HUT67021A - Benzothieno[2,3-b]pyrazine-2,3(1h,4h)-dione derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for their preparation - Google Patents
Benzothieno[2,3-b]pyrazine-2,3(1h,4h)-dione derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67021A HUT67021A HU9203325A HU332592A HUT67021A HU T67021 A HUT67021 A HU T67021A HU 9203325 A HU9203325 A HU 9203325A HU 332592 A HU332592 A HU 332592A HU T67021 A HUT67021 A HU T67021A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- pyrazine
- benzothieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- JZFCFMFLPKVLRY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1NC(=O)C(=O)N2 JZFCFMFLPKVLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 o-cyanobenzene thiolate Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=CNC1=O CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- WRYBVNBPNIZGQQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylpropanenitrile Chemical compound CC(S)C#N WRYBVNBPNIZGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWVQCDGKDWLMEY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C2C=CC=C1Cl UWVQCDGKDWLMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIJBMFZPULXGAO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C2C=CC=C1F NIJBMFZPULXGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUYZGUTYOFNPTB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(Cl)C=C12 HUYZGUTYOFNPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJHVGSLMZTVDRA-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 BJHVGSLMZTVDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 17
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropanenitrile Chemical compound SCCC#N FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(N)SC2=C1 ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HORROOAXKGNKAY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(Br)C2=C1 HORROOAXKGNKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLBBHDPRBYFFDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 DLBBHDPRBYFFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXASFQGNVIBHDO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 PXASFQGNVIBHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCYTVPJLCBGHRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 YCYTVPJLCBGHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- GUTJWPQMFDORSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)-4-fluorobenzene Chemical compound COC(OC)CSC1=CC=C(F)C=C1 GUTJWPQMFDORSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMDWDMLGGFMMCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C#N)=C1 MMDWDMLGGFMMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=C1Cl OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUMANHIZDBYCIA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dinitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 WUMANHIZDBYCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTGYYMSXJYSYJV-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 PTGYYMSXJYSYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Br)=CSC2=C1 PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQQVNCBCBLNAR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 XNQQVNCBCBLNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHNKCGJYSJENJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC=C(Br)C2=C1 VHNKCGJYSJENJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOYWWXGKNSWEBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 HOYWWXGKNSWEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OASWVGXAVGETET-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1Cl OASWVGXAVGETET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDLAPUVTJSETMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 CDLAPUVTJSETMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKELLAOYXVXELJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QKELLAOYXVXELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYERQLWOGARYKE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QYERQLWOGARYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGJQEENLFXZMJF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1SC([N+]([O-])=O)=C2N KGJQEENLFXZMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBHRIBFJIOZUHS-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(N)C=C12 SBHRIBFJIOZUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNQMJLXSFMSFL-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(I)C=C12 VYNQMJLXSFMSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079101 sodium sulfide Drugs 0.000 description 2
- ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[S-2] ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAQZIILEGKYQZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KMAQZIILEGKYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1F GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVJDPOEMNIGU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 ZNQVJDPOEMNIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYURIHMNFPQFL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC=CC2=C1 SNYURIHMNFPQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dichloro-3-hydroxy-2-quinoxalinecarboxylicacid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZZSPECJADGCHO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C2C=CC=C1OC YZZSPECJADGCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFHLKGHAKSHGM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-fluoro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C2C=C(F)C(Br)=C1 BMFHLKGHAKSHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXODYURTACOAJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC(Cl)=CC=C21 QSXODYURTACOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCBHJOJLBWWHH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1Cl BOCBHJOJLBWWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZCZVFVZFIUCR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1F LOZCZVFVZFIUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEXEOCEIISJGM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC(OC)=CC=C21 XVEXEOCEIISJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCMCWDNCGXLPT-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(N)C=C12 BPCMCWDNCGXLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SWWDKNXBGMXPFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-1-benzothiophen-3-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C(NC(=O)C(=O)OCC)SC2=C1 SWWDKNXBGMXPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- VMYOBFVAXRPRCN-UHFFFAOYSA-N s-(2-cyano-6-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1SC(=O)N(C)C VMYOBFVAXRPRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány terápiásán hatékony benzotieni[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dion-származékokra, ezek tautomer formáira és farmakológiailag alkalmazható sóira, valamint ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A feltételezések szerint a neurológiai és pszichiátriai zavarok előnyösen kezelhetők a glutaminsawal közvetített idegi átvitelek befolyásolásával. így például a serkentő aminosavak ismert antagonistái potenciális antiepileptikus és izomrelaxáló hatással (A. Jones és munkatársai: Neurosci. Lett. 53, 321 (1985)), valamint anxiolitikus hatással (D.A. Bennett és munkatársai: Life Sci. 39, 2355 (1986)) rendelkeznek.
Feltételezték, hogy az extracelluláris serkentő és neurotoxikus aminosavaknak a neuronok hiperstimulálását követő felhalmozódása magyarázatként szolgálhat a neurológiai betegségekben, igy a Huntington-féle korea, Parkinson betegség, epilepszia, öregkori szenilitás és az agyiskémia, anoxia és hipoglikémia után bekövetkező mentális és motorikus teljesítmény hiány esetén megfigyelhető neuron roncsolásra (E.G. McGeer és munkatársai: Natúré, 263. 517 (1976); R. Simon és munkatársai: Science, 226, 850 (1984)) .
A serkentő aminosavak hatásukat poszt-szinaptikusan vagy pre-szinaptikusan elhelyezkedő speciális receptorokon keresztül fejtik ki. A receptorokat elektrofiziológiai és neurokémiai viselkedésük alapján három csoportba oszthatjuk:
• « · ·
- 3 quiszquilát, kainát és NMDA (N-metil-D-aszpartát) receptorok. Az L-glutaminsav és aszparáginsav feltehetően a serkentő aminosav receptorok összes típusát és nagy valószínűséggel más típusba tartozó receptorokat is aktiválnak.
Kimutatták, hogy a glicin lényeges szerepet játszik a tenyésztett neuronok NMDA receptor agonistákkal indukált válaszában (J.W. Johnson és munkatársai: Natúré, 325, 529 (1987)). A gerincagy neuronok glicinnel aktivált klorid vezetőképességével ellentétben ez a válasz érzéketlen a sztrichninre (D.W. Bonhaus és munkatársai: European J. Pharmacol. 142, 489 (1987)).
A glicinről feltételezik, hogy az NMDA ionofor komplexhez allosztérikusan kapcsolódó modulátor helyen keresztül gyorsítja az NMDA hatását (T. Honoré és munkatársai: European J. Pharmacol. 172. 239 (1989)). A D-szerin és a D-alanin egy erős agonista hatást mutat ezzel a hellyel szemben (J.B. Monahan és munkatársai: J. Neurochem. 53, 370 (1989)), mig az 1-amino-ciklopropán-karboxilát (P. Skolnick és munkatársai: Life Sci. 45, 1647 (1989) ; V. Nadler és munkatársai: European J. Pharmacol. 157. 115 (1988); R. Trullas és munkatársai: Pharmacol. Biochem. Behav. , 34., 313 (1989)) és a D-cikloszerin (W.F. Hood és munkatársai: Neurosci. Lett. 98, 91 (1989)) parciális agonistaként hatnak.
Az 1-amino-ciklobután-karboxilát (W.F. Hood és munkatársai: European J. Pharmacol. 161, 281 (1989)), az 1-amino-ciklopentán-karboxilát (L.D. Snell és munkatársai: European
J. Pharmacol. 151, 165 (1988)), a 3-amino-l-hidroxi-2• « « · • · · · · · · • * · · ♦ · · · ··· ·« ··· ·44
- 4 -pirrolidon (HA-966) (E.J. Fletcher és munkatársai: European J. Pharmacol. 151. 161 (1988)), az 5-klór-indol-2-karboxilát (J.E. Huettner: Science 243. 1611 (1989)) és a 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dion (CNQX) (R.A.J. Lester és munkatársai: Mól. Pharmacol. 35, 565 (1989)) gyenge antagonista, mig a 7-klór-kinurénsav (7-Cl-Kyn) (R. Sircar és munkatársai: Brain Rés. 504, 325 (1989)) és 6,7-diklór-3-hidroxi-kinoxalin-2-karboxilát (M. Kessler és munkatársai: Brain. Rés. 489. 377 (1989)) meglehetősen erős antagonista hatást mutatnak a glicinnel szemben a glicin helyen. Az említett vegyületek azonban nem szelektívek az adott hely vonatkozásában, mivel nagyobb vagy azonos hatással rendelkeznek más helyekkel szemben is.
Azt találtuk, hogy bizonyos uj benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dion-származékok potenciálisan és szelektíven antagonizálják a glicin kötési helyét az NMDA receptor komplexen.
A találmány tehát olyan (I) általános képletű vegyületekre, ezek tautomer formáira, valamint farmakológiailag alkalmazható sóira vonatkozik, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport. A találmány értelmében ezek a vegyületek különböző eljárásokkal előállithatók. Ennek egyik megvalósítási formájában (VII) általános képletű intermediereket alkalmazunk, amelyek az alábbiak szerint állíthatók elő:
«4 « a) egy (H) általános képletü vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, bróm-acetaldehid-dimetil-acetállal alkilezve (III) általános képletü vegyületté alakítunk, a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott.
A (III) általános képletü vegyületen gyürüzárást végzünk savas körülmények között inért oldószer jelenlétében, előnyösen polifoszforsavban és oldószerként klór-benzolban, amelynek során (IV) általános képletü vegyület keletkezik, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott.
(Hasonló tipusu reakció látható például: P.A. Plé és L.J. Marnett: J. Heterocyclic Chem. 25, 1271 (1988).)
A (IV) általános képletü vegyület brómozásával (V) általános képletü vegyületet kapunk, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott.
(Hasonló tipusu reakció látható például: G. Van Zyl és munkatársai: Can. J. Chem. 44, 2283 (1966).)
Az (V) általános képletü vegyületet nitrálva (VI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott.
A (VI) általános képletü vegyületet ammóniával reagál6 tatjuk megfelelő oldószerben, igy diglimben vagy 2-metoxi-etanolban, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott.
(Hasonló tipusu reakció látható például: G. Van Zyl és munkatársai: Can. J. Chem. 44, 2283 (1966).)
b) Egy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
X jelentése lehasadó csoport, előnyösen nitrocsoport vagy halogénatom, (lásd például N.V. Harris és munkatársai: J. Med. Chem. 33, 434 (1990), nátrium-szulfiddal reagáltatunk vizes dimetil-formamidban vagy merkapto-propio-nitrilben lúgos közegben, majd a kapott vegyületre bróm-nitrometánt adddicionálunk (egy o-ciano-benzol-tiolát intermedieren keresztül), amelynek során olyan (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében
R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott (hasonló tipusu reakció látható például: J.R. Beck: J. Org. Chem. 37. 3224 (1972); J.R. Beck és J.A. Yahner: J. Org. Chem. 39, 3441 (1974)).
c) Egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott (lásd például L.K.A. Rahman és R.M. Scrowston: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973 (1983)), bróm-nitrometánnal reagáltatunk bázis jelenlétében (lásd például D.E.L. Carrington és munkatársai: J. Chem. Soc. (C), 3903 (1971)), amelynek során olyan (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében
R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A (VII) általános képletű vegyület (I) általános képletű végtermékké alakítható a következő eljárásokkal:
d) A (VII) általános képletű vegyületet etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban piridin jelenlétében, kokatalizátor 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, amelynek során (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A (X) általános képletű vegyületet redukálva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A redukció megvalósítható például cinkkel 80 tömeg%-os ecetsavban vagy ón(II)-kloriddal sósavban.
e) A (VII) általános képletű vegyületet katalizátor és sósav jelenlétében redukáljuk, amelynek során (XI) általános képletű vegyület keletkezik, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A (XI) általános képletű vegyületet etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban lúgos körülmények között, amelynek során (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A (XII) általános képletű vegyületet ásványi savval, például sósavval reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A serkentő aminosav receptorok egy vagy több különböző típusával szemben mutatott affinitás egyszerű radioligandumkötő kísérlettel tanulmányozható. A vizsgálat lényege, hogy a kiválasztott rádió jelölésű ligandumot és a vizsgált anyagot a receptort tartalmazó agy homogenizátummal inkubáljuk. A receptorhoz történő kötődés méréséhez meghatározzuk a homogenizátumban mérhető radioaktivitást, és kivonjuk a nem-specifikus kötést.
A glutaminsav analógoknak a glutamát receptor kölcsönhatás szekunder hatásaira, igy a C-GMP képzésre és a csatornanyitásra gyakorolt hatását in vitro körülmények között agyi metszeten vagy homogenizátumon tanulmányozhatjuk. Az ilyen kísérletek megfelelő információt szolgáltatnak a vizsgált anyag hatékonyságáról (agonista/antagonista hatásáról) .
Azt találtuk, hogy az uj heterociklikus vegyületek hatnak az NMDA receptor komplex glicin helyére és az ilyen tipusu receptorok vonatkozásában antagonista hatást fejtenek ki. Ennek alapján felhasználhatók a serkentő aminosavak hiperaktivitása által kiváltott különböző indikációk kezelésére.
A vegyületek glicinhely kötő aktivitása bemutatható, ha meghatározzuk azt a képességüket, hogy milyen arányban helyettesítik a glicinhelyhez kötött radioaktív jelölésű glicint.
A vegyületek helyettesítő aktivitását az IC5Q érték meghatározásával reprezentáljuk, ami azt a koncentrációt jelöli, amelynél a specifikusan kötött [3H]-glicin 50 %-át helyettesíti.
A vegyületek glicin antagonista tulajdonságát az alapján mérjük, hogy milyen mértékben antagonizálja a nem kompetitiv NMDA antagonista hatású [3H]-MK-801 és az agy homogenizátum között glicinnel kialakított kötést. A glicin antagonista hatást a K·^ érték meghatározásával mutatjuk be, amely a receptor/antagonista komplex disszociációs állandója.
A vegyületek NMDA antagonista tulajdonságainak bemutatásához meghatározzuk, hogy milyen mértékben antagonizálja a [3H]-GABA NMDA által stimulált felszabadulását tenyésztett egér kortex neuronokból. A vegyületek NMDA antagonista hatékonyságát az IC50 érték meghatározásával mutatjuk be, amely a [3H]-GABA NMDA által indukált felszabadulásának 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációt jelenti.
[3H]-glicin kötés (1. számú teszt) ml felolvasztott patkány agykéreg membrán homogenizátumot 5 mmól/1 HEPES-trisz puffer és 1 mmól/1 MgC12 elegyében (pH =7,1) 0 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül μΐ [1 * 3H]-glicinnel inkubáljuk 10 nmól/1 végső koncentrációban a vizsgált hatóanyag és puffer jelenlétében. A nem-specifikus kötődés meghatározásához az elegyet 1 mmól/1 végső koncentrációban D-szerinnel inkubáljuk. A kötődési reakció lezárásához az elegyet 4 °C hőmérsékleten 15 000 g értéken centrifugáljuk, majd a pelletet háromszor 3 ml jéghideg pufferrel mossuk. A kötési aktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. Az IC5Q értéket Hill analízissel határozzuk meg a vizsgált hatóanyag legalább négy koncentrációjánál.
Glicinnel elősegített [3H]-MK-8O1 kötődés antagonizálása (2. számú teszt) ml megolvasztott és alaposan átmosott patkány agy membrán homogénizátumot 20 mmól/1 HEPES-NaOH pufferben (pH = = 7,40) 60 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten 25 μΐ [3H]-MK-801 (1 nmól/1 végső koncentráció), 25 μΐ glutamát (300 nmól/1 végső koncentráció) és a [3H]-glicin kötési vizsgálatban (1. számú teszt) meghatározott IC5Q érték 0, 0,5, 2 és 5-szörös koncentrációban alkalmazott vizsgált hatóanyag jelenlétében inkubáljuk minden glicin koncentrációnál (10, 100, 1000, 10 000 és 100 000 nmól/1 végső koncentráció). A kötési reakciót 5 ml jéghideg puffer hozzáadásával megállítjuk, majd gyorsan Whatman GF/C üvegszürőn szűrjük, és 5 ml jéghideg pufferrel mossuk. A kötött radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. A Kj, értéket Schild analízissel határozzuk meg az alábbi adatokból :
log(dózis arány - 1) = lóg[inhibitor] - log(K£).
A [3H]-GABA NMDA-val stimulált felszabadulásának gátlása tenyésztett egér cerebrális kortex interneuronokban (3. számú teszt)
A felszabadulási kísérleteket Drejer és munkatársai modellje alapján (Life Sci. 38, 2077 (1986)) végezzük. A Petri-csészében (30 mm) tenyésztett cerebrális kortex interneuronokhoz 100 /xg/ml 3-vinil-GABA-t adunk 1 órával a kísérlet megkezdése előtt, és ezzel megakadályozzuk a GABA bomlását a neuronokbán. 30 perccel a kísérlet megkezdése előtt 5 gCi [3H]-GABA-t adunk minden tenyészethez, és egy feltöltési periódus után a sejteket HEPES-sel pufferolt sóoldattal (HBS, összetétel: 10 mmól/1 HEPES, 135 mmól/1 NaCl, 5 mmól/1 KC1, 0,6 mmól/1 MgSO4, 1,0 mmól/1 CaCl2 és 6 mmól/1 D-glükóz (pH = 7)) kétszer mossuk, és egy szuperfuziós rendszerbe helyezzük. Ez a rendszer egy olyan perisztaltikus pumpát tartalmaz, amely folyamatosan 37 °C hőmérsékletre melegített szuperfuziós közeget szállít egy tartályból az enyhén megdöntött Petri-csésze tetejére. A csésze alján elhelyezkedő egyrétegű sejtet műanyag hálóval fedjük le, és ezzel elősegítjük a közeg egyenletes eloszlását. A közeget folyamatosan összegyűjtjük a Petri-csésze alsó ré széből, és egy frakciógyüjtőbe szállítjuk. A sejteket először 15 percen keresztül HBS-sel árasztjuk el (áramlási sebesség 2 ml/perc). Ezután a sejteket minden 4 percben 30 másodpercen keresztül stimuláljuk úgy, hogy a szuperfuziós közeget HBS-ről NMDA-t és antagonistát tartalmazó közegre váltjuk a következő séma szerint:
1. stimulálás: 3 Mg/ml NMDA
2. stimulálás: 3 pg/ml NMDA + 0,3 pg/ml antagonista
3. stimulálás: 3 pg/ral NMDA + 3,0 pg/ml antagonista.
A [3H]-GABA NMDA jelenlétében mutatott felszabadulását a stimulálás előtt és után mért alap felszabadulási mértékkel korrigáljuk. Az antagonista jelenlétében mért stimulált felszabadulást az NMDA-val önmagában mért stimulált felszabaduláshoz viszonyítjuk, és ez alapján számoljuk az IC5Q értéket.
Az egyes vizsgálatokban kapott mérési eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
- 13 1, táblázat
Hatóanyag l.sz. teszt 2.sz. teszt példaszáma IC50(Mmól/1) Κ·[ (μιηόΐ/ΐ)
3.sz. teszt
IC50 (μιηόΐ/ΐ)
| 1. | 0,052 | 0,008 | 0,039 |
| 2. | 0,056 | 0,040 | 0,011 |
| 3. | 0,284 | 0,208 | 0,085 |
| 4. | 0,069 | 0,018 | ND |
| 5. | 6,000 | ND | ND |
| 7. | 0,312 | ND | 0,068 |
| 8. | 1,000 | ND | 0,112 |
| 9. | 7,000 | ND | ND |
| 10. | 10,800 | ND | ND |
| 11. | 15,000 | ND | ND |
| 12. | 0,180 | 0,041 | ND |
| 13. | 0,262 | ND | ND |
| 14. | 0,540 | ND | ND |
| 7-Cl-Kyn* * | 1,4 | 0,71 | 1,3 |
| HA—966* | 13 | 16 | 25 |
Megj egyzések:
ND = nincs adat * = összehasonlító anyag, lásd fent.
Az uj hatóanyagok adott esetben farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só formájában gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverve gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. A dózísegység formájában kiszerelt készítmény lehet szilárd, igy tabletta vagy töltött kapszula, vagy folyékony, igy oldat, szuszpenzió, emulzió, elixir vagy folyadékkal töltött kapszula, amelyek orálisan adagolhatók. Alkalmazhatók továbbá szuppozitóriumok rektális adagolásra, valamint steril injektálható oldatok parenterális, például szubkután adagolásra. Ezek a gyógyszerkészítmények és dózisegységek a szokásos komponenseket tartalmazzák a szokásos mennyiségben, amelynek során kivánt esetben további hatóanyagok is felhasználhatók. A dózisegységek a hatóanyagot a központi idegrendszer betegségeinek enyhítésére elegendő mennyiségben tartalmazzák a kivánt napi dózistartományán belül. Ennek megfelelően a tabletta készítmények általában 1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az uj hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, előnyösen a komponensek összekeverésével állítjuk elő.
Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, amelyek parenterális vagy orális adagolásra alkalmasak, és nem reagálnak a hatóanyaggal.
Az előnyösen alkalmazható hordozóanyagokra példaként említhető a viz, sóoldat, alkohol, polietilén-glikol, poli:
- 15 hidroxi-etoxilezett kasztorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsirsav-monoglicerid és
-diglicerid, pentaeritritol-zsirsav-észter, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon.
Segédanyagként alkalmazhatók például kenőanyagok, konzerválószerek, stabilizátorok, nedvesitőszerek, emulgeátorok, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferek, valamint színezékek, amelyek nem reagálnak a hatóanyaggal.
Parenterális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók az injekciós oldatok vagy szuszpenziók, igy vizes oldatok, amelyhez a hatóanyagot polihidroxilezett kasztorolajban oldjuk.
Előnyösen alkalmazható dózisegység az ampulla.
Orális adagolásra alkalmas tabletta, drazsé vagy kapszula előállításához előnyösen alkalmazható a talkum, szénhidrát, laktóz, kukoricakeményitő és burgonyakeményitő. Szirup, elixir és hasonló készítmények előállításához adagolékanyagként édesítőszert alkalmazunk. A hatóanyagot általában 0,05-100 mg mennyiségben alkalmazzuk dózisegységre vonatkoztatva.
A szokásos tablettázási eljárásokkal előállítható tipikus tabletta összetétele:
·-···*
| 2,0 mg | hatóanyag |
| 67,8 mg | Ph. Eur. laktóz |
| 31,4 mg | Avicel |
| 1,0 mg | Amberlite IRP 88 |
0,25 mg Ph. Eur. magnézium-sztearát.
Erős glicin-antagonista hatásuk alapján az uj hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók a központi idegrendszer betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére, amelyhez a betegség kezeléséhez vagy megszüntetéséhez szükséges mennyiségben adagoljuk. A hatóanyagok CNS hatékonysága kiterjed az antikonvulziv, a hipnotikus, a nootropikus és anxiolitikus hatásra, amelyhez alacsony toxicitás és igen kedvező terápiás index társul. A hatóanyagok tehát humán betegeknek és állatoknak adagolhatók a központi idegrendszer és az úgynevezett NMDA receptorok betegségeinek kezelése, megszüntetése vagy megelőzése érdekében, amelyek ilyen pszicho-farmakológiai kezelést igényelnek. Példaként említhető a konvulzió, anxietikus epilepszia és iskémia. A hatóanyagok kívánt esetben alkalmazhatók farmakológiailag felhasználható savaddíciós só, igy hidrobromid, hidroklorid vagy szulfátsó formájában, amelyek a szokásos módon előállithatók, például a szabad bázis oldatát a savval együtt szárazra pároljuk. A hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítmény, előnyösen orális, rektális vagy parenterális, igy szubkután adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény fórJ
- 17 májában adagoljuk. A megfelelő dózis általában 1-200 mg/nap, amelynek konkrét értéke az adagolás módjától és formájától, a kezelt betegségtől, és betegtől, és hasonló körülményektől függ.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
8-Fluor[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
A eljárás
5-Fluor-benzo[b]tiofén
18,08 g (786 mmól) nátriumot 600 ml száraz etanolban oldjuk, és lassan 97 g (749 mmól) 4-fluor-tiofenolt adunk hozzá. Ezután kevertetés közben 22,45 g (150 mmól) nátrium-jodidot, majd 132,86 g (786 mmól) bróm-acetaldehid-dimetil-acetált adagolunk a reakcióelegyhez. Az elegyet kevertetés közben 3 órán keresztül forraljuk, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert részben eltávolítjuk (500 ml desztillátumot gyűjtünk), és a maradékot jeges vizre öntjük. A viszkózus olajat háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 150 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetát eltávolítása után 161 g (99 %) nyers (4-fluor-fenil-tio)-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, amit további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
• 9909 ·· ♦
| - 18 - |
| 1H-NMR (CDC13): δ = 3,00 (d, 2H, J = 5 Hz), |
| 3,27 (S, 6H), |
| 4,45 (t, 1H, J = 5 HZ), |
6,80-7,50 (m, 4H).
1500 ml vízmentes klór-benzolt töltünk egy 3 literes háromnyaku lombikba, ami visszafolyó hűtővel és mechanikai keverővei van ellátva. A berendezést nitrogénnel átöblitjük, és mintegy 495 g polifoszforsavat (PPA) töltünk az oldószerhez. Az elegyet enyhe forrásba hozzuk, majd 161 g (0,74 mól) nyers (4-fluor-fenil-tio)-acetaldehid-dimetil-acetált adunk hozzá 2,5 óra alatt, majd az oldatot 19 órán keresztül refluxoljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, a szerves fázist elválasztjuk a PPA-tól. A maradék PPA-t vízzel elroncsoljuk, és a kapott vizes fázist kétszer 150 ml toluollal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot frakcionálva 62,4 g (55 %) 5-fluor-benzo[b]tiofént kapunk.
| Forráspont: 76-77 °C/4,5 | Hgmm. |
| Olvadáspont: 21-22 °C. | |
| 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,00 | (ddd, 1H), |
| 7,20 | (d, 1H, J = 5,5 Hz), |
| 7,36 | (dd, 1H), |
| 7,47 | (d, 1H, J = 5,5 Hz), |
| 7,70 | (dd, 1H). |
• «·<· 4 · ·· · ·· *· • · * · ,:. ...
- 19 B eljárás
3-Bróm-5-fluor-benzo[b]tiofén g (650 mmól) 5-fluor-benzo[b]tiofén 400 ml széntetrakloridban felvett oldatát 10-15 °C hőmérsékleten kevertetjük. 103 g (644 mmól) bróm 120 ml széntetrakloridban felvett oldatát 15-20 °C hőmérsékletre hütjük, és olyan sebességgel adagoljuk a reakcióelegyhez, hogy annak hőmérséklete 20 ’C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 napon keresztül 15-20 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az enyhén barna reakcióelegyet 2 ml 2 mól/1 koncentrációjú Na2S2C>3 és 150 ml jeges viz hozzáadásával elszíntelenítjük, és 1 órán keresztül kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 300 ml széntetrakloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 145,8 g (98 %) nyers 3-bróm-5-fluor-benzo[b]tiofént kapunk, amelynek olvadáspontja 79-80 ’C (alkoholból átkristályositva).
ÍH-NMR (DMSO-d): 6 = 7,40 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz,
J = 9,4 Hz, J = 2,4 Hz),
7,53 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = =2,4 Hz),
8,17 (m, 2H).
C eljárás
3-Bróm-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofén
5,12 ml füstölgő salétromsav és 4,5 ml ecetsav elegyét csepegtetjük kevertetés közben 5,35 g (23,15 mmól) 3-bróm-5-fluor-benzo[b]tiofén és 28,5 ml ecetsavanhidrid 5-10 °C hőmérsékletre hütött oldatához. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül kevertetjük, majd 350 ml jeges vízre öntjük, és négyszer 50 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolitva és a maradékot 90 %-os etanolból átkristályositva 1,7 g (26 %) 3-bróm-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofént kapunk.
Olvadáspont: 129-130 °C.
iH-NMR (CDC13): 6 = 7,40 (ddd, 1H),
7,68 (ddd, 1H),
7,78 (dd, 1H).
D eljárás
3-Amino-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofén
1,51 g (5,47 mmól) 3-bróm-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofén 10 ml 2-metoxi-etanolban felvett oldatát túlnyomásos acél reakcióedénybe töltjük. 15 ml 2-metoxi-etanolt 0 °C hőmérsékleten ammóniával telitünk, és a kapott oldatot az acél reakcióedénybe töltjük. Az edényt lezárjuk, 16 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jeges fürdőn le hütjük. Az ammóniagáz lefuvatása után a reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,06 g (91 %) 3-amino-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofént kapunk.
Olvadáspont: 231-232 ’C (bomlik).
ÍH-NMR (DMSO-dg): S = 7,57
7,95
8,23
8,83 (ddd, 1H, J = 8,4 HZ,
J = 9,4 Hz, J = 2,4 Hz) , (dd, 1H, J = 8,4 HZ, J = = 9,4 HZ), (dd, 1H, J = 10 Hz, J =
2,4 HZ), (br s, 2H).
E eljárás
Etil-N-(5-fluor-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamát
0,7 g (3,3 mmól) 3-amino-5-fluor-2-nitrobenzo[b]tiofént ml száraz piridinben oldunk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, és száraz nitrogénárammal átöblitjük. 40,3 mg (0,33 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, majd cseppenként 0,565 ml (4,95 mmól) etil-oxalil-klorid 3,3 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk az elegyhez. A reakcióelegyet 5 órán keresztül -10 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,98 g (95 %) tiszta etil-N-(5-fluor-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot kapunk.
Olvadáspont: 129-131 °C.
XH-NMR (DMSO-dg) : <5 = 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz),
4,36 (q, 2H, J = 7,5 Hz),
7,60 (ddd, 1H),
7,86 (dd, 1H),
8,16 (dd, 1H),
11,36 (br s, 1H).
F eljárás
8-Fluor[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
0,8 g (2,55 mmól) etil-N-(5-fluor-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamát 40 ml 80 %-os ecetsavban felvett szuszpenzióját kevertetés közben száraz nitrogénnel átöblitjük. 1,67 g (25,54 mmól) cinket adunk hozzá, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 napon keresztül tovább kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, és 55 ml forró jégecetben oldjuk. Aktív szénnel elegyítjük, majd szűrjük, és mintegy fél térfogatra bepároljuk. Az elegyet felforraljuk, és 20 ml vizet csepegtetünk hozzá kezdődő zavarosságig. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,43 g (71 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
| Olvadáspont: 340 °C felett. |
| XH-NMR (DMSO-dg): <5 = 7,20 (ddd, 1H) |
| 7,88 (dd, 1H), |
| 7,98 (dd, 1H), |
S
12,46 (s, 1H),
12,50 (s, 1H).
Elemanalizis a CiqH5N2FO2S x H2O összegképlet alapján: számított: C 47,24 % H 2,78 % N 11,02 % S 12,61 %; talált: C 47,34 % H 2,74 % N 10,89 % S 12,66 %.
2. példa
8-Klór[ljbenzotieno[2,3-b]pírazin-2,3(1H,4H)-dión
21,65 g (103 mmól) 5-klór-benzo[b]tiofént (P.A. Plé,
L.J. Marnett: J. Heterocyclic Chem. 25, 1271 (1988)) az 1. példa B) eljárása szerint brómozunk.
Kitermelés: 12,2 g (48 %) 3-bróm-5-klór-benzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 82 °C.
XH-NMR (CDC13): S = 7,34 (dd, 1H),
7,50 (s, 1H),
7,73 (d, 1H),
7,80 (d, 1H).
12,10 g (49 mmól) 3-bróm-5-klór-benzo[b]tiofént az 1.
példa C) eljárása szerint nitrálunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, hígított ecetsavval mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 4,42 g (31 %) 3-bróm-5-klór-2-nitrobenzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 176-178 °C.
1-H-NMR (CDCI3): δ = 7,57 (dd, 1H) ,
7,74 (d, 1H),
8,00 (dd, 1H).
3,55 g (12,14 mmól) 3-bróm-5-klór-2-nitrobenzo[b]tiofént ammóniával reagáltatunk az 1. példa D) eljárása szerint.
Kitermelés: 2,7 g (98 %) 3-amino-5-klór-2-nitrobenzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 272-274 °C (bomlik).
XH-NMR (DMSO-d6, 4:3): δ = 7,52 (dd, 1H),
7,65 (d, 1H),
8,44 (dd, 1H),
8,62 (br s, 2H).
0,75 g (3,06 mmól) 3-amino-5-klőr-2-nitrobenzo[b]tiofént az 1. példa E) eljárása szerint etoxalilezünk.
Kitermelés: 0,99 g (98 %) etil-N-(5-klór-2-nitrobenz zo[b]tién-3-il)-oxamát.
Olvadáspont: 126-128 °C.
| XH-NMR (DMSO-dg): | δ = 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,74 (dd, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,46 (br s, 1H). |
| θ,θ 9 (2,74 mmól) | etil-N-(5-klór-2-nitrobenzo[b]tién-3- |
-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárása szerint redukálunk.
Kitermelés: 0,43 g (62 %) cim szerinti vegyület.
Olvadáspont: 340 °C felett.
| 1H-NMR (DMSO-d6): | δ = 7,30 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = =1,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 HZ), |
8,11 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
12,50 (br s, 2H).
Elemanalizis a CjqHs^CIC^S χ H2O összegképlet alapján: számított: C 44,37 % H 2,61 % N 10,35 % Cl 13,10 % S 11,84 % talált: C 44,33 % H 2,64 % N 10,13 % Cl 13,29 % S 11,82 %
3. példa [l]Benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
G eljárás
2,3-Diamino-benzo[b]tiofén-hidroklorid
1,92 ml (24 mmól) tömény sósavat adunk 4,66 g (24 mmól)
3-amino-2-nitrobenzo[b]tiofén (G. Van Zyl és munkatársai: Can. J. Chem. 44, 2283 (1966)) 500 ml 96 %-os etanolban felvett szuszpenziójához, és az elegyet Parr hidrogénező berendezésben 7 órán keresztül 40 psi nyomáson és szobahőmérsékleten 1 g 5 % palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort nitrogén atmoszféra alatt kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk.
Kitermelés: 4,89 g (100 %) 2,3-diamino-benzo[b]tiofén-hidroklorid, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
• V
- 26 H eljárás
2,3-bisz(Etoxalil-amino)-benzo[b]tiofén
4,8 g (24 mmól) nyers 2,3-diamino-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 200 ml száraz tetrahidrofuránban részben oldunk, és az elegyen keresztül száraz nitrogént vezetünk át. Ezután 10,0 ml (72 mmól) száraz trietilamint adunk az elegyhez, és jeges fürdőn kevertetjük. Ezután 5,4 ml (48 mmól) etil-oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá, és 0 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd forrásponton 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, a trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A kapott sötét olajat éterrel elkeverve 7,1 g (81 %) közel tiszta 2,3-bisz(etoxalil-amino)-benzofb]tiofént kapunk.
Olvadáspont: 130-132 ’C.
| (CDC13): S = 1,40 | (t, | J = 7 | HZ, | 6H, | 2 CH3), |
| 4,36 | (q, | J = 7 | Hz, | 2H, | ch2) , |
| 4,39 | (q, | J = 7 | Hz, | 2H, | ch2) , |
7,15-7,87 (m, 4H, ArH) ,
9,27 (széles s, 1H, NH),
11,25 (széles s, 1H, NH).
I eljárás [ÍJBenzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(ΙΗ,4H)-dión
5,47 g (15 mmól) 2,3-bisz(etoxalil-amino)-benzo[b]tiofén
250 ml 4n sósavban felvett szuszpenzióját 2 órán keresztül
I
- 27 visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, és szűrjük. A nyers terméket vízzel mossuk, és etanol, dimetil-formamid és viz elegyében átkristályositjuk, és aktív szénnel tisztítjuk. Az átkristályositott szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és 1 órán kersztül 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,2 g (62 %) tiszta cim szerinti vegyületet kapunk monohidrát formájában.
Olvadáspont: 377,6 0 C (bomlik):
IR (KBr): 3200-2500, 1670 cm-1.
Ih-NMR (DMSO-dg): í = 3,3 (széles s, 2H, H20),
7,1-7,6 (m, 2H, ArH),
7,8-8,1 (m, 2H, ArH),
11,9-13,6 (széles, 2H, 2NH).
MS (m/e): 218 (M+, 100 %).
Elemanalizis a Ci0HgN2O2S x H2O összegképlet alapján: számított: C 50,84 % H 3,41 % N 11,86 % talált: C 50,86 % H 3,39 % N 11,77 %.
4. példa
8-Bróm[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
5,97 g (28 mmól) 5-bróm-benzo[b]tiofént (P.A. Plé és L. J. Marnett: J. Heterocyclic Chem. 25, 1271 (1988)) az 1. példa B) eljárása szerint brómozunk.
Kitermelés: 7,55 g (92 %) 3,5-dibrómbenzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 95-97 °C.
ÍH-NMR (CDC13): S = 7,48 (S, 1H),
- 28 7,52 (dd, 1H),
7,72 (d, 1H),
7,79 (d, 1H) .
7,0 g (24 mmól) 3,5-dibróm-benzo[b]tiofént 1 órán keresztül az 1. példa C) eljárása szerint nitrálunk. A kapott csapadékot kiszűrjük, hígított sósavval mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 2,2 g (27 %) 3,5-dibróm-2-nitrobenzo[b]tiof én.
Olvadáspont: 193-195 °C.
l-H-NMR (CDC13) : <5 = 7,75 (m, 2H) ,
8,20 (dd, 1H).
2,02 g (6 mmól) 3,5-dibróm-2-nitrobenzo[b]tiofén, 100 ml etanol és 6 ml 25 %-os ammónia oldat elegyét 70 °C hőmérsékleten melegítjük 24 órán keresztül egy lezárt edényben. A reakcióelegyet lehűtjük, és jeges vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 1,48 g (90 %) 3-amino-5-bróm-2-nitrobenzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 282-284 °C.
ÍH-NMR (DMSO-d6): S = 7,83 (dd, 1H),
7,88 (d, 1H),
8,65 (d, 1H) ,
8,86 (br s, 2H).
1,37 g (5 mmól) 3-amino-5-bróm-2-nitrobenzo[b]tiofént az
1. példa E) eljárása szerint etoxalilezünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az ex- 29 traktumot vizzel mossuk, aktív szénen tisztítjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 1,78 g (95 %) etil-N-(5-bróm-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot kapunk.
Olvadáspont: 157-160 °C.
| 1H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1,36 (t, 3H) , |
| 4,34 (q, 2H), |
| 7,87 (dd, 1H) |
| 8,15 (d, 1H), |
| 8,37 (d, 1H), |
| 11,50 (S, 1H). |
1,49 g (4 mmól) etil-N-(5-bróm-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárása szerint redukálva 0,6 g (50 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 320 °C felett.
l-H-NMR (DMSO-dg) : δ = 7,42 (dd, 1H) ,
7,92 (d, 1H),
8,38 (dd, 1H),
12,45 (br s, 2H).
Elemanalizis a CiQHsBr^C^S összegképlet alapján: számított: C 40,42 % H 1,70 % N 9,43 % Br 26,89 % S 10,79 % talált: C 40,39 % H 1,67 % N 9,41 % Br 27,54 % S 10,95 %
5. példa
7-Klór[1]benzotieno[ 2 ,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
J eljárás
3-Amino-6-klór-2-nitrobenzo[b]tiofén
2,19 g (12 mmól) 4-klór-2-nitrobenzonitril (110 559 számú európai szabadalmi leírás és C.A. 101. 130431f (1984)) 40 ml dimetil-formamidban felvett oldatát jeges fürdőn hütve kevertetjük, és 3,47 g (14,4 mmól) nátrium-szulfid-nonahidrát 8 ml vízben felvett oldatával elegyítjük cseppenként. Az adagolás befejezése után (0,5 óra) az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd 2,02 g (14,4 mmól) bróm-nitrometánt csepegtetünk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 16 órán keresztül tovább kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és a sárga csapadékot szűrjük, és szárítjuk, így 1,05 g (38 %) 3-amino-6-klóür-2-nitrobenzo[b]tiofént kapunk.
Olvadáspont: 243-245 °C.
| (DMSO-dg): S = 7,55 | (dd, 1H) |
| 8,11 | (d, 1H), |
| 8,36 | (d, 1H), |
| 8,97 | (br s, 2 |
0,91 g (4 mmól) 3-amino-6-klór-2-nitrobenzo[b]tiofént az
1. példa E) eljárásában leirt módon etoxalilezünk, a reakcióelegyet vízre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szárazra párolva 0,63 g (48 %) etil-N-(6-klór-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot kapunk.
Olvadáspont: 139-141 °C.
r • ·
- 31 1H-NMR (CDCI3): S = 7,47 (dd, 1H),
7,79 (d, 1H),
8,23 (d, 1H),
11,24 (s, 1H).
Az N-(6-klór-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárásában leirt módon redukálva cim szerinti vegyületet kapunk.
| Olvadáspont: 300 °C | felett. | ||
| •J-H-NMR (DMSO-dg) : δ | = 7,50 | (dd, | 1H) , |
| 8,03 | (d, | 1H) , | |
| 8,13 | (d, | 1H) , | |
| 12,42 | (s, | 1H) , | |
| 12,58 | (s, | 1H) . |
6. példa
9-Klór-[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
19,39 g (104 mmól) 6-klór-2-nitro-benzonitrilt nátrium
-szulfiddal és bróm-nitrometánnal reagáltatunk az 5. példa
J) eljárásában leirt módon.
3-amino-4-klór-2-nitrobenKitermelés: 7 g (29 %) nyers
| zo[b]tiofén. | ||
| Olvadáspont: 174-175 °C. | ||
| iH-NMR (CDCI3): δ = 7,37 | (d, | 1H) , |
| 7,47 | (t, | 1H), |
| 7,60 | (d, | 1H), |
| 8,30 | (br | s, 2H). |
0,55 g (2,4 mmól) 3-amino-4-klór-2-nitrobenzo[b]tiofént az 1. példa E) eljárásában leírt módon etoxalilezünk.
Kitermelés: 0,71 g (90 %) etil-N-(4-klór-2-nitroben-
| zo[b]tién-3-il)-oxamát. |
| ÍH-NMR (CDCI3): 6 = 1,46 (t, 3H), |
| 4,46 (q, 2H), |
| 7,52 (m, 2H), |
| 7,75 (d, 1H), |
| 10,10 (br S, 1H) |
Az N-(4-klór-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárásában leirt módon redukálva cim szerinti vegyületet kapunk.
| ÍH-NMR (DMSO-d6): δ = 7,33 (t, 1H), |
| 7,48 (d, 1H), |
| 7,96 (d, 1H), |
| 12,60 (br S, 2H). |
Elemanalizis a C1QH5N2CIO2S x 1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C 43,64 % H 2,74 % N 10,18 % Cl 12,88 % talált: C 43,62 % H 2,50 % N 9,70 % Cl 12,72 %.
7. példa
6,8-Diklór[ljbenzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
19,8 g (94 mmól) 2,3,5-triklór-benzaldehid, 9,8 g (141 mmól) hidroxilamin-hidroklorid, 13,4 g (197 mmól) nátrium-formiát és 200 ml hangyasav elegyét 6 órán keresztül visz<»<*· • ♦ · · • · · • ·· ·« «*« «··
- 33 szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a csapadékot szűrjük, és szárítjuk.
Kitermelés: 19 g (98 %) 2,3,5-triklór-benzonitril. Olvadáspont: 77-78 °C.
XH-NMR (DMS0-d6): 6 = 8,26 (d, 1H),
8,28 (d, 1H).
K eljárás
3-Amino-5,7-diklór-2-nitrobenzo[b]tiofén
9,7 g (47 mmól) 2,3,5-triklór-benzonitril és 4,9 g (56 mmól) 3-merkapto-propionitril (L. Bauer és T.L. Welsh: J. Org. Chem. 1443 (1961)) 130 ml dimetil-formamidban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, nitrogénnel átöblitjük, és cseppenként 20 ml 25 %-os kálium-hidroxid oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 0,5 órán keresztül kevertetjük, majd cseppenként 3,92 ml (56 mmól) bróm-nitrometánt adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 16 órán keresztül tovább kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, a csapadékot izoláljuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 10,6 g (86 %) 3-amino-5,7-diklór-2-nitrobenzo[b]tiofént kapunk.
| Olvadáspont: 290-292 °C. |
| XH-NMR (DMS0-d6): δ = 8,02 (d, 1H), |
| 8,54 (d, 1H), |
| 9,00 (br s, 1H). |
2,63 g (10 mmól) 3-amino-5,7-diklór-2-nitrobenzo[b]tio• v ·« ··· η·· fént az 1. példa E) eljárásával leirt módon etoxalilezünk.
Kitermelés: 3,4 g (93 %) etil-N-(5,7-diklór-2-nitro-
| benzo[b]tién-3- | il) | -oxamát |
| Olvadáspont: 177-180 ’C. | ||
| l-H-NMR (DMSO-dg) : 6 = 1,38 | (t, | 3H) , |
| 4,39 | (q, | 2H), |
| 8,11 | (d, | 1H) , |
| 8,27 | (d, | 1H) , |
| 11,62 | (br | s 1H) . |
1,6 g (4,4 mmól) etil-N-(5,7-diklór-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)—oxamátot az 1. példa F) eljárásában leirt módon redukálva 0,58 g (43 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 300 °C felett.
| (DMSO-dg): δ = 7,57 | (d, | 1H) , |
| 8,13 | (d, | 1H) , |
| 12,53 | (s, | 1H) , |
| 12,54 | (s, | 1H) . |
Elemanalizis a C1QH4N2CI2O2S2 x 0,251^0 összegképlet alapján:
számított: C 41,19 % H 1,56 % N 9,60 % Cl 24,31 % S 10,99 % talált: C 41,41 % H 1,53 % N 9,38 % Cl 24,02 % S 10,97 %
8. példa
8-Jód[1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
5,48 g (30 mmól) 2-klór-5-nitro-benzonitrilt nátrium-szulfiddal és bróm-nitrometánnal reagáltatunk az 5. példa
J) eljárásában leirt módon. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 6,44 g (70,3 %) nyers 3-amino-2,5-dinitrobenzo[b]tiofén.
Olvadáspont 288-291 °C (alkoholból átkristályositva).
XH-NMR (CDCl3/DMSO-d6): 8 = 7,8 (d, 1H),
8,38 (dd, 1H),
8,4-8,7 (br s, 2H),
9,4 (d, 1H).
15,7 g (65,6 mmól) 3-amino-2,5-dinitrobenzo[b]tiofént az
1. példa E) eljárásában leirt módon etoxalilezünk.
Kitermelés: 21,5 g (96,6 %) etil-N-(2,5-dinitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamát.
Olvadáspont: 178-183 ’C.
ÍH-NMR (DMSO-dg): δ = 1,38 (t, 3H),
4,4 (q, 2H),
| 8,43 | (d, 1H) |
| 8,5 | (dd, 1H) |
| 9,08 | (d, 1H) |
| 11,8 | (S, 1H). |
L eljárás
8-Amino[1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dion-hidroklorid
19,68 g (58 mmól) etil-N-(2,5-dinitrobenzo[b]tién-3-
-il)-oxamát 990 ml 80 %-os ecetsavban felvett szuszpenzióját kevertetjük, és száraz nitrogénnel átöblitjük. 130 g (0,84 mmól) titán-trikloridot adagolunk hozzá 0,3 óra alatt, amelynek hatására az elegy 62 °C hőmérsékletre melegszik. Az elegyet 0,25 órán keresztül kevertetjük, amelynek során 35 °C hőmérsékletre lehűl. A csapadékot kiszűrjük, 50 ml 80 %-os ecetsavval és 50 ml vízzel mossuk, és szárítjuk. így 10,0 g nyers terméket kapunk. 2000 ml jeges viz hozzáadásával a szürletből további 4,5 g termék izolálható. A nyers terméket 60 ml alkohollal elkeverjük, a csapadékot szűrjük, alkohollal mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 13,6 g (77 %) 8-amino-l-benzotieno[2,3-bJpirazin-2,3(1H,4H)-dion-hidroklorid.
Olvadáspont: 300 °C felett.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ = 7,3 (dd, 1H) ,
7,92-8,1 (2M, 2H),
9,5-11,2 (br m, 3H),
12,6 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
Elemanalizis a C1QH3N3CIO2S x 2H2O összegképlet alapján: számított: C 39,28 % H 3,96 % N 13,74 % Cl 11,60 % S 10,49 % talált: C 38,97 % H 3,45 % N 13,33 % Cl 11,82 % S 10,18 %
M eljárás
8-Jód[ 1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3 (1H, 4H) -dión
1,0 g (3,27 mmól) 8-amino[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión x HC1 x 2H2O 15 ml trifluor-ecetsavban
- 37 felvett szuszpenziójához kevertetés közben 1 óra alatt
0,468 g (6,78 mmól) szilárd nátrium-nitritet adagolunk, miközben a hőmérsékletet 1-5 °C között tartjuk. Az elegyet 0,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd egy részletben 1,69 g (10,17 mmól) kálium-jodidot adunk hozzá, és 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd 30 ml jeges vizzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, és dimetil-formamid/viz és dimetil-formamid/1 mól/1 sósav elegyéből átkristályositjuk, 60 ml forró etanollal elkeverjük, szűrjük, és etanollal, majd éterrel mossuk.
| Kitermelés: 0,51 | 9 | (45 %) | cim | szerinti termék. |
| Olvadáspont: 300 | °C | felett | • | |
| XH-NMR (DMSO-d6): | S | = 7,58 | (d | , 1H), |
| 7,76 | (d | , 1H), | ||
| 8,47 | (s | , 1H) , | ||
| 12,5 | (s, | 2H) . | ||
| Elemanalízis a Οχ | 0Hi | 5N2JO2S | X | 1/4H2O összegképlet |
| alapján: | ||||
| számított: C 34,45 % | H | 1,59 % | N | 8,04 % S 9,20 % |
| talált; C 34,17 % | H | 1,68 % | N | 8,22 % S 8,84 %. |
9♦ példa
8-Trifluor-metil[1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(ΙΗ,4H)
-dión
5,0 g (24,3 mmól) 2-klór-5-trifluor-metil-benzonitrilt
- 38 (Helv. Chim. Acta, XLV, 2226 (1962)) 3-merkapto-propionitrillel és bróm-nitrometánnal reagáltatunk a 7. példa K) eljárásában megadott módon.
Kitermelés: 2,47 % (39 %) 3-amino-2-nitro-5-trifluor-metil-benzo[b]tiofén.
| Olvadáspont: 198-201 °C. |
| ÍH-NMR (DMSO-dg): δ = 7,95 (d, 1H) |
| 9,83 (d, 1H) |
| 8,86 (s, 1H) |
8,4-9,4 (br s, 2H).
2,30 g (8,77 mmól) 3-amino-2-nitro-5-trifluor-metil-benzo[b]tiofént az 1. példa E) eljárásában megadott módon etoxalilezünk.
Kitermelés: 3,02 g (95 %) etil-N-(2-nitro-5-trifluor-met i1-benz o[b]t ién-3-i1)-oxamát.
Olvadáspont: 120-121 ’C.
| ÍH-NMR (DMSO-dg): δ = 1,36 | (t, | 3H) , |
| 4,39 | (q. | 2H) , |
| 8,02 | (d, | 1H) , |
| 8,41 | (d, | 1H) , |
| 8,55 | (s, | 1H) , |
| 11,65 | (s, | 1H) . |
N eljárás
8-Trifluor-metil[ljbenzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(ΙΗ,4H)-dión
- 39 0,681 g (3,59 mmól) ón-klorid 30 ml koncentrált sósavban felvett oldatához 65 °C hőmérsékleten kevertetés közben 0,500 g (1,38 mmól) etil-N-(2-nitro-5-trifluor-meti1-benzo[b]tién-3-il)-oxamátot adunk. 15 perc elteltével további 0,262 g (1,38 mmól) ón-kloridot adunk az elegyhez, és 45 percen keresztül 65 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,30 g (71 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 320 °C felett.
| -^H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 7,6 (d, 1H) , | ||
| 8,18 | (d, | 1H) , |
| 8,52 | (s, | 1H) , |
| 12,53 | (s, | 1H) , |
| 12,62 | (s, | 1H) . |
| Elemanalizis a | C11H5N2F3SO2 | X | 1,2H2O | összegképlet | ||||||
| alapján: | ||||||||||
| számított: C 42,91 | % | H | 2,42 | % | N | 9,10 | % | S | 10,42 | % |
| talált: C 42,63 | % | H | 2,32 | % | N | 8,80 | % | s | 10,43 | %. |
10. példa
6-Metoxi[1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
3,0 g (12,7 mmól) S-(2-ciano-6-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973 (1983)), 13 ml metanol és 7,62 ml 10 %-os NaOH elegyét 3 órán keresztül nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet, amely 2-ciano-6-metoxi-benzol40 tiolát intermediert tartalmaz, 0 °C hőmérsékletre hütjük, és cseppenként 1,5 ml (21,6 mmól) bróm-nitrometánt adagolunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 96 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,83 g narancssárga kristályt kapunk, amit alkoholból átkristályositunk.
Kitermelés: 1,15 g (40 %) 3-amino-7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofén.
Olvadáspont: 255-257 °C.
| 1H-NMR (DMSO-άβ) : ó = 3,96 (s, 3H) , |
| 7,25 (d, 1H) , |
| 7,45 (t, 1H), |
| 7,94 (d, 1H), |
| 8,90 (br s, 2H) . |
1,12 g (5 mmól) 3-amino-7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofén
100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát -10 °C hőmérsékletre hütjük, és száraz nitrogénnel· átöblitjük.
ml piridint és 61 mg (0,5 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá, majd 1,68 ml (15 mmól) etil-oxalil-klorid 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 5 órán keresztül -10 °C hőmérsékleten és 40 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd morzsolt jégre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és bepároljuk.
Kitermelés: 1,5 g (93 %) etil-N-(7-metoxi-2-nitrobenzo(b)tién-3-il)-oxamát.
Olvadáspont: 169-171 °C,
| iH-NMR (DMSO-dg): 8 = 1,35 (t, 3H), |
| 4,01 (s, 3H), |
| 4,37 (q, 2H), |
| 7,30 (d, 1H), |
| 7,57 (t, 3H), |
| 7,64 (d, 1H), |
| 11,60 (s, 1H). |
1,0 g (3,1 mmól) etil-N-(7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárása szerint redukálva 0,47 g (61 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 300 ’C felett
Elemanalizis 1H-NMR (DMSO-
| d6): δ = 3,94 | (s, | 3H) , |
| 6,93 | (d. | - 1H) , |
| 7,40 | (t, | 1H) , |
| 7,66 | (d, | 1H) , |
| 12,43 | (s, | 1H) , |
| 12,56 | (s, | 1H) . |
| a C11H8N2°3S x | 2,25Η2θ összegképlet |
alapján:
számított: C talált:
11. példa
7-Metoxi[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión g (100 mmól) 4-metoxi-2-nitro-benzonitrilt (L.
Bradford és munktársai: J. Chem. Soc. 437 (1947)) 3-mer kapto-propionitrillel és bróm-nitrometánnal reagáltatunk a
7. példa K) eljárása szerint.
Kitermelés: 6,0 g (24 %) 3-amino-6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofén.
| Olvadáspont: 250 ’C | felett. | ||
| l-H-NMR (DMSO-d6): S | = 3,85 | (s, | 3H) , |
| 7,05 | (d, | 1H) , | |
| 7,45 | (S, | 1H), | |
| 8,21 | (d, | 1H), | |
| 8,80 | (br | S, 2H). |
1,3 g(6 mmól) 3-amino-6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofént az
1. példa E) eljárása szerint etoxalilezünk.
Kitermelés: 1,2 g (64 %) etil-N-(6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamát.
Olvadáspont: 195-196 °C.
| l-H-NMR (DMSO-dg) : δ = 1,35 (t, 3H) , | ||
| 3,90 | (s, | 3H), |
| 4,39 | (9/ | 2H) , |
| 7,18 | (d, | 1H) , |
| 7,70 | (S/ | 1H), |
| 7,92 | (d, | 2H), |
| 11,50 | (s, | 1H) . |
0,65 g (2 mmól) etil-N-(6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárása szerint redukálva 0,3 g (61 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 300 °C felett.
XH-NMR (DMSO-dg): 6 = 3,80 (s, 3H),
7,05 (dd, ΙΗ),
7,55 (d, 1H),
7,92(d, 1H),
12,25 (br S, 1H),
12,50 (br s, 1H).
Elemanalizis a C-^Hg^Og x 0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C 51,37 % H 3,52 % N 10,89 % talált: C 51,09 % H 3,57 % N 10,88 %.
12. példa
6-Klór[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión
53,4 g (305 mmól) 2,3-diklór-benzaldehid, 31,7 g (475 mmól) hidroxilamin-hidroklorid, 43,6 g (640 mmól) nátrium-formiát és 500 ml hangyasav elegyét 6,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, és 500 ml diklór -metánban oldjuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepá roljuk.
Kitermelés: 34 g (65 %)
Olvadáspont: 49-50 °C.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,32
7,61
7,70
2,3-diklór-benzonitril.
(t, 1H), (dd, 1H), (dd, 1H).
4,2 g (25 mmól) 2,3-diklór-benzonitrilt 3-merkapto-propionitrillel és bróm-nitrometánnal reagáltatunk a 7. példa
K) eljárása szerint.
Kitermelés: 3,9 g (71 %) 3-amino-7-klór-2-nitrobenzo[b]-
| tiofén. |
| Olvadáspont: 250 °C felett. |
| ^-H-NMR (DMSO-dg): δ = 7,56 (t, 1H) |
| 7,81 (d, 1H) |
| 8,32 (d, 1H) |
| 9,10 (br s, |
1,0 g (5 mmól) 3-amino-7-klór-2-nitrobenzo[b]tiofént az
1. példa E) eljárása szerint etoxalilezünk.
Kitermelés: 0,8 g (54 %) etil-N-(7-klór-2-nitrobenzo[b]tién-3-il)-oxamát.
| ΙΗ-NMR (DMSO—dg): δ = 1,38 (t, 3H), |
| 4,39 (q, 2H), |
| 7,68 (t, 1H), |
| 7,90 (d, 1H), |
| 8,11 (d, 1H), |
| 11,70 (s, 1H). |
0,2 g (0,6 mmól) etil-N-(7-klór-2-nitrobenzo[b)tién-3-il)-oxamátot az 1. példa F) eljárása szerint redukálva 0,04 g (25 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
| Olvadáspont: | 300 °C | felett. | ||
| 1H-NMR (DMSO- | -dg): δ | = 7,38 | (d, | 1H) |
| 7,46 | (t, | 1H) | ||
| 7,98 | (d, | 1H) | ||
| 12,51 | (s, | 1H) | ||
| 12,60 | (s, | 1H) |
Elemanalizis a C1QH5N2CIO2S x H2O összegképlet alapján:
számított: C 44,37 % H 2,60 % N 10,34 % talált: C 44,16 % H 2,70 % N 9,81 %.
13. példa
6-Fluor[1Jbenzotieno[2,3-b]piraz in-2,3(1H,4H)-dion
5,0 g (35,9 mmól) 2,3-difluor-benzonitrilt 3-merkapto-propionitrillel és bróm-nitrometánnal reagáltatunk a 7. példa K) eljárása szerint.
Kitermelés: 4,72 g (62 %).
Olvadáspont: 238-240 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): δ = 7,48-7,65 (m, 2H),
8,21 (d, 1H),
8,65-10,3 (br S, 2H).
4,5 g (21,21 mmól) 3-amino-2-nitro-7-fluor-benzo[b]tiofént az 1. példa E) eljárása szerint etoxalilezünk.
Kitermelés: 5,93 g (89,5 %) etil-N-(2-nitro-7-fluor-benzo[b]tién-3-il)-oxamát.
| Olvadáspont: 148-151 °C. | ||
| 1H-NMR (DMSO-dg) : <5 = 1,37 | (t, | 3H) , |
| 4,40 | (9/ | 2H) , |
| 7,66 | (m, | 2H) , |
| 7,96 | (m, | 1H), |
| 11,72 | (s, | 1H). |
2,5 g (8,0 mmól) etil-N-(2-nitro-7-fluor-benzo[b]tién-3-il)-oxamátot a 9. példa N) eljárása szerint redukálva 1,05 g (55,6 %) nyers cim szerinti vegyületet kapunk. A tisztításhoz ecetsavból átkristályositjuk, és a maradékot alkohol és viz elegyével elkeverjük.
| Olvadáspont: 350 °C felett. | |
| XH-NMR (DMSO-dg): 8 | =7,21 (m, 1H) 7,47 (m, 1H) 7,88 (m, 1H) 12,5 (s, 1H), 12,65 (s, 1H) |
Elemanalizis a C10H5N2F02S összegképlet alapján: számított: C 50,86 % H 2,13 % N 11,85 % S 13,57 % talált: C 50,39 % H 2,17 % N 11,53 % S 13,14 %.
14. példa
7-Bróm-8-fluor[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H) -dión
0,3 g (1,18 mmól) 7-fluor[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(lH,4H)-dion-hidrát, 0,283 g (1,77 mmól) bróm és 100 ml jégecet elegyét 2,5 órán keresztül 95-100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a csapadékot szűrjük, 10 ml jégecettel mossuk, és 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 0,18 g (49 %) cim szerinti vegyület.
| Olvadáspont: 300 °C felett. |
| XH-NMR (DMSO-d6): 6 = 7,96 (d, 1H), |
| 8,37 (d, 1H), |
| 12,45 (br s, 2H). |
Elemanalizis a számított: C 38,12 talált: C 38,00 c10H4N2BrFO2s összegképlet alapján:
% H 1,28 % N 8,89 % Br 25,36 % S 10,17 % % H 1,33 % N 8,76 % Br 25,38 % S 10,28 %.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű benzotieno[2,3-b]pirazin--2,3(1H,4H)-dion-származékok vagy tautomer formái, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport.
- 2. Az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező8-fluoro[1Jbenzotienof2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión,8-klór[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión, 8-bróm[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión, 6-klór[l]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión, 6-fluoro[1]benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(1H,4H)-dión.
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, bróm-acetaldehid-dimetil-acetállal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületen, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, gyürüzárást végzünk savas körülmények között inért oldószer jelenlétében, előnyösen polifoszforsav és oldószerként klórbenzol jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben • · ·- 49 R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, brómozzuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet,R3·, R2, r3 és R4 jelentése a fenti, nitráljuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, ammóniával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például diglimben vagy 2-metoxi-etanolban, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti;b) etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban piridin jelenlétében, kokatalizátorként 4-N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, redukáljuk, például cinkkel 80 tömeg%-os ecetsav jelenlétében vagy ón(II)-kloriddal sósav jelenlétében; vagyc) katalizátor és sósav jelenlétében redukáljuk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban lúgos körülmények között, és a kapott (XII) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, ásványi savval, például sósavval reagáltatjuk;amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületet '* 4
- 4 ·♦- 50 kapunk, amelynek képletébenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti.4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) ®gy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben RÍ, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,X jelentése lehasadó csoport, előnyösen nitrocsoport vagy halogénatom, nátrium-szulfiddal reagáltatunk vizes dimetil-formamidban vagy merkapto-propionitrilben lúgos körülmények között, majd a kapott vegyületre bróm-nitro-metánt addicionálunk (egy intermedier o-ciano-benzol-tioláton keresztül); vagyb) egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, bróm-nitro-metánnal reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti;c) etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban piridin jelenlétében és ko-katalizátorként 4-N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletbenRí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, redukáljuk, például cinkkel 80 tömeg%-os ecetsavban vagy ón(II)-klóriddal sósavban; vagy ···· ··· ·«·d) redukáljuk katalizátor és sósav jelenlétében, a kapott (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban lúgos körülmények között, és a kapott (XII) általános képletű vegyületet, a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, ásványi savval, például sósavval reagáltatjuk.
- 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1. igénypont szerinti benzotieno[2,3-b]pirazin-2,3(ΙΗ,4H)-dion-származékot vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját és gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz .
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orális dózis formájában, azzal jellemezve, hogy 1-200 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 7. Eljárás a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti hatóanyagot adagolunk.
- 8. Eljárás a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely gyógyszerkészítmény formájában az 1. igénypont szerinti vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.A meghatalmazotti
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK101290A DK101290D0 (da) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203325D0 HU9203325D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT67021A true HUT67021A (en) | 1995-01-30 |
Family
ID=8100008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203325A HUT67021A (en) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | Benzothieno[2,3-b]pyrazine-2,3(1h,4h)-dione derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for their preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5182279A (hu) |
| EP (1) | EP0526588B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05507468A (hu) |
| AT (1) | ATE102626T1 (hu) |
| AU (1) | AU640230B2 (hu) |
| CA (1) | CA2081201A1 (hu) |
| CS (1) | CS114291A3 (hu) |
| DE (1) | DE69101378T2 (hu) |
| DK (2) | DK101290D0 (hu) |
| ES (1) | ES2062819T3 (hu) |
| FI (1) | FI99014C (hu) |
| HU (1) | HUT67021A (hu) |
| IE (1) | IE73246B1 (hu) |
| IL (1) | IL97913A (hu) |
| NO (1) | NO300776B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ237921A (hu) |
| PT (1) | PT97479B (hu) |
| WO (1) | WO1991016325A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA913084B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| FR2696466B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| DE69313866T2 (de) | 1992-10-13 | 1998-03-05 | Warner Lambert Co | Chinoxalinderivate als eaa antagonisten |
| DK12293D0 (da) * | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser og deres fremstilling og anvendelse |
| FR2707645B1 (fr) * | 1993-07-16 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2726275B1 (fr) * | 1994-11-02 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| CA2902594C (en) | 2013-03-14 | 2023-01-10 | Curadev Pharma Private Ltd. | Inhibitors of the kynurenine pathway |
| CN110073510B (zh) * | 2016-12-28 | 2022-07-19 | 株式会社半导体能源研究所 | 发光元件、有机化合物、发光装置、电子设备及照明装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ233641A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-28 | Merrell Dow Pharma | Quinoline and thienopyridine derivatives and excitatory amino acid antagonistic pharmaceutical compositions |
-
1990
- 1990-04-24 DK DK101290A patent/DK101290D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-04-18 US US07/688,008 patent/US5182279A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 CS CS911142A patent/CS114291A3/cs unknown
- 1991-04-22 IE IE132991A patent/IE73246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 IL IL9791391A patent/IL97913A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 ES ES91919028T patent/ES2062819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 DK DK91919028.0T patent/DK0526588T3/da active
- 1991-04-23 NZ NZ237921A patent/NZ237921A/en unknown
- 1991-04-23 EP EP91919028A patent/EP0526588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 DE DE69101378T patent/DE69101378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-23 JP JP91508446A patent/JPH05507468A/ja active Pending
- 1991-04-23 WO PCT/DK1991/000105 patent/WO1991016325A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-23 CA CA002081201A patent/CA2081201A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-23 AT AT91919028T patent/ATE102626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 AU AU77736/91A patent/AU640230B2/en not_active Ceased
- 1991-04-23 HU HU9203325A patent/HUT67021A/hu unknown
- 1991-04-24 ZA ZA913084A patent/ZA913084B/xx unknown
- 1991-04-24 PT PT97479A patent/PT97479B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-23 FI FI924829A patent/FI99014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-10-23 NO NO924120A patent/NO300776B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69101378D1 (de) | 1994-04-14 |
| IE73246B1 (en) | 1997-05-21 |
| EP0526588B1 (en) | 1994-03-09 |
| IL97913A (en) | 1995-01-24 |
| US5182279A (en) | 1993-01-26 |
| CS114291A3 (en) | 1992-01-15 |
| FI924829A (fi) | 1992-10-23 |
| HU9203325D0 (en) | 1993-01-28 |
| PT97479B (pt) | 1998-08-31 |
| FI99014B (fi) | 1997-06-13 |
| NO924120L (no) | 1992-10-23 |
| DK101290D0 (da) | 1990-04-24 |
| IL97913A0 (en) | 1992-06-21 |
| ATE102626T1 (de) | 1994-03-15 |
| DK0526588T3 (da) | 1994-08-22 |
| ES2062819T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH05507468A (ja) | 1993-10-28 |
| NO924120D0 (no) | 1992-10-23 |
| NO300776B1 (no) | 1997-07-21 |
| WO1991016325A1 (en) | 1991-10-31 |
| NZ237921A (en) | 1993-08-26 |
| FI924829A0 (fi) | 1992-10-23 |
| CA2081201A1 (en) | 1991-10-25 |
| AU7773691A (en) | 1991-11-11 |
| IE911329A1 (en) | 1991-11-06 |
| ZA913084B (en) | 1992-02-26 |
| AU640230B2 (en) | 1993-08-19 |
| EP0526588A1 (en) | 1993-02-10 |
| PT97479A (pt) | 1992-01-31 |
| DE69101378T2 (de) | 1994-06-16 |
| FI99014C (fi) | 1997-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0637300B1 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| Ducrocq et al. | Structure-activity relationship in a series of newly synthesized 1-amino-substituted ellipticine derivatives | |
| AU626093B2 (en) | Substituted quinoxaline-2,3(1h,4h)diones, their preparation and use | |
| US5922716A (en) | 5H-indeno 1,2-b!pyrazine-2,3-dione derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
| WO1999043681A1 (en) | 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands | |
| HUT67021A (en) | Benzothieno[2,3-b]pyrazine-2,3(1h,4h)-dione derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for their preparation | |
| AU2002367323A8 (en) | Benzothieno (3,2- | |
| RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
| CA2119579A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| AU8545091A (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
| EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| EP0609371B1 (en) | Thienopyrazine-2,3-diones useful for treating cns disorders, and their preparation. | |
| JPS61233688A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |