HUT66771A - New phosphono-succinic acid derivatives, process for producing them and medicaments containing these compounds - Google Patents
New phosphono-succinic acid derivatives, process for producing them and medicaments containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT66771A HUT66771A HU9401834A HU9401834A HUT66771A HU T66771 A HUT66771 A HU T66771A HU 9401834 A HU9401834 A HU 9401834A HU 9401834 A HU9401834 A HU 9401834A HU T66771 A HUT66771 A HU T66771A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phosphono
- succinic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 3
- KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)P(O)(O)=O KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 3
- -1 phosphonoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 25
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OQODIDDHELVXTM-ACCUITESSA-N diethyl (e)-2-(4-imidazol-1-ylbutyl)but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(C(=O)OCC)/CCCCN1C=CN=C1 OQODIDDHELVXTM-ACCUITESSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LPNKYNZLIVHMOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=NC=CN1 LPNKYNZLIVHMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVAWLHEYHSVES-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CNC=N1 QWVAWLHEYHSVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWXAXAOMHOPNS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CNC=N1 CDWXAXAOMHOPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUADYIBFMDOLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-4-pyrrolidin-2-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C(C)CC1CCCN1 KJUADYIBFMDOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRMQUPTTHMLJA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCN1C=CN=C1 JGRMQUPTTHMLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIAOJKGRRZUIR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-pyrrolidin-2-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)CCC1CCCN1 OSIAOJKGRRZUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUGKFFRMBPEBW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)CN1C=CN=C1 CEUGKFFRMBPEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTGRGBNJODZMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-imidazol-1-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCN1C=CN=C1 FKTGRGBNJODZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYYZLJNURMSPK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methylpentyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCC(C)CC(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O KVYYZLJNURMSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQQWYYYUHXEJR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopentyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O NSQQWYYYUHXEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLESOUQNOXIWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-imidazol-1-ylpentyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCN1C=CN=C1 DLESOUQNOXIWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGLJKURJUQGTP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminohexyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O NLGLJKURJUQGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJBRJVHQOVTHM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-imidazol-1-ylhexyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCCN1C=CN=C1 MWJBRJVHQOVTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTFDCUGMPLXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(azepin-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CC=CC=C1 SXTFDCUGMPLXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CN=C1 SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CNC=N1 XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQOERUFKHVYEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DMQOERUFKHVYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEYUDSFTIHZQG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[methyl(propyl)amino]ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCN(C)CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O IAEYUDSFTIHZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-methylbutyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C(C)C1=CNC=N1 PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXHFLSTDWLLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCC1=CNC=N1 HNXHFLSTDWLLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGGBXOKLZGGIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O ZGGGBXOKLZGGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBJFIWILXJWEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[ethyl(2-methylpropyl)amino]butyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CC(C)CN(CC)CCCCC(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O BQBJFIWILXJWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVLSROSGBHSCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[methyl(prop-2-ynyl)amino]butyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(CC#C)CCCCC(C(C(=O)O)P(=O)(O)O)C(=O)O SDVLSROSGBHSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDLIUDYLQIASP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(prop-2-ynyl)amino]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound C#CCN(C)C(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O MHDLIUDYLQIASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRBNIPDRACVON-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(propyl)amino]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCN(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O VMRBNIPDRACVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C(O)=O)P(O)(O)=O AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNMOESGNTXLRG-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)N1C=CN=C1 UYNMOESGNTXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCURVRPNFDBOMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)(C)CC(O)=O ZCURVRPNFDBOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- GIPREARKDKNMMC-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)C(C)N1CCCC1 GIPREARKDKNMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBAYTNCIVXUCA-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-2-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=CC=N1 XUBAYTNCIVXUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYLZTPNIAWDRO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-2-ylpropyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C1=CC=CC=N1 TZYLZTPNIAWDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDJXVBCVAFPET-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-3-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=CN=C1 ZIDJXVBCVAFPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTANEWZGUXABLJ-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-3-ylpropan-2-yl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)C(C)(C)C1=CC=CN=C1 OTANEWZGUXABLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTYZMYPZOHFBR-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-4-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=NC=C1 VZTYZMYPZOHFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNNVMJQSPDZBS-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCN1CCCC1 RFNNVMJQSPDZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFAPSDQGBNADD-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyrrolidin-3-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1CCNC1 REFAPSDQGBNADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXOGNYFTBHFIJ-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCN1CCCC1 RAXOGNYFTBHFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyridin-2-ylbut-2-enyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC=CCC1=CC=CC=N1 ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGYSPZNFFDVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCN1CCCC1 KMGYSPZNFFDVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFIWDVECBNWKC-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyrrolidin-2-ylbutyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCC1CCCN1 DTFIWDVECBNWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIHZRIUIFPYGF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(5-pyrrolidin-1-ylpentyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCN1CCCC1 AGIHZRIUIFPYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXXILWGUMUZQV-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(6-pyrrolidin-1-ylhexyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCCCN1CCCC1 IHXXILWGUMUZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=CN=C1 YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUANBGCJAQGMEW-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-4-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=NC=C1 AUANBGCJAQGMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1CCCC1 XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCCN1 BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCNC1 KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHQRIYZSHLPRY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-2-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=CC=N1 WJHQRIYZSHLPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UADUWHTYYIGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-3-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 UADUWHTYYIGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUENIEUJOSAJAY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-4-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1=CC=NC=C1 DUENIEUJOSAJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKPMRUVSEMKCQP-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyrrolidin-2-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1CCCN1 KKPMRUVSEMKCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTKNPJRXWMNHO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyrrolidin-3-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)C1CCNC1 GKTKNPJRXWMNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPGBNYGONXVKW-ARJAWSKDSA-N CC(C)(/C(=C\C(=O)O)/C(=O)O)Br Chemical compound CC(C)(/C(=C\C(=O)O)/C(=O)O)Br QXPGBNYGONXVKW-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- RSAXHGYMPLZVFD-UHFFFAOYSA-N CC(CCN(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1=O)(C(O)=O)Br Chemical compound CC(CCN(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1=O)(C(O)=O)Br RSAXHGYMPLZVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOXTMRBOHPGHS-MDZDMXLPSA-N diethyl (e)-2-(4-bromobutyl)but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(C(=O)OCC)/CCCCBr GIOXTMRBOHPGHS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- BQLQBMDVDSPTGO-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-diethoxyphosphoryl-2-(4-imidazol-1-ylbutyl)pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(P(=O)(OCC)OCC)C(C(=O)OCC)CCCCN1C=CN=C1 BQLQBMDVDSPTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(imidazol-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1C=CN=C1 QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1CCCC1 MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-methylidenebutanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(=C)C(=O)OC SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-dimethoxyphosphoryl-3-(dimethylamino)butanedioate Chemical compound COC(=O)C(N(C)C)C(C(=O)OC)P(=O)(OC)OC GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgyát új foszfono-borostyánkősav-származékok, továbbá eljárás ezek előállítására, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A Phosphorus and Sulfur 13, 85. (1982) alatti közleményben leírják a 3-dimetil-amino-2-dimetil-foszfono-borostyánkősav-dimetil-észter előállítását, nem ismeretes azonban e vegyületnek semmiféle farmakológiai hatása.
Azt találtuk, hogy a fentivel analóg foszfono-borostyánkősav-származékoknak kitűnő hatásuk van a kalcium anyagcserére, és ezáltal széles körben alkalmazhatók a kalcium anyagcserezavarok kezelésére. E vegyületeket elsősorban olyan esetekben használhatjuk, amikor a csontok felépítésében vagy lebontásában mutatkoznak zavarok, vagyis a vázrendszer olyan megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak, mint például a csontritkulás, Paget-kór, Bechterev-kór és más, hasonlók.
Az említett tulajdonságaik révén felhasználhatjuk e vegyületeket a húgyrendszerben előforduló kőképződés kezelésére, valamint a heterotóp (nem megfelelő helyen bekövetkező) csontosodás meggátlására is. Miután e vegyületek a kalcium anyagcserére hatnak, ez alapul szolgálhat a reumás izületi gyulladásban, a csont- és izületi gyulladásban, valamint a degenerativ artrózis (elfajulással járó izületi bántalom) kezelésében való alkalmazásukra.
A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói és enantiomerjei képezik, ahol az (I) általános képletben
R jelentése -NR1R2 általános képletű, adott esetben helyettesített aminocsoport, ahol
- 3 R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy pedig
R jelentése egy telített, telítetlen vagy aromás heterociklusból,.például aziridinből, azetidinből, pirrolidinből, piperidinből, azepinből, morfolinból, tiomorfolinból, imidazolinból, piridinből, pirimidinből, pirazinból vagy imidazolból leszármaztatható csoport, ahol az említett heterociklus adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített lehet, alk jelentése egy kémiai kötés, metiléncsoport vagy telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, és
R3, r4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
R3, R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport, és alk jelentése egy kémiai kötés, akkor
R jelentése dimetil-aminocsoporttól csak eltérő lehet.
A rövidszénláncú alkilcsoport minden esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcso-4port vagy hexilcsoport, és különösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izobutilcsoport vagy pentilcsoport lehet.
A 3-6 szénatomos alkenilcsoport telítetlen, 3-6 szénatomot tartalmazó csoport lehet, ilyenek például az allilcsoport, 2-butenilcsoport, ?,4-hexadienilcsoport, de elsősorban allilcsoport.
A 3-6 szénatomos alkinilcsoport telítetlen, 3-6 szénatomot tartalmazó csoport lehet, ilyenek például a propargilcsoport, 3-butinilcsoport, 5-hexinilcsoport, és különösen a propargilcsoport.
Abban az esetben, ha R egy telített heterociklusból leszármaztatható csoportot jelent, akkor e heterociklus egy
3-8-tagú gyűrű, amely egy vagy két további heteroatomot tartalmazhat. Ilyen heterociklusok például az aziridin, azetidin, pirrolidin, piperidin, azepin, morfolin és a tiomorfolin, és különösen a pirrolidin, azepin és a morfolin.
Abban az esetben, ha R egy telítetlen heterociklusból leszármaztatható csoportot jelent, akkor e heterociklus rendszerint imidazolin.
Abban az esetben, ha R egy heteroaromás vegyületből leszármaztatható csoport, akkor e heteroaromás gyűrű 5- vagy
6-tagú lehet, ilyenek például a piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, és különösen a piridin és az imidazol.
A heterociklusokból leszármaztatható csoportok adott esetben egy vagy két csoporttal, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, etilcsoporttal
vagy izopropilcsoporttal, és/vagy klóratommal vagy brómatommal helyettesítettek lehetnek.
Abban az esetben, ha alk jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc, akkor ez például metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport, 2-metil-propiJ.éncsoport, pentiléncsoport, 1,1-dimetil-propiléncsoport, 2,3-dimetil-propiléncsoport, 2,2-dimetil-propiléncsoport, 2-metil-butiléncsoport, hexiléncsoport, 2,3-dimetil-butiléncsoport, 2-metil-pentiléncsoport, 2-buteniléncsoport, 2-butiniléncsoport, és különösen metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport, 2-metil-propiléncsoport, pentiléncsoport, hexiléncsoport vagy 2-buteniléncsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, és előnyösen oly módon, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol
R, alk és R4 jelentése a fenti, és
Y jelentése lehasadó csoport, például Hal vagy
O-SO2-Z általános képletű csoport, ahol
Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és jelentése metilcsoport, fenilcsoport, p-metil
-fenilcsoport vagy p-nitro-fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése primer vagy szekunder aminocsoport, akkor e csoportnak védett forrná-6ban, például acil-aminocsoport vagy ftálimidocsoport formájában kell lennie, karbonsav-származékot egy (III) általános képletű, ahol
R3 és R5 jelentése a fenti, foszfono-ecetsav-észterrel reagáltatunk, majd adott esetben az így előállított észteret részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletű savvá alakítjuk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
R, alk, R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy (V) általános képletű, ahol
R5 jelentése a fenti, dialkil-foszfittál reagáltatunk, majd adott esetben az így előállított észtert részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletű savvá alakítjuk, vagy
c) valamely (VI) vagy (VII) általános képletű, ahol
R3, R4 és R5 jelentése a fenti, vegyületet önmagában ismert módon egy (VIII) általános képletű, ahol
R jelentése a fenti, és
M jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy alkáli földfématom, vegyülettel reagáltatunk, majd adott esetben az így előállított észtert részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletű savvá alakítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
-Ίabban az esetben, ha Y jelentése a fent megadott Hal, akkor valamely (IX) általános képletű, ahol
R, alk és R4 jelentése a fenti, vegyületet valamely, a szakirodalomból ismert módszerrel halogénezünk, vagy abban az esetben, ha a (II) általános képletben
Y jelentése O-SO2-Z általános képletű csoport, akkor egy (X) általános képletű, ahol
R, alk és R4 jelentése a fenti, vegyületben jelenlévő hidroxilcsoportot a megfelelő szulfonsav-észtercsoporttá alakítunk.
A (III) általános képletű vegyületek részben a kereskedelemben megvásárolhatók (Aldrich-Chemie GmbH u. Co. KG), és különleges esetekben önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, például oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű, ahol
Hal és R3 jelentése a fenti, halogén-ecetsav-származékot egy (XII) általános képletű, ahol
R5 jelentése a fenti, trifoszfittál reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
1. valamely (XIII) általános képletű, ahol
R jelentése a fenti, vegyületet egy (XIV) általános képletű, ahol
Hal, alk, R3 és R4 jelentése a fenti, vegyülettel alkilezünk, vagy
2. valamely (XV) általános képletű, ahol
R, alk, R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületből önmagában ismert módon vizet hasítunk ki.
Az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók (Aldrich Co.).
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti, acetilén-dikarbonsav-észterrel reagáltatunk.
A (VII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk .
A (VIII) általános képletű, olyan vegyületeket, ahol
M jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szakirodalomból ismert módon végzett metallálás (fématommal való helyettesítés) útján állítjuk elő.
A (IX) általános képletű vegyületeket az ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű, ahol
Hal, alk és R4 jelentése a fenti, vegyülettel alkilezünk.
A (X) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert módon, a megfelelő (IX) általános képletű vegyületek oxidálása útján állíthatjuk elő.
-9Α (XIV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy (XX) általános képletű, ahol
Hal és alk jelentése, a fenti, vegyülettel reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (XXI) általános képletű, ahol
R3 jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk.
A (XVII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, a (XXII) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületek allil-helyzetben végzett brómozása útján állítjuk elő.
Egy (IX) általános képletű vegyület halogénezését úgy végezzük, hogy e vegyületet egy elemi halogénnel, például elemi klórral, brómmal vagy jóddal, és előnyösen brómmal reagáltatjuk, mégpedig oldószer nélkül vagy egy semleges oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban, és előnyösen szén-tetrakloridban, vörös foszfor, foszfor-triklorid vagy foszfor-tribromid adalék jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti, és előnyösen 90 °C hőmérsékleten [K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078. (1986);
H.J. Ziegler, Synthesis 1969, 39.] .
-10Továbbá, a (IX) általános képletű vegyületeket úgy is halogénezhetjük, hogy valamely ilyen vegyületet egy aprotikus (protont nem tartalmazó) oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, és előnyösen -78 °C hőmérsékleten egy litium-amiddal, például litium-diizopropil-amiddal metallálunk, majd a (IX) ,általános képletű vegyület a-helyzetben metallált származékát elemi brómmal, elemi jóddal, szén-tetrakloriddal vgy szén-tetrabromiddal [ M. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, θ47· (1989); R.T. Arnold, J. Org. Chem. 43,
3687. (1978)] , vagy pedig N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel [W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 2 6, 5037. (1985)] reagáltatjuk.
Egy (X) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel alakítjuk át szulfonsav-észtercsoporttá, például oly módon, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet valamely semleges oldószerben, például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, és előnyösen diklór-metánban, egy bázikus segédanyag, például trimetil-amin, trietil-amin vagy piridin, és előnyösen trietil-amin jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy szulfonsav-kloriddal, például metán-szulfonsav-kloriddal, benzol-szulfonsav-kloriddal, p-toluol-szulfonsav-kloriddal vagy p-nitro-benzol-szulfonsav-kloriddal, és előnyösen metán-szulfonsav-kloriddal vagy p-toluol-szulfonsav-kloriddal kondenzáljuk.
A (XIX) általános képletű vegyületek előállítására nézve lásd R. Eyjolfsson, Acta Chem. Scand. 3075. (1970).
- 11 Egy (II) általános képletű vegyületet általában valamely aprotikus oldószerben, például toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetil-formamidban, és előnyösen dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, egy erős bázis, például kálium-hidrid, nátrium-hidrid, litium-diizopropil-amid vagy litium-hexamet;il-diszililamid, és előnyösen nátrium-hidrid vagy litium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C és 90 °C közötti, és előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel.
Egy (IV) általános képletű vegyületet a Michael-addició körülményei között, valamely oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetil-formamidban, és előnyösen metanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, további adalékanyagok nélkül vagy valamely bázis, például nátrium-metilát, kálium-metilát, nátrium-etilát, kálium-etilát, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy litium-diizopropil-amid, és előnyösen nátrium-metilát, nátrium-hidrid vagy litium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C és 90 °C közötti, és előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel.
Egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet általában a Michael-addició körülményei között, valamely oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetil-formamidban, és előnyösen metanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, további adalékanyagok nélkül vagy valamely bázis, például
-12nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-diizopropil-amid, butil-lítium, etil-magnézium-bromid, továbbá adott esetben a (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő kuprát kialakítása érdekében [ vesd össze G.H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215. (1977)] egy rézsó, például réz-klorid vagy réz-bromid jelenlétében, ,-78 °C és 90 °C közötti, és előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel.
Egy (XI) általános képletű vegyületet rendszerint oldószer nélkül, szobahőmérséklet és 150 °C közötti, és előnyösen 130 °C hőmérsékleten, félóra és 30 óra közötti, és előnyösen 18 órás reakcióidővel reagáltatunk egy (XII) általános képletű vegyülettel.
Egy (XIII) általános képletű vegyületet általában valamely oldószerben, például metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetil-formamidban, és előnyösen metanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, bázikus segédanyag nélkül vagy egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-diizopropil-amid, butil-lítium vagy fenil-lítium, és előnyösen nátrium-hidrid, kálium-karbonát, butil-lítium vagy fenil-lítium hozzáadásával, -78 °C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti, és előnyösen -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten alkilezünk egy (XIV) vagy (XVIII) általános képletű vegyülettel. Egy (XV) általános képletű vegyületből a vizet rendszerint úgy hasítjuk ki, hogy e vegyületet valamely oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban vagy diklór-metánban, és elő- 13 nyösen toluolban vagy diklór-metánban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti, és előnyösen 100 °C hőmérsékleten egy vizkihasitó szerrel, például kénsavval, foszforsavval, p-toluol-szulfonsavval, és előnyösen p-toluol-szulfonsavval kezeljük. Egy (V) általános képletü vegyületnek egy (XVI) általános Jcépletű vegyülettel lefolytatott reakciója tekintetében lásd : R. Burgada, Phosphorus and Sulfur 13, 85. (182).
Egy (XII) általános képletü vegyületet rendszerint oldószer nélkül, 50 °C és 180 °C közötti, és előnyösen 150 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy (XVII) általános képletü vegyülettel .
Egy (XIX) általános képletü vegyületet általában valamely semleges oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy (XX) általános képletü vegyülettel [M.P. Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 381. (1981)] .
Egy (IX) általános képletü karbonsav-észtert általában valamely oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetil-formamidban, és előnyösen metanolban vagy tetrahidrofuránban, egy bázikus kondenzálószer, például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, nátrium-hidrid vagy lítium-diizopropil-amid, és előnyösen nátrium-metilát, kálium-tercier-butilát vagy litium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C és 60 °C közötti, és előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kondenzálunk egy (XXI) általános képletü alde hiddel .
-14A 2-metil-fumársav, 2-metil-maleinsav és származékaik allil-helyzetű brómozása tekintetében lásd a J. Org. Chem.
34, 1228. (1969) alatti közleményt. Egy (IX) általános képletű vegyületnek a (X) általános képletű vegyületté való oxidációját általában valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy bázis, például litium-diizopropil-amid vagy lítium-N-izopropil-N-ciklohexil-amid jelenlétében, -78 °C és szobahőmérséklet közötti, és előnyösen 50 °C hőmérsékleten, egy oxidálószerrel, például egy oxaziridin-származékkal, molibdén-peroxiddal vagy a levegő oxigénjével végezzük [C. Tamm, Tetrahedron Lett. 26, 203. (1985); F.A. Davis,
J. Org. Chem. 51, 2402. (1986); C. Winotai, Synth. Commun.
18, 2141. (1988)] .
Egy (I) általános képletű vegyületben jelenlévő szabad foszfonsav-csoportot ortohangyasav-trialkil-észterrel való melegítés útján a megfelelő dialkil-észtercsoporttá alakíthatjuk. Egy (I) általános képletű vegyületben jelenlévő foszfonsav-észtercsoportot általában oldószer nélkül vagy egy semleges oldószerben, például diklór-metánban, -50 °C és szobahőmérséklet közötti, és előnyösen 0 °C hőmérsékleten egy trimetil-szilil-halogenid, példáül trimetil-szilil-bromid vagy trimetil-szilil-jodid segítségével hidrolizálhatjuk a megfelelelő szabad foszfonsav-csoporttá.
Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő szabad karboxilcsoportokat a szakirodalomból ismert módon, úgy észteresithetjük, hogy valamely (I) általános képletű, ahol
R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom,
-15 vegyületet egy savas katalizátor, például sósav, kénsav vagy p-toluol-szulfonsav, és előnyösen kénsav hozzáadása mellett az előállítani kívánt karbonsav-észternek megfelelő alkohollal melegítünk. Egy (I) általános képletű vegyületben jelenlévő karbonsav-észtercsoportot a szokásos, önmagában ismert módon, úgy hidrolizálunk.el, hogy valamely (I) általános képletű karbonsav-észtert vízben vagy víz, tetrahidrofurán, dioxán, metanol és etanol elegyeiben, és előnyösen víz és tetrahidrofurán elegyében, szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten egy hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal, és előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal kezelünk.
Az (I) általános képletű vegyületek primer vagy szekunder aminocsoportjához kapcsolódó védőcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogy valamely (I) általános képletű, ahol
R jelentése acil-aminocsoport vagy ftálimidocsoport, vegyületet önmagában ismert módon egy vizes ásványi savval, illetve bázissal, például sósavval vagy kénsavval, illetve nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelünk, vagy pedig hidrazinnal vagy hidroxil-aminnal reagáltatunk.
Továbbá, az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő foszfonsav-észtercsoportokat és karbonsav-észtercsoportokat sósavval vagy bróm-hidrogénsavval forralva is elhidrolizálhatjuk. Ha az (I) általános képletű vegyületekben benzil-észtercsoport(ok) van(nak) jelen, akkor ez(eke)t hidrogenolízis útján alakíthatjuk át a szabad foszfonsavvá, illetve karbonsavvá.
- 16Farmakológiailag elfogadható sókként elsősorban monoalkálifémsókat, dialkálifémsókat vagy ammóniumsókat alkalmazunk, amelyeket a szokásos, önmagában ismert módon, például úgy állíthatunk elő, hogy a szabad vegyületeket szervetlen vagy szerves bázisokkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, vizes ammóniával vagy aminokkal, például trimetil-aminnal vagy trietil-aminnal megtitráljuk.
A sókat általában víz és aceton segítségével végzett oldás és kicsapás útján tisztítjuk.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket cseppfolyós vagy szilárd formában enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolhatjuk. E célra szóbajöhet bármely szokásos gyógyszerforma, például a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, és más, hasonlók. Injekciók közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok esetében szokásosan használt adalékanyagokat, például stabilizálószereket, oldásközvetítő anyagokat és pufferanyagokat is tartalmazhat.
Ilyen adalékanyagok például a tartarát-puffér, citrát-puffer, etanol, a komplexképzők (például az etilén-diamin-tetraecetsav és nem-toxikus sói), és a viszkozitás beállítására szolgáló, nagy molekulasúlyú polimerek (például a cseppfolyós halmazállapotú polietilén-oxid). Az injekciós oldatokhoz használt, cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagoknak sterilnek kell lenniük, és ezeket előnyösen ampullákba töltjük le. Szilárd halmazállapotó vivőanyagok például a keményítő,
- 17 tejcukor, mannit, metil-cellulóz, talkum, a nagy diszperzitásfokú kovasavak, a nagy molekulasúlyú zsírsavak (például a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi eredatű zsírok, szilárd, nagy molekulasúlyú polimerek (például polietilén-glikolok); az orális (szájon át való) adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő anyagokat és édesítőszereket is tartalmazhatnak .
Az alkalmazott dózisok különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, a fajtól, életkortól és/vagy az egyed állapotától is függhetnek. A naponta beadandó dózis emberenként körülbelül 10 mg és.1000 mg között, és előnyösen emberenként 100 mg és 500 mg között van, e dózist be lehet venni egyszerre vagy több részre osztva is.
A jelen találmány értelmében előnyös vegyületek a példákban megadott vegyületeken, valamint az egyes helyettesitőkre az igénypontokban megadott összes jelentés kombinációi révén leszármaztatható vegyületeken kívül az alábbi borostyánkősav-származékok, valamint ezek nátriumsói, káliumsói, metil-észterei, etil-észterei vagy benzil-észterei :
a) 3-amino-2-foszfono-borostyánkősav, op.: 220 °C (bomlik),
b) 3-dimetil-amino-2-foszfono-borostyánkősav,
c) 3-(N-metil-N-propil-amino)-2-foszfono-borostyánkősav,
d) 3-(1-pirrolidino)-2-foszfono-borostyánkősav,
e) 3-(imidazol-l-il)-2-foszfono-borostyánkősav,
f) 3-amino-metil-2-foszfono-borostyánkősav, op.: 103 °C (bomlik),
g) 3-dimetil-amino-metil-2-foszfono-borostyánkősav, op.: 112 °C (bomlik),
h) 3-(N-metil-N-pentil-amino)-2-foszfono-borostyánkősav, op.: 110 °C,
i) 3-(2-dimetil-amino-etil)-2-foszfono-borostyánkősav,
j) 3-[ 2-(N-metil-N-propil-amino)-etil] -2-foszfono-borostyánkősav,
k) 2-foszfono-3-[ 2-(pirrolidin-l-il)-etil] -borostyánkősav,
l) 3-[ 2-(imidazol-l-il)-etil ] -2-foszfono-borostyánkősav,
m) 3-(3-amino-propil)-2-foszfono-borostyánkősav, op. : 121 °C (bomlik),
n) 2-foszfono-3-[ 3-(pirrolidin-l-il)-propil] borostyánkősav,
o) 3-(4-amino-butil)-2-foszfono-borostyánkősav, op. : 135 °C (bomlik), f
p) 2-foszf ono-3-[ 4-(pirrolidin-l-il)-butil] -borostyánkősav,
q) 3-(5-amino-pentil)-2-foszfono-borostyánkősav,
r) 2-foszfono-3-[ 5-(pirrolidin-l-il)-pentil] borostyánkősav,
s) 3-[ 5-(imidazol-l-il)-pentil ]-2-foszfono-borostyánkősav,
t) 3-(6-amino-hexil)-2-foszfono-borostyánkősav,
u) 2-foszfono-3-[ 6-(pirrolidin-l-il)-hexil] -borostyánkősav,
v) 3-[ 6-(imidazol-l-il)-hexil ] -2-foszfono-borostyánkősav,
w) 2-foszfono-3-(2-piridil)-borostyánkősav,
x) 2-foszfono-3-(3-piridil)-borostyánkősav,
y) 2-foszfono-3-(4-piridil)-borostyánkősav,
z) 3-(imidazol-2-il)-2-foszfono-borostyánkősav, aa) 3-(imidazol-4-il)-2-foszfono-borostyánkősav,
-19ab) 2-foszfono-3-(pirrolidin-2-il)-borostyánkősav, ac) 2-foszfono-3-(pirrolidin-3-il)-borostyánkősav, ad) 2-foszfono-3-(2-piridil-metil)-borostyánkősav, ae) 2-foszfono-3-(3-piridil-metil)-borostyánkősav, af) 2-foszfono-3-(4-piridil-metil)-borostyánkősav, ag) 3-(imidazol-2-il-metj.l)-2-foszfono-borostyánkősav, ah) 3-(imidazol-4-il-metil)-2-foszfono-borostyánkősav, ai) 2-foszfono-3-(pirrolidin-2-il-metil)-borostyánkősav, aj ) 2-foszfono-3-(pirrolidin-3-il-metil)-borostyánkősav, ak) 2-foszfono-3-[ 2- (2-piridil) -etil] -borostyánkősav, al) 2-foszfono-3-[ 2-(3-piridil)-etil] -borostyánkősav, am) 2-foszfono-3-[ 2-(4-piridil)-etil] -borostyánkősav, an) 3-[ 2-(imidazol-2-il)-etil] -2-foszfono-borostyánkősav, ao) 3-[ 2-(imidazol-4-il)-etil] -2-foszfono-borostyánkősav, ap) 2-foszfono-3-[ 2-(pirrolidin-2-il) -etil] -borostyánkősav, aq) 2-foszfono-3-[ 2-(pirrolidin-3-il)-etil] -borostyánkősav, ar) 3-[ 3-(imidazol-4-il)-propil] -2-foszfono-borostyánkősav, as) 2-foszfono-3-[ 4-(pirrolidin-2-il)-butil] -borostyánkősav, at) 3-(N-allil-N-metil-amino)-2-foszfono-borostyánkősav, au) 3-(N-metil-N-propargil-amino)-2-foszfono-borostyánkősav, av) 3-[ 4-(N-allil-N-metil-amino)-butil] -2-foszfono-borostyánkősav, aw) 3-[ 4-(N-metil-N-propargil-amino)-butil] -foszfono-borostyánkősav, ax) 3-[ 4-(N-etil-N-izobutil-amino)-butil] -2-foszfono-borostyánkősav, ay) 3-(azepin-l-il-metil)-2-foszfono-borostyánkősav, az) 2-foszfono-3-[ 1-(pirrolidin-l-il)-etil] -borostyánkősav,
-20ba) 2-foszfono-3-[ 2-(2-piridil)-propil] -borostyánkősav, bb) 2-foszfono-3-[ 1-metil-l-(3-piridil)-etil] borostyánkősav, be) 3-[ 3-(imidazol-l-il) -2-metil-propil] -2-foszfono-borostyánkősav, bd) 3-(3-amino-butil)-27foszfono-borostyánkősav, be) 3-[ 1, l-dimetil-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propil] -2-foszfono-borőstyánkősav, bf) 3-[ 3-(imidazol-4-il)-2,3-dimetil-propil] -2-foszfono-borőstyánkősav, bg) 3-(2,2-dimetil-3-dimetil-amino-propil)-2-foszfono-borostyánkősav, bh) 3-[ 2-metil-4- (pirrolidin-2-il) -butil] -2-foszfono-borostyánkősav, bi) 3-[ 2,3-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-butil] -2-foszfono-borőstyánkősav, bj ) 3-(5-amino-2-metil-pentil)-2-foszfono-borostyánkősav, bk) 2-foszfono-3-[ 4-(2-piridil) -2-butenil] -borostyánkősav, bl) 2-foszfono-3-[ 4-(2-piridil)-2-butinil] -borostyánkősav,
A jelen találmány szerinti eljárás néhány előnyös kivitelezési változatát az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
A példákban szereplő vegyületek szerkezetét 1H-NMR-spektrumuk, 31P-NMR-spektrumuk és esetenként 13c-NMR-spektrumuk igazolja. Az anyagok tisztaságát a szén, hidrogén, nitrogén, foszfor és esetenként nátrium elemi analízisük, valamint vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatuk, illetve (cél-21 lulóz hordozón, pH = 4,0-es oxalát pufferoldatban végzett) vékonyréteg-elektroforézis vizsgálatuk segítségével határozzuk meg.
1. példa
2- Dietil-foszfono-3-metoxi-karbonil-5-ftálimido-valeriánsav-etil-észter
240 mg (10 mmól) nátrium-hidrid és 10 ml vízmentes toluol elegyéhez hűtés mellett hozzácsepegtetünk 2,24 g (10 mmól) foszfono-ecetsav-trietil-észtert. A gázfejlődés megszűnése után hozzácsepegtetjük 3,26 g (10 mmól) 2-bróm-4-ftálimido-vajsav-metil-észter (Hoppé Seyler Z. Physiol. Chem. 1967, 1600.) 70 ml vízmentes toluollal készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatot körülbelül 1 ml dietil-éteres sósav-oldattal semlegesítjük, az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat 200 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
2,8 g (hozam : 60 %) színtelen olajat kapunk, amelynek szerkezetét NMR-spektroszkópiával igazoljuk.
2. példa
3- (2-Amino-etil)-2-foszfono-borostyánkősav
1,5 g (3,2 mmól), az 1. példa szerinti tetraészter és ml 6 normál sósav elegyét 8 órán át forraljuk. Utána a kapott oldatot körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletről az oldószert • ·
-22teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml vízzel elkeverjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ismét ledesztilláljuk. így barnás színű olajat kapunk, amelyet feloldunk 2 ml vízben, és az oldatot felvisszük egy 25 g Amberlite 120 jelzésű, hidrogén formában lévő ioncserélő gyantával töltött oszlopba. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,34 g (hozam : 40 %) fehér színű, amorf porszerű anyagot kapunk, op.: 127-130 °C (bomlik).
3. példa
2-Dietil-foszfono-3-etoxi-karbonil-7-(imidazol-l-il)-heptán-karbonsav-etil-észter mg (2 mmól) nátrium-hidrid és 2 ml vízmentes toluol elegyéhez hozzácsepegtetünk 552 mg (4 mmól) dietil-foszfitot, majd 5 perc múlva 588 mg (2 mmól) 4-(imidazol-l-il)-butil-fumársav-dietil-észter 4 ml vízmentes toluollal készült oldatát. 20 óra múlva az elegyet dietil-éteres sósav-oldattal semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 200 g szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 380 mg (hozam : 44 %) sárgás színű olajat kapunk.
A kiindulási vegyületként használt 4-(imidazol-l-il)-butil-fumársav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő :
mg (3 mmól) nátrium-hidrid 3 ml vízmentes dimetil9*9
-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 204 mg (3 mmól) imidazolt. A sárgás színű, tiszta oldathoz 15 perc múlva hozzáadunk 921 mg (3 mmól) (4-bróm-butil)-fumársav-dietil-észtert [ Tetrahedron Letters 22, 381. (1981)] . A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd dietil-éteres sósav-oldattal semlegesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 150 g szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 750 mg (hozam : 41 %) kívánt terméket kapunk.
4. példa
3-[ 4-(Imidazol-l-il)-butil] -2-foszfono-borostyánkősav
432 mg (1 mmól), a 3. példa szerinti tetraészter és ml 6 normál sósav elegyét 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot felvisszük egy 20 g Amberlite 120 jelzésű, hidrogén formában lévő ioncserélő gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 165 mg (hozam : 52 %) fehér színű, amorf porszerű anyagot kapunk, op.: 161-164 °C (bomlik).
5. példa
2-Dietil-foszfono-3-metoxi-karbonil-4-(pirrolidin-l-il)-vaj sav-metil-észter
1,1 g (3,74 mmól) 2-dietil-foszfono-3-metoxi-karbonil-3-buténsav-metil-észter 10 ml vízmentes toluollal készült
-24elegyéhez hozzáadunk 265 mg (3,74 mmól) frissen desztillált pirrolidint. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 1 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 490 mg (hozam : 38 %) kívánt terméket kapunk. NMR-spektruma igazolja a termék szerkezetét.
A kiindulási vegyületként használt 2-dietil-foszfono-3-metoxi-karbonil-3-buténsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő :
7,19 g (30 mmól) 2-bróm-metil-fumársav-dimetil-észterhez [ J. Org. Chem. 34, 1228. (1969)] lassan hozzácsepegtetünk
5,2 ml (30 mmól) trietil-foszfitot. Ennek hatására az elegy belső hőmérséklete 90 °C-ra emelkedik. Utána 1 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. A kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 1 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 4,9 g (hozam : 54 %) kívánt terméket kapunk. Szerkezetét NMR- és tömegspektroszkópiával igazoljuk.
6. példa
2-Foszfono-3-(pirrolidin-l-il-metil)-borostyánkősav
3,65 g (10 mmól), az 5. példa szerinti tetraészter és 50 ml 6 normál sósav elegyét 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml vízben, és az oldatot egy 20 g Amberlite 120 jelzésű, hidrogén «· ·· ·· ··· *·*»·· « < ♦ ·
-25 formában lévő ioncserélő gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,14 g (hozam : 74 %) fehér színű, porszerű, 0,5 mól kristályvizet tartalmazó anyagot kapunk, op. : 122-124 °C (bomlik).
• . példa
2-Dietil-foszfono-4-(imidazol-l-il)-3-metoxi-karbonil-vajsav-metil-észter mg (3 mmól) nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal· készült elegyéhez hozzácsepegtetjük 205 mg (3 mmól) imidazol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnése után az elegyhez hozzáadjuk 1,18 g (4 mmól) 2-dietil-foszfono-3-metoxi-karbonil-3-buténsav-metil-észter (lásd az 5. példát) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk, az elegy pH-ját 2 normál sósavval 6-ra állítjuk, majd diklór-metánnal többször kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatográfalva tisztítjuk, eluensként aceton és toluol 3 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 610 mg (hozam : 61 %) kívánt terméket kapunk. Szerkezetét NMR-spektruma igazolja.
-26 * · · ··<··*• ··· V · · · • · ς w · · ·
8. példa
3-(Imidazol-l-il-metil)-2-foszfono-borostyánkősav
1,08 g (3 mmól), a 7. példa szerinti tetraészter és ml 6 normál sósav elegyét 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk kevés vízben. Az oldat pH-ját 2,normál nátrium-hidroxid-oldattal
5-re állítjuk, hozzáadunk háromszoros térfogatú metanolt, és az elegyet hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és megszárítjuk. Ily módon fehér színű, porszerű anyagként 487 mg (hozam : 47 %) dinátriumsót kapunk, amely 2 mól kristályvizet tartalmaz, op.: 135-137 °C (bomlik).
Összehasonlító farmakológiai kísérlet
9. példa
Oszteoklaszt vizsgálat Anyagok és módszerek :
A vizsgálatot a P. Collín, H. Günther és H. Fleisch által leírt módon [ Endocrinol. 131, 1181-1187. (1992)] , frissen elkülönített oszteoklasztokkal (csontlebontó sejtekkel) végezzük .
A vizsgálat jellemző körülményei :
A Médium 199 (Gibco AG, Basel) jelzésű közegben, pH = 7,36-nál szuszpendált oszteoklaszt-preparátumot a vizsgált anyag 10~8 mólos koncentrációjával kezeljük, 5 perccel a bálnából nyert dentinre (foganyagra) való kötődés előtt, a kötődés 25 perces ideje alatt, valamint a 24 órás vizsgálati idő alatt (Earle-féle minimális esszenciális táptalajon).
-27 E vizsgálatban a hatás erősségét (a reszorpció, vagyis a csontsejtek felszívódásának százalékos gátlását) a következő képlet segítségével számítjuk ki :
kezelt mélyedések száma
Reszorpció gátlása, % --------------------------------x 100 «kezeletlen mélyedések száma
Példa száma
Vegyület neve
Reszorpció gátlás
3-(2-amino-etil)-2-foszfono80 %
-borostyánkősav
2-foszfono-3-(pirrolidin-l-il71 %
-metil)-borostyánkősav
3-(imidazol-l-il-metil)-2-fosz73 % fono-borostyánkősav
g) 3-dimetil-amino-metil-2-foszfo60 % no-borostyánkősav
a) 3-amino-2-foszfono-borostyán59 % kősav
h) 3-(N-metil-N-pentil-amino)-me51 % til-2-foszfono-borostyánkősav
-28Az összehasonlító vizsgálatok jegyzőkönyve
Az összehasonlító vizsgálatokat a jelen bejelentés 9. példájában leírt körülmények között végezzük.
Összehasonlító vegyületként a 2-metil-2-foszfono-borostyánkősavat (A-vegyület) és a 3-etil-2-foszfono-borostyánkősavat (B-vegyület) vizsgáljuk.
Eredmények :
Vegyület Reszorpció gátlás
A 43 %
B 45 %
Az A- és B-vegyületek esetében már kiválasztott példákról van szó. A kapott eredmények az összehasonlító vegyületekkel kapott legjobb eredmények. Ezeket a bejelentésben igényelt vegyületek vizsgálata során elért eredményekkel (lásd a 9. példát) összevetve kitűnik, hogy a bejelentésben igényelt vegyületek lényeges farmakológiai tulajdonságai szignifikáns módon jobbak.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű, aholR jelentése -NR1R2 általános képletű, adott esetben helyettesített aminocsoport, aholR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 pzénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy pedigR jelentése egy heterociklusból, például aziridinből, azetidinből, pirrolidinből, piperidinből, azepinből, morfolinból, tiomorfolinból, imidazolinból, piridinből, pirimidinből, pirazinból vagy imidazolból leszármaztatható csoport, ahol az említett heterociklus adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített lehet, alk jelentése egy kémiai kötés, metiléncsoport vagy telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, ésR3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy haR3, R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport, és alk jelentése egy kémiai kötés, akkorR jelentése dimetil-aminocsoporttól csak eltérő lehet,-30foszfono-borostyánkősav-származékok, ezek farmakológiailag elfogadható sói és enantiomerjei.
- 2. Eljárás az (I) általános képletű, aholR jelentése -NR1R2 általános képletű, adott esetben helyettesített aminocsoport, aholR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy pedigR jelentése egy heterociklusból, például aziridinből, azetidinből, pirrolidinből, piperidinből, azepinből, morfolinból, tiomorfolinból, imidazolinból, piridinből, pirimidinből, pirazinból vagy imidazolból leszármaztatható csoport, ahol az említett heterociklus adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített lehet, alk jelentése egy kémiai kötés, metiléncsoport vagy telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, ésR3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy haR3, R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport, és alk jelentése egy kémiai kötés, akkorR jelentése dimetil-aminocsoporttól csak eltérő lehet,-31 foszfono-borostyánkősav-származékok, ezek farmakológiailag elfogadható sói és enantiomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy önmagában ismert módona) valamely (II) általános képletű, aholR, alk és R4 jelentése a fenti, ésY jelentése lehas^dó csoport, például Hal vagy O-SO2-Z általános képletű csoport, ahol Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és Z jelentése metilcsoport, fenilcsoport, p-metil-fenilcsoport vagy p-nitro-fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése primer vagy szekunder aminocsoport, akkor e csoportnak védett formában, például acil-aminocsoport vagy ftálimidocsoport formájában kell lennie, karbonsav-származékot egy (III) általános képletű, aholR3 és R5 jelentése a fenti, foszfono-ecetsav-észterrel reagáltatunk, majd adott esetben az így előállított észtert részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletű savvá alakítjuk, vagyb) valamely (IV) általános képletű, aholR, alk, R3 és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy (V) általános képletű, aholR5 jelentése a fenti, dialkil-foszfittál reagáltatunk, majd adott esetben az így előállított észtert részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletű savvá alakítjuk, vagyc) valamely (VI) vagy (VII) általános képletű, aholR3, R4 és R5 jelentése a fenti,-32vegyületet önmagában ismert módon egy (VIII) általános képletű, aholR jelentése a fenti, ésM jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy alkáli földfématom, vegyülettel reagáltatunk,. majd adott esetben az igy előállított észtert részlegesen vagy teljesen elhidrolizálva az (I) általános képletü savvá alakítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyületet tartalmaz, a szokásos vivőanyagok és segédanyagok kíséretében.
- 4. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyületeknek a kalcium anyagcserezavarok kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállításához való felhasználására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141928A DE4141928A1 (de) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401834D0 HU9401834D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT66771A true HUT66771A (en) | 1994-12-28 |
Family
ID=6447460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401834A HUT66771A (en) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | New phosphono-succinic acid derivatives, process for producing them and medicaments containing these compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5538957A (hu) |
| EP (1) | EP0618920B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07507046A (hu) |
| AT (1) | ATE141277T1 (hu) |
| AU (1) | AU662790B2 (hu) |
| CA (1) | CA2125867A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ151894A3 (hu) |
| DE (2) | DE4141928A1 (hu) |
| DK (1) | DK0618920T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093399T3 (hu) |
| FI (1) | FI942910A0 (hu) |
| GR (1) | GR3021110T3 (hu) |
| HU (1) | HUT66771A (hu) |
| IL (1) | IL104090A (hu) |
| MX (1) | MX9207335A (hu) |
| NO (1) | NO300546B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ246152A (hu) |
| RU (1) | RU2115656C1 (hu) |
| SK (1) | SK74694A3 (hu) |
| TW (1) | TW222636B (hu) |
| WO (1) | WO1993012122A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA929815B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760021A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-02 | The Procter & Gamble Company | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE4320223A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4336099A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4410601A1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| GB2313126A (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-19 | Albright & Wilson Uk Ltd | Polymer compositions containing phosphorus |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| TR199802638T2 (xx) | 1996-06-17 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�. |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| HUP0103382A3 (en) | 1998-07-06 | 2002-12-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc B | Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| ATE343390T1 (de) * | 2000-10-25 | 2006-11-15 | Smithkline Beecham Corp | Kalzilytische verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US5004549A (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-02 | Olin Corporation | Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions |
-
1991
- 1991-12-19 DE DE4141928A patent/DE4141928A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-01 TW TW081109635A patent/TW222636B/zh active
- 1992-12-14 DK DK93900042.8T patent/DK0618920T3/da active
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002890 patent/WO1993012122A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-12-14 SK SK746-94A patent/SK74694A3/sk unknown
- 1992-12-14 HU HU9401834A patent/HUT66771A/hu unknown
- 1992-12-14 NZ NZ246152A patent/NZ246152A/en unknown
- 1992-12-14 DE DE59206925T patent/DE59206925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 CZ CZ941518A patent/CZ151894A3/cs unknown
- 1992-12-14 ES ES93900042T patent/ES2093399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 CA CA002125867A patent/CA2125867A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-14 AT AT93900042T patent/ATE141277T1/de active
- 1992-12-14 EP EP93900042A patent/EP0618920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 RU RU94030812A patent/RU2115656C1/ru active
- 1992-12-14 AU AU31580/93A patent/AU662790B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 IL IL104090A patent/IL104090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 US US08/244,245 patent/US5538957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 JP JP5510624A patent/JPH07507046A/ja active Pending
- 1992-12-16 MX MX9207335A patent/MX9207335A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 ZA ZA929815A patent/ZA929815B/xx unknown
-
1994
- 1994-06-17 FI FI942910A patent/FI942910A0/fi unknown
- 1994-06-17 NO NO942304A patent/NO300546B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,360 patent/US5627170A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402474T patent/GR3021110T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI942910A (fi) | 1994-06-17 |
| RU2115656C1 (ru) | 1998-07-20 |
| EP0618920B1 (de) | 1996-08-14 |
| NO942304L (hu) | 1994-08-16 |
| DK0618920T3 (da) | 1996-12-30 |
| CA2125867A1 (en) | 1993-06-24 |
| IL104090A0 (en) | 1993-05-13 |
| ZA929815B (en) | 1994-06-20 |
| WO1993012122A1 (de) | 1993-06-24 |
| DE59206925D1 (de) | 1996-09-19 |
| ES2093399T3 (es) | 1996-12-16 |
| TW222636B (hu) | 1994-04-21 |
| JPH07507046A (ja) | 1995-08-03 |
| GR3021110T3 (en) | 1996-12-31 |
| CZ151894A3 (en) | 1995-01-18 |
| IL104090A (en) | 1997-03-18 |
| ATE141277T1 (de) | 1996-08-15 |
| MX9207335A (es) | 1993-06-01 |
| AU662790B2 (en) | 1995-09-14 |
| US5627170A (en) | 1997-05-06 |
| SK74694A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU3158093A (en) | 1993-07-19 |
| NZ246152A (en) | 1995-12-21 |
| DE4141928A1 (de) | 1993-06-24 |
| NO300546B1 (no) | 1997-06-16 |
| EP0618920A1 (de) | 1994-10-12 |
| US5538957A (en) | 1996-07-23 |
| NO942304D0 (no) | 1994-06-17 |
| FI942910A0 (fi) | 1994-06-17 |
| HU9401834D0 (en) | 1994-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT66771A (en) | New phosphono-succinic acid derivatives, process for producing them and medicaments containing these compounds | |
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
| US4687767A (en) | Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances | |
| US4719203A (en) | Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4666895A (en) | Diphosphonic acid derivatives | |
| JP3224817B2 (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
| HU205766B (en) | Process for producing heterocyclic bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical composiitons comprising same as active ingredient | |
| FI89364C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸 | |
| SK144694A3 (en) | Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism | |
| AU657554B2 (en) | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents | |
| JPH04505450A (ja) | 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品 | |
| CA2136821C (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JP3489830B2 (ja) | 新規な非環式アミジン基含有ジフォスフォン酸誘導体、その製法及びこれらを含有する医薬品 | |
| EP0589473A1 (en) | Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and their use in pharmaceutical compositions | |
| US5753634A (en) | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| US5683994A (en) | Phosphosuccinic acid derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| US5698541A (en) | 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| CN1043423C (zh) | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 | |
| JPH08119981A (ja) | イミドビスリン酸、その製造方法およびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |