HUT68502A

HUT68502A - 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations

Info

Publication number: HUT68502A
Application number: HU9301617A
Authority: HU
Inventors: Martin Missbach
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1992-06-03
Filing date: 1993-06-02
Publication date: 1995-06-28
Also published as: NO932002D0; TW244349B; IL105888A; FI932510A0; NZ247748A; AU664084B2; KR940005601A; ZA933849B; IL105888A0; AU3856693A; HU9301617D0; EP0573391A1; US5338746A; CA2097482A1; JPH0641102A; NO932002L; FI932510A

Description

R₄ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-l-il-, rövidszénláncú alk-2-in-l-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy akár rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - sóik és a tautomer vegyületek, továbbá kettőskötés -izomer jeik alkotják. A találmány tárgya ezenkívül eljárás az említett vegyületek előállítására, az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyászati hatóanyagokként történő felhasználásuk.

Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt például olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

Rövidszénláncú alk-2-en-l-ilcsoport például egy 3-5 szénatomos alk-2-en-l-ilcsoport, mint például főként az allil-, metallil- vagy a dimetallilcsoport.

Rövidszénláncú alk-2-in-l-ilcsoport például egy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, mint például főként a prop-2-in-1-il- vagy akár a but-2-in-l-ilcsoport.

Rövidszénláncú alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például a metil-, etil-, propil- vagy a butilcsoport.

Rövidszénláncú alkilidéncsoport például egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, mint főként a metilidén vagy az etilidéncsoport.

A rövidszénlácú alkoxicsoport jelentése például n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy terc-butoxicsoport, előnyösen etoxicsoport és mindenekelőtt metoxicsoport.

Az összetett csoportokban, mint például az aril-/rövidszénláncú/-alkil- vagy aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoportokban az aril-rész fenil- vagy naftil-, például 1- vagy 2-naftilcsoport, vagy szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, mely rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncu alkanoiloxicsoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált. Az arilcsoport jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy a fent megadottak szerint szubsztituált fenilcsoport, és főként fenilcsoport.

Az aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport előnyösen fenil-/rövidszénláncú/- alkilcsoportot, és főként benzilcsoportot jelent.

Az aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport előnyösen egy fenil-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, főként a fenil-allilcsoport, de fenil-vinilcsoportot (fenil-etiléncsoport) is jelenthet.

Rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy propoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonil-, előnyösen metoxi-karbonil- és főként egy etoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mint például a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonil-etil- vagy -metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, főként ezek megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott gyógyászatilag elfogadható sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok, megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sók, • · *

- 4 - : .:. .·’ például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy N-ciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok), vagy erős szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal vagy adott esetben telítetlen vagy hidroxilezett alifás dikarbonsavakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sók, például acetátok, oxalátok, malonátok, maleinátok, fumarátok, maleátok, tartarátok vagy citronátok, az (I) általános képletű vegyületek sói, például ezek savaddíciós sói, például megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott gyógyászatilag elfogadható sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok vagy megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sók, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy Nciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok).

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez, I. Wiesenberg és munkatársai által a Clin. Exp. Immunoi. 78, 245 (1989) helyen közöltek szerint, in vivő patkányokon végzett adjuvans-arthritis tesztben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 10,0 mg/kg, főként körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 3,0 mg/kg dózist p.o vagy i. p. adagolva igazolható.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ezért a reumás betegségkőrbe sorolható megbetegedések kezelésénél alkalmazhatók. Ehhez a betegségkőrhöz tartozik például a reumás arthritis, ankilozísises spondilitis és más szeronegatív spondilarthritisek, például a spondilarthritis Colitis ulcerosa és Morbus Chron formája, de idetartoznak például a reak• 4 4 tív arthritisek, kollagén betegségek, például Lupus erythematosus, degeneratív reumás mmegbetegedések, extraartikuláris reumás és parareumás megbetegedések, mint például a köszvény és a osteoporozis.

A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik, továbbá tautomerjeik és kettőskötésizomerjeik képezik, ahol R^ és R<- 1-4 szénatomos alkilcsoport,

3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot alkotnak és R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il- vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport.

A találmány tárgyát mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá tautomerjeik és kettőskötés-izomerjeik képezik, ahol R₁ 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil- vagy metállilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-, például prop-2-in-1-ilcsoport, R₂ és R₃ egyaránt hidrogénatomot vagy azonos 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoportot jelentenek, vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidén-, például metiléncsoportot alkotnak. 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil-, metallil- vagy dimetallilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-, például prop-2-in-1-ilcsoport vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport és Rg 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil- vagy ·« · metallilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport.

A találmányt főként olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá tautomerjeik és kettőskötés-izomerjeik képezik, ahol R₁ allil-, metallil- vagy prop-2-in-l-ilcsoport, R₂ és R₃ egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek és R₄ allil-, dimetallil-, prop-2-in-l-il- vagy benzilcsoport és R₅ allil- vagy metallilcsoport .

A találmány tárgyát nevezetesen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.

Az új (I) általános képletű vegyületeket az önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben X egy nukleofug leváló csoport és R_x, R₂, R₃, R₄ és Rj- az előzőekben megadott jelentésű.

Valamely (III) általános képletű vegyületben az X csoport előnyösen halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, ezenkívül azonban jelenthet például alifás- vagy aromás-szubsztituált szulfoniloxicsoportot, például metil-szulfoniloxi- (mezilát-) vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot (tozilátcsoport) is. Egy R₄X (III) általános képletű vegyületben a X leválócsoport trifluoracetátcsoport is lehet.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzációját bázikus kondenzálószer, például egy tercier szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, például trietilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogén-bázis, például piridin vagy «·«· • · «· «

·« · « « kinolin jelenlétében, 25-120°C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján végezzük.

Oldószerekként protikus és aprotikus oldószerek például alifás halogén-szénhidrogének, például a diklórmetán, főként a metilénklorid vagy alifás vagy cikloalifás éterek, például a tetrahidorfurán vagy a dioxán jönnek számításba. Oldószerekként alkalmazhatunk az említetteken kívül toluolt vagy akár etanolt is.

A reakció gyorsítása céljából adott esetben a reakcióelegyhez sókat, például nátrium- vagy káliumjodidot és/vagy katalitikus mennyiségű dimetilaminopiridint is adagolhatunk.

A (II) általános képletű vegyületek és az önmagukban ismert módszerekkel végezhető előállítási eljárásaik ismertek és ezeket például a GB-1 325 061, US-4 697 020, DE-2 405 395 vagy a DE-2 632 745 számú szabadalmi bejelentésekben írták le és tumorgátló gyógyászati hatóanyagok közbenső termékeiként említik őket.

A találmány szerint nyert vegyületeket a szokásos módszerekkel alakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.

A nyert sókat az önmagában ismert módszerrel, például egy bázissal, például egy alkálifém hidroxiddal, egy fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy ammóniával, vagy egy másik a bevezetőben említett sóképző bázissal, illetve egy savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egy másik, a bevezetőben említett sóképző savval kezelve alakíthatjuk szabad vegyületekké .

A keletkezett sókat az önmagában ismert módszerrel alakíthatjuk más sókká. A savaddiciós sókat például egy másik sav megfelelő fémsójával, például nátrium- , bárium- vagy ezüstsójá·· ···· · ♦· ·· • · ····«·· ♦ · · »···· _ ···«··

- 3 - ···· · ··· ·· ·· val kezeljük olyan megfelelő olódszerben, melyben a képződő szervetlen só oldhatatlan, ezért kiválik. A bázisos sókat úgy alakíthatjuk más sókká, hogy belőlük először a savat felszabadítjuk, majd egy másik sót képzünk.

Az (I) általános képletű vegyületek ideértve sóikat is hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításukhoz használt oldószereket magukba zárt alakban is nyerhetők.

Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefügés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt, a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.

A keletkezett racámátokat az önmagukban ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokra. Ez történhet például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy a keletkezett diasztereomer elegyeket illetve racemátokat egy optikailag aktív segédanyaggal, például az (I) általános képletű vegyületekben előforduló savas, bázikus vagy funkciósán kialakított csoportoknak megfelelően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal a diasztereomer sók illetve funkciós származékok, például észterek keverékévé reagáltatjuk, ezeket a diasztereomerekre választhatjuk szét, melyekből a mindenkori kívánt enantlomért, minden esetben a szokásos módon szabadítjuk fel. Az e célra megfelelő bázisok, savak illetve alkoholok, például optikailag aktív alkaloidbázisok, például a sztrichnin, kinkonin vagy a brucin, vagy a D- vagy L-(1-fenil)-etilamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin és más szintetikus úton előállítható bázisok, optilailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, például a kínasav ·

···· • · ···· ·· · • · · ··· ·· • · · · · · — _ ···· · ··· ·· ·· vagy a D- vagy L-borkősav, D- vagy L-di-o-toluil-borkősav illetve optikailag aktív alkoholok, mint például a borneol vagy a D- vagy L-(1-fenil)-etanol.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk vagy főként a reakció körülményei közt képzünk.

Az új kiindulási anyagok - melyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítására fejlesztettünk ki főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyületekhez vezető kiindulási anyagok, az előállításukra szolgáló eljárások és közbenső termékekként történő felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények - melyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák melegvérűeknek enterális, például orális, továbbá rektális és parenterális adagolásra alkalmasak - a gyógyászati hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa függ a kezelt egyed korától, egyéni tulajdonságaitól, valamint az adagolás módjától.

Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10-80 %, előnyösen körülbelül 20-60 % hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti enterális illetve parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önmagában ismert módon, • ·

például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.

Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, például a keményítőcsirízek, melyek kukorica-, búza-, rizs vagy burgonyakeményítő felhasználásával készülnek, a zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy a polivinilpirrolidon, kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például az előzőekben említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, az alginsav vagy valamely sója, például nátriumalginát, segédanyagok elsősorban a folyást elősegítő, folyást szabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, a sztearinsav vagy valamely sója, például a magnézium- vagy a kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek készítéséhez többek között tömény cukoroldatokat - melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak - megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat, vagy gyomornedv-rezisztens bevonatok előállítása esetén • ·4« • · • * ·«····· * · · ····« • « · · · · _ ii _ ···· · ··· ·· megfelelő cellulóz-készítmények, például az acetil-cellulózftalát vagy a hidroxipropil-metil-cellulózftálát oldatait használjuk. A tablettákhoz és a drazsémag-bevonatokhoz az azonosítás vagy a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények könnyebb felismerése céljából színezőanyagokat vagy pigmentet adagolhatunk .

További, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a zselatiból készült csappantós kapszulák, valamint a zselatinból egy lágyítóanyaggal, például glicerinnel vagy szorbittal készült puha, zárt kapszulák. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazhatják. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált és ezekhez az oldatokhoz illetve szuszpenziókhoz stabilizátorokat is adagolhatunk.

Rektálisan adagolható gyógyászati készítményekként a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagokként a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénhidrogének, a polietilénglikol vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Továbbá alkalmazhatunk zselatin-végbél kapszulákat is, melyek a hatóanyagnak egy alapanyaggal alkotott kombinációját tartalmazzák. Alapanyagokként például a folyékony trigliceridek, a polietilénglikol vagy a paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.

*· *«4«

Parenterális adaolásra elsősorban a hatóanyag egy vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vízzel készített oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekció-szuszpenziók - melyek készítéséhez megfelelő lipofil oldószereket vagy anyagokat, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus úton előállított zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket használunk vagy vízzel készített injekció-szuszpenziók alkalmasak, melyek viszkozitást-növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak.

Szintén a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, előnyösen gyógyászati készítmények alakjában történő alkalmazása. A hatóanyag adagolása függ a kezelt melegvérű egyed fajától, korától és egyéni tulajdonságaitól valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú paciens ajánlott napi dózisa körülbelül 5-1000 mg, főként körülbelül 10-200 mg. Ezt a hatóanyag mennyiséget egy vagy több részletben, például 2-4 egyes dózisra osztva adagolhatjuk. A különböző dózisalakú gyógyászati készítmények tehát körülbelül

5-250 mg, főként 10-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket °C, a nyomásértékeket mbar egységekben adtuk meg.

··. ***t

1. példa:

2,5 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-

-tioszemikarbazonhoz 30 ml metilénkloridban, szobahőmérsékleten keverés közben 1,5 g allilbromidot adunk és a nyert keveréket az oldószer forráspontjáig melegítjük és négy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, az oldószert forgó-bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd éter/petroléter elegyből kikristályosítjuk, ezután etanolból átkristályosítjuk. így a tiszta 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert nyerjük, mely 117-118°C-on olvad.

2. példa:

1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonhoz 30 ml tetrahidrofuránban keverés közben 0,75 g dimetil-allilbromidot adunk 0,5 g trietilamin és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin jelenlétében és a kapott keveréket az oldószer forráspontjáig melegítjük, majd 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérséklűre hűtjük, az oldószert forgó-bepárlóban távolítjuk el, a keletkezett maradékot metlénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot metilénklorid/éter elegyből kikristályosítjuk, a kapott kristályos anyagot acetonban oldjuk és 1 ml 6 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá.

999» < ·· *· «· *··♦<·

4# 99« ·9 • » 4 9 » 9 «··· 4 ··· »9 ··

Szűrés és nagyvákuumban szobahőméréskleten történő szárítás után az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-dimetil-allilészter-hidrokloridot nyerjük, mely 119-121°C-on olvad.

3. példa:

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,5 g 1-(5,5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonhoz 20 ml metilénkloridban 1,2 g allilbromidot adunk, majd 12 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást az 1.példában leírtak szerint végezve színtelen olajos anyagot nyerünk, melyet etanolban oldunk és 1,5 ml 6 n sósavat és étert adunk hozzá. Szűrés után színtelen kristályos anyag alakjában nyerjük az 1-(5,5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonsav-allilésztér-hidrokloridőt, mely 127-129°C-on olvad.

4. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,6 g 1-(5,5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazont, 25 ml metilénkloridban, és 0,7 g metiljodidot 0,5 g trietilamin jelenlétében 24 órán át keverünk szobahőméréskleten. Ezután mégegyszer 0,5 g metiljodidot és 0,3 g trietilamint adunk a reakcióelegyhez és 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 2. példában leírtak szerint végezzük, ezután szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilénklo*·. *··:

• ·» ·· • 9 · ··· ·♦ • · · · · · **** * ·*· ·· ·· ridot használunk, a kapott terméket éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk, így az l-(5,5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonsav-allilészter-hidrokloridot nyerjük 5:1 arányú diasztereomer elegy alakjában. A termék olvadáspontja 98-104°C.

5. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén) -4-metil-tioszemikarbazonhoz ml metilénkloridban 0,8 g metiljodidotadunk 1,4 ml trietilamin jelenlétében, majd 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást az 2. példában leírtak szerint végezve majd szilikagélen kromatografálva az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-metilésztertnyerjük 3:1 arányú diasztereomer elegy alakjában. A termék olvadáspontja 127-128°C.

6. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont 30 ml tetrahidrofuránban 0,9 g benzilbromiddalO,5 g trietilamin jelenlétében 5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és metilénklorid/éter elegyből történő átkristályosítás után a kristályos anyagot 1 ml acetonban oldjuk és 1 ml 6 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá. így szűréssel az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-benzilészter16 ·« * ·· ·· • · · ·· 4 » ν · • 4 · ··· ·» • · Φ · · · ···· Φ ··· ·· ·· hidrokloridot nyerjük (diasztereomer arány: 7:1), melynek olvadáspontja 139-141°C.

7. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont 30 ml etanolban 1,1 g 2-brómmetil-feniléterrelO,5 g trietilamin jelenlétében 24 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás, majd szilikagélen végzett kromatografálás után, metilénkloriddal eluálva, végül éterből kristályosítva az 1-(3-allil-4oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-fenoxi-etilésztert nyerjük. A termék olvadáspontja 106-107°C.

8. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont 30 ml tetrahidrofuránban 1,0 g 3-fenil-allil-l-bromiddal 0,5 g trietilamin és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin jelenlétében 10 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítás után a kristályos anyagot 1 ml acetonban oldjuk és 1 ml 6 n etanolos sósavasoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyből éterrel választjuk le az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-sztirolészter-hidrokloridot. A termék olvadáspontja 107-110°C.

• · · ·

9. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,4 g l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont 30 ml etanolban 3,2 g 3-(2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon-4-il)-propilbromiddal 2,8 ml trietilamin és 0,2 g nátriumjodidot jelenlétében 5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és etanolból történő egyszeri átkristályosítás után az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-3-(2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon-4-il)-propilésztertnyerjük kristályos anyag alakjában. A termék olvadáspontja 108-110°C.

10. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2 g l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont és 0,7 ml brómetanolt 30 ml etanolban 1,4 ml trietilamin, katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridin és 0,3 g nátriumjodid jelenlétében 15 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás majd szilikagélen végzett kromatografálás után etilacetáttal eluálva, majd éterből kristályosítva 10:1 arányú diasztereomer elegyként nyerjük az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén) -4-metil-tioszemikarbazonsav-2-hidroxi-etilésztert. A termék olvadáspontja 103

105°C.

11. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont és 1,0 g 4-fluor-benzilbromidot 20 ml tetrahidrofuránban 0,5 g trietilamin és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin jelenlétében 4 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és szilikagélen végzett kromatografálás után, metilénkloriddal eluálva, majd metilénklorid/éter elegyből kristályosítva 6:1 arányú diasztereomer elegyként nyerjük az 1-(3-allil-4-οχο-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-4-fluor-benzilésztert. A termék olvadáspontja 105-106°C.

12. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont és

1,1 g 2-brómmetil-benzonitrilt 20 ml tetrahidrofuránban 0,5 g trietilamin és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin jelenlétében 5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítás után színtelen kristályok alakjában, 4:1 arányú diasztereomer elegyként nyerjük az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-ciano-benzilésztert. A termék olvadáspontja 151-152°C.

13. példa:

Az 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,2 g 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazont és 0,7 g propargilbromidot 20 ml tetrahidrofuránban 0,5 g trietilamin és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin jelenlétében 4 órán át forralunk visszafolyatás közben. Feldolgozás és szilikagélen végzett kromatografálás után, metilénkloriddal eluálva, majd metilénklorid/éter elegyből kristályosítva, színtelen kristályok alakjában 3:1 arányú diasztereomer elegyként nyerjük az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-l-propargilésztert. A termék olvadáspontja 91-92°C.

14. példa:

Hatóanyagként egyenként 10-10 mg 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztért vagy valamely sóját tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (10 000 tablettára)

Hatóanyag

Laktóz

Burgonyakeményítő

Zselatin

Talkum

Magnéziumsztearát

100,0 g

450,0 g

350,0 g

10,0 g

60,0 g

10,0 g τ ·

Szilíciumdioxid (nagydiszperzitású) 20,0 g

Etanol szükség szerint

A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük és a keveréket a zselatin etanolos oldatával benedvesítjük, majd egy szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a magnéziumsztearátot, talkumot és a szilíciumdioxidot és a keveréket egyenként 100,0 mg súlyú és 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek a finomabb adagolás céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.

15. példa:

Hatóanyagként egyenként 20-20 mg 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert vagy valamely sóját tartalmazó csappantós zselatin kapszulákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 kapszulára)

Hatóanyag 20,0 g Laktóz 240,0 g Mikrokristályos cellulóz 30,0 g Nátriumlaurilszulfát 2,0 g Magnéziumsztearát 8,0 g

A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretú szitán hozzászitáljuk a liofilizált hatóanyaghoz. A két komponenst alaposan összekeverjük. Ezután a laktózt egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán szitáljuk a keverékhez, melyet ezután 10 percen át alaposan tovább keverünk. Végül a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretú szitán. Három percen át tartó további keverés után a kapott formálási alakból 300-300 mg-ot töltünk 0 nagyságú csappantós zselatin kapszulákba.

16. példa:

Hatóanyagként egyenként 100-100 mg 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztért vagy valamely sóját tartalmazó csappantós zselatin kapszulákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 kapszulára)

Hatóanyag	100,0	g
Laktóz	250,0	g
Mikrokristályos cellulóz	30,0	g
Nátriumlaurilszulfát	2,0	g
Magnéziumsztearát	8,0	g

A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretú szitán hozzászitáljuk a liofilizált hatóanyaghoz. A két komponenst alaposan összekeverjük. Ezután először egy 0,6 mm lyukméretú szitán ·* ·♦♦♦ · ·· · · • · *···«· * • · · ··«·· _ — ······

- 22 - ............

a laktózt, majd egy 0,9 mm lyukméretű szitán a mikrokristályos cellulózt szitáljuk a keverékhez, melyet ezután 10 percen át alaposan tovább keverünk. Végül a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretú szitán. Három percen át tartó további keverés után a kapott formálási alakból 390-390 mg-ot töltünk 0 nagyságú csappantós zselatin kapszulákba.

17. példa:

Hatóanyagként egyenként 50-50 mg 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert vagy valamely sóját tartalmazó lakkozott tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 lakkozott tablettára)

Hatóanyag

Laktóz

Kukoricakeményítő

Talkum

Kalciumsztearát

Hidroxipropil-metilcellulóz

Shellak

Víz

Metilénklorid

50,0 g

100,0 g

70,0 g

10,0 g

2,0 g

2,36 g

0,64 g szükség szerint szükség szerint

A hatóanyagot a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel összekeverjük és a keveréket 15 g kukoricakeményítőből vízzel • · · · • · · « · · · • · ··* · · • · · · · • · · · · · ♦ · (melegítés közben) készített csirizzel benedvesítjük és granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot. A keveréket egyenként 240,0 mg súlyú tablettákká préseljük, melyeket a hidroxipropil-metilcellulóz éa a shellak metilénkloriddal készített oldatával lakkozunk. A tabletták végső súlya 283-283 mg.

18. példa:

Hatóanygaként 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert vagy valamely sóját tartalmazó 0,2 %-os injekciós vagy infúziós oldatot például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 ampullára):

Hatóanyag

Nátriumklorid

5,0 g

22,5 g

Foszfátpuffer pH=7,4

Ionmentesített víz

300,0 g

2500,0 ml-re történő feltöltéshez

A hatóanyagot és a nátriumkloridot 1000 ml vízben oldjuk és egy mikrosszűrőn keresztül szűrjük. Ezután hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. A dózisok előállításához 1,0-1,0 ml vagy 2,5-2,5 ml mennyiségeket töltünk üvegampullákba, melyek ennek megfelelően 2,0-2,0 mg illettve 5,0-5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak.

19. példa;

Hatóanyagként 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert vagy valamely sóját tartalmazó 1 %-os kenőcs (olaj/víz emulzió) a következő összetételű :

Hatóanyag	1, 0	9
Cetilalkohol	3,0	9
Glicerin	6,0	9
Metil-paraben	0,18	9
Propil-paraben	0,05	9
Arlacel 60	0,6	9
Tween 60	4,4	9
Sztearinsav	9,0	9
Izopropil-palmitát	2,0	9
Paraffinolaj (sűrűnfolyó)	10,0	9
Ionmentesített víz	100,0	g-ra
	történő	kiegészítéshez

20. példa:

Hatóanyagként 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilésztert vagy valamely sóját tartalmazó 1 %-os gél a következő összetételű:

Hatóanyag

Carbopol 934 P

1/0 g

1,0 g

Glicerin	3,0	9
Izopropanol	25,0	9
Softigen^R 767	0,2 g
Ionmentesített víz	100,0	g-ra
	történő	kiegészítéshez

21. példa:

A 14-20. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan gyógyászati készítményeket, melyek hatóanyagként egy más (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

Claims

Szabadalmi igénypontok.

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - mely képletben

Rj_ és R₅ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2-en-l-il- vagy rövidszénláncú alk-2-in-1-ilcsoport,

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak,

R₄ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-l-il-, rövidszénláncú alk-2-in-1-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - sóik és a tautomer vegyületek, továbbá kettőskötés izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben X egy nukleofug leváló csoport és R_lr R₂, R₃, R₄ és R₅ az előzőekben megadott jelentésű, és kívánt esetben egy találmány szerint nyert izomerelegyet az egyes izomerekére választunk szét és a kívánt izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R]_ és R^ 1-4 szénatomos alkilcsoport, • ·
3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport,

R₂ és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot alkotnak és R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il- vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport, sóik továbbá tautomer vegyületeik és kettőskötés- izomerjeik előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R₄ 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, például allil- vagy metallilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-, például prop-2-in-l-ilcsoport, R₂ és R3 egyaránt hidrogénatomot vagy azonos 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoportot jelentenek, vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidén-, például metiléncsoportot alkotnak, R₄ 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, például allil-, metallil- vagy dimetallilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-, például prop-2-in-1-ilcsoport vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport és Rj 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil- vagy metallilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá tautomerjeik és kettőskötés ·· ·· · ···· • · · · · · · • *· ·· ··· • · ····· · · ···· ·· · ··· izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-dimetil-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(5,5-dimetil-3-metallil-4-οχο-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonsav-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(5,5-dimetil-3-metallil-4-οχο-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonsav29 • · ····· · · · ···· «· · ···

-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-benzilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-metilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használj uk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-fenoxi-etilésztér vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-sztirolészter vagy • · ·· · ·«·· ·« • * · · • · · · « ··· * · ····· · · · ··«· ·· · ···

- 30 valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használj uk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-3-(2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon-4-il)-propilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-hidroxi-etilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-4-fluor-benzilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-Ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-ciano-benzilész• · • · * · 4 4 « • ♦ · 4« ··· • · ·««·· · « « *·«· ·· · ··«

- 31 tér vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-1-propargilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.)
17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy 1-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben

Rj_ és rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2-en-l-il- vagy rövidszénláncú alk-2-in-1-ilcsoport,

R₂ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak,

R₄ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-1-il-, rövidszénláncú alk-2-in-l-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy akár rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos gyógyászati segédanyagok felhasználásával az ismert dózisalakokra dolgozunk fel.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 03.) »· · · · ·«·· ·· • ·* · « · * • ·· · · ··* * * · · · · · ·· · ···· ·· · ··«
18. (I) általános képletű vegyületek - mely képletben

R₄ és Rg rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2-en-l-il- vagy rövidszénláncú alk-2-in-l-ilcsoport,

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak,

R₄ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-1-il-, rövidszénláncú alk-2-in-1-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - sóik és a tautomer vegyületek, továbbá kettőskötésizomerjeik.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
19. (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ és Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-1-ilcsoport, R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot alkotnak és R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il·-, 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il- vagy fenil-(1-2 szénatomos) -alkilcsoport, sóik, továbbá tautomer vegyületeik és kettőskötés- izomerjeik.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
20. (I) általános képletű vegyületek, ahol R₄ 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, például allil- vagy metallilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-, például prop-2-in-l-ilcsoport, R₂ és • · · · · · • ·· · · «·· • · · ···· ·· · *·♦ ·· · ···

Rg egyaránt hidrogénatomot vagy azonos 1-4 szénatomos alkil-, például metil-csoportot jelentenek, vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidén-, például metiléncsoportot alkotnak, R₄ 1-4'szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil-, metallil- vagy dimetallilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-, például prop-2-in-l-ilcsoport vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport és R₅ 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, például allil- vagy metallilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá tautomerjeik és kettőskötésizomerj eik.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
21. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sój a.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
22. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-dimetil-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
23 . 1-(5 , 5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil

-tioszemikarbazonsav-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
24. 1-(5,5-dimetil-3-metallil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazonsav-allilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
25. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarb- azonsav-benzilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sój a.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
26. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarb- azonsav-metilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
27. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-fenoxi-etilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
28. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarb- azonsav-sztirolészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sój a.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
29. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-3-(2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon-4-il)-propilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
30. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-hidroxi-etilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
31. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-4-fluor-benzilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
32. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-2-ciano-benzilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
33. 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazonsav-1-propargilészter vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.

(Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
34. A 18.-33. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek - mely képletben

R-j_ és R₅ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2-en-l-il- vagy rövidszénláncú alk-2-in-l-ilcsoport, ·· ·· « • e ·

R₂ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak,

R4 rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-1-il-, rövidszénláncú alk-2-in-1-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy akár rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása az emberi vagy állati test gyógykezelésére irányuló eljárásban. (Elsőbbsége: 1994. 09. 08.)
35. Gyógyászati készítmények, amelyek egy, a 18.-33. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet - mely képletben és R₅ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2-en-l-

-il- vagy rövidszénláncú alk-2-in-1-ilcsoport,

R₂ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak,

R4 rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk-2-en-1-il-, rövidszénláncú alk-2-in-l-il-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport vagy akár rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját mint gyógyhatású anyagot tartalmazzák a szokásos gyógyászati segédanyagok mellett.