receptorok vonatkozásában szelektív módon jelenik meg 0,5 nmól és 100 nmól között a CCKB receptorokhoz képest, sőt az 1. példa szerinti vegyület esetében például a szelektivitás a két receptor irányában mutatott affinitás között akár 10 000-szeres lehet.
Ugyanakkor más találmány szerinti vegyületek, például a 6. és 7. példa szerinti vegyületek affinitást mutatnak a CCKB receptorok vonatkozásában, mely affinitás azonos vagy akár nagyobb lehet, mint a CCKA receptor vonatkozásában mutatott affinitás.
A CCKA receptorok irányában mutatott agonista hatás tanulmányozható a következőképpen a képződött amiláz mérése
- 14 útján. 18 órán át éheztetett patkány hasnyálmirigyét enzimatikus (kollagenáz) emésztésnek vetjük alá, amikor pankreatikus acinusos sejteket kapunk. Az így kapott sejttenyészetből 485 μΐ térfogatú aliguotokat inkubálunk 37 °C-on 30 percen át az agonista növekvő koncentrációinak jelenlétében a Jensen és munkatársai által a J. Bioi. Chem., 257(10), 5554 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Az inkubálást 15 másodpercen át tartó centrifugálás útján szakítjuk meg. A felülúszót jeges fürdőben tartjuk, miközben mérjük amiláz-tartalmát a Ceska és munkatársai által a Clin. Chim. Acta, 26, 437 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel (phadbas-reagens) . A vizsgálandó vegyűleteket dimetil-szulfoxidban, majd az inkubáláshoz alkalmazott pufferben oldjuk.
A találmány szerinti vegyületek CCK-receptor agonistaként viselkednek, mimellett EC5Q-értékük (a vegyületnek az a koncentrációja, amely magával a CCK-val kapott maximális hatás 50 %-át váltja ki) 1 nmól nagyságrendű.
A fentiekben ismertetett in vitro kísérletben mutatott agonista hatás igazolható in vivő epeürítési kísérletben éheztetett egereken a Gully, D. és munkatársai által az European J. Pharmacol., 232, 13-19 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A vegyűleteket orálisan adjuk be az egerek leölése előtt 1 órával. Az epevezetéket eltávolítjuk, majd megmérjük. A mg/testtömeg kg egységekben kifejezett eredmények alapján kiszámítható, hogy például a
10. példa szerinti vegyület esetében az ED5Q-érték 0,3 mg/testtömeg kg.
- 15 Kövétkezésképpen tehát joggal állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket CCK-receptor agonistaként hasznosíthatjuk olyan gyógyászati készítményekben, amelyekkel a táplálkozásbeli rendellenességek, éhezés, diabétesz, emocionális, szexuális és emlékezési viselkedés rendellenességei, a pszichózis és különösen a skizofrénia, a Parkinson-kór és a gasztrointesztinális rendszer különböző rendellenességei kezelhetők.
Az (I) általános képletű vegyületeknek csak csekély a toxicitása, a fentiekben említett megbetegedések és rendellenességek kezelése szempontjából még elfogadható.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát emlősök, beleértve az embert, kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók.
Dózisuk függ többek között a kezelés módjától, a konkrét esetben kezelendő betegség jellegétől, továbbá egyéb tényezőktől, de általában felnőttek esetén orális beadásnál napi 0,05 mg és 100 mg közötti. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos módon állíthatók elő, és beadhatók például digesztív vagy parenterális úton.
Az orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyag lehet egységdózisok formájában szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ezek a gyógyászati készítmények tehát felhasználhatók a humán és az állatgyógyászatban. Az alkalmas egységdózisok orális beadás esetén a tabletták, zselatin-kapszulák, porok, granulátumok ···
- 16 és orális oldatok vagy szuszpenziók, továbbá szublingvális és bukkális beadásra alkalmas formák, illetve szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris beadásra alkalmas formák, végül a rektális beadásra alkalmas formák.
Ha tabletta formájú szilárd készítményt állítunk elő, akkor a fő hatóanyagot összekeverjük olyan segédanyagokkal, mint például a zselatin, keményítő, laktóz, magnézium-sztearát, talkum vagy gumiarábikum. A tabletták be lehetnek vonva szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal, vagy pedig olyan módon lehetnek kezelve, hogy elnyújtott vagy késleltetett hatásúak, illetve a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget adnak le folyamatosan.
Zselatin-kapszula formájú készítmény állítható elő úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy megfelelő hígítóanyaggal, majd az így kapott keveréket lágy vagy kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
Szirup vagy elixír formájú készítmény tartalmazhat a hatóanyagon kívül egy édesítőszert, előnyösen kalóriamentes édesítőszert, antiszeptikumként metil-parabént és propil-parabént, továbbá ízesítőszert és egy alkalmas színezéket.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel, vagy szuszpendálószerekkel, például polivinil-pirrolidonnal, valamint édesítőszerekkel vagy ízesítőkkel együtt tartalmazzák.
Rektális beadás céljából kúpokat alkalmazunk, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük
·* · • · · *· ···
- 17 rektális hőmérsékleten megolvadni képes hordozóanyaggal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikolokkal.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris beadásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat hasznosítunk, amelyek a hatóanyagon túlmenően farmakológiailag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
A hatóanyag formulázható mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
A gyógyászati készítmények olyan dózisegységek formájában lehetnek, amelyek hatóanyagot 0,05 mg és 100 mg közötti mennyiségben tartalmaznak.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott olvadáspont-értékeket kapilláris módszerrel határoztuk meg, illetve °C-ban adjuk meg.
I. referenciapélda (2, 6-Dimetoxi-4-metil-fenil) (2-metil-amono-fenil) -keton (1. vegyület)
-20 °C-on 30 g 3,5-dimetoxi-toluol 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 129 ml, hexánnal készült 1,6 mólos butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük -20 °C-ra, majd kis adagokban 36,67 g N-metil-izatinsav-anhidridet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 2 órán át keverjük, 500 ml vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. így 78 %-os hozammal 215 °C olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
A következő vegyületek is ugyanilyen módon állíthatók elő:
(2,4,6-trimetoxi-fenil) (2-metil-amino-fenil) -keton;
op.: 190 °C, hozam: 86 % (2. vegyület);
(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil) (2-metil-amino-fenil)-keton; op.: 141 °C, hozam: 81 % (3. vegyület);
II. referenciapélda
Ν-Γ2 - (2,6-Dimetoxi-4-metil-benzoil) -fenil1-N-metil-bróm-acetamid - (4. vegyület) g (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) (2-metil-amino-fenil)-keton 100 ml diklór-metán és 20 ml víz elegyével készült, -10 ’C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 6,34 g bróm-acetil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 2 órán át intenzíven keverjük. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk egymástól a kiülepedést követően, majd a szerves fázist vízzel alaposan mossuk, vízmen tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, így 99 %-os hozammal 121 °C olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
A következő vegyületek is ugyanilyen módon állíthatók elő:
N- [2- (2,4,6-trimetoxi-benzoil) -fenil] -N-metil-bróm-acetamid op.: 118 °C, hozam: 92 % (5. vegyület);
N-[2-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-benzoil)-fenil] -N-metil-bróm-acetamid; olaj, hozam: 100 % (6. vegyület);
III, referenciapélda
1.3- Dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on - (7. vegyület) g N-[2-(2,6-dimetoxi-4-metil-benzoil) -fenil]-Nmetil-bróm-acetamid 300 ml metanollal készült oldatán -10 °C-on 2 órán át ammóniagázt buborékoItatunk át, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és ezután szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel alaposan mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva.
A tiszta terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor 89 %-os hozammal 200 °C olvadáspontú fehér kristályok különíthetők el.
A következő vegyületek is ugyanilyen módon állíthatók elő:
1.3- dihidro-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-metil-l, 4-benzodi20 azepin-2-on; ορ.: 161 °C, hozam: 89 % (8. vegyület);
1.3- dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on; op.: 180 °C, hozam: 84 % (9. vegyület) .
IV. referenciapélda
1.3- Dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-3-(hidroxi-imino) -1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on - (10. vegyület) g 1,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l, 4-benzodiazepin-2-on 300 ml toluollal készült szuszpenziójához -20 °C-on kis adagokban hozzáadunk 7,8 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott keverék hőmérsékletét 35 perc leforgása alatt lassan, 0 °C-ra emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután visszahűtjük -20 °C-ra, majd cseppenként hozzáadjuk 3,9 g izoamil-nitrit 50 ml toluollal készült oldatát. Ezután 0 °C-on 90 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegy pH-értékét 4-re beállítjuk ecetsavval, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 76 %-os hozammal 150 °c olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
A következő vegyületek is ugyanilyen módon állíthatók elő:
1.3- dihidro-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on; op.: 155 °C, hozam: 80 % (11. vegyület);
1.3- dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on; op.: 144 °C, hozam: 83 % (12. ve21 gyület).
V. referenciapélda
3-Amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-on - (13, vegyület)
6,4 g 1,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-3-(hidroxi-imino)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on 180 ml metanollal készült oldatát bemérjük 1,32 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós ruténiumkatalizátorral együtt autoklávba, majd a keveréket 60 °C-ra felmelegítjük és ezután 6 bar hidrogén-nyomáson 22 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal felveszszük, majd az így kapott oldatot tisztításnak vetjük alá sózással oxalátsó köztiterméken keresztül. A kívánt termék oxalátsójának 170 °C-on olvadó, beige színű kristályait kapjuk 80 %-os hozammal.
A következő vegyületek is ugyanilyen módon állíthatók elő:
3-amino-l,3-dihidro-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on-oxalát; op.: 155 °C, hozam: 83 % (14. vegyület) és
3-amino-l,3-dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l , 4-benzodiazepin-2-on; olaj, hozam: 75 % (15. vegyület) .
(II) általános képletű vegyületek diasztereomerieinek elkülönítése
VI. referenciapélda
1. lépés
1,73 g 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont feloldunk 30 ml dimetil-formamidban 1,42 g BOC-D-fenil-alaninnal együtt, majd az így kapott oldatot 5 ’C-ra lehűtjük és ezután hozzáadunk 1,07 ml trietil-amint, majd 2,4 g BOP-t. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, a fázisok ülepedését követően elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor olajos maradékként kvantitatív hozammal 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-propionamidot (16. vegyület) kapunk, mely vegyületet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk.
2. lépés ml etil-acetátban feloldunk 4,6 g, a fenti 1. lépésben kapott 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-propionamidot, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, ezt követően pedig cseppenként hozzáadunk 30 ml, etil-acetáttal készült 5N sósavoldatot.
Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel alaposan átmossuk és szárítjuk. így 90 %-os hozammal 165 °C olvadás• · ·
- 23 pontú fehér kristályok alakjában 2-amino-N-[2,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-propionamidot (17. vegyület) kapunk.
3. lépés
A fenti 2. lépésben kapott diasztereomer-keveréket preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszerrel szeparálásnak vetjük alá. Ennek során axiális dinamikus kompressziót alkalmazva PROCHROM LC50 berendezésen dolgozunk. A stacioner fázis 100 A porozitású KROMASIL reverz fázis. Az eluálást izokratikus módon hajtjuk végre 120 ml/perc átfolyási sebességgel olyan elegyet hasznosítva, amely egyrészt 65 térfogat% mennyiségben 1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó vízből, másrészt 35 térfogat% mennyiségben acetonitril és víz 90 : 10 térfogatarányú, 0,8 °/oo trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyéből áll. 220 nm-nél ibolyántúli detektálást végzünk. A fenti lépésben kapott racém elegyből 3,7 g-ot használva, majd fagyasztva szárítást és lúgosítást végezve, mindkét sztereoizomert hab formájában kapjuk, külön-külön 45 %-os hozammal.
VII. referenciapélda
Ebben a példában a 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -1-metil-l, 4-benzodiazepin-2-on jobbraforgató és balraforgató enantiomerjeit állítjuk elő.
A két enantiomer két lépésben állítható elő a korábbiakban ismertetett módon előállított kétféle diasztereoizomerből, az Edman, P. által az Acta Chem. Scand. , 4., 283 (1950) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett klaszszikus Edman-degradációs módszert alkalmazva.
A ~i óbbra forgató enantiomer előállítása
1» lépés (18. vegyület)
A VI. referenciapélda 3. lépésében kapott diasztereoizomerből 720 mg-ot feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 210 mg fenil-izotiocianátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 95 %-os hozammal 140 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
2. lépés
A fenti lépésben kapott tiokarbamid-származékhoz 860 mg-ot feloldunk 20 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 5 °C-ra lehűtjük, ezt követően pedig cseppenként hozzáadunk 10 ml, etil-acetáttal készült 5N sósavoldatot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol, víz és ecetsav 90 : 10 : 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Végül bepárlás után 139 °C olvadáspontú kristályokat kapunk 89 %-os hozammal [α]20ρ - + 140° (c = 0,2, CH3OH).
A balraforgató enantiomer (19. vegyület) előállítása
A balraforgató enantiomert hasonló módon állíthatjuk elő, a másik diasztereoizomerrel hajtva végre az Edman-lebontást. így 85 %-os hozammal 139 °C olvadáspontú kristá• · ·
- 25 lyokat kapunk [α]20ο = “146° (c = 0,2, CH30H).
1. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = 2-indolilcsoport; = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-CH3; X4 = H.
-5 °C-on 0,47 ml piridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,68 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően 30 perc leforgása alatt keverés közben kis adagokban beadagolunk 208 mg indol-2-karbonsavat, majd ezután kis adagokban 400 mg 3-amino-1,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 16 órán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 79 %-os hozammal az N-[2,3-dihidro- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι, 4-benzodiazepin-3-il]-ΙΗ-2-indol-karboxamid 310 °C bomláspontú, fehér színű kristályait kapjuk.
2. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = 2-indolilcsoport; ΧΣ = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-OCH3; X4 = H.
Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont használva 87 %-os hozammal a 297 °C olvadáspontú N-[2,3-dihidro-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-1H-2-indol-karboxamid állítható elő.
3. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rnc) képletű csoport; Χχ = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-CH3; X4 = H.
°C-on 0,37 g 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,28 g l-(metoxi-karbonil-metil)-lH-indol-2-karbonsavat, 578 mg BOP-t és 0,303 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott kristályokat diizopropil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. így 77 %-os hozammal 242 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában metil {N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-2-(amino-karbonil)-indol-l-il}-acetátot kapunk.
4. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rud) képletű csoport; Χχ = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-CH3; X4 = H.
220 mg {N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-2-(amino-karbonil)-indol-l-il}-acetát 10 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét kálium-hidrogén-szulfáttal 3-ra beállítjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott {N-[2,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-(amino-karbonil)-lH-indol-l-il}-ecetsavat diizopropil éterből kristályosítjuk, amikor 75 %-os hozammal 138 °C olvadáspontú, fehér színű kristályokat kapunk.
5. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rjid) képletű csoport; X! = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-CH3; X4 = H.
mg 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,022 ml 2-klór-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 91 %-os hozammal a 260 °C olvadáspontú 3-(2-klór-fenil-ureido)-1,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont kapjuk.
6. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rjie) képletű csoport; Xx = 2-OCH3; X2 = 6-OCH3; X3 = 4-CH3; X4 = H.
Az 5. példában ismertetett módon 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont 3-metil-fenil-izocianáttal kondenzálva 94 %-os hozammal a 260 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi>-4-metil-fenil)-l-metil-3-(3-metil-fenil-ureido)-1,4-benzodiazepin-2-on állítható elő.
7. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rjie) képletű csoport; Xi = 2-OCH3; X2 = 4-OCH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H.
3-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil) -1,4-benzodiazepin-2-ont 3-metil-fenil-izocianáttal kondenzálva 94 %-os hozammal a 240 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-l-metil-3- (3-metil-fenil-ureido) -5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1,4-benzodiazepin-2-on állítható elő.
8. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = (Rjjf) képletű csoport; Xx = 2-OCH3; X2 = 4-OCH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H.
A 7. példában ismertetett módon eljárva, de 2-metil-fenil-izocianátot használva 92 %-os hozammal a 250 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-l-metil-3-(2-metil-fenil-ureido)-5-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1,4-benzodiazepin-2-on állítható elő.
9. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = 2-indolilcsoport; = 2-OCH3; X2 = 4-CH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H; balraforgató enantiomer.
3-amino-l,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on balraforgató enantiomerjéből 0,38 g 10 ml dimetil-formamiddal készült, 5 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,52 g BOP-t és 0,19 g indol-2-karbonsavat, majd 0,23 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket szilika gélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva, A tiszta terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így az (-)-N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-f enil) -l-metil-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-3-il ] -lH-indol-2-karboxamid 135 °C olvadáspontú, fehér színű kristályait kapjuk 81 %-os hozammal. [a]20D = -408°, (c = = 0,35, IN HCI/CH3OH - 50/50).
10. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = 2-indolilcsoport; Xj = 2-OCH3; X2 = 4-CH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H; jobbraforgató enantiomer.
A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként a 3-amino-l,3-dihidro-5- (2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -1-metil-l, 4-benzodiazepin-2-on jobbraforgató enantiomerjét használva. így 78 %-os hozammal 135 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában jobbraforgató ( + )-N-[2,3-dihidro-5-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil) -l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-lH-indol-2-karboxamid 135 °C olvadáspontú, fehér színű kristályait kapjuk 78 %-os hozammal. [α]20ο = +412°, (c = = 0,32, IN HCI/CH3OH - 50/50).
11. példa (I) általános képletű vegyület, Rj = CH3; Rjj = 2-indolilcsoport; Xj = 2-OCH3; X2 = 3-OCH3; X3 = 6-OCH3; X4 = 4-CH3.
A 3. példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagokként 3-amino-l,3-dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4- 30 -metil-fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-ont és indol-2-karbonsavat használva 68 %-os hozammal 290 °C olvadáspontú kristályok alakjában az N-[2,3-dihidro-5-(2,3,6-trimetoxi-4-metil-fenil)-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il]-lH-indol-2-karboxamid állítható elő.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik - az (I) általános képletbenRj jelentése (i) hidrogénatom;(ii) 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;(iii) -CH2-CHOH-(CH2)in-Z általános képletű csoport, és ebben a képletben m értéke 0 vagy 1 és Z jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy Z jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, vagy (iv) -(CH2)nC0Ro általános képletű csoport, és ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, Ro jelentése -0R2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy alternatív módon R2 és R3 telített vagy telítetlen heteroβ ·- 32 ciklusos csoportot képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik;RII jelentése (i) Riia jelölésű nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoport, éspedig kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil- vagy indolilesöpört, és az utóbbi nitrogénatomján adott esetben helyettesítve van egy W jelölésű csoporttal (W jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoport) vagy -(CH2)nCORo általános képletű csoporttal, és az utóbbiban n és Ro jelentése Rj jelentésénél megadott, vagy (ii) (Rnb) általános képletű csoport, és ebben a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport;»1, »2 és X3 egymástól függetlenül halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent; ésX4 jelentése hidrogénatom vagy azonos Xj, X2 vagy X3 jelentésével.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rjj jelentése (Rna·) általános képletű csoport, továbbá W, X1# X2, X3 és X4 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rjj jelentése (Rnb) általános képletű csoport, továbbá Y, W, Xlz X2, X3 és X4 je lentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Xx 2-helyzetu, X2 4helyzetű, X3 6-helyzetű és X4 a fenilgyűrű 3- vagy 5-helyzetében kapcsolódik.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, azzal jellemezve, hogy Xx jelentése 2-helyzetű, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, X2 jelentése í6-helyzetű, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, míg X3, X4, Rx és Rxx jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Xx, X2, X3 és X4 szubsztituensek közül legalább három 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta formában.
- 8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik - az (I) általános képletbenRj jelentése (i) hidrogénatom;(ii) 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;(iii) -CH2-CHOH-(CH2)m-Z á ltalános képletű csoport, és ebben a képletben m értéke 0 vagy 1 és Z jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, haló• ·- 34 génatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy Z jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, vagy (iv) -(CH2)nCORo általános képletű csoport, és ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, Ro jelentése -0R2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy alternatív módon R2 és R3 telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik;RII jelentése (i) Riia jelölésű nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoport, éspedig kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil- vagy indolilcsoport, és az utóbbi nitrogénatomján adott esetben helyettesítve van egy W jelölésű csoporttal (W jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoport) vagy -(CH2)nC0Ro általános képletű csoporttal, és az utóbbiban n és Ro jelentése Rj jelentésénél megadott, vagy (ii) (Rnb) általános képletű csoport, és ebben a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport;, X2 és X3 egymástól függetlenül halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent; ésX4 jelentése hidrogénatom vagy azonos Xj, X2 vagy X3 jelentésével előállítására, azzal jellemezve, hogya) Rji helyén Rjja jelölésű, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű 3-amino-5-(szubsztituált fenil)-1-metil-l,4-benzodiazepin-2-on-származékot az aminocsoport acilezésére alkalmazott körülmények között valamely RjjaCOOH általános képletű karbonsav-származékkal - a képletben Rjja reakcióképes csoportjai adott esetben védettek lehetnek - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagyb) valamely (III) általános képletű szubsztituált benzol-származékot - a képletben Xf, X2, X3 és X4 jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (IV) általános képletű izatinsav-anhidrid-származékkal - a képletben Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (V) általános képletű difenil-keton-származékot - a képletben Χχ, X2, X3, X4 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely Hal-CH2COC1 általános képletű halogén-keton-származékkal a képletben Hal jelentése előnyösen bróm- vagy klóratom reagáltatunk, az ekkor kapott köztiterméket ezután ciklizáljuk, például ammónia jelenlétében, amikor egy (VI) általános képletű benzodiazepin-származékot - a képletben Χχ, X2, X3, X4 és Rx jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapunk, mimellett ha Rj jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor egy megfelelő (VI) általános képletű vegyület előállítható egy, Rx helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű amid alkilezése útján, e célra alkilezőszerként egy Alkl általános képletű jód-származékot - a képletben Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - használva, majd egy így kapott (VI) általános képletű oxim-származékot kálium-terc-butiláttal és izoamil-nitrittel [(CH3)2CH-CH2-CH2-ONO] reagáltatunk, amikor egy (VII) általános képletű benzodiazepin-származékot a képletben Rj, Χχ, X2, X3 és X4 jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapunk, majd ennek a vegyületnek az oximcsoportját hidrogénnel redukáljuk katalizátorként például szénhordozós ruténiumkatalizátort használva, majd egy így kapott (II) általános képletű amino-benzodiazepin-2-on-származékot - a képletben Χχ, X2, X3, X4 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely RjjaCOOH általános képletű karbonsavval - a képletben RjXa jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig valamely (VIII) általános képletű fenil-izocianát-származékkal - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános kép4 ♦··- 37 letű célvegyületet sztereoizomerjeire szeparálunk és/vagy savaddíciós sóvá alakítunk.
- 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egységdózis formájú.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-100 mg hatóanyagot tartalmaz legalább egy gyógyszergyártási segédanyaggal együtt.
- 12. (II) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomer jeik és savaddíciós sóik - a (II) általános képletben RI jelentése (i) hidrogénatom;(ii) 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;(iii) -ch2-choh-(CH2)m-z általános képletű csoport, és ebben a képletben m értéke 0 vagy 1 és Z jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy Z jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, ·· · telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, vagy (iv) -(CH2)nC0Ro általános képletű csoport, és ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, Ro jelentése -0R2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy alternatív módon R2 és R3 telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik;Xl, X2 és X3 egymástól függetlenül halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; ésX4 jelentése hidrogénatom vagy azonos Xf, X2 vagy X3 jelentésével.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401642A FR2716194B1 (fr) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR9408665A FR2716195B1 (fr) | 1994-02-14 | 1994-07-12 | Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500434D0 HU9500434D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT70050A true HUT70050A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=26230950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500434A HUT70050A (en) | 1994-02-14 | 1995-02-13 | 3-acylamino-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5719143A (hu) |
| EP (1) | EP0667344A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07300467A (hu) |
| KR (1) | KR950032145A (hu) |
| CN (1) | CN1053438C (hu) |
| AU (1) | AU692202B2 (hu) |
| CA (1) | CA2142411A1 (hu) |
| FI (1) | FI950625A (hu) |
| FR (1) | FR2716195B1 (hu) |
| HU (1) | HUT70050A (hu) |
| IL (1) | IL112589A (hu) |
| NO (1) | NO307784B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270478A (hu) |
| PL (1) | PL179904B1 (hu) |
| TW (1) | TW427982B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
| US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6552013B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-04-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| GB9920872D0 (en) | 1999-09-04 | 1999-11-10 | Glaxo Group Ltd | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
| GB0011092D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) |
| US20040167146A1 (en) * | 2002-01-22 | 2004-08-26 | Karen Jackson | Method of treatment |
| US6713470B2 (en) * | 2002-01-22 | 2004-03-30 | Ml Laboratories Plc | Method of treatment |
| US20040043990A1 (en) * | 2002-04-09 | 2004-03-04 | Karen Jackson | Method of treatment |
| GB0221923D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CA2499322C (en) * | 2002-09-20 | 2012-04-24 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiapine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2007529261A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | コンティピ リミテッド | 女性骨盤臓器脱出症治療装置 |
| CN1950374A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-04-18 | 辉瑞产品公司 | 四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物 |
| WO2010067233A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Pfizer Inc. | 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir) |
| CN102924448B (zh) * | 2012-09-19 | 2015-02-25 | 渤海大学 | 生物碱cryptolepine类似物吲哚并喹啉酸化合物及制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5023532B2 (hu) * | 1971-09-09 | 1975-08-08 | ||
| CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1994
- 1994-07-12 FR FR9408665A patent/FR2716195B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-09 IL IL11258995A patent/IL112589A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 NZ NZ270478A patent/NZ270478A/en unknown
- 1995-02-10 AU AU11668/95A patent/AU692202B2/en not_active Ceased
- 1995-02-13 KR KR1019950002560A patent/KR950032145A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-13 JP JP7023848A patent/JPH07300467A/ja not_active Withdrawn
- 1995-02-13 NO NO950537A patent/NO307784B1/no unknown
- 1995-02-13 CN CN95101504A patent/CN1053438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-13 CA CA002142411A patent/CA2142411A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-13 FI FI950625A patent/FI950625A/fi unknown
- 1995-02-13 EP EP95400293A patent/EP0667344A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-02-13 HU HU9500434A patent/HUT70050A/hu unknown
- 1995-02-14 PL PL95307255A patent/PL179904B1/pl unknown
- 1995-02-14 US US08/390,770 patent/US5719143A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-16 TW TW084101431A patent/TW427982B/zh active
-
1997
- 1997-11-20 US US08/975,003 patent/US5798353A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9500434D0 (en) | 1995-03-28 |
| CN1126207A (zh) | 1996-07-10 |
| CA2142411A1 (en) | 1995-08-15 |
| NZ270478A (en) | 1996-12-20 |
| JPH07300467A (ja) | 1995-11-14 |
| IL112589A0 (en) | 1995-05-26 |
| KR950032145A (ko) | 1995-12-20 |
| PL307255A1 (en) | 1995-08-21 |
| US5719143A (en) | 1998-02-17 |
| US5798353A (en) | 1998-08-25 |
| AU1166895A (en) | 1995-08-24 |
| FI950625A (fi) | 1995-08-15 |
| EP0667344A1 (fr) | 1995-08-16 |
| FR2716195B1 (fr) | 1996-06-21 |
| CN1053438C (zh) | 2000-06-14 |
| NO950537D0 (no) | 1995-02-13 |
| PL179904B1 (pl) | 2000-11-30 |
| NO950537L (no) | 1995-08-15 |
| TW427982B (en) | 2001-04-01 |
| AU692202B2 (en) | 1998-06-04 |
| NO307784B1 (no) | 2000-05-29 |
| FI950625A0 (fi) | 1995-02-13 |
| FR2716195A1 (fr) | 1995-08-18 |
| IL112589A (en) | 2000-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70050A (en) | 3-acylamino-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6069156A (en) | Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors | |
| US4820834A (en) | Benzodiazepine analogs | |
| JP6680683B2 (ja) | テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類 | |
| US5380736A (en) | Heterocyclic substituted 2-acylamino-5-thiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5004741A (en) | Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs | |
| US6380230B1 (en) | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ286695B6 (en) | 1,5-Benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US5451582A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
| HUT54152A (en) | Process for producing tricyclic diazepine compounds | |
| US4755508A (en) | Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin | |
| IL203956A (en) | Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation | |
| US5534530A (en) | 5-acylamino-1,2,4-thiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| CZ286764B6 (en) | 5-Heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| WO1992011246A1 (fr) | Nouveau derive de benzodiazepine | |
| CA2175498C (en) | Phenylindole compounds | |
| JPS61176587A (ja) | 置換されたキナゾリノ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐６，９‐ジオン及びその製造法 | |
| JPH11209356A (ja) | 縮合環化合物、その製造法及び剤 | |
| RU2142948C1 (ru) | Замещенные производные 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она, способ их получения и промежуточный продукт | |
| JPH09151183A (ja) | チエニルアミド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |