HUT67571A - Process for preparing oxirane derivatives having hiv-protease inhibitory activity - Google Patents
Process for preparing oxirane derivatives having hiv-protease inhibitory activity Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67571A HUT67571A HU9301795A HU9301795A HUT67571A HU T67571 A HUT67571 A HU T67571A HU 9301795 A HU9301795 A HU 9301795A HU 9301795 A HU9301795 A HU 9301795A HU T67571 A HUT67571 A HU T67571A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- mmol
- aryl
- group
- Prior art date
Links
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 title description 2
- -1 commodity Chemical group 0.000 claims description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 102
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 128
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 32
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 32
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 32
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- OVBFMEVBMNZIBR-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical group O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 2
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 2
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- XRVLIOGGLDLGIM-JTQLQIEISA-N (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanethioic S-acid Chemical compound CC[C@@H](C(S)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVLIOGGLDLGIM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HBTLAXTWQKXUJY-JTQLQIEISA-N (2S)-2-amino-5-oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HBTLAXTWQKXUJY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LHCWCPXAUNQHMW-CKDWGAALSA-N (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoic acid 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O LHCWCPXAUNQHMW-CKDWGAALSA-N 0.000 description 1
- RVYGNCYHAPNVBM-SNVBAGLBSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CN=C1 RVYGNCYHAPNVBM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIWWEXGYBYGNDX-JTQLQIEISA-N (2s)-3-methyl-2-(pyridin-2-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=N1 HIWWEXGYBYGNDX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTALALPGMLVHRL-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-methyl-2-(quinoline-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C21 QTALALPGMLVHRL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZNEHOZABQGNGSG-NSHDSACASA-N (2s)-4-methyl-2-(pyridin-2-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=N1 ZNEHOZABQGNGSG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEAZWUOZWPLFL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(N)C=CC2=C1 NYEAZWUOZWPLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-4-ium-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1.OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIGOPELHGLPKLL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-Pyrazolyl)-alanine Chemical compound OC(=O)C(N)CN1C=CC=N1 PIGOPELHGLPKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101100129007 Arabidopsis thaliana LTD gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229940126544 HIV-1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100505385 Mus musculus Gpd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSHZLQLZWIQPV-UHFFFAOYSA-N [Mg]c1ccc2ccccc2c1 Chemical compound [Mg]c1ccc2ccccc2c1 FVSHZLQLZWIQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LSTJLLHJASXKIV-UHFFFAOYSA-N amino hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)ON LSTJLLHJASXKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKACWAADAPOIEH-YOEHRIQHSA-N benzhydryl (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 RKACWAADAPOIEH-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- KLDXVPRUJRAQFU-YOEHRIQHSA-N benzhydryl (2S,3S)-2-carbamoyl-3-methylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@H](C(N)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 KLDXVPRUJRAQFU-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXGFWBPQQXZELI-UHFFFAOYSA-N n-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=CC=CC=N1 CXGFWBPQQXZELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N pralidoxime chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVNQNQOVBVQZCE-UHFFFAOYSA-N tyrvalin Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=NC=C1CC1=CC=C(O)C=C1 OVNQNQOVBVQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01G—PRELIMINARY TREATMENT OF FIBRES, e.g. FOR SPINNING
- D01G1/00—Severing continuous filaments or long fibres, e.g. stapling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D02—YARNS; MECHANICAL FINISHING OF YARNS OR ROPES; WARPING OR BEAMING
- D02G—CRIMPING OR CURLING FIBRES, FILAMENTS, THREADS, OR YARNS; YARNS OR THREADS
- D02G3/00—Yarns or threads, e.g. fancy yarns; Processes or apparatus for the production thereof, not otherwise provided for
- D02G3/02—Yarns or threads characterised by the material or by the materials from which they are made
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D02—YARNS; MECHANICAL FINISHING OF YARNS OR ROPES; WARPING OR BEAMING
- D02J—FINISHING OR DRESSING OF FILAMENTS, YARNS, THREADS, CORDS, ROPES OR THE LIKE
- D02J1/00—Modifying the structure or properties resulting from a particular structure; Modifying, retaining, or restoring the physical form or cross-sectional shape, e.g. by use of dies or squeeze rollers
- D02J1/22—Stretching or tensioning, shrinking or relaxing, e.g. by use of overfeed and underfeed apparatus, or preventing stretch
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M13/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment
- D06M13/322—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment with compounds containing nitrogen
- D06M13/402—Amides imides, sulfamic acids
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M7/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics, or fibrous goods made of other substances with subsequent freeing of the treated goods from the treating medium, e.g. swelling, e.g. polyolefins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M2200/00—Functionality of the treatment composition and/or properties imparted to the textile material
- D06M2200/40—Reduced friction resistance, lubricant properties; Sizing compositions
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D10—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B2331/00—Fibres made from polymers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polycondensation products
- D10B2331/02—Fibres made from polymers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polycondensation products polyamides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Egy humán immunelégtelenség vírusnak nevezett retrovirus /HÍV/ a szerzett immunhiányos tünetegyüttesként /AIDS/ ismert komplex betegség kiváltó tényezője, amely a retrovirusok lentivirus családjának tagja /Gonda M.A., Wong-Staal F., Gallo R.C., Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus,.·. Science 227, 173 /1985/; Sonigo Ρ., Alizon N. és munkatársai, Nucleotide‘Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus, Cell 42, 369 /1985//. Az AIDS-nek nevezett komplex betegség megnyilvánulása az immunrendszer fokozatos tönkremenése és a központi és periferikus idegrendszer degenerációja. A HÍV vírust koráhban LAV, HTLV-III vagy ARV retrovirusként ismerték és Írták le.
A retrovirusok sokszorozódásának /replikációjának/ közös vonása, hogy a prekurzor polifehérjéket egy virus által kódolt proteáz poszttranszlációsan módosítja /hasítja/ és igy a virus felépítéséhez és működéséhez érett virusfehérjék jönnek létre. Úgy tűnik, hogy e hasítás megszakítása gátolja a normálisan fertőző virus képződését. Nem hasított szerkezeti fehérjéket humán betegekből izolált nem fertőző HÍV törzsek kiónjaiban is megfigyeltek. Az eredmények arra engednek következtetni, hogy a HÍV proteáz gátlása járható ut az AIDS megelőzésére vagy kezelésére és a HIV-fertőzés megelőzésére vagy kezelésére.
A HÍV genom kódolja a gag-ként és pol-ként ·· ·
- 3 ismert strukturfehérje prekurzorokat, melyekből hasítás után a proteáz, reverz transzkriptáz és endonukleáz/integráz képződik. A proteáz tovább hasítja a gag és gag-pol polifehérjéket és igy létrejönnek a virusmag érett szerkezeti fehérjéi.
Jelentős erőfeszítések történtek a HÍV gátlására szerkezeti fehérje-prekurzorok segítségével, melyeknek hasítása utján retrovirális proteáz, reverz transzkriptáz és endonukleáz/integráz képződik. Például egy jelenleg használt kemoterápiás szer, az AZT /azidotimidin/ a virális reverz transzkriptáz bénitója /Mitsuya Η., Broder NS., Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911/1986//.
A HÍV proteáz-bénitók kutatása is széles körben folyik. így például a 361 341; 346 847; 402 646; és 337 714 z /európai , z , számú szabadalmi leírások HÍV proteaz-inhibitorokkent használható vegyületeket ismertetnek.
Sajnos sok ismert HÍV proteáz-inhibitor hátránya a toxicitás, a biológiai használhatóság hiánya és a rövid in vivő felezési idő.
A proteáz-bénitók felismert terápiás hatékonysága és az elvégzett kutatások ellenére eddig életképes terápiás szert nem sikerült felfedezni.
Ezért találmányunk elsődleges célja uj HÍV proteáz-bénitók előállítása, amelyek AIDS kezelésére alkal• · ·*
- 4 masak és nem szenvednek a fenti hátrányoktól.
Találmányunk olyan /1/ általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sókra vonatkozik, amelyek gátolják a humán immundeficiens virus /HÍV/ 1 típusát /HIV-1/ és 2 típusát /HIV-2/. E vegyületek alkalmasak a HÍV retrovirus okozta fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, és a kialakuló szerzett immunhiányos tünetegyüttes /AIDS/ kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sók és gyógyszerkészítmények önmagukban, vagy más vírusellenes szerekkel, immunmodulátorokkal, antibiotikumokkal vagy vakcinákkal kombinálva alkalmazhatók. A találmány körébe tartoznak az AIDS kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárások, a HIV-fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárások és a HÍV retrovirus replikációjának gátlására szolgáló eljárások.
Találmányunk tárgya eljárás a HÍV replikációjának gátlására HIV-vel fertőzött sejtekben, HlV-fertőződésre hajlamos sejtekben vagy megbetegedett főemlősökben, azaz úgy a HIV-fertőzés, mint az AIDS kezelése vagy megelőzése;, eszerint egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol
R 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot, aril-, cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, * ·
- 5 aril-/l-4 szénatomog alkil/-csoportot vagy
-A-/CH?/ -R° általános képletű szerkezetet jelent, ahol
A jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;
q = 0, 1, 2 vagy 3;
R° cikloalkil-, árucsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent;
X jelentése /1/ általános képletű csoport, ahol r! aril-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot;
p z
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;
R3 aminosav-oldalláncot, -CHgCH^, - CH2 CH2 CH^, -GHg/GHz/pGHj, -C/CH^/^, ciano-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/1-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -/CH9/ -A°-/CH^-R4 vagy -CH2-C/O/-NR2-/CH2/r-R5 általános képletű szerkezetet jelent, ahol s = 1, 2, 3 vagy 4;
r = 0, 1, 2 vagy 3;
A° jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;
R4 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkil-, aril-, heterociklusos vagy telítetlen hetero- 6 *··«
ciklusos csoportot; cikloalkil-, árucsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent;
j = 0, 1, 2, 5.vagy 4;
k = 0 vagy 1; és
Y jelentése -0-,- -N/R /- vagy -S- csoport vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit alkalmazzuk.
A találmány körébe tartoznak az olyan /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik is, ahol X és R jelentése a fenti.
A találmány szerint gyógyszerkészítményeket is előállítunk, melyek egy /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal együtt tartalmazzák.
Ezenfelül a találmány szerint hasznos /la/ vagy /lb/ általános képletű köztitermékeket is előállítunk;,, ahol R 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklust, telítetlen heterociklust, aril-, cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csöpörtót vagy -A-ZCíIg/q-R0 általános képletű csoportot ····
- 7 jelent, ahol
A jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;
q = 0, 1, 2 vagy 3;
R° cikloalkil-, arilcsoportot, heterociklust vagy telítetlen heterociklust; és
J halogenidet, metánszulfonátot, benzolszulfonátot, p-toluolszulfonátot, acetátot vagy trifluor-acetátot jelent.
A fentiek szerint a találmány szerint olyan uj /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek HIV-fertőzés és/vagy AIDS kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók.
A megadott hőmérsékletek Celsius-fokokat jelentenek. Az alkalmazott mérésekben az egységek tömegegységekre vonatkoznak, kivéve a folyadékokat, amelyeket térfogategységekben adunk meg.
A leírásban használt ”1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent.
A leírásban használt 1-6 szénatomos alkil-csoport megjelölés 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent. Jellemző 1-6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neo-pentil-, hexilcsoport és hasonlók. Az 1-6 szénatomos alkil-csoport megnevezés definíciószerűen magában foglalja az 1-4 szénatomos alkil-csoportot.
A halogén-atom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom lehet.
A halogén-/l~4 szénatomos alkil/-csoport egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilláncot jelent, melyhez 1-3 halogénatom kötődik. Jellemző halogén-/1-4 szénatomos alkil/-csoj)ort például a klór-metil-, 2-bróm-etil-, 1-klór-izopropil-, 2,3-difluor-propil-, 3-bróm-butil-, 3-klór-izobutil-, jód-terc-butil-, trifluor-metalcsoport és hasonlók.
A ciano-/l-4 szénatomos alkil/'-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez cianocsoport kötődik. Jellemző ciano-/l-4 szénatomos alkil/-csoport például a eiano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-, 2-ciano-izopropil-, 4-ciano-butil-csoport és mások.
Az' 4 szénatomos alkii/tio-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, amely kénatomhoz kapcsolódik. Jellemző 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio- , butil-tio-csoport és hasonlók.
Az /1-4 szénatomos alkil/-tio-/l-4 szénatomos alkil/-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, amelyhez 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport kötődik. Jellemző /1-4 szénatomos alkil/-tio-/l-4 ·«·· * ·· ·· «· *· szénatomos alkil/-csoport például a metil-tioetil-, etil-tiobutil-, propil-tioizopropil-, izopropil-tiometil-, butil-tioetil-csoport és hasonlók.
Az’/L-4 szénatomos alkil/-amino-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkil-amino-láncot jelent, amely nitrogénatomhoz kapcsolódik. Jellemző/1-4 szénatomos alkil/-amino-csoport a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, szek-butil-amino-csoport és mások.
A di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport két
1-4 szénatomos alkillánccal rendelkező, egyenes vagy elágazó dialkil-amino-láncot jelent, amely közös nitrogénatömhöz kötődik. Jellemző di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport a dimetil-amino-, etil-metil-amino-, metil-izopropil-amino-, terc-butil-izopropil-amino-, di-/terc-butil/-amino-csoport és mások.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez oxigénatom kapcsolódik. Jellemző 1-4 szénatomos alkoxicsoport a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport és hasonlók.
Az /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport
1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkoxiláncot jelent, amely karbonilcsoporthoz kötődik. Jellemző /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport a metoxi-karbonil-, ♦ · · ·♦ «»
- 10 etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport és mások.
A karbamoil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport
1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez karbamoilcsoport kapcsolódik. Jellemzó' karbamoil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport a karbamoil-metil-, karbamoil-etil-, karbamoil-propil-, karbamoil-izopropil-, karbamoil-butil-, karbamoil-terc-butil-csoport és hasonlók.
A cikloalkil-csoport 3-8 szénatomot tartalmazó telitett szénhidrogén gyűrűszerkezetét jelent, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituens, mint halogénatom, halogén-/l-4 szénatomos alkil/-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport vagy γ
egy -/CH9/ -R általános képletű csoport szubsztituálja, γ mely utóbbiban a = 1, 2, 3 vagy 4 és R hidroxil-, Λ-4 szénatomos alkoxi/karbonil-, amino-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoportot jelent. Jellemző cikloalkilcsoport például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsöpört.
A cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport
1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez cikloalkilcsoport kapcsolódik. Jellemző cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport például a ciklopropil-metil-, 2-ciklobutil-etil-, 3-ciklopentil-propil-,
2-ciklohexil-izopropil-, 4-cikloheptil-butil-csoport és hasonlók.
A heterociklus megjelölés szubsztituálatlan, vagy szubsztituált stabil 5-7-tagu monociklusos és stabil 7-10-tagu biciklusos heterociklusos gyűrűre vonatkozik, amely telitett és szénatomokból, valamint 1-3 heteroatomból, mint nitrogén-, oxigén- vagy kénatomból áll, és a nitrogén- vagy kén-heteroatomok bármelyike adott esetben oxidált állapotban van, és bármelyik nitrogén-heteroatom adott esetben kvaternizált lehet, biciklusos csoportot foglalhat magában, ahol a fent meghatározott heterociklusos gyűrűk benzolgyürüvel épültek össze. A heterociklusos gyűrű bármely heteroatomhoz vagy szénatomhoz kapcsolódhat, amely stabil szerkezetet képez. A heterociklus szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituens, mint halogénatom, halogén-/l-4 szénatomos alkil/-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport γ vagy egy -/CHg/ -R általános képletű csoport helyettesíti, γ ahol a = 1, 2, 3 vagy 4; és R jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, amino-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport.
A telítetlen heterociklus meghatározás szubsztituálatlan vagy szubsztituált stabil 5-7-tagu monociklusos és stabil 7-10-tagu biciklusos heterociklusos gyűrűt jelent, amelyben egy vagy több kettőskötés található és amely szénatomokat és 1-3 heteroatomot, mint nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz, és ahol a nitrogén- és kén-heteroatomok adott esetben oxidáltak lehetnek, és a nitrogénheteroatom adott esetben kvaternizált lehet és biciklusos csoportot tartalmaz, ahol a fent meghatározott heterocilusos gyűrűk benzolgyürüvel anellálódnak. A telítetlen heterociklusos gyűrű bármely heteroatomhoz vagy szénatomhoz kötődhet, /stabil amelyzszerkezetet képez. A telítetlen heterociklus szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituens, mint halogénatom, halogén-/l-4 szénatomos alkil/-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di7 -/1-4 szénatomos alkil/-amino-csoport vagy egy -/CHO/ -R általános képletű csoport szubsztituálja, ahol a 1, 2, 3 z vagy 4; és R jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, amino-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport.
Az ilyen heterociklusokra és telítetlen hetero···· ...
ciklusokra példaként megemlíthető a piperidinil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2-oxo-piperidinil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxo-azepinil-, azepinil-, pirrolil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, izoxazolil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, kvinuklidinil-, izotiazolidinil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, tiadiazolil-, benzopiranil-, benzotiazolil-, benzoazolil-, furil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tienil-, benzotienil-, tiamörfolinil-, tiamorfolinil-szulfoxid, tiamorfolinil-szulfon, oxadiazolil-, triazolil-, tetrahidrokinolinil- és tetrahidroizokinolinil-csoport.
A heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez heterociklusos csoport kötődik. A telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/”-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez telítetlen heterociklusos csoport kötődik. Jellemző heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-csoport és telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-csoport például a pirrolil-metil-, kinolinil-metil-, 1-indolil-etil-, 2-furil-etil-, 3-tien-2-il-propil-, 1-imidazolil-izopropil-, 4-tiazolil-butil-csoport és hasonlók.
Az aril-csoport fenil- vagy naftilgyürüt jelent.
*
- 14 A fenil- vagy naftiÍgyunit adott esetben egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituens, mint halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, karbamoil-/l-4 szénatomos alkil/-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- csoport vagy egy -/CHO/ -R? általános képletű csoport helyettesíti, c 3 •7 ahol a = 1, 2, 3 vagy 4; és R' jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, amino-, karbamoil-, /1-4 szénatomos alkil/-amxno- vagy di-/1-4 szénatomos alkil/-amino-csoport.
Az aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, melyhez arilcsoport kötődik. Jellemző aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoport a fenil-metil-, 2-fenil-etil-, 3-naftil-propil-, 1-naftil-izopropil-, 4-fenil-butil-csoport és hasonlók.
Az aminosav-oldalláncok meghatározás egy aminosav alfa-szénatomjához kötődő meghatározott atomot vagy csoportot jelent, melyhez egy karboxilcsoport és egy aminocsoport is kapcsolódik. Ezeket az oldalláncokat a következő aminosavakon találhatók közül választjuk ki:
| Alanin | Alá |
| Arginin | Arg |
| Aszparagin | Asn |
| Aszparaginsav | Asp |
···: ··«: ...
• . · · * * · · · · * ’· ···
| Cisztein | Cys |
| Glutamin | Gin |
| Glutaminsav | Glu |
| Glicin | Gly |
| Hisztidin | His |
| Izoleucin | Ile |
| Leucin | Leu |
| Lizin | lys |
| Metionin | Met |
| Fenil-alanin | Phe |
| Prolin | Pro |
| Szerin | Ser |
| Treonin | Thr |
| Triptofán | Trp |
| Tirozin | (tyr |
| Valin | Val |
A leírásban használt 'ámino-védőcsoport” megjelölés az aminocsoport olyan szubsztituenseire vonatkozik, amelyek szokásosan használatosak az amino-funkcionalitás blokkolására vagy megvédésére, mig a vegyület más funkciós csoportjain reakciók hajthatók végre. Ilyen amino-védőcsoportok közé tartozik a formilcsoport, a tritilcsoport, a ftálimidocsoport, a triklór-acetil-csoport, a klór-acetil-, bróm-acetil- és jód.-acetil-csoport, uretán-tipusu blokkoló csoportok, mint ····
benzil-oxi-karbonil-, 4-fenil-benzil-oxi-karbonil-, 2-metil-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-fluor-benzil-oxi-karbonil-, 4-klór-benzil-oxi-karbonil-, 3-klór-benzil-oxi-karbonil-, 2-klór-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-d.iklór-benzil-oxi-karbonil-, 4-bróm-benzil-oxi-karbonil-,
3- bróm-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-,
4- ciano-benzil-oxi-karbonil·-, 2-/4-xenil/-izopropoxi-karbonil-, 1,1-difenil-et-1-il-oxi-karbonil-, 1,1-difenil-prop-l-il-oxi-
-karbonil-, 2-fenil-prop-2-il-oxi-karbonil-, 2-/p-toluil/-prop-2-il-oxi-karbonil-, ciklopentanil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklopentanil-oxi-karbonil-, ciklohexanil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklohexanil-oxi-karbonil-, 2-metil-ciklohexanil-oxi-karbonil-, 2-/4-toluil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/metil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/trifenil-foszfino/-etoxi-karbonil-, fluorenil-metoxi-karbonil /FMOC/, 2-/trimetil-szilil/-etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 1-/trimetil-szilil-metil/-prop-l-enil-oxi-karbonil-, 5-benzizoxalil-metoxi-karbonil-, 4-acetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-, ciklopropil-metoxi-karbonil-, 4-/decil-oxi/-benzil-oxi-karbonil-, izobronil-oxi-karbonil-, 1-piperidil-oxi-karbonil-csoport és hasonlók; a benzoil-metil-szulfonil-csoport, a 2-nitro-fenil-szulfenil-csoport, a difenil-foszfin-oxid-csoport és hasonló amino-védőcsoportok. A használt amino-védőcsoport fajtája nem kritikus, amig a derivatizált aminocsoport stabil az inter• · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · ···· * ··
- 17 medier molekula egyéb helyein végrehajtandó reakció/k/ körülményei között és a megfelelő ponton szelektíven eltávolítható, a molekula adott esetben más amino-védőcsoport/ok/at tartalmazó maradékának szétszakítása nélkül. Előnyös amino-védőcsoport a terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonilcsoport. E védőcsoportokra további példák találhatók a következő kézikönyvekben: Barton J.W., Protective Groups in Organic Chemistry”, McOmie J.G.W., Plenum Press, Név/ York, N.Y., 1973, 2. fejezet, és Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, 7. fejezet.
A- leírásban használt karboxil-védőcsoport” megnevezés a karboxilcsoport olyan szubsztituenseire vonatkozik, amelyek szokásosan használatosak a karboxil-funkcionalitás blokkolására vagy megvédésére, miközben a vegyület más funkciós csoportjain reakciók hajthatók végre. Ilyen karboxilvédőcsoport például a metil-, p-nitro-benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-,
2,4,6-trimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, pentametil-benzil-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-, benzhidril-, 4,4’-dimetoxi-benzhidril-, 2,2’,4,4’-tetrametoxi-benzhidril-, terc-butil-, terc-amil-, tritil-, 4-metoxi-tritil-, 4,4’-dimetoxi-tritil-, 4,4’,4-trimetoxi-tritil-, 2-fenil-prop-2-il-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, fenacil-, 2,2,2triklór-etil-, béta-/3i/butil/-metil-szilil7-etil-, p-toluol-
-szulfonil-etil-, 4-nitro-benzil-szulfonil-etil-, allil-, cinnamil-, l-/trimetil-szilil-metil/-prop-l-en-3-il-csoport és hasonlók. Előnyben részesített karboxil-védőcsoport a benzhidrilcsoport. E csoportokra további példák találhatók a következő kézikönyvekben: Hasiam Ε., Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie J.G.W., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5. fejezet, és -Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Név; York, N.Y., 1981, 5. fejezet.
A találmány szerinti vegyületekben legalább négy aszimmetriacentrum van, amit az /1*/ általános képletben ahol X jelentése /1’/ általános képletű csoport - csillaggal jelölünk meg,
E királis centrumok eredményeként a találmány szerinti vegyületek racemátok, racém keverékek és egyedi enantiomerek formájában fordulnak elő. Minden aszimmetrikus fonna, egyedi izomer és ezek kombinációi a találmány körébe tartoznak.
Mint említettük, a találmány magában foglalja az /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is. Bár a találmány szerinti vegyületek általában semlegesek, elegendően savas, elegendően bázikus vagy mindkét tipusu funkciós csoportokkal rendelkezhetnek, és ennek megfelelően számos szervetlen bázissal és szervetlen és szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható sókat • · · · · · · • « · · · • · · · · · ο ·· ··«· · ·· képeznek.
A használt gyógyszerészetileg elfogadható só megjelölés az /1/ általános képletű vegyületek olyan sóira vonatkozik, amelyek alapvetően nem mérgezik az élő szervezetet. Jellemző gyógyszerészetileg elfogadható sók azok a vegyületek, amelyeket a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savval vagy szervetlen bázissal történő reagáltatása utján állítunk elő. Az ilyen sók savaddiciós és bázis-addicics sókként ismertek.
Savaddiciós sók előállítására szokásosan használt szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid,hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, a szerves savak közé pedig a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható közé tartozik például a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalá.t, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftálát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolxát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal, és a szerves savakkal, mint maleinsavval és metánszulfonsavval előállított sók.
Bázis-addiciós sók közé tartoznak a szervetlen bázisokból, mint ammónium-, vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokból, karbonátokból, bikarbónátokból és hasonlókból származók. így a találmány szerinti sók előállítására használható bázisok közé tartozik a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, kalcium-karbonát és hasonlók. Különösen előnyben részesítjük a kálium- és nátriumsókat.
Érthető módon a találmány szerinti sók részét képező sajátos ellenion természete nem kritikus, amennyiben a só egészében gyógyszerészetileg elfogadható és az ellenion a só egészének nem kölcsönöz nem kívánatos minőséget.
Előnyben részesítjük azokat az /1/ általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol
X jelentése /1”/ általános képletű csoport,
• ·
A jelentése -S- csoport;
q = zérus,
R° árucsoportot jelent;
R1 jelentése arilcsoport vagy telítetlen heterociklus;
j = 0, 1 vagy 2;
o
Y jelentése -0- vagy -N/R /- csoport;
k = 1;
o
R hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
R^ aminosav-oldalláncot, -CHgCH^, -CHgCHgCH^, -CH2/CH2/2CH^, -G/GH^/^ csoportot vagy -CH2-C/0/-NR2-/CH2/r-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol r = 0, 1, 2 vagy 3; és
R cikloalkil-, arilcsoportot, heterociklust vagy telítetlen heterociklust jelent;
vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
E vegyületek közül előnyösebbek azok a vegyületek, ahol
R fenil-, fenil-tio-, naftil-, naftil-tio-, fenil-etil- vagy naftil-etil-csoportot;
Ί
R fenil-, naftil- vagy kmolinilcsoportot jelent;
j = 1;
R hidrogénatomot ;
R aminosav-oldalláncot, -CHgCH^ csoportot vagy • * · · 4 · · • 4 « · 4 · ··«·· · ··
-CH2-C/O/-NR2-/CH2/r-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol r = 0, 1, 2 vagy 3; és
R^ arilcsoportot vagy telítetlen heterociklust jelent;
vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Legelőnyösebbek’.azok az /1/ általános képletű vegyületek, ahol
R fenil- vagy fenil-etil-csoportot; r! fenil- vagy kinolinilcsoportot; és iP -CH^CH^ vagy -CH/CH^/g csoportot jelent;
vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az /1/ általános képletű vegyületek az irodalomból jól ismert kémiai szintézisek segítségével állíthatók elő. Egy az /1/ általános képletű vegyületek előállítására használható eljárás során például egy megfelelően helyettesített /la/ általános képletű oxiránt bázis jelenlétében, vagy egy /Ib/ általános képletű oxiránt megfelelően szubsztituált karbonsavval reagáltatunk aprotikus oldószerben, kapcsoló reagens jelenlétében. Előnyös oxirán reagens az /Ib/ általános képletű vegyület. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti, ahol R, Σ és J jelentése a fenti.
E reakció katalizátor jelenlétében vagy anélkül hajtható végre, de előnyösen katalizátort használunk. Előnyös katalizátor a hidroxir-benzotriazol-hidrát /ΗΟΒΤ·Η?0Ζ A kap• »
- 23 csoló reagensekre jellemző példaként megemlíthetők a kárbodiimidek, mint Ν,Ν’-dietil-karbodiimid és diciklohexil-karbodiimid /DCC/; az imidazolok, mint karbonil-diimidazol; valamint más reagensek, mint 1-hidroxi-benzotriazol-mezilát, N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin /EEDQ/, benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetil-amino/-foszfonium-hexafluoro-foszfát /BOP/, / o-benzotriaza-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-uránium-hexafluoro-foszfát /HBTU/ és benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidinofoszfonium-hexafluoro-foszfát /PyBOP/.
A karbonsav reagenst az oxiránhoz viszonyítva körülbelül ekvimolekuláris és háromszoros molekuláris arány közén zott, előnyös'mintegy kétszeres molekuláris feleslegben használjuk. A kapcsoló reagenst általában ekvimolekuláris arányban vagy csekély feleslegben alkalmazzuk a karbonsav reagenshez viszonyítva. Az eljárásban használható jellemző oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben a használt oldószer közömbös a végbemenő reakció iránt és a reagenseket megfelelő mértékben oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció általában teljesen lezajlik mintegy 1-72 óra alatt, ha körülbelül -15°C és a reakciókeverék visszafolyási hőmérséklete között hajtjuk végre. Általában mintegy O°C-3O°C hőmérséklet-tartományt és mintegy 24-48 óra reakcióidőt alkalmazunk. A reakcióban /1/ általános képletű vegyületek keletkeznek.
··♦
- 24 Ha a reakció végbement, a termék jól ismert eljárásokkal izolálható, igy például szűréssel, vagy az oldószer extrakció, lepárlás vagy dekantálás utján távolítható el. Kívánt esetben a termék tovább tisztítható szokványos eljárások utján, igy kristályosítással vagy szilárd hordozón, mint szilikagélen vagy aluminium-oxidon történő' kromatografálással.
Mint fentebb említettük, az /la/ általános képletü vegyületek - ahol R és J jelentése megadott - alkalmasak az /1/ általános képletű vegyületek előállítására. Az /la/ általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol R és J jelentése megadott.
A 2. reakcióvázlatot az A--G. reakciók elvégzése utján valósítjuk meg, a megadott sorrendet alkalmazva. Ha a reakció teljesen lezajlott, a közbenső vegyűletet jól ismert módszerek segítségével izolálhatjuk, igy például a vegyület kristályosítható, majd szűréssel összegyűjthető, vagy a reakcióban használt oldószer extrakcióval, lepárlással vagy dekantálással eltávolítható. A közbenső vegyület kívánt esetben tovább tisztítható szokásos eljárásokkal, mint kristályosítással, vagy szilárd hordozón, mint szilikagélen vagy aluminium-oxidon történő kromatografálással, a reakcióvázlat következő műveletének elvégzése előtt. A 2, reakcióvázlatot az alábbi 1-5« preparálások ismertetik.
Az A. reakciót a reagensekkel szemben közömbös
- 25 • ♦ · · · · · ·♦ ·· ···· ♦ ·· oldószerben hajtjuk végre, 2,2-dimetil-4,5-dioxirán-l,3-dioxolánt neukleofil reagenssel /R-Z/ - ahol Z jelentése magnézium-halogenid, lítium vagy ammónium, előnyösen magnézium-bromid - reagáltatva. Jobb eredmények kaphatók rézsókatalizis, például réz/I/-jodid vagy réz/I/-bromid alkalmazásakor. Az oxirán reagensre vonatkoztatva a nukleofil reagenst általában mintegy ekv-imolekuláris arány és kétszeres molekuláris felesleg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül félszeres molekuláris feleslegben alkalmazzuk. E reakcióban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek, mint dietil-éter vagy tetrahidrofurán tartoznak. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben a használt oldószer közömbös a lefolyó reakcióval szemben és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció általában 1-24 óra alatt teljesen lezajlik, ha körülbelül -40° és 10°C között hajtjuk végre. Előnyösen mintegy -5° és 5°C közötti hőmérséklet-tartományt és körülbelül 2-6 óra reakcióidőt alkalmazunk.
A B. reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az A. reakcióban kapott és izolált vegyületet közömbös oldószerben metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A metánszulfonil-kloridot általában körülbelül ekvimolekuláris arány és háromszoros molekuláris felesleg közötti mennyiségben, előnyösen mintegy kétszeres molekuláris feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben * · ···· ♦
- 26 a reakció elősegítése céljából bázist, például 2,6-lutidint vagy egy trialkil-amint, mint trietil-amint,diizopropil-etil-amint, vagy hasonlót használunk. A reakcióhoz előnyös bázisok a trialkil-aminok, különösen a trietil-amin. E reakcióban oldószerként számos szerves, előnyösen aprotikus oldószer, mint metilén-klorid vagy kloroform alkalmazható. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben a használt oldószer nem befolyásolja a reakció menetét és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció általában teljesen lezajlik mintegy 15 perc - 24 óra alatt, ha körülbelül 0°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete között hajtjuk végre. A reakciót előnyösen mintegy 15-3O°C hőmérséklettartományban hajtjuk végre körülbelül 15 perc - 4 óra reakcióidő alatt.
A C. reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a B. reakcióban kapott, izolált vegyületet azidionnal reagáltatjuk a reagensekkel szemben közömbös oldószerben. E reakció számára az azidiont szervetlen sókból, mint alkálifém-azidokból, például litium-azidból, vagy szerves sókból, mint tetrametil-guanidinium-azidból nyerjük. Az azidiont általában mintegy ekvimolekuláris arány és háromszoros molekuláris felesleg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül kétszeres molekuláris feleslegben használjuk. Jobb termelés érhető el bázis, mint 2,6-lutidin hozzáadása utján. Az eljárásban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek, • 4
- 27 mint hexametil-foszfor-triamid /HMPA/, dimetil-formamid vagy Ν,Ν’-dimetil-propilén-karbamid /DMPU/ tartoznak. Az oldószer /a kiválasztása nem kritikus, ha az közömbös7végbemenő reakció iránt és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció általában teljesen lezajlik 1-24 óra alatt, ha körülbelül 0°C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. Előnyös hőmérséklet-tartomány a mintegy 25°-100°C és a körülbelül 4-12 óra reakcióidő.
A D. reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a C. reakcióban kapott és izolált vegyületet erős savval reagáltatjuk alkohol oldószerben, mint metanolban vagy etanolban. E reakcióban használható jellemző savak közé tartoznak a hidrogén-halogenidek, mint hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav és mások. Előnyben részesítjük a hidrogén-halogenideket, különösen a hidrogén-kloridot. A savat általában nagy feleslegben alkalmazzuk, például mintegy tízszeres - húszszoros molekuláris feleslegben. A reakció általában 1-24 óra alatt teljesen végbemegy, ha mintegy 0°C - 40°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös hőmérséklet-tartomány a mintegy 20-30°C és a 2-4 óra reakcióidő.
Az E. reakciót lényegében a B. reakcióhoz hasonlóan hajtjuk végre metánszulfonil-kloridot és a D. reakcióban kapott és izolált anyagot használva. Azonban a D. reakció termékét általában mintegy ekvimolekuláris arány és mintegy • * • · ··
- 28 egyszeres molekuláris feleslegben használjuk a metánszulfonil-klorid reagens mennyiségéhez viszonyítva.
Az F. reakcióban az oxirángyürü kialakítását bázissal katalizált ciklizációval hajtjuk végre, előnyösen az E. reakcióban izolált vegyületet alkalmas oldószerben alkoxidionnal reagáltatva. Az alkoxidiont ammónium- vagy alkálifém-alkoxidokból és hasonlókból nyerjük. E reakcióhoz előnyös alkoxidion a nátrium-metoxid és kálium-metoxid. Az eljárásban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek, mint metanol vagy tetrahidrofurán tartoznak. A reakció általában teljesen végbemegy 1-12 óra alatt, ha körülbelül 0°-40°C hőmérséklet-tartományt alkalmazunk. A reakciót előnyösen mintegy 2O°-3O°C között, körülbelül 1-2 óra alatt hajtjuk végre.
A G. reakcióban az azido-szubsztituens megfelelő aminná történő redukálását katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre, előnyösen az F. reakcióból származó, izéLált vegyületet hidrogéngázzal reagáltatva ecetsav és szénre leválasztott palládium katalizátor jelenlétében. A reakcióban használható jellemző oldószerek közé tartoznak szerves oldószerek, például etil-acetát. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, ha nem befolyásolja a reakció menetét és az azidoreagenst megfelelően oldja ahhoz, hogy a várt reakció végbemenjen. A reakció általában teljesen végbemegy mintegy 1-24 óra alatt, ha körülbelül 0°-40°C hőmérséklet-tartományban • · • · · · ·* ··*·· · ·· • · · · ···· · ··
- 29 hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 2O°-3O°C hőmérsékleten mintegy 2-5 óra alatt végezzük el.
Az azido-szubsztituenst a megfelelő aminná úgy is átalakíthatjuk, hogy az P. reakcióból származó, izolált vegyületet trialkil- vagy triaril-foszfinnal reagáltatjuk vizes ecetsav jelenlétében. Előnyös foszfin-reagens a tributil-foszfin. A reakcióban-használható jellemző szerves oldószerek közé keverékek, mint etil-acetát/10% vizet tartalmazó acetonitril tartoznak. A reakció általában 1-12 óra alatt teljesen végbemegy, ha körülbelül 0°-40°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz előnyösen mintegy 2O°-3O°C hőmérséklet-tartományt és körülbelül 0,5-2 óra reakcióidőt alkalmazunk.
Az X-C00H általános képletű vegyületek, ahol Σ jelentése a fenti, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, melyben J, r\ r\ j, k és Y jelentése a fenti.
A 3. reakcióvázlatban az A-D. reakciókat a megadott sorrendben hajtjuk végre. A reakció lezajlása után a közbenső vegyület jól ismert eljárásokkal izolálható, például a- vegyület kristályosítható, majd szűréssel összegyűjthető, vagy a használt oldószer extrakcióval, lepárlással vagy dekantálással eltávolítható. A közbenső vegyület kívánt esetben tovább tisztítható szokásos technikákkal, mint kristályosítással, vagy szilárd hordozón, mint szilikagélen vagy aluminium-oxidon történő kromatográfálással, a reakcióvázlat
- 30 <♦·· ·♦·· 9* *·<···· • · · · · · · • · 9 ··· ·«·* · ·· • · ·· ·« « ·· «« következő műveletének az elvégzése előtt. A 3. reakcióvázlatot példázza az alábbi 6. és 7. preparálás.
Az A. reakcióban egy megfelelően szubsztituált 2-amino-karbonsav vegyület karboxilcsoportját szokásos karboxil-védőcsoporttal megvédjük, például difenil-diazo-metánt a 2-amino-karbonsav vegyülettel reagáltatva. A 2-amino-karbonsavat jellemzően sóformában, például p-tolüolszulfonsav-só alakjában használjuk, úgyhogy az ammóniarészhez kötődő anion nem befolyásolja a reakció lefolyását» A difenil-diazo-metánt általában ekvimolekuláris arány és háromszoros molekuláris felesleg közötti mennyiségben, előnyösen mintegy kétszeres molekuláris feleslegben használjuk. A reakcióban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek tartoznak, például acetonitril. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, ha a használt oldószer közömbös a végbemenő reakcióval szemben és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy a várt reakció végbemenjen. A reakció általában mintegy 15 perc - 3 óra alatt teljesen lezajlik, ha mintegy 10°-40°C-on hajtjuk végre. A reakcióhoz előnyösen körülbelül 2O°-3O°C hőmérséklet-tartományt és mintegy 15 perc 4 óra reakcióidőt alkalmazunk.
A B. reakcióban'ammónia-részt a megfelelő aminná alakítjuk át, az A. reakcióban kapott és izolált vegyületet vizben bázissal, például hidrogén-karbonáttal reagáltatva. Az eljáráshoz a hidrogén-karbonát-iont szervetlen sókból, mint alkálifém-hidrogén-karbonátokból, például litium-hidrogén-karbonátból vagy nátrium-hidrogén-karbonátból nyerjük. A terméket a reakciókeverékből jellemzően szerves oldószerrel, mint metilén-kloriddal vonjuk ki. A reakció mintegy 15 pere - 3 óra alatt általában teljesen lezajlik, ha körülbelül 2O°-4O°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Előnyösen mintegy 15°-3O°C 'hőmérsékletet és mintegy 15 perc 2 óra reakcióidőt alkalmazunk.
A C, reakcióban a B. reakció izolált termékét közömbös oldószerben trifoszgénnel reagáltatjuk. A B. reakció termékét általában mintegy ekvimolekuláris arány és 2 molekuláris felesleg közötti mennyiségben, előnyösen mintegy 1 molekuláris feleslegben használjuk. A reakció elősegítése céljából bázist, például trialkil-amint, mint trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint vagy hasonlót alkalmazunk. E reakcióban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek tartoznak, például toluol. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben a használt oldószer nem befolyásolja a reakció lefolyását és a reagenseket megfelelő mértékben oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció mintegy 6-24 óra alatt általában teljesen végbemegy, ha mintegy 25°C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. Előnyösen körülbelül 80°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti tartományt alkalmazunk mintegy 8-12 órán át.
β Λ · · · • · · · · · · · ·· ·· ···· 9 ··
- 32 A D. reakcióban a C. reakcióból származó izolált vegyületet a reagensekkel szemben közömbös oldószerben egy
R1-/CH2/..-/Y/k-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben R1, j, k és Y jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy ha Y -N/R /- általános képletű csoportot jelent, R -nek hidrogénatomot kell jelentenie. Jobb eredmények érhetők el rézsókkal, például réz/I/-jodiddal vagy réz/I/-kloriddal történő katalízis utján. A C. reakcióban képződött, izolált vegyületet általában mintegy ekvimolekuláris arány és 1 molekuláris felesleg közötti mennyiségben használjuk. E reakcióban használható jellemző oldószerek szerves oldószerek, mint például dimetil-formamid. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben az nem befolyásolja a végbemenő reakciót és a reagenseket megfelelő mértékben oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció mintegy 15 perc - 3 óra alatt lényegében teljesen lezajlik, ha körülbelül 10°-40°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen mintegy 15°-3O°C hőmérséklet-tartományt és körülbelül 15 perc - 2 óra reakcióidőt alkalmazunk.
A D. reakcióban kapott és izolált vegyület karboxilcsoportját az észter hidrolízise utján eltávolítjuk és igy a megfelelő karbonsavhoz jutunk. A reakció végrehajtása céljából a D. reakció izolált termékét közömbös oldószerben erős sávval reagáltatjuk. E reakcióban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek tartoznak, például dioxán. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben az közömbös a végbemenő reakcióval szemben és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy a várt reakció végbemenjen. A reakció mintegy 15 perc - 4 óra alatt általában teljesen lezajlik, ha körülbelül 2.5°C és a reakci'ókeverék visszafolyási hőmérséklete között hajtjuk végre. Előnyösen mintegy 60°-100°C hőmérséklet-tartományt és körülbelül 15 perc - 1 óra reakcióidőt alkalmazunk.
A karboxilcsoport védelmét katalitikus hidrogénezéssel is megszüntethetjük, előnyösen az A. reakcióban kapott és izolált terméket ammónium-formiáttal és szénre leválasztott palládium katalizátorral reagáltatva alkoholos oldószerben, mint metanolban vagy etanolban. A reakció mintegy 1-4 óra alatt általában teljesen lezajlik, ha körülbelül 0°C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. A reakciót előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 2-5 óra alatt hajtjuk végre.
Az X-COOH általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése a fenti és R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 4. reakcióvázlat szerint is előállithatók.
A 4. reakcióvázlat az A. és B. reakció egymást követő végrehajtásából áll. Ha egy reakció lezajlott, a termék az irodalomból jól ismert eljárásokkal izolálható, igy a termék például kriatályositható, majd szűréssel összegyűjthető, vagy a reakcióhoz használt oldószer extrakció, lepárlás vagy dekantálás utján távolítható el. A termék kivánt esetben ismert eljárásokkal, mint kristályosítással, vagy szilárd hordozón, mint szilikagélen vagy aluminium-oxidon történő kromatográfálással tovább tisztítható, a reakcióvázlat következő műveletének az elvégzése előtt. A 4· reakcióvázlatot az alábbi 8. és 9. preparálás példázza.
Az A. reakcióban a 3. reakcióvázlatban feltűnteit B. reakció izolált termékét közömbös oldószerben 1,1*-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Az 1,1-karbonil-diimidazolt általában mintegy ekvimolekuláris arány és körülbelül 2 molekuláris felesleg közötti mennyiségben használjuk, előnyösen mintegy ekvimolekuláris arányban. E reakcióban használható jellemző oldószerek közé standard szerves oldószerek tartoznak, például acetonitril. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben az közömbös a lezajló reakcióval szemben és a reagenseket megfelelően oldja ahhoz, hogy akivánt reakció végbemenjen. A reakció mintegy 15 perc - 2 óra alatt lényegében teljesen lezajlik, ha körülbelül 15°-3O°G hőmérsékletet alkalmazunk. A reakciót előnyösen mintegy 2O°-25°C hőmérséklet-tartományban körülbelül 15 perc - 1 óra alatt hajtjuk végre.
A B. reakcióban a C. reakció izolált termékét egy RA/CHg/j-AVH általános képletű vegyúlettel - ahol j, k és Y jelentése a fenti - reagáltatjuk közömbös oldószerben. Az A. reakcióban kapott, izolált vegyületet általában körülbelül ekvimolekuláris arány és mintegy 1 molekuláris felesleg közötti menynyiségben alkalmazzuk. E reakcióban használható jellemző oldószerek közé szerves oldószerek tartoznak, például acetonitril. Az oldószer kiválasztása nem kritikus, amennyiben közömbös a végbemenő reakcióval szemben és a reagenseket megfelelő mértékben oldja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. A reakció mintegy 30 perc - 6 óra alatt általában teljesen lezajlik, ha körülbelül 10°-40°C hőmérsékletet alkalmazunk. A reakciót előnyösen mintegy 15°-3O°C hőmérséklettartományban körülbelül 1 perc - 4 óra alatt hajtjuk végre.
A B. reakcióban képződött és izolált vegyületen levő karboxilcsoport védőcsoportját a fentebb leirt eljárásokkal távolitjuk el.
Mint fentebb említettük, az /1/ általános képletű vegyületek optikailag aktív enantiomerjei a találmány részét képezik. Az ilyen optikailag aktív izomereket a megfelelő, optikailag aktív prekurzorokból a fentebb leirt eljárásokkal, vagy a racém keverékek szétválasztása utján állítjuk elő. A szétválasztást szeparáló reagens jelenlétében, kromatográfiával, vagy ismételt kristályosítással, vagy e jól ismert módszerek bizonyos kombinálásával hajtjuk végre. Szétválasztásokra vonatkozó további részletek találhatók Jacques és • ·
·.*· ·· . · ··
........ .· ·,β • ··
- 36 munkatársai Enantiomers, Racemates, and. Resolutions /John Wiley and. Sons, 1981/ kézikönyvében.
A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez kiindulóanyagként használt vegyületek jól ismertek, és amennyiben nincsenek kereskedelmi forgalomban, szokásosan használt standard eljárásokkal könnyen szintetizálhatok.
A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ekviraolekuláris vagy feles mennyiségű savval vagy bázissal reagáltatunk. A reagenseket általában közös oldósaerben, mint dietil-éterben vagy benzolban reagáltatjuk savaddiciós sók előállításakor, vagy vízben vagy alkoholokban bázis-addiciós sók előállításakor. A sók az oldatból általában mintegy 1 óra - 10 nap alatt válnak ki és szűréssel vagy más szokványos eljárásokkal izolálhatok.
A következő preparálások és példák a találmány sajátos vonásait tovább ismertetik. Érthető módon azonban e példákat csak illusztrálás céljából közöljük és semmilyen tekintetben nem korlátozzák a találmány hatókörét.
Az alábbi preparálásokban és példákban az olvadáspontot, proton-mágneses magrezonancia spektrumokat, tömegspektrumokat, infravörös spektrumokat, ultraibolya spektrumokat, elemanalizist, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát és vékonyréteg-kromatográfiát az ''o.p., NMR, MS, IR, UV, Analízis, HPLC illetve TLC szimbólumokkal rövöditjük.Ezenfelül az IR spektrumoknál felsorolt abszorpciós maximumok közül csak a lényegeseket említjük meg, nem pedig az összes megfigyelt maximumot.
Az NMR spektrumokkal kapcsolatban a következő rövidítéseket használjuk: s = szinglett, d = dublett, dd = dublettek dublettje, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dm = mu-ltiplettek dublettje, és a br.s, b'r.d, br.t és br.m rövidítések széles szinglettet, dublettet, triplettet, illetve multiplettet jelentenek. A J kapcsolódási állandót jelent Hertz-ben /Hz/. Egyéb megjelölés híján az I1MR adatok a szóban forgó vegyület szabad bázisára vonatkoznak.
A mágneses magrezonancia spektrumokat Varian Associates EM-390 90 MHz vagy T-60 60 MHz készülékkel, vagy Jeol FX-90Q 90MHz készülékkel, vagy Brüker Corp.
270 MHz készülékkel, vagy Generál Electric QE-300 300 MHz készülékkel nyertük. A kémiai eltolódásokat delta-értékekben fejezzük ki /vonalak távolsága /p.p.m./ a tetrametil-szilán referenciavonalától/. A tömegspektrumokat Varion-MAT 731 spektrométerrel állítottuk elő karbon-dendrit emittereket használva. Infravörös spektrumokhoz Perkin-Elmer 281 készülékkel jutottunk. Ultraibolya spektrumokat Cary 118 készülékkel állítottunk elő. Vékonyréteg-kromatográfiához a Merek cég szilikagé'l-lemezeit használtuk. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk.
• · • · ♦
- 38 1, preparálás
A. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/R/-hidroxi-2-fenil-etil7-l,3-dioxolán
24,6 ml dietil-éterben 14,6 ml /43,8 mmol/ fenil-magnézium-bromidot oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 0,278 g /1,46 mmol/ réz/I/-jodid 2. ml dimetil-szulfoxiddal és 22 ml tetrahidrofuránnal-készült hideg /-40°C/ oldatához adjuk. Az oldatot 5-10 percen át keverjük, majd 2,72 g /14,6 mmol/ 1,2:5,6-dianhidro-3,4-o-izopropilidén-D-mannit 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 75 percen át reagálni hagyjuk, majd lassan telitett ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 5 percen át élénken keverjük, majd dietil-éter/viz 2:1 keveréket tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott anyagot ezután oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2,5% acetont tartalmazó metilén-kloridot használva. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 4,07 g várt vegyűletet kapunk olaj alakjában.
NMR /CDC13/: delta 7,35 /m, 10/; 3,78 /m, 4/; 3,15 /dd, 2/;
2,90 /d, 2/; 2,70 /m, 2/; 1,45 /a, 6/.
MS: m/e 342 /M+/.
··» ·« • ·
- 39 Β. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/R/-metánszulfonil-oxi-2-fenil-etil/-l,3-dioxolán ml metilén-kloridban oldott 2,97 ml /38 mmol/ metánszulfonil-kloridot 5,47 ml /39,3 mmol/ trietil-amin és
6,4 g /,8,7 mmol/ 1A. preparálásban kapott köztitermék 20 ml metilén-kloriddal készült hideg /0°C/ oldatához adjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Amikor a reakció végbement /amit vékonyréteg-kromatográfiával /TLC/ határozunk meg/, a reakciókeveréket 50 ml 0,2n sósavoldat és 150 ml dietil-éter elegyébe öntjük. A kapott rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként dietil-éter/hexán 1:1 elegyet használva. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 3,7 g várt köztiterméket kapunk.
NMR /CDC13/: delta 7,30 /m, 10/; 4,88 /m, 2/; 4,25 /d, 2/;
3,10 /m, 4/; 2,32 /s, 6/; 1,52 /s, 6/.
MS: m/e 499 /M+ +1/.
C. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/S/-azido-2-
-fenil-etil7-l,3-dioxolán
0,784 g /16,0 mmol/ litium-azid, 4, 0g /14,6 mmol/ 18-korona-6 és 1,7 ml /14,6 mmol/ 2,6-lutidin oldatát ···: ···. ..
····
3,6 g /7,2 mmol/ 1B. preparálásban kapott köztitermék ml Ν,Ν’-dimetil-propilén-karbamiddal készült oldatához adjuk. A reakciókeveréket 95-100°C-ra melegítjük fel és mintegy 7 órán át reagálni hagyjuk. A reakció teljes lezajlása után /TLC-vel meghatározva/ a reakcióelegyet O,ln sósavoldat és dietil-éter 1:1 elegyébe /200 ml/ öntjük. A képződött rétegeket szétválasztjuk, majd a szerves réteget nátrium-szulfáttal szárítva, majd csökkentett nyomáson szárazra párolva 2,8 g olajat kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 5 - 10% metilén-klorid/toluol gradiens eluensthasználva. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 1,03 g várt köztiterméket kapunk.
NMR /CDC13/: delta 7,30 /m, 10/; 4,12 /s, 2/; 3,22 /t, 2/;
3,05 /m, 4/; 1,55 /s, 6/.
D. l,6-Difenil-2/S/,5/S/-diazido-3/R/,4/R/dihidroxi-hexán
Az IC. preparálás köztitermékét /0,370 g, 0,943 mmol/ 4 ml metanolban oldjuk és lassan, 3 óra alatt 1,26 ml 12M sósavoldathoz adjuk. A reakció lezajlása után /TBC/ a reakciókeveréket 10 ml acetonitrillel hígítjuk és kétszer bepároljuk. A kapott anyagot etil-acetátban újra feloldjuk és félig telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A képződött rétegeket szeparáljuk és a szerves réteget ··♦·
- 41 csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk /0-20% etil-acetát-metilén-klorid gradiens eluenst alkalmazva/. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve, csökkentett nyomáson szárazra párolva és dietil-éter-hexán elegyből átkristályositva 0,309 g várt köztiterméket kapunk.
| Effi /CDCl^/: | delta 7,25 /nr,· 10/; 2,65 /d, 2/. | 3,60 /m, 4/; 3,0 /m, 4/; |
| MS: m/e 353 | /M+ +1/. | |
| El emanalizis | a ciqH20N6°2 kéPlet | alapján: |
| számított: | C: 61,35 H: 5,72 | N: 23,85;' |
| talált: | C: 61,15 H; 5,73 | N: 23,70%. |
Ε. 1,6-Difenil-2/S/,5/S/-diazido-3/R/-metánszulfonil-oxi-4/R/-hidroxi-hexán
13,5 ul /0,170 mmol/ metánszulfonil-kloridot
300 ul metilén-kloridban oldunk és az oldatot lassan 80 mg /0,23 mmol/ ID. preparálásban kapott köztitermék és 32 ul /0,23 mmol/ trietil-amin 0,6 ml metilén-kloriddal készült hideg /0°C/ oldatához adjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük fel, 15 percen át reagálni hagyjuk, majd 50 ml dietil-éter/0,ln sósavoldat 1:1 keverékébe öntjük. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget félig telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva, majd csökkentett nyomáson bepárolva habot kapunk. E habot oszlopkro• ·
- 42 matográfiával tisztítjuk /etil-acetát/metilén-klorid. 1:2 eleggyel eluálva7. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 100 mg keveréket kapunk, amely a várt köztitermék és az 1,6-d.ifenil-2/S/,5/S/-diazido-3/R/,4/R/-dihidrohexán kiindulóanyag 60:40 arányú keverékéből áll.
F. l,6-Difenil-2/S/,5/S/-diazido-3,4-cisz-epoxi-hexán mg /0,14 mmol/ 1E. preparálásban kapott köztiterméket 1,5 ml metanol/tetrahidrofurán 2:1 elegyben oldunk és a'hideg /0°C/ oldathoz metanolos 0,5M nátrium-metoxidoldatot /0,325 ml/ adunk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 1 órán át reagálni hagyjuk, majd 2 csepp ecetsavat tartalmazó 3 ml dietil-étert adunk hozzá. A kapott oldatot ezután 25 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 40 ml dietil-éter keverékébe öntjük. A képződött rétegeket szétválasztjuk, és a szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra párolva olajat kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk /20% hexánt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva/. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 31 mg várt köztiterméket kapunk.
NMR /CDC13/: delta 7,30 /m, 10/; 3,57 /m, 1/; 3,45 /m, 1/;
3,18 /m, 2/; 2,94 /m, 4/.
• · • ·· ♦ β· · ·♦ ·· ·· .:.. : ·..· tf ‘
- 43 G. 1,6-Difenil-2/S/,5/S/-diammonio-3,4-cisz-epoxihexán-dihidroklorid
350 mg 5% Pd/C és 10 ml etil-acetát/ecetsav/9:1/ szuszpenziójához a fenti IP. preparálásában kapott 0,368 g /1,11 mmol/ köztiterméket adunk. A keveréket ezután Hg-gáz alatt mintegy 3,5 órán át gyorsan keverjük. A reakció lezajlása után - amit TLC-vel'-állapítunk meg - a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és az 5% Pd/C katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A, szürletet éjszakán át hütve 0,325 g 1,6-difenil-2/S/, 5/S/-diammonio-3,4-cisz-epoxi-hexán-diacetátot kapunk. 0,100 g /0,2:49 mmol/ diacetátot 4 ml metilén-klorid/dietil-éter /1:1/ elegyben oldunk, és az oldathoz lassan acetonitrillel készült In sósavoldatot /0,498 ml/ adva fehér csapadék válik ki. A szilárd anyagot centrifugálással izolálva 0,090 g várt terméket kapunk.
NMR /DMSO-dg/: delta 8,40 /br.s, 6/j 7,30 /m, 10/; 3,40 /m, 4/; 3,05 /m, 4/.
MS: m/6 284 /M+ -2Cl/.
2. preparálás
A. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/r/R/-hidroxi-2-naft-2-il-etil7-l,3-dioxolán
A várt köztiterméket lényegében az 1A. preparálásban részletezett eljárás szerint állítjuk elő mintegy 58 ml tetrahidrofuránban oldott 27,29 mmol 2-naftil-magnézium- 44 -bromidot, 183 mg réz/I/-jodidot, 1,30 ml /17,70 mmol/ dimetil-szulfidot és 1,502 g /8,07 mmol/ 1,2:5,6-dianhidro_3t4-0-izopropilidén-D-mannitot használva és így 2,81 g fehér szilárd anyaghoz jutunk.
NMR /CDCI3/: delta 7,78 /m, 8/. 7,43 /m, 6/; 3,90 /m, 2/;
3.81 /m, 2/; 3,32 /dd, 2/; 2,90 /dd,2/;
2.81 /br.s, 2/; 1,53 /s, 6/.
MS: m/e 442: /M+/.
Elemanalizis a σ29^30θ4 ^θΡίθ^ alapján:
számított: C: 78,71 H: 6,83;
talált: C; 78,44 H: 7,11%.
B, 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/R/-metánszulfonil-oxi-2-naft-2-il~etil7-l,3-dioxolán
A várt köztiterméket lényegében az 1B. preparálásban részletezett módon állítjuk elő 2,40 ml /31,0 mmol/ metánszulfonil-kloridot, 2,80 ml /20,1 mmol/ trietil-amint és 2,81 g /6,35 mmol/ 2A. preparálás szerinti köztiterméket használva és igy 3,02 g fehér szilárd anyaghoz jutunk. NMR /CDC13/: delta 7,80 /m, 8/; 7,50 /m, 4/; 7,36 /m, 2/;
5,00 /m, 2/; 4,35 /br.s, 2/; 3,26 /m, 4/; 2,27 /s, 6/; 1,57 /a, 6/.
MS: m/e 598 /M+/.
Elemanalizis a C-^H^OgSg képlet alapján:
számított: C: 62,19 H: 5,72;
talált: C: 62,00 H: 5,70%.
C. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/S/-azido-2.-
-naf t-2-il-etil7~l,3~dioxolán
A várt köztiterméket lényegében az IC. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 1,999 g /40,8 mmol/ litium-azidot, 1,176 ml /10,09 mmol/ 2,6-lutidint és 3,00 g /5,01 mmol/ 2B. preparálás szerinti köztiterméket használva és igy 946 mg viszkózus olajat kapunk, amely 894 mg várt vegyületet tartalmaz.
NMR /CDC13/: delta 7,83 /m, 6/; 7,70 /br.s, 2/; 7,52 /m, 4/; 7,35 /m, 2/; 4,23 /s, 2/;
3,39 /m, 2/; 3,20 /m, 4/; 1,59 /s, 6/. MS: m/e 492 /M+/·
Elemanalizis a C29H28N6°2 képlet alapján:
számított: C: 70,71 H: 5,73 N: 17,06;
talált: C: 70,77; H: 5,82 N: 16,82%.
D. 1,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-diazido-3/R/,4/R/-dihidroxihexán
A várt köztiterméket lényegében az ID. preparálásban részletezett módszerrel állítjuk elő 41,9 mg /0,0851 mmol/ 20. preparálásban kapott köztiterméket és 4 csepp tömény sósavoldatot tartalmazó ecetsav/viz/tetrahidrofurán /2,5:1:6,5/ elegyet használva. Az oldatot visszafolyatás közben 17 órán át keverve 28,7 mg fehér szilárd anyagot kapunk.
··♦♦ ···<
• ·
NMR /CDC13/: delta 7,75 /m, 8/; 7,50 /m, 4/; 7,34 /m, 2/;
3,70 /br.s, 4/; 3,15 /m, 4/; 2,48 /br.s, 2/.
MS: m/e 452 /M+/.
Elemanalizis a ^26Η24^6Ο2 k®Ple-t alapján:
számított: C: 69,0} H: 5,35 N: 18,57;
talált: C: 69,15 H: 5,37 N: 18,37%.
Ε. 1,6-Dinafti-2-il-2/S/,5/S/-diazido-3/R/-metánszulfonil-oxi-4/R/~hidroxihexán
A várt köztiterméket lényegében az 1E. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 40 ul /0,52 mmol/ metánszulfonil-kloridot, 697 mg /1,54 mmol/ 2D. preparálásban kapott köztiterméket és 0,212 ml /1,52 mmol/ trietil-amint használva, és igy szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel.
F. l,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-diazido-3,4-cisz-epoxihexán
A várt köztiterméket lényegében az IP. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő a 2E. preparálás köztitermékét és 4,50 ml metanolos 0,5M nátrium-metoxidoldatot használva és igy 261 mg fehér szilárd anyagot kapunk. NMR /CDClyi delta 7,80 /m, 8/, 7,44 /m, 6/; 3,73 /m, 1/;
3,62 /m, 1/; 3,34 /dd, 1/; 3,23 /dd, 1/;
3,11 /m, 4/.
···♦ • · ο ···· *.
♦ * · ·· ·♦··
- 47 MS: m/e 434 /M+/.
Elemanalizis a
képlet alapján:
számított: C: 71,87 H: 5,10. N: 1934;
talált:
C: 72,09 H: 5,29 N: 19,32%.
G. 1,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-diammonio-3,4-cisz-epoxi-hexán-dihidroklorid
A várt köztiterméket lényegében az 1G. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 322 mg /0,641 mmol/ 2F. preparálás szerinti köztiterméket és hidrogéngáz alatt 5% Pd/C katalizátort használva és igy 95,8 mg 1,6-dinaft-2-il-2/S/,5/.S/-diammonio-3,4-cisz-epoxihexán-diacetát sót kapunk. A dihidroklorid-sót a diacetátsóból acetonitriles In sósavoldattal /0,5 ml/ állítjuk elő fehérszilárd anyag formájában.
NMR /BMSO-dg/: delta 8,53 /br.s, 3/; 8,23 /br.s, 3/;
3,90 /m, 8/; 7,54 /m, 6/; 3,90 /m, 8/;
7,54 /m, 6/; 3,05-3,85 /m, 8/.
MS: m/e 383 /M++l -201/.
Elemanalizis a ^26^28^2^^2 képlet alapján:
számított: C: 68,57 H: 6,20 N: 6,15;
talált: C: 68,48 H: 6,32 N: 6,32%.
3. preparálás
A. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/I/R/-hidroxi-
-2-naft-2-il-tioetil7-l> 3-dioxolán ml tetrahidrofuránban oldott 1,172 g /6,29 mmol/ 2,2.-dimetil-4,5-dioxirán-l,3-d.ioxolánhoz 4,075 g /25,43 mmol/ 2-naftil-tiolt'-adunk. A szilárd anyag teljes feloldódása után 2,20 ml /12,6 mmol/ di/izopropil/-etil-amint adunk hozzá. A kapott oldatot visszafolyásig melegítjük és mintegy 24 órán át reagálni hagyjuk. Lehűlés után az oldatot metilén-kloridot és telitett konyhasóoldatot tartalmazó csepegtető tölcsérbe visszük át. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk /30% etilacetát/65% hexán/5% metilén-klorid eluenst használva/. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 2,88 g kívánt köztiterméket kapunk.
NMR /GDC13/: delta 7,76 /m, 8/; 7,44 /m, 6/; 3,85 /m, 4/5
3,72 /s, 2/; 3,60 /dd, 2/; 3,02 /dd, 2/; 1,32 /s, 6/.
MS: m/e 506 /M+/.
Elemanalizis a ^29^30^4¾ képlet alapján:
számotott: C: 68,74 H: 6,90;
talált: G: 69,03 H: 6,09%.
- 49 Β. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/l/R/-metánszulfonil-oxi-2-naft-2-il-tioetil7-l,3-dioxolán
A várt köztiterméket lényegében az 1B. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 1,10 ml /14,2 mmol/ metánszulfonil-kloridot, 2,12 ml /15,2 mmol/ trietil-amint és 2,84 g /5,60 mmol·/ 3A. preparálásban köztiterméket használva, és igy 3,02 g szilárd, anyaghoz jutunk.
C. 2,2-Dimetil-4/R/,5/R/-bisz/l/S/-azido-2-
-naft-2-il-tioetil7-l,3-dioxolán
A várt köztiterméket lényegében az IC. preparálásban leírtak szerint állítjuk elő 602 mg /12,3 mmol/ litium-azidot, 1,40 ml /12,0 mmol/ 2,6-lutidint és 539 mg 3B, preparálásban kapott köztiterméket használva. 539 mg színtelen olajat kapunk, mely számítás szerint 894 mg várt vegyületet tartalmaz.
NMR /CDC13/: delta 7,91 /s, 1/; 7,78 /m, 7/; 7,49 /m, 6/;
4,78 /s, 2/; 3,73 /m, 4/; 3,39 /m, 2/; 1,56 /s, 6/.
MS: m/e 556 /M+/.
D. 1,6-Dinaft-2-il-tio-2/S/,5/S/-diazido-
-3/R/,4/R/-dihidroxihexán
A várt köztiterméket lényegében a 2D. prepará- 50 lásban részletezett eljárás szerint állítjuk elő 1,24 g /2,23 mmol/ 30. prepalás szerinti köztíterméket és 0,5 ml tömény sósavoldatot tartalmazó 15,2 ml ecetsav/viz/tetrahidrofurán /3:1:7,7/ elegyet használva. Az oldatot visszafolyatás közben 3 órán át forralva 937 mg fehér szilárd
anyagot kapunk.
/CDCiy: delta 7,79 /m, 8/; 7,46 /m, 6/; 4,23 /br.s, 2/; 3,72 /m, 2/; 3,60 /m, 2/; 3,37 /m, 2/; 3,02 /d, 2/.
MS: m/e 516 /M+/·
Elemanalizis a
6 H24N6°2 S2 képlet alapján:
számított: C: 60,44 H: 4,68 N: 16,27;
talált:
C: 60,39 H: 4,85 N; 15,97%.
E. l,6-Dinaft-2-il-tio-2/S/,5/S/-diazido-3/R/-metánszulfonil-oxi-4/R/-hidroxi-hexán
A várt köztiterméket lényegében az 1E. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 23,7 ul /0,306 mmol/ metánszulfonil-kloridot, 211 mg /408 mmol/ 3D. preparálás szerinti vegyületet és 0,60 ml /0,30 mmol/ trietilamint használva. A reakcióban szilárd anyag képződik.
F. 1,6-Dinaft-2-il-tio~2/S/,5/S/-diazido-3,4-
-cisz-epoxihexán
A várt köztiterméket alapvetően az IF. prepará51 lásban részletezett eljárás szerint állítjuk elő a 3E.
preparálás szerint kapott köztiterméket és 0,70 ml metanolos 0,5M nátrium-metoxid-oldatot használva. 94 mg színtelen olajat kapunk.
WR /CDC13/: delta 8,03 /m, 2/; 7,79 /m, 6/; 7,52 /m, 6/;
3,65 /m, 2/; 3,43 /m, 2/; 3,50 /dd, 1/;
3,20 /dd, 1/; 3,00 /m, 1/.
MS: m/e 498 /M+/.
Elemanalizis a C26H22N60S2 k®Ple’b alapján:
| számított: | C: | 62,63 | H: | 4,45 | N; | 16,85; |
| talált: | C: | 62,88 | H: | 4,58 | N: | 16,73%. |
G. l,6-Dinaft-2-il-tio-2/S/,5/S/-diammonio-
-3,4-cisz-epoxihexán-diacetát
172 mg /0,345 mmol/ 3F. preparálásban kapott köztiterméket etil-acetát/acetonitril/viz /6:4:1/ elegyben oldunk és az oldathoz 260 ul /1,04 mmol/ tri-n-butil-foszfint és 60,0 ul jégecetet adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten mintegy 30 percen át reagálni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A képződött olajat etil-acetát/ hexán elegyből átkristályositva 12,4 mg várt köztiterméket kapunk fehér por alakjában.
/DMSO-dg/: delta 8,09 /s, 1/; 7,95 /s, 1/; 7,72-7,90 /m, 9/; 7,38-7,62 /m, 9/; 3,08-3,34 /m, 4/; 2,53-2,95 /m, 4/; 1,86 /s, 6/.
MS: m/e 446 /M+ -2H0Ac/
Elemanalizis a C3OH34N2°5S2 képlet alapján:
számított:
C: 63,58
H: 6,05
N: 4,94
S: 11,32;
talált:
C:; 63,74
H: 6,17
N: 4,85
S: 11,10%.
4, preparálás
1,8-Difenil-3/S/, 6/S/-diammonio-4,5-cisz-epoxioktán-hidroklorid
A várt terméket alapvetően az 1A-G. preparálásokban részletezett eljárással állítjuk elő.
NMR /DMSO-dg/: delta 8,35 /br.s, 6/; 7,20 /m, 10/; 3,30 /m, 3/; 3,10 /m, 1/; 2,70 /m, 4/;
2,0 /m, 4/.
5. preparálás
1,10-Difenil-4/S/,7/S/-diammonio-5,6-cisz-
-epoxidekán-hidroklorid
A várt terméket lényegében az 1A-G. preparálásokban részletezett eljárással állítjuk elő.
NMR /DMSO-dg/: delta 8,35 /br.s, 6/; 7,35 /m, 10/; 3,45 /m, 3/; 3,35 /m, 1/; 3,05 /m, 4/;
1,8 /m, 8/.
- 53 6. preparálás
A. Benzhidril-2/S/-ammoni-3/S/-metil-pentanoát p-toluolszulfonát
15,03 g /49,54 mmol/ L-izoleucin-p-toluolszulfonát 450 ml acetonitril/metanol /4:5/ eleggyel készült oldatához megmaradó halványpiros szín .képződéséig difenil-diazo-metánt /17,12 g; 88,16 mmol/, majd ezután 2 ml jégecetet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten mintegy 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A képződött sárga szilárd anyagot forró acetonitrilből átkristályositva
| 21,64 g várt | köztiterméket | ; kapunk. | |||||
| WR /CDjOD/: | delta 7,67 | /d, | J=9 | Hz, 2/; | 7,37 | /m, | 10/; |
| 7,20 | /d, | J=9 | Hz, 2/; | 6,98 | /s, | 1/; | |
| 4,13 | /d, | J=3 | Hz, 1/; | 2,34 | /s, | 3/; | |
| 2,01 | /m, | 1/; | 1,17-1, | 46 /m, | 2/; | ||
| 0,80- | 0,97 | /m, | 6/. |
B. Benzhidril-2/S/-amino-3/S/-metil-pentanoát
A 4A. preparálás során kapott 21,64 g /46,08 mmol/ köztitermék oldatához 450 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, ami gázfejlődést eredményez. A reakció lezajlása után a kapott rétegeket szétválasztjuk; a szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra párolva 13,61 g várt köztiterméket kapunk.
• ·
- 54 NMR /CDC1 /: delta 7,19-7,45 /m, 10/; 7,93 /s, 1/; 3,47 /d, J=3 Hz, 1/; 1,86 /m, 1/; 1,33-1,50 /m, 4/; 0,92 /d, J=8 Hz, 3/; 0,83 /t, J=8, 3/.
C. Benzhidril-2/S/-karbamoil-3/S/-metil-pentanoát
4,97 g /16,7 mmol/ 4B. preparálásban kapott köztitermék oldatát és 4,7 ml /33,7 mmol/ trietil-amint 2,51 g /8,46 mmol/ trifoszgén 90 ml toluollal készült oldatába vezetjük be. A hőmérsékletet ezután 100°C-ig emeljük és az oldatot éjszakán át reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C-ra, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és etil-acetát/hexán /1:1/ eleggyel mossuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva 5,45 g megfelelő tisztaságú /NMR alapján kb. 90%/ köztiterméket kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk a következő reakciókban .
NMR /CDC13/: delta 7,23-7,47 /m, 10; 6,98 /s, 1/; 4,05
| /d, | J=3 | Hz, | 1/; 2,05 | /m, | 1/; 1,18 /q, |
| J=8 | Hz, | 2/; | 1,00 /d, | J=8 | Hz, 3/; 0,80 |
| /t, | J=8 | Hz, | 3/. |
D. Benzhidril-2/S/-N-/”/kinol-2-il-metoxi/-karbonil7-aniiho-3/S/-metil-pentanoát
0,506 g /3,18 mmol/ 2-hidroxi-metil-kinolint
és 0,315 g /3,19 mmol/ réz/I/-kloridot vízmentes dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 1,13 g /3,50 mmol/ 40. preparálás szerinti köztiterméket. Amikor a reakció végbement /TLC-vel meghatározva/, a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk és félig telitett konyhasóoldattal mossuk. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk,-majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A képződött barna olajat oszlopkromatografiaval tisztítva /eluens: 65% hexánt tartalmazó etil-acetát/ 1,2.3 g várt köztiterméket kapunk.
IWR /CDCl^/: delta 8,15 /d,
7,70 /t,
7,30 /m,
5,40 /s,
1/; 8,05 /d, 1/; 7,8 /d, 1/;
1/; 7,55 /t, 1/; 7,45/d, 1/;
10/; 6,92 /s, 1/; 5,43 /d, 1/;
2/; 4,5 /m, 1/; 2,0 /m, 1/;
1,2 /m, 2/; 0,9 /d, 3/; 0,82 /t, 3/.
E. 2-/S/-N-/-/Kinolin-2~il-metoxi/-karbonil7-araino-3/S/-metil-pentánsav
A 4C. preparálás szerint kapott köztiterméket ml tömény eósavoldatot tartalmazó 12 ml dioxánban oldjuk. A kapott oldatot 100°C-ra melegítjük, mintegy 5 percen át reagálni hagyjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és a reakció teljes lezajlásáig /TLC-vel meghatározva/ keverjük.
A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban újra feloldjuk.
- 56 Az oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd In sósavoldattal pH 4-ig megsavanyitjuk. A várt terméket 10% izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 0,567 g várt vegyületet kapunk.
BÍR /DMSO-dg/: delta 8,35 /d, 1/; 7,92 /d, 2/; 7,70 /m, 2/;
7,53 /m, 2/; 5,22 /s, 2/; 3,92 /m, 1/;
1,78 /, 1/; 1,40 /m, 1/; 1,20 /m, 1/;
0,90 /m, 6/.
7, preparálás
A. Benzhidril-2/S/-N- | /ft-/metil/-N-/pirid-2-il-etil/-aminp7-karbonilJ -amino-3/S/-metil-pentanoát
A 40. preparálás termékét /1,13 g, 3,50 mmol/ ml metilén-kloridban oldjuk és 0,441 ml /3,18 mmol/ N-pirid-2-il-etil/-amint adunk hozzá. A reakció lezajlása után /TLC-vel meghatározva/ az oldatot szilikagél oszlopon bocsátjuk át /eluens: 5% metanolt tartalmazó etil-acetát/.
A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és szárazra párolva 1,33 g várt köztiterméket kapunk.
NMR /CDC13/: delta 8,43 /d, 1/; 7,55 /t, 1/; 7,3 /m, 10/;
7,10 /m, 2/; 6,90 /s, 1/; 5,63 /d, 1/;
4,60 /m, 1/; 3,65 /m, 2/; 3,02 /t, 2/;
«
2,81 /s, 3/; 1,95 /m, 1/; 1,3 /m, 1/; 1,15 /m, 1/; 0,85 /m, 6/.
B. 2-/S/-N- 4/N-/Metil/-N-/pirid-2-il-etil/-amino7~karbonilJ -amino-3/S/-metil-pentánsav
A várt terméket lényegében a 4E. preparálásban részletezett eljárással állítjuk elő 1,1 g /2,39 mmol/ 5A. preparálás szerint kapott köztiterméket és 3 ml tömény sósavoldatot használva. 0,527 g szilárd anyagot kapunk.
NMR /CDC13/: delta 10,00 /br.s, 1/; 8,55 /d, 1/; 7,62 /d, 1/; 7,2 /m, 2/; 5,7 /d, 1/; 4,35 /m, 1/; 3,70 /m, 2/; 3,06 /t, 2/;
2,83 /s, 3/; 1,95 /m, 1/; 1,50 /m, 1/;
1,20 /m, 1/; 0,9 /m, 6/.
8. preparálás
A. Benzhidril-2/S/-N-/imidazol-l-il-karbonil/-amino-hexanoát
400 mg /1,34 mmol/ benzhidril-2/S/-amino-hexanoátot 3 ml acetonitrilben oldunk és hozzáadjuk 2 ml acetonitrillel készült 218 mg /1,34 mmol/ 1,1’-karbonil-diimidazolil-oldathoz. A kapott oldatot szobahőmérsékleten mintegy 45 percen át keverjük, majd oszlopkromatográfiával tisztítva /eluens: 25% etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid/ 350 mg várt köztiterméket kapunk.
• * · ·
- 58 MR /CDC13/: delta 8,15 /s, 1/; 7,35 /s, 10/; 7,08 /s, 1/;
6,95 /s, 1/; 6,50 /d, 1/; 4,80 /m, 1/;
2,0 /m, 1/; 1,80 /m, 1/; 1,30 /m, 3/;
1,16 /m, 3/; 0,82 /t, 3/.
B. Benzhidril-2/S/-N-^/H-/metil/-N-/-/kinolin-2-il-metil/-amino/-karbonilJ -amino-hexanoát
300 mg /0,766 mmol/ 6A. preparálás szerinti köztiterméket 1 ml acetonitrilben oldunk és 132 mg /0,766 mmol/ N-/metil/-2-amino-kinolin 1 ml acetonitrillel készült oldatához adjuk. Amikor a reakció lezajlott /TLC-vel követve/, az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A képződött olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk /gradiens elució 10-30% etil-acetát-metilén-klorid eleggyel/. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 330 mg várt köztiterméket kapunk. NMR /CDC13/: delta 8',15 /d, 1/; 8,0 /d, 1/; 7,80 /d, 1/;
7,70 /t, 1/; 7,55 /t, 1/; 7,40 /d, 1/;
7,30 /s, 10/; 6,90 /s, 1/; 6,08 /br.s, 3/; 4,70 /m, 3/; 3,02 /s, 3/; 1,90 /m, 1/;
1,20 /m, 4/; 0,80 /t, 3/.
C. 2/S/-N- £/ft-/Metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-aminp7~karbonil/ -aminohexánsav
330 mg /0,666 mmol/ 6B. preparálás szerinti köztiterméket 2 ml metanolban oldunk, és 105 mg /1,66 mmol/
ammónium-formiátot és 83 mg 5% Pd/C katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten körülbelül órán át reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után /TLCa reaikcióelegyet
Pd/C katalizátort lehűtjük, etil-acetáttal szűréssel eltávolítjuk, adunk, a képződött rétegeket szétréteget csökkentett nyomáson szárazterméket kapunk.
vel meghatározva/ hígítjuk és az 5%
Az oldathoz 50 ml vizet választjuk és a szerves ra párolva 165 mg várt NMR /DMSO-dg/: delta 8,30
7,55
4,62
1,62
| /d, | i/; | 7,92 | /d, | 2/; | 7,70 | Λ, | i/; |
| /t, | 2/; | 7,35 | /d, | 1/; | 6,60 | /d, | 1/; |
| /s, | 2/; | 4,03 | /m, | 1/; | 2,85 | /s, | 3/; |
| /m, | 2/; | 1,20 | /m, | 4/; | 0,80 | /t, | 3/. |
9» preparálás
A. Benzhidril-2/S/-N-//kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-hexanoát mg 6A. preparálás szerinti vegyűletet /0,10 mmol/ 1 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz HimatiΊ-formamidban oldott 16,5 mg /0,104 mmol/ 2-hidroxi-metil-kinolint, 12,5 mg /0,102 mmol/ 4-dimetil-amino-piridint és 0,10 mmol réz/I/-kloridot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten mintegy 3 órán át reagálni hagyjuk, majd oszlopkromatográf iával tisztítjuk /eluens: 65% hexánt tartalmazó etil-acetát/. 37 mg várt terméket kapunk.
- 60 ·« * 4 ·· • · ·« * β·
NMR /CDC13/:
| delta 8,15 | /d, | 1/; | 8,05 | /d, | 1/; | 7,80 | /d, | 1/; |
| 7,70 | /t, | 1/; | 7,55 | /t, | 1/; | 7,45 | /d, | i/; |
| 7,30 | /s, | 10/; | 6,9C | ) /s | , 1/ | ; 5,45 | i /d, | 1/ |
| 5,40 | /s, | 2/; | 4,55 | /m, | 1/; | 1,90 | /m, | 1/; |
| 1,72 | /m, | 1/; | 1,20 | /m, | 4/; | 0,80 | /1» | 3/. |
példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-|N-/2/S/-N-benzil-oxi-karbonil/-amino-3-metil-butanoil7-aminoJ -3,4-cisz-epoxihexán
215 mg /0,818 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-metil-butánsavat, 12 mg /0,082 mmol/hidroxi-benzotriazol monohidrátot /HOBT’HgO/, 104 ul /0,818 mmol/ N-metil-morfolint /lílvíNÍ/ és 362 mg /0,818 mmol/ benzotriazol-l-il-oxi-trisz-/dimetil-amino/-foszfonium-hexafluor-foszfátot /BOB/ 2..ml dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten mintegy 10 percen át keverjük. Egyidejűleg 80 ul /0,40 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint adunk 71 mg /0,20 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztitermék 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, ami fehér csapadék kiválásához vezet. A szilárd anyagot centrifugálással eltávolítjuk és a szürletet hozzáadjuk a fenti oldathoz. A kapott reakciókeveréket csökkentett nyomáson 2,0 ml térfogatra bepároljuk és szobahőmérsékleten mintegy 48 órán át reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk és a kapott oldatot hozzáadjuk
120 ml etilacetát/O,In sósavoldat /2:1/ elegyéhez. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát/sóoldat /1:1/ eleggyel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra párolva 110 mg anyagot kapunk. Az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk /eluens: 65% toluolt tartalmazó etil-acetát/. A .várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson szárazra párolva 52 mg várt terméket kapunk.
| NMR /50% CDC1 | .^/20% cd3od7 | : d< | slta 7 | >35 | /s, | 10/; | 7,18 | ! /m, 10/; |
| 5,12 /s, | 4/; | 4,20 | /d, | 2/; | 4,12 | /m, | i/; | |
| 3,90 /d, | i/; | 3,18 | /m, | 1/; | 2,82 | /m, | 5/; | |
| 2,05 /m, | 2/; | 0,90 | /m, | 9/; | 0,90 | /d, | 3/. | |
| MS: m/e 749 | /M+ +1/. | |||||||
| Elemanalizis | a G44H52N4°7 | képlet al | ,apj< | án: |
| számított: | C: | 70,57 | H: | 7,00 | N: | 7,48; |
| talált: | C: | 70,31 | H: | 7,11 | N: | 7,76%. |
| 2. példa |
l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-f N-/2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-butanoil7-amino 2 -3,4-cisz-epoxihexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. 12 mg /0,082 mmol/ HOBT’HgO-t, 104 ul /0,818 mmol/ NMM-et és 370 mg /0,818 mmol/ BOP-ot, 80 ul /0,40 mmol/N,N-diciklohexil-amint és 71 mg ···· ·· • ·» « • ·· • * · ··<· ·· . · -···* • · · a · ·· ·· ···· /0,20 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva 21 mg várt vegyűletet kapunk.
NMR /50% CFC13/2O% CD^OD/: delta 7,35 /s, 10/; 7,20 /m, 10/;
5,15 /s, 4/; 4,25 /d, 2/; 4,10 /m, 1/;
3,90 /d, 1/; 3,15 /m, 1/; 2,80 /m, 5/;
1,45 /m, 4/; 0,8 /m, 6/.
3. példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-{N-/5/S/-N-/kinolin-2-il-karbonil/-amino-3-ciano-propanoil7-amino | -3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyűletet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő. 163 mg /0,605 mmol/ 2/S/-N-/kinolin-2-il-karbonil/-amíno-3-ciano-propánsavat, 8,1 mg /0,06 mmol/ HOBT’l^O-t, 67 ul /0,60 mmol/ NMMet és 268 mn /0,605 mmol/ BOP-ot, 61 ul /0,30 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 53 mg /0,15 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva 32: mg diasztereomer keveréket kapunk. A diasztereomereket fordított fázisú nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával /HPLC/ szétválasztva /eluens: acetonitril/metanol/O,36% ecetsavat tartalmazó viz, 1:1:1/ 7 mg várt vegyűletet kapunk.
NI·,ÍR /50% CDC13/2O%CD3OD7: delta 8,20 /m, 6/; 7,75 /m, 6/;
7,0 /m, 10/; 4,75 /m, 2/; 4,25 /m, 2/;
3,0 /m, 8/.
- 63 MS: m/e 785 /M+ +1/.
··
4. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di- { N-/5/S/-N-/kinolin-
-2-il-metoxi/-karbonil/-amino-3-metil-butanoil7-amino 1
-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő. 231 mg /0,762 mmol/ 2/S/-N-/“/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3-metil-butánsavat, 11 mg /0,076 mmol/ H0BT*H20-t, 92 ul /0,84 mmol/ NMM-et és 337 mg /0,762 mmol/ BOP-ot, 76 ul /0,38 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 66 mg /0,19 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva 70 mg nyersterméket kapunk. E keveréket fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /35% acetonitril/35% metanol/0,5% ecetsavat tartalmazó 30% viz/ 7 mg anyagot kapunk, melynek 92%-át a várt termék alkotja.
NMR /50% CDCl^/20% CD^OD/: delta 8,05 /m, 2/; 7,72 /m, 2/;
7,45 /m, 2/; 7,10 /m, 10/; 5,35 /s, 4/;
4,15 /m, 2/; 3,95 /m, 2/; 3,10 /d, 1/;
2,80 /m, 5/; 2,0 /m, 2/; 0,8 /m, 12/.
5. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di £-N-/5/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-karbamoil-propanoil7-amino j -3,4-
-cisz-epoxi-hexán • «
- 64 A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő. 218 mg /0,818 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-karbamoil-propánsavat, 12 mg /0,082 mmol/ HOBT’HgO-t, 104 ul /0,818 mmol/ NMM-et és 362 mg /0,818 mmol/ BOP-ot, 80 ul /0,40 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 71 mg /0,20 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket hasz.nálva 7 mg anyagot kapunk, melynek 80-85%-át a várt vegyület képezi.
6. példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di- | N-/?/S/-N-benzil-
-oxi-karbonil/-amino-3-ciano-propanoil7-amino
4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő 137 mg /0,552 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-ciano-propánsavat, 8 mg /0,06 mmol/ HOBT-H2O-t, 61 ul /0,552 mmol/ NMM-et és 244 mg /0,552 mmol/ BOP-ot, 55 ul /0,28 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 49 mg /0,14 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A kapott anyagot fordított fázisú HPLC-vel /32,5% acetonitril/32,5% metanol/0,2% ammónium-acetátot tartalmazó 35% viz/ tisztítva 38 mg várt terméket kapunk.
NMR /50% CDC13/1O% D2O7: delta 7,10 /m, 20/; 5,10 /s, 4/;
4,58 /m, 1/; 4,40 /m, 1/; 4,25 /m, 1/;
4,10 /m, 2/; 3,22 /m, 1/; 2,80 /m, 8/.
| MS: m/e 743 /M+ +1/. | ||||
| Elemanalizis a C42H42'N6O7 | képlet | alapján: | ||
| számított: C: | 67,91 | H: 5,70 | N: | 11,31; |
| talált: C: | 68,02 | H: 5,84 | N: | 11,06%. |
7. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di { -N-/2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-pirazol-l-il-propanoil7-amino { -3,4-cigz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 250 ml /0,901 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-pirazol-l-il-propánsavat, 12 mg /0,09 mmol/ HOBüHgO-t, 100 ul /0,901 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 80 mg /0,22 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A kapott anyagot fordított fázisú HPLC-vel /57,5% acetonitril/37,5% metanol/ 0,5% ammónium-aceátot tartalmazó 25% víz/ tisztítva a várt termékhez jutunk.
8. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di { -N-/Z/S/-N-/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino-3-metil-butanoil7-aminc^-3,4-cisz-epoxi-hexán \A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő. 328 mg /1,31 • ·
- 66 mmol/ 2/S/-N-/pirid~2-il-metoxi-karbonil/-amino~3-metil-butánsavat, 17,6 mg /0,13 mmol/ HOBT.HgO-t, 143 ul /1,30 mmol/ NMM-et és 575 mg /1,30 mmol BOP-ot, 124 ul /0,619 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 110 mg /0,310 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva 195 mg nyersterméket kapunk. Az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /30% acetonitril/25% metanol/0,0% ammónium-acetátot tartalmazó 45% viz7 95 mg várt terméket kapunk.
NMR /30% DMSO-dg/20% D2O7: delta 8,42 /s, 1/; 7,72 /m, 1/;
7,25 /m, 2/; 7,05 /m, 10/; 5,02 /m, 4/;
4,0 /m, 2/; 3,75 /m, 2/; 3,15 /d, 1/;
2,70 /m, 5/; 1,85 /m, 2/; 0,7 /m, 12/.
MS: m/e 751 /M+ +1/.
Elemanalizis a 8^2H^QNg0y képlet alapján:
| számított: | C: | 67,18 H: | 6,71 | N: | 11,19; |
| talált: | C: | 67,39 H: | 6,87 | N: | 11,92%. |
| 9. példa |
l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di | -N-/2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-imidazol-4~il-propanoil7-amino J -3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 248 mg /0,856 mmol/ 2-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-imidazol-4-il-pi,opánsavat, 12 mg /0,085 mmol/ H0BT»H20-t, 94 ul /0,86 mmol/
- 67 NMM-et és 378 mg /0,856 mmol BOP-ot, 87 ul /0,438 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 76 mg /0,214 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /35% acetonitril/35% metanol/0,3% ammónium-acetátottartalmazó 30% viz7 19 mg várt terméket kapunk.
NMR /50% DMSO-dg/20% D2O7: delta 7,50 /s, 2/; 7,10 /m, 20/;
6,68 /s, 2/; 4,95 /s, 4/; 4,05 /m, 4/;
3,20 /m, 1/; 2,60 /m, 8/.
10. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/K-|2/S/-N-/Einolin-2-il-metoxi/-karbonil7-.amino-butanoil -amino7~3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 33 mg /1,154 mmol/ 2/S/-N-/“/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-butánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ HOBQSHgO-t, 128 ul /1,16 mmol/ NMM-et és 510 mg /1,15 mmol/ BOP-ot, 112 ul /0,563 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 100 mg /0,282 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /55% acetonitril/35% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 20% viz/ 75 mg várt terméket kapunk.
·
NMR /CD^OD/: delta 8,25 /m, 2/; 7,90 /m, 2/; 7,80 /m, 2/;
7,70 /m, 2/; 7,50 /m, 4/; 7,10 /m, 10/;
5,3 /m, 4/; 4,2 /m, 3/; 4,0 /m, 2/;
3,22 /m, 1/; 2,80 /m, 4/; 1,65 /m, 2/;
1,55 /m, 2/; 0,85 /m, 6/.
MS: m/é 823 /M+ +1/.
Elemanalizis a C^gH^gN^Oy képlet alapján:
| számított: | C: | 70,05 H: | 6,12 | N: | 10,21; |
| talált: | C: | 69,85 H: | 6,14 | N: | 10,37%. |
| 11. példa |
l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/R- [ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-metil-tio-propanoíl-amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 318 mg /1,18 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3-metil-tio-propánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ HOBT’HgO-t, 132 ul /1,2 mmol/ NMMet és 523 mg /1,18 mmol/ BOP-ot, 0,112 ml /0,563 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 100 mg /0,282 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva //0% acetonitril/35% metanol/0,2% ammónium-acetátot tartalmazó 25% viz7 27 mg várt terméket kapunk.
• · · ·
NMR /CD^OD/: delta 7,30 /m, 10/; 7,15 /m, 10/; 5,08 /a, 4/;
4,45 /m, 1/; 4,25 /m, 2/; 4,15 /m, 1/;
4,0 /m, 1/; 3,25 /m, 1/; 2,70 /m, 8/;
2,02 /s, 6/.
MS: m/e 784 /M+?/.
12. példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/ft- 2/S/-N-/benzil
L
-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyűletet akapvetően az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő 331 mg /1,18 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-4-karbamoil-butánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ HOBT'HgO-t, 132 ul /1,2 mmol/ NMM-et és 523 mg /1,18 mmol/ BOP~ot, 0,112 ml /0,563 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 100 mg /0,282 mmol/ 1G. preparálás szerint kapott köztiterméket használva. A kapott anyagot fordított fázisú kromatográfiával tisztitva /52,5% acetonitril/32,5% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 35% viz7 28 mg várt terméket kapunk.
NMR /CF^OD/: delta 7,2 /m, 20/; 5,10 /s, 4/; 4,30 /m, 1/;
4,10 /m, 3/; 3,18 /d, 1/; 2,80 /m, 5/;
2,2 /m, 4/; 1,90 /m, 4/;
MS: m/e 807 /M+ +1/.
• · · • »
- 70 ·· ····
Elemanalizis a Ο^Η^θΝ^Ο^ képlet alapján:
számitott:: C: 65,49 H: 6,25 N: 10,41;
talált: C: 65,25 H: 6,30 N: 10,21%.
13. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di~/ft- £2/S/-N-pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino~4-nietil-pentanoil ? -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 315 mg /1,18 mmol/ 2/S/-N-/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino-4-metil-pentánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ H0BT»H20-t, 0,132 ml /1,2 mmol/ NMM-et és 523 mg /1,18 BOP-ot, 0,112 ml /0,563 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amit és 100 mg /0,282 mmol/ 1G. preparálás szerint kapott köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /32,5% acetonitril/32,5% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 35% viz7 76 mg várt terméket kapunk.
| NMR /CD^OD/: | delta | 8,4 / | ’s, | 2/; 7 | ,75 /m, 2/; 7,40 /m, 4/; |
| 7,25 | /m, | 4/; | 7,10 /m, 10/; 5,10 /s, 4/; | ||
| 4,10 | /m, | 4/; | 4,00 /d, 1/; 3,25 /d, 1/; | ||
| 2,80 | /m, | 4/; | 1,4 /m, 4/; 0,8 /m, 12/. | ||
| MS: m/e 778 | /M+/. | ||||
| Elemanalizis | a C44H, | ?4N6°7 | ké | plet | alapján: |
| számit | ott: | C: 67 | ,85 | H: | 6,99 N: 10,79; |
| talált | • • | C: 67 | , 60 | H: | 6,93 N: 10,76%. |
• · ♦ ·
14. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/N~ { 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-3/S/-metil-propanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-kexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő. 306 mg /1,15 mmol/ 2/S/-N-benzil-öxi-karbonil/-amino-3/S/-metil-pentánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ HOBT»HgO-t, 128 ul /1,16 mmol/ NMM-et és 510 mg /1,154 mmol/ BOP-ot, 112 ul /0,563 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 100 mg /0,282 mmol/ 1G, preparálás szerint előállított köztiterméket használva sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /?5% acetonitril/35% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 20% viz7 46 mg várt vegyületet kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 7,35 /m, 10/; 7,15 /s, 10/; 5,10 /s, 4/;
4,2 /m, 3/; 4,0 /q, 1/; 3,92 / d, 1/; 3,22 /m, 1/; 2,80 /m, 4/; 1,75 /m, 2/;
1,45 /m, 2/; 1,1 /m, 2/; 0,8 /m, 12/. MS: m/e 777 /M+ +1/.
Elemanalizis a C^H^N^O? képlet alapján:
számított: C: 71,11 H: 7,26 N: 7,21;
talált: C: 70,84 H: 7,36 N: 7,29%.
15« példa
1,6-Difenil-2/S/, 5/5/-^1-/8-^2/3/-^-/-/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3/S/-metil-pentanoil} -amino/-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 365 mg /1,15 mmol/ 2/S/-N-/~/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3/S/-metil-pentánsavat, 16 mg /0,12 mmol/ HOBT.HgO-t, 0,128 ml /1,16 mmol/ NMM-et és 510 mg /1,154 mmol/ BOP-t, 112 ul /0,563 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 100 mg /0,282 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /45% acetonitril/30% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 20% viz7 90 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD3OD/: delta 8,2.5 /d, 2/; 7,95 /d, 2/; 7,85 /d,2/;
7,70 /m, 2/; 7,55 /m, 4/; 7,10 /m,10/;
5,35 /m, 4/; 4,25 /m, 2/; 4,20 /d,1/«
4,0 /m, 2/; 3,22 /m, 1/; 2,80 /m, 4/; 1,8 /m, 2/; 1,5 /m, 1/; 1,3 /m, 1/;
1,1 /m, 2/; 0,8 /m, 12/.
MS: m/e 879 /M+ +1/.
Elemanalizis a C52H58N6°7 k®Ple_i: alapján:
számított: C: 71,05 H: 6,65 N: 9,56; talált: C: 71,05 H; 6,70 N: 9,75%.
···. .... ·· ···· ..
• * · · ...
16. példa
1,6-Dif enil-2/S/, 5/S/-di-/ÍT- | /R-/metil/-N-/pirid-2-il-etil/-amino7-karbonil-amino-3-metil-butanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyület lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 522 mg /1,87 mmol/ 2/S/-N-/”^N-/metil/-N-/piríd-2-il-etil/-aminoJ -karbonil7~ -amino-3-metil-butánsavat, 16 mg /0,115 mmol/ HOBT.HgO-t, 0,207 ml /1,88 mmol/ NMM-et és 825 mg /1,87 mmol/ BPO-ot, 183 ul /0,919 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 162 mg /0,455 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /45% acetonitril/20% metanol/0,4% ammónium-acetátot tartalmazó 35% viz/ 42 mg várt terméket kapunk.
WiR /CD3OD/: delta 8,42. /m, 2/; 7,70 /m, 2/; 7,20 /m, 14/;
4,22 /m, 3/; 4,0 /q, 1/; 3,85 /d, 1/;
3,6 /m, 4/; 3,22 /m, 1/; 2,95 /m, 4/;
2,82 /s, 6/; 2,80 /m, 4/; 1,95 /m, 2/;
0,8 /m, 12/.
17. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/R- | 2/S/-N-//8-fluor-kinőlin-2-il-metoxi/-karbonil/-amino-3-metil-butanoilJ -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1.
···· « · példában részletezett eljárással állítjuk elő 286 mg /0,892 • « • · • · · ·· · · mmol/ 2/S/-N-/“/8-fluor-kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3-metil-butánsavat, 12 mg /0,089 mmol/ HOBT^HgO-t, 0,100 ml /1,89 mmol/ NMM-et és 395 /0,892 mmol/ BOP-ot, 87 ul /0,44 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint es 78 mg /0,22 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /55% acetonitril/35% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz/ 34 mg várt terméket kapunk.
MR /CD30D/: delta 8,25 /d,
7,10 /m,
4,15 /d,
3,25 /m,
0,85 /m,
MS: m/e 888 /M+ +2/.
2/; 7,60 /m, 4/; 7,45 /m, 4/; 10/; 5,35 /m, 4/; 4,25 /m, 2/;
1/; 4,05 /m, 1/; 3,95 /m, 1/;
1/; 2,80 /m, 4/; 2,0 /m, 2/;
12/.
18. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/n-{ 2/S/-N- { /Π-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7 -karbonilj -amino-butanoil \ -amino7~3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 187 mg /0,62 mmol/ 2/S/-N-/^N-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino? -karbamoil7-amino-butánsavat, 9 mg /0,06 mmol/ HOBT.^O-t, 70 ul /0,620 mmol/ NMM-et és 274 mg /0,620 mmol/ BOP-ot, ♦
<9 · ·· ·· ···· ·
- 75 71 ul /0,355 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 63 mg /0,18 mmol/ 1:G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitrio/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz/ 50 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,25 /dd, 2/; 7,95 /m, 2/; 7,85 /m, 2/;
7,70 /mK 2/; 7,55 /t, 2/; 7,40 /dd,2/;
7,15 /m, 10/; 4,80 /ABX, 4/;
4,35 /m, 2/; 4,15 /m, 2/; 4,0 /m, 1/;
3,25 /m, 1/; 3,02 /s, 3/; 2,97 /s, 3/; 2,80 /m, 4/; 1,7 /m, 4/; 0,85 /m, 6/, MS: m/e 849 /M+ +1/.
19. példa
1,6-Dif enil-2/S/, 5/S/-di-/N- 2/S/-N-£ /H-/metil/-
-N-/kinolin-2-il-metil/-amino/-karbonilJ -amino-3/S/-metil-pentanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-pentán
A cinben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 232 mg /0,704 mmol/ 2/S/-N-/-jN-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-aminoJ-karbonil/ -amino-3/S/-metil-pentánsavat, 10 mg /0,070 mmol/ HOBT’BbjO-t, 78 ul /0,70 mmol/ NMM-et és 312 mg /0,704 mmol/ BOP-ot, 80 ul /0,40 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 72 mg /0,201 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva ·
/50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó
30% viz7 a várt termékhez jutunk.
IWR /CD^OD/: delta 8,25 /dd, 2/; 7,95 /m, 2/; 7,85 /d, 2/;
7,70 /m, 2/; 7,55 /t, 2/; 7,40 /d, 2/;
7,15 /m, 10/; 4,75 /ABX, 4/; 4,38 /d, 1/;
4,28 /t, 1/; 4,20 /m, 1/; 4,0 /m, 2/;
3,25 /m, 1/; 3,02 /s, 6/; 2,75 /m, 4/;
1,78 /m, 2/; 1,05-1,45 /m, 4/; 0,75 /m, 12/.
MS: m/e 906 /M+ +2/.
·· ·· ·«· ·
20. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/n- { 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino -propanoil7~amino-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 94 mg /0,42 mmol/ 2/S/-N-/benzil-oxi-karbonil/-amino-propánsavat, 6 mg /0,04 mmol/ H0BT-2H20-t, 46 ul /0,42 mmol/NMM-et és 187 mg /0,42 mmol/ BOP-ot, 56 ul /0,28 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 50 mg /0,14 mmol/1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 15 mg várt vegyületet kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 7,30 /m, 10/; 7,10 /m, 10/; 5,05 /s, 4/;
4,30 /m, 1/; 4,20 /m, 1/; 4,1 /m, 2/;
3,95 /m, 1/; 3,20 /m, 1/; 2,75 /m, 4/;
1,22 /m, 6/.
MS: m/e 694 /M+ +2/.
21.- példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/H-{ 2/S/-N-£/H-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonil-amino-pentanoil£ -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyűletet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 90 mg /0,28 mmol/ 2/S/-N-/-|N-/metil/-N-kinolin-2-il-metil/-aminoξ -karbonil7-amino-pentánsavat, 4 mg /0,03 mmol/ HOBT«HgO-t, 32 ul /0,28 mmol/ NMM-et és 126 mg /0,285 mmol/ BOP-ot, 41 ul /0,20 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 36,2 mg /0,102 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 32 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,25 /dd, 2/; 7,95 /m, 2/; 7,85 /m, 2/;
| 7,70 | /m, | 2/; | 7,52 | /t, | 2/; | 7,40 | /dd, | 2/; |
| 7,15 | /m, | 10/; | 4,75 | i /a: | BX, | 4/; | ||
| 4,42 | /m, | 1/; | 4,30 | /m, | 1/; | 4,18 | /m, | 2/; |
| 3,97 | /m, | 1/; | 3,25 | /m, | 1/; | 3,03 | /s, | 3/; |
| 2,98 | /s, | 3/; | 2,78 | /m, | 4/; | 1,65 | /m, | 4/; |
| 1,25 | /m, | 4/; | 0,85 | /m, | 6/. |
- 78 MS: m/e 878 /M+ +2/.
22. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/n-2/S/->J /^-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonilj -amino-hexanoil-amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 130 mg /0,394 mmol/ 2/S/-N-/£N-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino ?-karbonil7-amino-hexánsavat, 5,3 mg /0,039 mmol/ H0BT»H20-t, 45 ul /0,39 mmol/ NMM-et és 175 mg /0,394 mmol/ BOP-ot, 45 ul /0,20 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 40 mg 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/ 0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 45 mg várt terméket kapunk.
1H-WR /CD^OD/: delta 8,25 /dd, 2/; 7,95 /m, 2/; 7,85 /dd,
| 2/; 7,70 | /m, | 2/; | 7,55 | /1, | 2/; 7,40 | |
| /dd, 2/; | 7,15 | /m, | 10/ | ; 4, | 75 /ABX, | 4/; |
| 4,40 /m, | 1/; | 4,25 | /m, | 1/; | 4,15 /m, | 2/; |
| 3,95 /m, | 1/; | 3,25 | /m, | 1/; | 3,05 /s, | 3/; |
| 3,0 /s, | 3/; 2 | ,80 | /m, | 4/; | 1,60 /m, | 4/; |
| 1,20 /m, | 8/; | 0,82 | /m, | 6/. |
MS: m/e 906 /M+ +2/.
*· • 9 ··
23. példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/N- [2/S/-N-/pirid-3-il-metoxi-karbonil/-amino-3,3-dimetil-butanoil£-amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyűletet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 214,9 mg /0,807 mmol/ 2/S/-N-/pirid-3-il-metoxi-karbonil/-amino-3,3-dimetil-butánsavat, 11,2 mg /0,0829 mmol/ HOBT.I^O-t, 100 ul /0,909 mmol/ liMM-et és 344,0 mg /0,778 mmol/ BOP-ot, 80 ul /0,40 mmol/ Ii,N-diciklohexil-amint és 69,1 mg /0,194 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 négy diasztereomer keverékéhez jutunk.
IiMR /CD3OD/: delta 8,57 /br.s, 2/; 8,47 /m, 2/; 7,84 /d, 2/;
7,42 /m, 2/; 6,96-7,27 /m, 10/; 5,15 /AB, 4/; 4,14-4,24 /m, 2/; 3,89 /br.s, 1/;
3,25 /m, 1/; 3,07 /m, 2/; 2,61-2,97 /m, 4/; 0,90 /m, 18/.
MS: m/e 780 /M+ +2/.
24» példa
1.6- dif enil-2/S/, 5/S/-di-/N- [2/S/-N-£/N-metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonil-amino-3/S/-metil-pentanoil] -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 142,0 mg /0,508 mmol/ 2/S/-N~/“jN-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino^ -karbonil7-amino-3/S/-metil-pentánsavat, 7,5 mg /0,056 mmol/ HOBT'HgO-t, 60 ul /0,55 mmol/ NMM-et és 243,8 mg /0,551 mmol/ BOP-ot, 63 ul /0,32 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 52,5 mg /0,148 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva.
A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /40% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 40% viz/ 10,9 mg várt vegyületet kapunk.
NMR /CD3OD/: 8,47 /br.s, 2/; 7,76 /m, 2/; 7,03-7,33 /m, 14/;
4,46-4,64 /m, 4/; 4,13-4,39 /m, 3/; 4,04 /q, 2/;
3,25 /s, 1/; 2,98 /s, 6/; 2,67-2-,98 /m, 4/;
1,88 /m, 2/; 1,43 /m, 2/; 1,10 /m, 2/; 0,84 /m, 12/.
MS: m/e 807 /M+ +3/.
25» példa
1.6- Difenil-2/S/,5/S/-di-/N- j 2/S/-N-/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-araino J -hexanoil7-amino-3,4-cisz-epoxi-hexán .
A címben megadott vegyűletet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 136,7 mg /0,513 mmol/ 2/S/-N-/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino-hexánsavat,
10,4 mg /0,0770 mmol/ HOBT'HgO-t, 0,060 ml /0,55 mmol/ NMMet és 242,8 mg /0,549 mmol/ BOP-ot, 62 ul /0,311 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 51,4 mg /0,145 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% víz/ 24,5 mg várt terméket kapunk.
NIÍR /CD3OD/. delta 8,47 /m, 2/; 7,81 /m, 2/; 7,02-7,53 /m, 14/; 5,18 /AB, 4/; 4,22 /m, 3/; 4,00 /m, 2/; 3,25 /m, 1/; 2,70-2,94 /m, 4/; 1,05-1,73 /m, 12/; 0,90 /m, 6/. MS: m/e 780 /M+ +2/.
26. példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/K- { 2/S/-N-kinolin-2-il-karbonil/-amino-3-metil-butanoil | -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyűletet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 223 mg /0,818 mmol/ 2/S/-N-/kinolin-2-il-karbonil/-amino-3-metil-butánsavat, 11,1 mg /0,0818 mmol/ HOBT'HgO-t, 0,080 ml /0,82 mmol/ NMM-et és 362 mg /0,818 mmol/ BOP-ot, 73 ul /0,31 mmol/ diizopropil-etil-amint és 125 mg /0,20 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztitermék p-toluolszulfonát sóját használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /45% acetonitril/35% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 20% viz7 10 mg anyagot kapunk, amely 84% várt terméket tartalmaz.
l'MR /CD^OD/: delta 8,15 /m·, 2/; 7,70 /m, 6/; 7,0 /m, 10/;
4,45 /m, 1/; 4,25 /m, 2/; 4,05 /m, 1/;
3,2 /dd, 1/; 2,8 /m, 5/; 2,15 /m, 1/; 2,05 /m, 1/; 0,9 /m, 12/.
MS: m/e 791 /M+ +1/.
27. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/H-í2/S/-$ Ν-/Π- L L
-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonilj -amino-3-ciano-propanoil j- -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 165 mg /0,528 mmol/ 2/S/-N-/-^N-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-aminoj- -karbonil7-amino-3-ciano-butánsavat, 10 mg /0,053 mmol/ HOBT’HgO-t, 0,060 ml /0,53 mmol/ NMM-et és 234 mg /0,528 mmol/ BOP-ot, 73 ul /0,37 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 65 mg /0,18 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva.
A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tártál• · • · • · ·
- 83 mazó 30% viz7 49 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,28 /d,
7,72 /t,
7,18 /m,
3,10 /d,
2,85 /m,
2/; 8,0 /d, 2/; 7,88 /t, 2/;
2/; 7,57 /m, 2/; 7,43 /t, 2/; 10/; 4,70 lm, 5/; 4,20 /m, 3/;
2/; 3,00 /s, 3/; 2,97 /s, 3/;
8/.
MS: m/e 872 /M+ +2/.
28. példa l,6-Difenil-2/S/,5 /S/-di-/ft-| 2/S/-N-£/K-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonilJ -amino-butanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyület7alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 145,8 mg /0,580 mmol/ 2/S/-N-/-AN-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-aminoJ -karbonil7-amino-butánsavat, 17,0 mg /0,126 mmol/ HOBT’HgO-t, 73,0 ul /0,664 mmol/ NMM-et és 281,4 mg /0,636 mmol/ BOP-ot, 0,060 ml /0,30 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 99,7 mg /0,281 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /35% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 45% viz7 fehér szilárd anyagot kapunk.
··
- 84 • · · · « · • · · · • · · · · · · ·· ·· ···· ·
NMR /CDCl^/: delta 8,50 /d, 2/; 7,67 /m, 2/; 7,02-7,31 /m, 15/; 6,78 /d, 1/; 6,03 /m, 1/;
5,98 /m, 1/; 4,34-4,60 /m, 4/; 4,24 /t, 1/; 3,95-4,19 /m, 3/; 3,74 /s, 1/; 3,27 /s, 1/; 2,72-3,05 /m, 10/; 1,83 /m, 2/; 1,67 /m, 2/; 0,89 /t, 6/. MS: m/e 749 /M+ +1/.
29« példa
1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/N- [ 2/S/-N-/6-metil-pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino-3-metil-butanoilJ -amino7-3,4-ci3Z-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárás szerint állítjuk elő 126,2 mg /0,474 mmol/ 2/S/-N-/6-metil-pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino-3-metil-butánsavat, 5,4 mg /0,040 mmol/ H0BT«Hg0-t, 0,060 ml /0,55 mmol/ NMM-et és 229,6 mg /0,519 mmol/ BOP-ot, 95 ul /0,48 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 73,2 mg /0,206 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /35% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 45% viz7 36 mg várt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
NMR /CDC13/: delta 7,66 /t, 2/; 7,03-7,51 /m, 14/; 5,12 /m, 4/; 3,86-4,21 /m, 5/; 3,26 /m, 1/;
• · · ·
- 85 2,64-2,95 /m, 4/; 2,50 /s, 6/; 2,00 /m, 2/; 0,82 /m, 12/.
MS: m/e 780 /M+ +2/.
30. példa
1,6-Dif enil-2/S/,5/S/-di-/E- { 2/S/-N-/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil^ -am±no-3,3-dimetil-butanoil7-amino-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 138,9 mg /0,439 mmol/ 2/S/-N-/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3,3-dimetil-butánsavat, 4,8 mg /0,036 mmol/ HOBT.HgO-t,
54,5 ul /0,496 mmol/ NMM-et és 212,0 mg /0,479 mmol/ BOP-ot, 86 ul /0,43 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 71,1 mg /0,200 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 50 mg várt vegyületet kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,28 /d, 2/; 7,98 /d, 2/; 7,89 /d, 2/;
7,73 /t, 2/; 7,55 /m, 4/; 6,97-7,27 /m, 10/; 5,32 /m, 4/; 4,29 /m, 2/;
4,18 /s, 1/; 4,03 /m, 1/; 3,91 /s, 1/;
3,29 /m, 1/; 2,66-2,97 /m, 4/; 0,97
Zs, 9/; 0,94 /s, 9/.
MS: m/e 879 /M+ +1/.
Elemanalizis a θ52^58^6θ7 képlet alapján:
számított: C: 71,04 H: 6,65 N: 9,56;
talált: 0: 70,84 H: 6,57 N: 9,39%.
• ·· ·
31. példa l,6-Difenil-2/S/,5/S/-di-/n-^2/S/-N- £ N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonilj -amino-3/S/-metil-pentanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő 112,3 mg /0,423 mmol/ 2/S/-N-/~^N-/pirid-2-il-metil/-aminoJ -karbonil/-amino-3-metil-pentánsavat, 6,5 mg /0,048 mmol/ HOBT’HgO-t, 0,060 ml /0,55 mmol/ NMM-et és 212,8 mg /0,481 mmol/ BOP-ot, 85 ul /0,43 mmol/ Ι'Τ,Ν-diciklohexil-amint és 67,2 mg /0,189 mmol/ 1G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályositva 69 mg várt termékhez jutunk.
KMR /DMSO-dg/:
| 8,43 | /s, | 2/; | 8,25 /d, | 1/; 8,03 | /cL, | 1/; |
| 7,72 | /t, | 2/; | 6,94-7,31 | /m, 14/; | ||
| 6,70 | /m, | 2/; | 6,30 /m, | 1/; 6,14 | /d, | 1/; |
| 4,32 | /m, | 3/; | 3,87-4,09 | /m, 4/; | ||
| 2,61· | -3,05 | /m, | 6/; 1,57 | /m, 2/; | 1,21 | |
| /m, ; | 2/; 0 | ',91 | /m, 2/; 0 | ,58-0,79 | /m, | 12/. |
MS: m/e 777 /M+ +1/.
• ·
32. példa
1,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-di-/N- | 2/S/-N-
- \ /U-/metil/-N-kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonil l 7
-amino-butanoil 5 -amino7~3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő 129,7 mg /0,430 mmol/ 2/S/-N-/“jN-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino^ -karbonilZ-amino-butánsavat, 5,1 mg /0,038 mmol/ HOBT'HgO-t, 51 ul /0,47 mmol/ NMIví-et és 199,9 mg /0,452 mmol/ BOP-ot, 52,0 ul /0,261 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 54,8 mg /0,120 mmol/ 2G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /“50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 16 mg várt terméket kapunk.
NMR /CDCI3/: delta 8,67 /m, 3/; 6,70-7,81 /m, 25/; 6,33 /m, 2/; 4,03-4,70 /m, 8/; 3,67 /m, 1/;
3,29 /m, 1/; 2,72-3,08 /m, 10/; 1,43-1,87 /m, 4/; 0,82. /m, 6/.
MS: m/e 948 /M+/.
Elemanalizis a C58H6oW8°5 k®Plet alapján:
számított: C: 73,39 H: 6,37 N: 11,80;
talált: C: 73,15 H: 6,43 N: 11,60%.
• ···
- 88 33« példa
1,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-di-/N- [ 2/S/-N-
- £ /Jf-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonil \ -araino-3/S/-metil-pentanoil } -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 136,8 mg /0,490 mmol/ 2/S/-N-/j N-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-aminol'-karbonil7-amino-3-metil-pentánsavat, 5,6 mg /0,041 mmol/ HOBT.HgO-t, 55 ul /0,50 mmol/NMM-et és 237,1 mg /0,536 mmol/ BOP-ot, 55,0 ul /0,276 mmol/ Ν,Ιΐ-diciklohexil-amlnt és 57,4 mg /0,126 mmol/ 2G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% metanol/50% acetonitril/O,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% víz/ 40 mg várt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
| NMR /CDC13/: | delta | 8,46 | /d, 2/; | 7,10-7,87 /m, | 21/; | 6, | 62 |
| /d, | 1/; 6,08 | /m, 2/; 4,28- | 4,63 | /m, | 7/; | ||
| 4,16 | /s, 2/; | 3,34 /s, 1/; | 2,97 | /m, | 10/; | ||
| 1,86 | /m, 2./; | 1,39 /m, 2/; | 1,10 | /m, | 2/; | ||
| 0,85 | /m, 12/. | » | |||||
| MS: m/e 904 | /M+/« | ||||||
| Elemanalizis | a C54H( | 54N8°! | képlet | alapján: |
számított: C: 71,66 H: 7,13 N: 12,38;
talált: C: 71,48 H: 7,12 N: 12,08%.
• ·
34. példa
1,6-Dinaft-2-il-2/S/,5/S/-di-/N-|2/S/-N-f /N-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7~karbonilj -amino-butanoil [ -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 77,9 mg /0,310 mmol/ 2/S/-N-/-^ N-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-aminoj -karbonil7~amino-butánsavat, 5,2 mg /0,038 mmol/ H0BT«H20-t, 40 ul /0,37 mmol/ NMM-et és 152,0 mg /0,344 mmol/ BOP-ot, 55,0 ul /0,276 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 57,2 mg /0,126 mmol/ 2G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLCvel tisztítva /35% acetonitril/20% metanol/0,5 ammónium-acetátot tartalmazó 45% viz/' 13 mg várt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
NMR /CDC13/: delta 8,49 /m, 2/; 7,01-7,79 /m, 20/;
6,85 /d, 1/; 6,56 /d, 1/; 5,96 /m, 2/; 3,78-4,64 /m, 8/; 3,58 /s, 1/; 3,37 /s, 1/; 2,71-3,12 /m, 10/; 1,43-1,89 /m, 4/; 0,84 /m, 6/.
MS: m/e 850 /M+ +2/.
• · · * • · · • · < Λ « • · «· ··
35. példa l,6-Dinaft-2-il-tio-2/S/,5/S/-di-/N- | 2/S/-N-
- { /^-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonilJ -amino-butanoil5 -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 58,4 mg /0,232 mmol/ 2/S/-N-/-^N-/métil/-N-pirid-2-il-metil/-aminoj-karbonil7~amino-butánsavat, 4,5 mg /0,033 mmol/ HOBT«H2O-t, 30 ul /0,27 mmol/ NMM-et és 111,2 mg /0,251 mmol/ BOP-ot, 38,0 ul /0,191 mmol/ N,N-diciklohexil-amint és 49,1 mg /0,0866 mmol/ 3G. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /35% acetonitril/20% metanol/0,5 % ammónium-acetátot tartalmazó 45% viz7 52,4 mg várt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ffiR /CDC13/: delta 8,48 /m, 2/; 8,13 /s, 1/; 7,96 /s, 1/;
6,55-7,83 /m, 20/; 6,28 /m, 1/; 6,14 /m, 1/; 4,36-4,69 /m, 4/; 4,25 /m, 2/; 3,75 /m, 1/; 3,52 /m, 3/; 3,18 /m, 2/; 3,07 /dd, 1/; 2,98 /m, 7/; 1,87 /m, 2/; 1,69 /m, 2/; 0,93 /t, 6/.
MS: m/e 912 /M+ +1/.
Elemanalizis a képlet alapján:
számított: C: 65,77 H: 6,18 N: 12,27;
talált: C: 65,75 H: 6,17 N: 12,03%.
• · 9 9 itt • · · * ·· • « · < * · · » ·· ·· ···· 4 ·»
36. példa
1,8-Difenil-3/S/, 6/S/-di-/H-| 2/S/-N-/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino7-3-metil-butanoilj -amino7-4,5-cisz-epoxi-oktán
A címben megadott vegyületet lényegében az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 262 mg /1,04 mmol/ 2/S/-N-/_/pirid-2-il-metoxi-karbonil/-amino7-3-metil-butánsavat, 14 mg /0,10 mmol/ HOBT’HgO-t, 115 ul /1,04 mmol/ NMM-et és 462 mg /1,04 mmol/ BOP-ot, 103 ul /0,522 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 100 mg /0,261 mmol/ 4. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /55% acetonitril/ 25% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 20% viz7 101 mg várt terméket kapunk.
NIvIR /CD30D/: delta 8,4 /s, 2/; 7,7 /t, 4/; 7,40 /m, 2/;
| 7,10 | /m, 10/; | 5,18 /m, 4/; 3,90 | /m, | , 4/; | ||
| 2,95 | /m, 2/; | 2,60 /m, 4/; 2,05 | /m, | 4/; | ||
| 1,75 | /m, 2/; | 0,95 /m, 12/. | ||||
| MS: m/e 776 | /M+/. | |||||
| Elemanalizis | a °44 | H54N6°7 | képlet | alapján: | ||
| számitc | itt : | C: 67, | 85 H: | 6,99 N: 10,79; | ||
| talált: | C: 68, | 07 H: | 7,05 N: 10,65%. |
··*« *··· ·· ···· «· • · 9 9· · . · · 9· »r • · 9 9 · φ 9, ·· ·· ···· · «
37. példa
1,10-Difenil-4/S/,7/S/-di-/R-£2/S/-N-J /Π-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonil-amino-butanoil| -amino7-5,6-cisz-epoxi-dekán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 128 mg /0,508 mmol/ 2/S/-N-/-^N-/metil/-N-/pirid-2-il-metil/-amino7-karbonilj -amino-butánsavat, 7 mg /0,05 mmol/HOBT.ELpO-t, 60 ul /0,53 mmol/ NMM-et és 225 mg /0,508 mmol/ BOP-ot, 92 ul /0,46 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 95 mg /0,23 mmol/
5. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva /50% acetonitril/20% metanol/0,5% ammónium-acetátot tartalmazó 30% viz7 110 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,45 /br,s, 2/; 7,75 /t, 2/; 7,25
| /m, | 4/; | 7,13 | /m, | 10/; | 4,55 | ; /AB, | . 4/; | |
| 4,35 | /m, | 1/; | 4,15 | /m, | 2/; | 3,98 | /m, | 1/; |
| 3,85 | /m, | i/; | 3,35 | /m, | 1/; | 2,95 | /s, | 6/; |
| 2,55 | /m, | 4/; | 1,80 | /m, | 4/; | 1,60 | /m, | 8/; |
| 0,96 | /m, | 6/. |
MS: m/e 806 /M+ +2/.
38. példa l,10-Difenil-4/S/,7/S/-di-/ft- | 2/S/-N-£ /N-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonil£ -amino-butanoil j! -amino7-5,6-cisz-epoxi-dekán
A címben megadott vegyületet alapvetően az 1.
példában részletezett eljárással állítjuk elő 145 mg /0,480 mmol/ 2/S/-N-j/“^N-/metil/-N-r/kinolin-2-il-metil/-amino -karbonil7-amxno-butánsavat, 6,5 mg /0,048 mmol/ HOBT.HgO-t, ul /0,48 mmol/ NMM-et és 212 mg /0,480 mmol/ BOP-ot, ul /0,44 mmol/ Ν,Ν-diciklohexil-amint és 95 mg /0,23 mmol/
5. preparálás szerinti köztiterméket használva. A képződött anyagot oszlopkromatográfiával tisztítva /eluens: etilecetát/
125 mg várt terméket kapunk.
NMR /CD^OD/: delta 8,2 /m, 2/; 7,95 /m, 2/; 7,83 /m, 2/;
| 7,72 | /t, 2/; 7,55 | /t, 2/; 7,40 | /d, | 2/; |
| 7,10 | /m, 10/; 4,70 /m, 4/; 4,40 /t, | 1/; | ||
| 4,15 | /m, 2/; 3,98 | /m, 1/; 3,85 | /m, | 1/; |
| 3,38 | /m, 1/; 3,02 | /s, 3/; 2,97 | /s, | 3/; |
| 2,55 | /m, 4/; 1,80 | /m, 4/; 1,58 | /m, | 8/; |
| 0,97 | /t, 6/. |
- 94 Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek HIV-proteáz - a virus komponens képződésével és szaporodásával kapcsolatos enzim - bénitására használhatók. A találmány egyik megvalósítását jelenti a HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás, melynek során a rászoruló főemlősnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját adjuk be. A találmány egy másik kivitelezését az AIDS kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszer képezi, mely szerint a rászoruló főemlősnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját adjuk be. A találmány további kivitelezését a HÍV replikációjának gátlására szolgáló módszer képezi, mely szerint a HIV-vel fertőzött vagy HÍV fertőzésre érzékeny sejteket valamely /1/ általános képletű vegyülettel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kezelünk.
A hatásos mennyiség megjelölés a találmány szerinti vegyület azon mennyiségére vonatkozik, amely a HIVproteáz közvetítette virus komponens képződésének és szaporodásának gátlására alkalmas. A találmány szerinti eljárással történő HIV-proteáz bénitás a körülményeknek megfelelően terápiás vagy profilaktikus kezelésből áll. Terápiás vagy profilaktikus hatás eléréséhez a találmány szerinti vegyület sajátos dózisát természetesen az esettel kapcsolatos sajátos körülmények befolyásolják, igy például az alkalmazott vegyület, az alkalmazás útja, a kezelendő állapot és a kezelendő egyén.
Egy jellemző napi dózis a hatóanyag mintegy 0,01 - 50 mg/testsuly-kg dózisszintjét jelenti. Általában előnyös napi dózis a mintegy 0,05-20 mg/kg, ideálisan a mintegy 0,1-10 mg/kg hatóanyag.
A vegyületek számos utón, például orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális utón alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen az alkalmazás előtt formuláijuk. Ezért a találmány egy másik megvalósítása gyógyszerkészítményre vonatkozik, mely egy /1/ általános képletű vegyület, vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal együtt.
Az ilyen készítményekben a hatóanyag a készítmény 0,1-99,9 tömeg%-át képezi. A gyógyszerészetileg elfogadható /hogy a megjelölés azt jelenti7, hordozó, higitó vagy kötó'anyag összeegyeztethető a készítmény többi komponensével és nem ártalmas a betegre nézve.
E gyógyszerkészítmények jól ismert eljárásokkal, könnyen hozzáférhető komponensekből állíthatók elő. A találmány szerinti készítmények előállításakor a hatóanyagot általában elkeverjük a hordozóval, vagy hígítjuk a hordozóval, vagy abba bezárjuk kapszula, tok, papír vagy más tartály formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, szilárd, fél-
- 96 szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag számára vivó'anyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgál. így a készítmények tabletták, pirulák, porok, szögletes tabletták, tokok, elixirek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok /szilárd formában vagy folyékony közegben/, például mintegy 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy vagy kemény zselatinkapszulak, kúpok, steril injiciálható oldatok, sterilen kiszerelt porok és hasonlók lehetnek.
A következő készítményeket a találmány bemutatása céljából adjukmeg, igy azok nem korlátozzák a találmány hatókörét. A hatóanyag megnevezés egy /1/ általános képletü vegyületre vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkozik.
1. készítmény
Kemény zselatinkapszulákat készítünk a következő komponensekből:
Mennyiség /mg/kapszula/
| Hatóanyag | 250 |
| Keményítő, szárított | 200 |
| Magnézium-sztearát | 10 |
| Összesen | 460 |
2. készítmény
Tablettát készítünk a következő komponensekből:
Mennyiség /~mg/tabletta/
·· ·· ····
- 97 Hatóanyag250
Cellulóz, mikrokristályos400
Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett10
Sztearinsav 5
Összesen 665mg
A komponenseket összekeverjük és egyenként 665 mg-os tablettákká sajtoljuk.
3. készítmény
Aeroszol oldatot készítünk a következő kompo-
| nensekből: | Tömeg |
| Hatóanyag | 0,2.5 |
| Metanol | 25,75 |
| Propellant 22 /Klór-difluor-metán/ | 70,00 |
100,00
A hatóanyagot elkeverjük metanollal és a keveréket hozzáadjuk a vivőgáz egy részéhez, lehűtjük -30°C-ra és töltőkészülékbe visszük át. A kívánt mennyiséget rozsda• · • · · · · · • · · ♦ • · · · · · · ·· ·· ···· ·
- 98 mentes tartályba töltjük és felhígítjuk a vivőgáz fennmaradt részével. Végül a tartályra szelepegységet erősítünk.
4. készítmény
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a következő komponensekből:
| Hatóanyag | '60 mg |
| Keményítő | 45 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
| Polivinilpirrolidon /10% vizes oldatként/ | 4 mg |
| Nátrium-karboxi-metil- keményitő | 4,5 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| Talkum | . 1 mg |
| Összesen | 150 mg |
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidont tartalmazó vizes oldatot elkeverjük a kapott porral, és a keveréket 14 mesh szitán nyomjuk át. A kapott szemcséket 50°C-on megszáritjuk és 18 mesh szitán átszitáljuk. 60 mesh szitán előzőleg átbocsátóit nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot adunk a szemcsékhez, melyeket összekeverés után egyenként 150 mg-os tablettákká sajtolunk.
• ·
5. készítmény
Egyenként 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk:
| Hatóanyag | 80 | mg |
| Keményítő | 59 | mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 59 | mg |
| Magnézium-sztearát | 2 | mg |
| Összesen | 200 | mg |
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh szitán átbocsátjuk és a keverék 200 mg mennyiségeit kemény zselatinkapszulákba töltjük.
6. készítmény
Egyenként 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk:
Hatóanyag 225mg
Telitett zsírsavakat tartalmazó gliceridek 2000mg
Összesen 2225mg
A hatóanyagot 60 mesh szitán átszitáljuk és a minimális melegítés utján megolvasztott gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket 2 g névleges ürtartalmu kúp öntőformába töltjük és lehűlni hagyjuk.
100
7. készítmény ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat készítünk a következő komponensekből:
Hatóanyag mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup
1,25 ml
Benzoesavoldat
0,10 ml
Zamatanyag
Színezőanyag szükség szerint szükség szerint
Tisztított viz ml-ig.
A hatóanyagot átszitáljuk 45 mesh szitán, és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve sima pépet kapunk. A benzoesavoldatot, zamatanyagot és színezőanyagot felhígítjuk a viz egy részével és keverés közben hozzáadjuk a péphez. A kívánt térfogat eléréséig elegendő mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
8. készítmény
Intravénás készítményt állítunk elő a következő komponensekből:
Hatóanyag 100 mg
Izotóniás sóoldat 1000 ml
A fenti adáLékok oldatát általában intravénásán alkalmazzuk 1 ml/perc sebességgel.
« • « • · · · ·· · ···
101
A következő kísérletet /fluoreszcens HIV-1 proteáz-bénitó próba/ végezzük el a találmány szerinti vegyületek HIV-proteáz gátló képességének kimutatása céljából.
A használt rövidítések jelentése a következő:
BSA - marhaszérum albumin
BOC - terc-butil-oxi-karbonil
BrZ - 2-bróm-benzil-oxi-karbonil
2-C1Z - 2-klór-benzil-oxi-karbonil
DCC - diciklohexil-karbodiimid
DIEA - diizopropil-etil-amin
DTT - ditiotreitol
EDTA - etilén-diamin-tetraecetsav
FITC - fluoreszcein izotiokarbamil
HEPES - 4-/2-hidroxi-etil/-l-piperazin-etánszulfonsav
MES - 4-morfolin-etánszulfonsav
PAM - fenil-acetimido-metil
TAPS - 3-/trisz/hidroxi-metil/-metil7-amino-l-szulfonsav
TRIS - trisz/hidroxi-metil/-amino-metán
TOS - p-toluolszulfonil /tozil/
I. Proteáz és gag-frakciók előállítása
A. E. coli K12 L507/pHP10D tenyészet
E. coli K12 L507/pHP10D liofilizátumokat a
Northern Régiónál Research Laboratory-tól /Peoria, Illinois/ • ···
102 kaptunk az NRRL B-18560 nyilvántartási szám alatt /letéve
1989. november 14-én/. A liofilezett anyagot 10 ml LB médiumot tartalmazó csövekbe dekantáljuk /10 g Bacto-tripton, g Bacto-élesztó'kivonat és 10 g NaCl per liter; a pH-t
7,5-re állítjuk be és éjszakán át 32°C-on inkubálunk/.
Az éjszakai tenyészet kis részét 12,5 ug/ml tetraciklint tartalmazó KB-agar /LB médium 15 g/l Bactoagarral/ lemezekre helyezzük oly módon, hogy az E, coli K12 L507/pHB10D-ből egyedi kolónia izolátumot kapjunk. A kapott egyedi kolóniát 12,5 ug/ml tetraciklint tartalmazó ml LB médiumba oltjuk be és élénk rázás közben éjszakán át 32°C-on inkubáljuk. Az éjszakai 10 ml tenyészetet
12,5 ug/ml tetraciklint tartalmazó LB médiumba oltjuk be és élénk rázás közben 32°C-on addig inkubáljuk, amíg a tenyészet eléri a mid-log szakaszt.
Β. E. coli K12 L5O7/pHGAG tenyészet
E. coli K12 L5O7/pHGAG liofilizátumot az NRRLtől kaptunk NRRL B-18561 nyilvántartási szám alatt /letéve 1989. november 14-én/. Tisztított E. coli K 12 L5O7/pHGAG kolóniát izolálunk, és inokulumként használjuk a kultúrához, melyet mid-log fázis eléréséig tenyésztünk lényegében a fenti A. pontban az E. coli K12 L507/pH10D kultúrára leírtak szerint.
* · • · · • · · • ··
103 • · · · · ·· ·· «···
C. Proteáz frakció készítése
E. coli K12 L507/pH10D kultúrát mid-log szakasz eléréséig tenyésztünk 32°C-on , 12,5 ug/ml tetraciklint tartalmazó LB médiumban. Génkifejeződés indukálása céljából a tenyésztési hőmérsékletet gyorsan 40°C-ig emeljük, és a sejteket 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tenyésztjük, majd a kultúrát jégen gyorsan lehűtjük. A sejteket lecentrifugáljuk és a sejtüledéket 1 mmol EDTA-t, 1 mmol DTT-t, 1 mmol PMSF-et és 10% glicerint tartalmazó 20 ml 50 mmol MES pufferben /pH 6,0/ ujraszuszpendáljuk /A puffer”/. A sejteket ultrahangos feltárással lizáljuk Fischer Ivlodel 300 Dismembratort és microtip próbát használva. 27000 g-vel centrifugálunk, majd a felüluszót A pufferrel 60 ml össztérfogatra hígítjuk és 2x19 cm méretű QAE-Sepharose oszlopra visszük fel /átfolyási sebesség 1 ml per perc, 4°C/, melyet előzőleg A pufferrel hoztunk egyensúlyba. Az oszlopot izokratikusan mossuk 180 percig, majd 0 - 1,OM NaCl/A puffer gradienssel eluáljuk 120 percen át. Enzimaktivitást HPLC-vel mérünk a Margolin és munkatársai által leirt SONYPIV szintetikus polipeptidet használva /Biochem. Biophys. Rés. Commun. 167, 554-560 /1990//; a pl peptid /SONY/ képződését mérjük.
Az aktív frakciókat egyesitjük, 1,2M végkoncentrációig ammónium-szulfátot adunk hozzá és 1,2M ammónium-szulfátot tartalmazó A pufferrel egyensúlyba hozott, 2x18 cm méretű hexil-agaróz-oszlopra visszük fel, 1 ml/perc átfolyási ·
- 104 sebességet alkalmazva 4°C-on. Az oszlopot a kiegyensúlyozó pufferrel 240 percen át /1 ml per perc/ mossuk, majd 1,2-OM ammónium-szulf á.t/A puffer fordított lineáris gradienst használva 120 percen át eluáljuk a fenti átfolyási sebességgel. Az oszlopot ezután A pufferrel izokratikusan mossuk 120 percen át.
Az aktiv frakciókat egyesitjük, 10 ml-re töményitjük YM-10 membránt tartalmazó kevert Amicon cellát használva, majd A pufferei egyensúlyba hozott MonoS kationcserélő oszlopra /1,0x10 cm/ visszük fel 25°C-on, 1 ml/perc átfolyási sebességgel. Az oszlopot 30 percen át izokratikusan mossuk, majd a proteázt 0 - 0,45M NaCl/Α puffer lineáris gradienssel 40 percen át eluáljuk. Az oszlopot O,45M NaCl-ot tartalmazó A pufferrel 30 percen át izokratikusan mossuk.
Az aktiv frakciókat egyesitjük és 200 ul-re töményitjük YM-10 membránnal ellátott Amicon tipusu kevert cellát használva, majd a proteázt Superose 6 méretű exkluziós oszlopra visszük fel, melyet előzetesen O,1M NaCl-ot tartalmazó A pufferei hoztunk egyensúlyba. Az oszlopot e pufferrel izokratikusan mossuk 0,5 ml/perc átfolyási sebességgel, és ezt követően a HIV-proteázt egyetlen csúcs alakjában eluáljuk.
A OAE-Sepharose-t és hexil-agarózt a Sigma Chemical Company-tól szereztük be. A Superose 6 és MonoS a Pharmacia cég terméke. A pufferek és reagensek a Sigma cégtől • · ·· • ··
·· «·
- 105 származnak.
D. Gag frakció preparálása
Hasonló módon E, coli K12 507/pHGAG kultúrát mid-log szakasz eléréséig tenyésztünk 32°C-on, majd 4-5 órán át a tenyészeteket 40°C-on tartjuk. Ezután jégen lehűtjük és centrifugáljuk, majd a pelletet 5 mg/ml lizozimet tartalmazó 8 ml lizis-pufferben ujraszuszpendáljuk. A lizis-puffer 50 mM Tris-HCl-at /pH 7,8/, 5 mlví EDTA-t, 1 mM DTT-t, 100 mM NaCl-ot, 1 ug/ml E64-et és 2 ug/ml aprotinint tartalmaz. A. tenyészetet mintegy 30-60 percen át 4°C-on inkubáljuk, majd Branson Cell Disrupter” sejtfeltáró készülékben röviden szonikáljuk a maximális teljesítmény 60%-át alkalmazva; az ultrahangos kezelést 3x20 másodpercen át végezzük és az egyes feltárások között hűtést alkalmazunk. A nem módosított gag fehérjét tartalmazó felülúszót a molekulaméreten alapuló exkluziós kromatográfiával részlegesen megtisztítjuk Sephadex G-50 oszlopon, és -20°C-on tároljuk 50% glicerint tartalmazó lizis-pufferben.
II. Szubsztrát preparálása: l^-Biotin-Gly-SerGln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys/Ne-PITC/-OH
A. Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH preparálása
A védett peptid - gyanta Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn··** ···£ • · ·· *·♦*
·· ♦
·♦··
- 106 -Tyr/BrZ/-Pro-Ile-Val-Gly-Lys/2-ClZ/-0CH2-PAM-gyanta szintézisét peptidszintetizáló automata /Advanced Chemtech I'.íodel 200/ segítségével hajtjuk végre a standard double-couple eljárást használva. Az aminoterminális Boc csoportot metilén-kloriddal készült trifluor-ecetsav-oldattal távolitjuk el és a kapott gyantát metilén-kloridban oldott 5% di/izopropil/-etil-amin-oldattal /DIEA/ -semlegesítjük. Ezután 20 ml dimetil-szulfoxidban oldott 1,1 g /4,5 mmol/ biotint, majd 9 ml metilén-kloridban oldott diciklohexil-karbodiimidet /DCC/ adunk a peptid-gyantához. A kapott reakciókeveréket 40 ml össztérfogatra hígítjuk 11 ml metilén-kloriddal, majd mintegy 5 órán át reagálni hagyjuk. Az oldatot töményítjük, a gyantát egymás után dimetil-szulfoxiddal, dimetil-formamiddal és metilén-kloriddal mossuk, majd metilén-kloriddal készült 5% DIEA-val semlegesítjük. E reakciót kétszer megismételjük, mindkét esetben 12 órai reakcióidőt alkalmazva. A gyanta ninhidrin-reakciója alapján a biotin tökéletesen reagált a glicin aminocsoportjával. 4 végső peptid-gyantát alaposan átmossuk dimetil-formamiddal és metilén-kloriddal. Szárítás után 4,3 g /98%/ terméket kapunk.
B. Védőcsoport-eltávolitás
A peptid védelmét megszüntetjük és a gyantáról lehasitjuk 50 ml hidrogén-fluorid/m-krezol oldatot használva 0°C-on, 1 órán át. A hidrogén-fluoridot vákuumdesztillációval
- 107 eltávolítjuk, majd a m-krezolt 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A pepiidet ezután 50%-os vizes ecetsavoldatban oldva, lefagyasztva és liofilezve 2,14 g terméket kapunk.
C. Tisztítás
A nyers Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH-t 0,1 trifluor-ecetsavat tartalmazó 200 ml 5%-os vizes acetonitriloldatban oldjuk, majd 0,22 u pórusméretű szűrőn átszűrjük. A kapott oldatot 2,2 x 25 cm méretű, fordított fázisú oktadecil-szilikagél /Vydac 0-18/ oszlopra visszük fel, melyet a fenti pufferrel előzőleg egyensúlyba hoztunk. A peptidet 855 percen át eluáljuk 7,5 - 25% acetonitril lineáris gradiensével, 2 ml/perc átfolyási sebességet alkalmazva. A gyűjtött frakciókat analitikai HPLC-vel elemezzük 4,6 x 250 mm Vydac C-18 oszlopot és azonos puffért használva. A várt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítve, lefagyasztva és liofilezve 1,206 g /62%/ terméket kapunk.
Az izolált Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH aminosav-analizise a következő arányokat mutatja ki: Asn 1,1; Ser 0,96; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1-, az elmélettel összhangban. Gyors elektron-bombázásos tömegspektrometria alapján a molekulaion csúcsa a tömegszám alapján 1288, megegyezően az elméleti számítással.
108
D. Jelzés
A tisztított peptidet fluoreszcens markerrel jelezzük a 0-terminális végen, Pandex-próbában való alkalmazás céljából. Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-Oh-t /1,206 g; 0,936 mmol/ feloldunk 100 ml O,1M nátrium-borát-oldatban /pH 9,5/. Ezután az oldathoz 10 egyenlő részletben, 2 óra alatt 15 ml dimetil-szulfoxidban oldott 3 g /7,7 mmol/ fluoreszcein-izotiocianátot adunk. A keveréket az utolsó hozzáadás után 2 órán át reagálni hagyjuk. Az oldat pH-ját 5n sósavoldattal 3-ra állítjuk be, és a képződött csapadékot centrifugálással eltávolítjuk.
Ezután a peptidoldat pH-ját 5n nátrium-hidroxidoldattal 7,8-ra állítjuk be és 200 ml össztérfogatig hígítjuk O,1M ammónium-acetát-oldat /pH 7,5/ hozzáadása utján. A kapott oldatot 0,22 u szűrőn átszűrjük és 2,2 x 25 cm méretű Vydac C-18 oszlopra visszük fel, melyet előzetesen 5% acetonitrilt tartalmazó O,1M ammónium-acetát-oldattal /pH 7,5/ hoztunk egyensúlyba. A peptidet 855 perc alatt 5 - 25% acetonitril lineáris gradienssel eluáljuk 2 ml/perc átfolyási sebességgel. A gyűjtött frakciókat analitikai HPLC-vel elemezzük. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve, lefagyasztva és liofilezve 190,2. mg /12%/ port kapunk.
A tisztított peptid aminosav-elemzése a következő eredményt adja: Asn 1,1; Ser 1,0; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; Ile 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,0, az elméletivel megegyezően.
- 109 Gyors elektron-bombázásos tömegspektrometria alapján a molekulaion csúcsa a tömegszám alapján 1678, megegyezően az elméleti értékkel.
E. Fluoreszcens HIV-1 proteáz-inhibitor próba
| MES-ALB pufferr | 0,05M 4-morfolin-etán- szulfonsav, pH 5,5 0,02M NaCl 0,002M EDTA Ο,ΟΟΙΜ DTT 1,0 mg/ml BSA |
| TBSA. puffer: | 0,02M TRIS 0,15M NaCl 1,0 mg/ml BSA |
Avidinnal fedett
| gyongy-oldat: | Fluoricon Avidin Assay Farticles” 0,1% oldata /szilárd polisztirol gyöngyökkel /0,6-0,8 u átmérő/ konjugált avidin, TBSA pufferben/ |
110
Enzimoldat:
NE/ml tisztított HIV-1 proteáz MES-ALB pufferben /1 NE az az enzimmennyiség, amely percenként, 37°C-on 1 umol szubsztrátot tud hidrolizálni/
96-lyuku mikroti.terlemez minden vályatához 20 ul enzimoldatot, majd 10 ul értékelendő vegyületet adunk /20% vizes dimetil-szulfoxid-oldatból/. Tisztított HIV-1 proteázt a fentiek szerint állítunk elő. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd minden lyukhoz 20 ul szubsztrátoldatot adunk /N^-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro£
-Ile-Val-Gly-Lys/N -FITC/-0H, MES-ALB pufferben /1,5 ul per ml//. Az oldatokat ezután szobahőmérsékleten 16 órán át inkubáljuk, majd minden mélyedés tartalmát 150 ul MES-ALB pufferrel hígítjuk.
Egy másik 96-lyuku Pandex lemez minden mélyedéséhez 25 ul avidinnal fedett gyöngy-oldatot, majd 25 ul fentiek szerint előállított hígított inkubáló oldatot adunk. Az oldatokat alaposan összekeverjük és a lemezeket Pandex készülékbe helyezzük, mossuk, légtelenítjük és leolvassuk. A mintát gerjesztéssel 485 nm-en mutatjuk ki, és a képződött epifluoreszcenciát 535 nm-en olvassuk le.
A találmány szerinti vegyületek fluoreszcens próbában kapott IC^Q-eredményeit /gátló koncentráció 50%-a/
az alábbi 1. táblázat tartalmazza. Minden értéket egy pozitív kontrollra, éspedig /IS-/lRs, 4RM, 5Sx/_7-N-/_l-/2-amino-2-oxo-etil/-2-oxo-3-aza-4-fenil-metil-5-hidroxi-6-/2-/1-terc-butil-amino-l-oxo-metil/-fenil7-hexil-2-kinolinil-karboxamidra normalizáltunk.
111
1. -táblázat /1/ általános képletű vegyületek gátló aktivitása
Példa száma
Kontroll
Rlureszcencia próba szerinti Ισ50»
1,0
159 *
10.4
4200 S
n.v.
654
6810
262 *
69.5
1,8
195 s
1393
2245
183
I
112
| 15 | 24 |
| 16 | ic32 /1000/ |
| 17 | 20,5 K |
| 18 | 7,1 x |
| 19 | 150 * |
| 20 | 556 |
| 21 | 58 |
| 22 | 396 |
| 23 | 497 |
| 24 | 131 |
| 25 | ic40 /1000/ |
| 26 | ic23 /1000/ |
| 27 | 26,7 |
| 28 | 817 |
| 29 | 30,5 |
| 30 | 336 |
| 31 | 25,2 |
| 32 | 172 s |
| 33 | ic25 /1000/ |
| 34 | ic34 /1000/ |
| 35 | ic23 /1000/ |
| 36 | IC26 /100°/ |
| 37 | 166 |
| 38 | 21,5 |
| η átlagos IC50 | |
| n.v. = nem vizsgáltuk |
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek R 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot, aril-, cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -A-/CH2/q-R° általános képletű csoportot jelent, aholA jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;q = 0, 1, 2 vagy 3;R° cikloalkil-, arilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent;X jelentése /1/ általános képletű c söpört, ahiol r! aril-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot; pR hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;R3-/1-4 szénatomos alkil/-, telítetlen hetero1114 ciklus-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -/CH2/S-A°-/CH2/r-R4 vagy -C^-C/OZ-NR^/CI^^-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol s = 1, 2, 3 vagy 4;r = Ο, 1, 2 vagy 3;A° jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;1-6 szénatomos alkil-, cikloalkil-, árucsoportot, heterociklust vagy telítetlen heterociklust;R^ cikloalkil-, árucsoportot, heterociklust vagy telítetlen heterociklust jelent;j = 0, 1, 2, 3 vagy 4;k = 0 vagy 1; ésY jelentése -0-, -N/R /- vagy -S- csoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy a/ egy /la/ vagy /Ib/ általános képletű vegyületet - ahol R és J jelentése a fenti - , vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy /11/ általános képletű karbonsavszármazékkal - ahol R , j, Y, k, R és r jelentése a fenti reagáltatunk kapcsoló reagens jelenlétében; és b/ a kapott terméket adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az /1/ általános képletű vegyületek - ahol- 115 • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · ··X jelentése /1”/ általános képletű csoport,R aril-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -A-/CH2/ -R° általános képletű csoportot jelent, aholA jelentése -S- csoport;q = zérus,R° árucsoportot jelent;r! jelentése arilcsoport vagy telítetlen heterociklusos csoport;j = 0, 1 vagy 2;Y jelentése -0- vagy -N/R /- csoport;k = 1;R hidrogénatomot vagy metilcsoportot;R5 aminosav-oldalláncot, -CH2CH^, -CHpCHgCH^, -CHg/CHg/gCH^, -C/CH^/j csoportot vagy -0Η2-0/0/-ΝΕ2-/0Η2/;ι?-Ε5 általános képletű csoportot jelent, ahol r = 0, 1, 2 vagy 3; ésR^ cikloalkil-, árucsoportot, heterociklust vagy telítetlen heterociklust jelent; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulóanyagokat használunk.
- 3. A 2, igénypont szerinti eljárás az /1/ általános képletű vegyületek - ahol116 !R fenil-, fenil-tio-, naftil-, naftil-tio-, fenil-etil- vagy naftil-etil-csoportot;R1 fenil-, naftil- vagy kinolinilcsoportot jelent;j = i;οR hidrogénatomot;R^ aminosav-oldalláncot, -CE^CH^ csoportot vagy -CH2-C/0/-Nr2-/CHg/^-R^ általános képletű csoportot jelent, ahol r = Ο, 1, 2 vagy ésR.5 arilcsoportot vagy telítetlen heterociklust jelent; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulóanyagokát használunk.
- 4. A 5. igénypont szerinti eljárás 1,6-difenil-2/S/,5/S/-di i-LT-/2/S/-N-/Einolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-butanoilJ -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán; 1,6-difenil-2/S/,5é/-di-/N- ^2/S/-N- </R-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonil-amino-butanoilJ -amino7-5,4-cisz-epoxi-hexán; l,6-difenil-2/S/,5/S/-di-/H- j 2/S/-N-/-/8-fluor-kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-3-metil-butanoil£ -amino7~3,4-cisz-epoxi-hexán; 1,10-difenil-4/S/,7/S/-di-/N- \ 2/S/-N- \ /ft-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonil^ -amino-butanoilj -amino7~5,6-cisz-epoxi-dekán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, fa ·- 117 azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulóanyagokát használunk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely 1-4. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, kötőanyaggal vagy higitóval keverünk össze.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű vegyületeknek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak felhasználása AIDS kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.• · · ·118 -Szabadalmi igénypontok1. /1/ általános képletű vegyületek, aholR 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot, aril-, cikloalkil-/l—4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -A-/CH2/q~R° általános képletű csoportot jelent, aholA jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;q = 0, 1, 2 vagy 3;R° cikloalkil-, arilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent;X jelentése /1/ általános képletű csoport, ahol r! aril-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot;R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;-/1-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -/CH0/ -A°s- 119 -/CHg/^R4 vagy -(^-C/0/-NR2-/CH2/r-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol s = 1, 2, J vagy 4;r = 0, 1, 2 vagy 3;A° jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;R 1-6 szenatomos alkil-, cikloalkil-, aril-, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot;R·' cikloalkil-, arilcsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent;j = 0, 1, 2, 3 vagy 4;k = 0 vagy 1; és pY jelentése -0-, -N/R /- vagy -S- csoport - , vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - aholX jelentése /1”/ általános képletű ccsoport,R aril-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy -A-/C^/ -R° általános képletű csoportot jelent, aholA jelentése -S- csoport;q = zérus;R° arilcsoportot jelent;r! jelentése arilcsoport vagy telítetlen heterociklusos csoport;« a ··120 - j - ο, 1 vagy 2;1 jelentése -0- vagy -N/R /- csoport;k = 1;R hidrogénatomot vagy metilcsoportot;R^ aminosav-oldalláncot, -CH2CH^, -CH2/CH2/2CH^, -C/CH-j/^ csoportot vagy -CH2-C/OA-NR^/CH^-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol r = 0, 1, 2 vagy 3; ésR^ cikloalkil-, árucsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent - , vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.3. A 2. igénypont szerinti vegyületek—aholR fenil-, fenil-tio-, naftil-, naftil-tio-, fenil-etil- vagy naftil-etil-csoportot;R1 fenil-, naftil- vagy kinolinilcsoportot jelent; j = 1;R hidrogénatomot;xRr aminosav-oldallancot, -CH2CH^ csoportot vagy -C^-C/OZ-NR^/CH^-R5 általános képletű csoportot jelent, ahol r = 0, 1, 2 vagy 3; és ír arilcsoportot vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent - , ···< ♦·*· 99 • » . 4 • · · »*«·« • 4 ♦· 44*·121 vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.4. 1,6-Difenil-2/S/,5/S/-di- { N-/2/S/-N--zf”/kinolin-2-il-metoxi/-karbonil7-amino-butanoil -amino7-j5,4-cisz-epoxi-hexán; 1,6-difenil-2/S/,5/S/-di-/N- £2/S/-N- | /“N-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonilJ -amino-butanoilj -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán; 1,6-difenil-2/S/,5/S/-di-/K-J 2/S/-N-2’/8-fluor-kinolin-2-il-.metoxi/-karbonil7-amino-3-metil-butanoil^ -amino7-3,4-cisz-epoxi-hexán; 1,10-difenil-4/S/,7/S/-di-/H- | 2/S/-N- £/ft-/metil/-N-/kinolin-2-il-metil/-amino7-karbonilJ -amino-butanoilj -amino7-5,6-cisz-epoxi-dekán; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.5. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű vagyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, kötőanyagokkal vagy hígítókkal összekeverve.6. /Iá/ általános képletű vegyületek, aholR 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos csoportot, telítetlen heterociklusos csoportot, aril-, cikioalki1-/1-4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot vagy ···· «·4· ·« Oo ·· • tv· · ·· • * *9 ·ν • * 4 4 · · 44 ·· ·· ···* « ··122 --A-ZC^/^-R0 általános képletű csoportot jelent, aholA jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;q = 0, 1, 2 vagy 3;R° cikloalkil-, árucsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot ésJ halogénatomot, metánszulfonil-, benzolszulfonil-, toluolszulfonil- vagy acetoxicsoportot jelent.
- 7. /Ib/ általános képletű vegyületek, aholR 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkilcsoportot, heterociklusos csoportot, telítetlen heterociklusos csoportot, aril-, cikloalkil-/l-4 szénatomos alkil/-, heterociklus-/l-4 szénatomos alkil/-, telítetlen heterociklus-/1-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/-, aril-/l-4 szénatomos alkil/csoportot vagy -A-/CH2/g-R0 általános képletü csoportot jelent, aholA jelentése -0-, -NH- vagy -S- csoport;q = 0, 1, 2 vagy 3; ésR° cikloalkil-, árucsoportot, heterociklusos vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent.• · • * ·· • · · •fa fa ···· * ·· • fa fa • ··- 123 -
- 8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jelle mezv e , hogy a/ egy /la/ vagy egy /Ib/ általános képletű vegyületet - ahol R és J jelentése megadott - vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy/II/ általános kép1 2 z letü karbonsavszármazékkal - ahol R , j, Y, k, R és Br megadott - reagáltatunk kapcsoló reagens jelenlétében; és b/ a kapott terméket adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át.
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, melyeket bárhol a 8, igénypont szerinti eljárással állítottak elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90144792A | 1992-06-19 | 1992-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301795D0 HU9301795D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT67571A true HUT67571A (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=25414213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301795A HUT67571A (en) | 1992-06-19 | 1993-06-18 | Process for preparing oxirane derivatives having hiv-protease inhibitory activity |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578608A (hu) |
| EP (1) | EP0575097B1 (hu) |
| JP (1) | JP3195462B2 (hu) |
| KR (2) | KR940000634A (hu) |
| CN (1) | CN1082035A (hu) |
| AU (1) | AU663958B2 (hu) |
| BR (1) | BR9302389A (hu) |
| CA (1) | CA2098165A1 (hu) |
| CO (1) | CO4130200A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ113393A3 (hu) |
| DE (1) | DE69329606T2 (hu) |
| ES (1) | ES2152241T3 (hu) |
| FI (1) | FI932847A (hu) |
| HU (1) | HUT67571A (hu) |
| IL (1) | IL105973A0 (hu) |
| MX (1) | MX9303572A (hu) |
| NO (1) | NO932130L (hu) |
| NZ (1) | NZ247837A (hu) |
| PL (1) | PL299369A1 (hu) |
| TW (1) | TW218873B (hu) |
| YU (1) | YU42893A (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| MXPA93002392A (es) | 1992-03-11 | 2005-02-04 | Narhex Ltd | Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos. |
| US5679688A (en) | 1992-03-11 | 1997-10-21 | Narhex Limited | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| CZ184194A3 (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-15 | Lilly Co Eli | Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof |
| KR0159652B1 (ko) * | 1995-10-26 | 1998-12-01 | 성재갑 | 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제 저해제 및 그의 제조방법 |
| EP0812839A1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-17 | LG Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, compositions containing same and process for the preparation thereof |
| KR0125117B1 (ko) * | 1994-06-15 | 1997-12-05 | 성재갑 | 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법 |
| US5696134A (en) * | 1993-11-30 | 1997-12-09 | Lg Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof |
| US5693847A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroatom functionalized α-methyl ketones |
| US7431956B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-10-07 | Sensient Imaging Technologies, Inc. | Food grade colored fluids for printing on edible substrates |
| BRPI0511926B1 (pt) | 2004-06-10 | 2014-08-12 | Sensient Imaging Technologies | Fluido colorido de grau alimentício, processo de aplicação de um colorante comestível a uma superfície de um substrato comestível e substrato comestível |
| US9113647B2 (en) | 2008-08-29 | 2015-08-25 | Sensient Colors Llc | Flavored and edible colored waxes and methods for precision deposition on edible substrates |
| WO2014075676A1 (en) * | 2012-11-15 | 2014-05-22 | V-Biotek Holding Aps | Amines from trigonella foemum - graecum |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| JPS60193979A (ja) * | 1984-03-15 | 1985-10-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ν−（ω−グリシドキシアルキル）置換アミド化合物及びその製造方法 |
| US5155227A (en) * | 1984-07-19 | 1992-10-13 | University Of Florida | Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides |
| FR2582514B1 (fr) * | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| EP0361341A3 (en) * | 1988-09-28 | 1991-07-03 | Miles Inc. | Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease |
| JPH06501681A (ja) * | 1990-07-06 | 1994-02-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤 |
| IE913840A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
-
1993
- 1993-06-10 NZ NZ247837A patent/NZ247837A/en unknown
- 1993-06-10 IL IL105973A patent/IL105973A0/xx unknown
- 1993-06-10 CA CA002098165A patent/CA2098165A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-10 TW TW082104596A patent/TW218873B/zh active
- 1993-06-10 EP EP93304504A patent/EP0575097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 ES ES93304504T patent/ES2152241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 NO NO932130A patent/NO932130L/no unknown
- 1993-06-10 CZ CZ931133A patent/CZ113393A3/cs unknown
- 1993-06-10 DE DE69329606T patent/DE69329606T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-15 MX MX9303572A patent/MX9303572A/es unknown
- 1993-06-17 JP JP14606193A patent/JP3195462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-17 BR BR9302389A patent/BR9302389A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-17 PL PL29936993A patent/PL299369A1/xx unknown
- 1993-06-18 KR KR1019930011216A patent/KR940000634A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-06-18 CO CO93392259A patent/CO4130200A1/es unknown
- 1993-06-18 AU AU41354/93A patent/AU663958B2/en not_active Ceased
- 1993-06-18 KR KR1019930011214A patent/KR940005620A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-06-18 FI FI932847A patent/FI932847A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-06-18 HU HU9301795A patent/HUT67571A/hu unknown
- 1993-06-19 CN CN93107424A patent/CN1082035A/zh active Pending
- 1993-06-21 YU YU42893A patent/YU42893A/sh unknown
-
1995
- 1995-01-17 US US08/372,722 patent/US5578608A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69329606T2 (de) | 2001-05-03 |
| YU42893A (sh) | 1996-07-24 |
| CZ113393A3 (en) | 1994-03-16 |
| ES2152241T3 (es) | 2001-02-01 |
| FI932847A (fi) | 1993-12-20 |
| JP3195462B2 (ja) | 2001-08-06 |
| PL299369A1 (en) | 1993-12-27 |
| EP0575097A1 (en) | 1993-12-22 |
| NO932130D0 (no) | 1993-06-10 |
| AU663958B2 (en) | 1995-10-26 |
| JPH0656812A (ja) | 1994-03-01 |
| BR9302389A (pt) | 1994-01-11 |
| NZ247837A (en) | 1995-04-27 |
| TW218873B (hu) | 1994-01-11 |
| CA2098165A1 (en) | 1993-12-20 |
| KR940000634A (ko) | 1994-01-03 |
| AU4135493A (en) | 1993-12-23 |
| FI932847A0 (fi) | 1993-06-18 |
| DE69329606D1 (de) | 2000-12-07 |
| EP0575097B1 (en) | 2000-11-02 |
| IL105973A0 (en) | 1993-10-20 |
| KR940005620A (ko) | 1994-03-21 |
| NO932130L (no) | 1993-12-20 |
| US5578608A (en) | 1996-11-26 |
| MX9303572A (es) | 1994-01-31 |
| CN1082035A (zh) | 1994-02-16 |
| CO4130200A1 (es) | 1995-02-13 |
| HU9301795D0 (en) | 1993-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0604182B1 (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids | |
| DE69324120T2 (de) | HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS | |
| US5719287A (en) | Intermediates for inhibitors of HIV protease and method of preparation thereof | |
| EP0604183B1 (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of aids | |
| HUT67571A (en) | Process for preparing oxirane derivatives having hiv-protease inhibitory activity | |
| EP0604184B1 (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of aids | |
| US5508407A (en) | Retroviral protease inhibitors | |
| EP0604186B1 (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of aids | |
| CZ281393A3 (en) | Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| US5475136A (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |