HUT65427A - Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them - Google Patents
Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65427A HUT65427A HU9203894A HU9203894A HUT65427A HU T65427 A HUT65427 A HU T65427A HU 9203894 A HU9203894 A HU 9203894A HU 9203894 A HU9203894 A HU 9203894A HU T65427 A HUT65427 A HU T65427A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- straight
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
AZAHETEROCIKLIL-METIL-KROMÁNSZÁRMAZÉKOK, ELJÁRÁS E
VEGYÜLETEK ÉS E VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
BAYER AG., Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1992. 12.
Elsőbbsége: 1991. 12.
Feltalálók:
09.
09. (P 41 40 540.4) NSZK
| dr. | HEINE, Hans-Georg, | Kreféld, |
| dr. | SCHOHE-LOOP, Rudolf, | Wuppertal, |
| dr. | GLASER, Thomas, | Overath, |
| dr. | De VRY, Jean Marié Viktor, | Ro^srath, |
| dr. | DÖMPERT, Wolfgang, | Ko^ln, |
| dr. | SOMMERMEYER, Benning, | Koeln, NSZK |
76163\1174 BÉ
A találmány tárgya azaheterociklil-metil-krománszármazékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók.
Ismeretes, hogy 2-benzofuranil-metil-származékok központi idegrendszerre gyakorolt hatással rendelkeznek (lásd a DE 2,165,265. számú szabadalmi leírást).
Az Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 irodalmi helyről ismert, hogy az 1-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]piperidin hidrokloridja formájában α-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik.
Találmány tárgya (I) általános képletű azaheterociklilmeti1-krománszármazékok, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NRfR2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört, L jelentése -C0- vagy -SO2-csoport,
R4 jelentése legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilesöpört, vagy adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
R8 jelentése legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy A jelentése a fenti és
B és D együttesen egy 5-7 tagú, telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot vagy a szénatom, nitrogénatom vagy oxigénatom közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amelyek adott esetben a gyűrűben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmazhatnak és adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, vagy spiro-helyzetű (a) általános képletü csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
E jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletü heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy fenilcsoport,
R? és R8 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j) , (k) vagy (1) képletű csoporttal helyettesítve van, van
R7 és R8 egymástól függetlenül egy (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) vagy (1) képletű csoportot alkot, és
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil- vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, adott esetben izomer alakban.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sóira is.
Találmányunk értelmében előnyösek a fiziológiailag ártalmatlan sók. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag ártalmatlan sói lehetnek a vegyületek szervetlen savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sói. Különösen előnyösek például a következő savakkal alkotott sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav és benzoesav.
Heterociklusos csoporton általában 5-7 tagú, előnyösen
5-6 tagú telített vagy telítetlen gyűrűt értünk, amely heteroatomként legfeljebb két oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat. Előnyösek az 5-6 tagú gyűrűk egy oxigénatommal, kénatommal és/vagy legfeljebb két nitrogénatommal. Az előnyös · * · · · • · · · · · ··· · · · ··*····
- 5 ilyen csoportok közül a következőket említjük: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, piranil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, tetrazolil-, morfolinil- vagy dioxanilcsoport.
A találmányunk értelmében a találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer alakban fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületek léteznek olyan sztereoizomer alakban, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy amelyek nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. Találmányunk vonatkozik mind az antipódokra, mind a racém elegyekre és a diasztereomer keverékekre. A racém elegyek és a diasztereomerek ismert eljárásokkal választhatók szét a sztereoizoméria szempontjából egységes alkotórészeikre (lásd például az E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 irodalmi helyet).
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NR3R2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
L jelentése -C0- vagy -SO2-csoport,
I »·.
R4 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatómmal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet,
R5 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D jelentése együttesen egy (m), (η) , (ο), (p), (r) vagy (s) képletü csoport,
E jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletu heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom vagy fenilcsoport,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy (e), (f), (g) , (1), (j) vagy (k) képletü csoporttal szubsztituálva van, vagy
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül egy (e), (f), (g), (1), (j) vagy (k) képletü csoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil- vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxiesoport, adott esetben izomer alakban.
Előnyösek ezen vegyület sói is.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletü vegyületek, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsóport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, vagy egy -NR^R2 vagy -OR5 általános képletü csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együtteses egy (m), (n) vagy (o) képletü csoportot alkot,
E jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletü heterociklusos, csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört, fluor- vagy klóratom,
R7 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy (f) vagy (g) képletü csoporttal helyette• · · · Λ 4 · • «·* ···» • · ····«· · • · ♦ ·· · Ο · · · · · ·
- 8 sítve van, vagy
R7 és R® jelentése egymástól függetlenül egy (f) vagy (g) képletű csoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, fluor-, klóratom, trifluormetil-, hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, adott esetben izomer alakban.
Különösen előnyösek e vegyületek sói is.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is, amelyet úgy végzünk, hogy A) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport, például tozilát, klorid vagy mezilát, előnyösen tozilátcsoport, közvetlenül (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, bázis és adott esetben segédanyag, például katalizátor vagy starter jelenlétében, vagy
B) abban az esetben, amikor R7 jelentése -T-R10 általános képletű csoport, ahol T jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb nyolc szénatomos alkilcsoport és R10 jelentése egy a fentiekben R7-nél megadott heterociklusos csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, R6 és T jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése a fenti, reagáltatunk, inért oldószerben Mitsunobu-reakcióval, és adott esetben a kapott vegyületet ismert eljárásokkal redukáljuk,
1« · V · · · · «···«· *
- 9 és enantiomerek esetén vagy a (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk (II) általános képletű tiszta enantiomerekkel, vagy a megfelelő (I) általános képletű racemát vegyületeket ismert elválasztási eljárásokkal, például tiszta enantiomer savakkal alkotott sók segítségével történő elválasztással választjuk el, és adott esetben az A, B és D szubsztituenseket ugyancsak ismert eljárásokkal átalakítjuk.
A találmány szerinti eljárást az A) és B) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (III) általános képletű aminokkal való reakcióhoz oldószerként bármely olyan ismert oldószer megfelel, amely a reakció körülményei között nem reagál. Ezek között előnyösek az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; az éterek, például a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetil-éter vagy a butil-metil-éter; a ketonok, például az aceton vagy butanon; az amidok, például a dimetil-formamid vagy a hexametil-foszforsav-triamid; vagy a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, az etil-acetát vagy a halogén-szénhidrogének, például a metilén-klorid, a kloroform vagy a szén-tetraklorid, továbbá a piridin, a pikolin vagy N-metilpiperidin. Az említett oldószerek keveréke is alkalmazható. Előnyös a metanol, etanol, propanol, izopropanol és a dimetilformamid.
Bázisként megfelelnek a szokásos szerves vagy szervetlen bázisok. Ezek közül előnyösek az alkáli-hidroxidok, például a nátrium- vagy kálium-hidroxid, az alkáli-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkáli-alkoholátok, például a nátrium- vagy kálium-metanolát vagy nátrium- vagy káliumetanolát, a szerves aminok, például a trietil-amin, pikolin, piridin vagy N-metil-piperidin, és az amidok, például a nátrium-amid vagy a lítium-diizopropil-amid. A bázisok közül előnyös a nátrium- és kálium-karbonát, valamint a piridin.
A bázist 0,5-10 mól, előnyösen 0,3-3 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Piridin esetén a bázist oldószerként is használhatjuk.
A reakciót általában 0-150 °C, előnyösen +20 - +110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciót végezhetjük normál vagy nagy nyomáson vagy alacsony nyomáson (például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A redukciót általában hidrogénnel végezzük vízben vagy inért szerves oldószerben, például alkoholban, éterben vagy halogén-szénhidrogénben vagy ezek elegyében, katalizátor, például Raney-nikkel, palládium, csontszénre vitt palládium vagy platina jelenlétében, vagy hidriddel vagy boránnal inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A reakciót előnyösen végezhetjük hidridekkel, például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk ehhez a reakcióhoz a nátrium-bórhidridet, a lítium-alumínium-hidridet vagy a nátrium-cianobórhidridet.
Oldószerként bármely olyan inért szerves oldószer megfelel, amely a reakció körülményei között nem reagál. Ezek közül az előnyös oldószerek közül megemlítjük a következőket: alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol;
• · · ·
- 11 éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetil-éter, vagy dietilén-glikok-dimetil-éter; amidok, például hexametil-foszforsav-triamid vagy diraetil-formamid vagy az ecetsav. Az említett oldószerek keverékét is használhatjuk.
A nátrium-ciano-bórhidriddel végzett redukcióhoz katalizátorként általában protonsavakat használunk. Ezek közé tartoznak például a szervetlen savak, így a sósav vagy a kénsav, és a szerves 1-6 szénatomos karbonsavak, amelyek adott esetben fluoratommal, klóratommal és/vagy brómatommal szubsztituálva is lehetnek, mint például az ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy propionsav, valamint a szulfonsavak, amelyek 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoportot tartalmaznak, például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav vagy a toluolszulfonsav.
A Mitsunobu-reakció általában valamely említett, nem protikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, foszfánok, előnyösen trifenil-foszfán és azodikarbonsav-észter-származékai, előnyösen azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, 0 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és normál nyomáson megy végbe (lásd 0. Mitsunobu, Synthesis 1981.1).
A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert eljárással előállíthatok (lásd DE 3 620 408 A, US4,957,928, Farmaco, Ed. Sci, 42(11), 805-813).
A tiszta enantiomer vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő tiszta enantiomer kromán-2-karbonsavakat és származékaikat alkalmazzuk az eljárás során (lásd J. Labelled, Comp. , Pharm. 24., 909, 1987).
A (III) általános képletű gyűrűs aminok ismertek, ismert • · · · ·
44 4 444 ·»44· 4 · eljárással előállíthatok vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók (lásd MSD Book 2, 2846 D, Beilstein 21(2) 8).
A (IV) általános képletü vegyületek nagyrészt ismertek, és előállíthatok például úgy, hogy a megfelelő (VI) általános képletü vegyületet, ahol A, B, D és R8 jelentése a fenti és R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, inért oldószerben redukáljuk.
A savamidok és imidek reakcióját hidridekkel végezhetjük inért oldószerekben vagy boránokkal, diboránokkal vagy ezek komplexeivel.
A reakciót előnyösen hidridekkel, például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel, továbbá boránokkal végezzük. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk erre a célra a nátrium-bórhidridet, a lítium-alumínium-hidridet, a nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet és a borán-tetrahidrofuránt.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, alacsony vagy magas nyomáson (például 0,5-5 bar között). Általában normál nyomáson dolgozunk. A redukciót általában -50 °C és az adott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletü vegyületek részben ismertek, részben újak, ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aktivált 2-karbonsav-kromán-származékokat piperidin-4karbonsav-észterekkel reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen piridinben, egy a fent említett bázis, előnyösen piridin jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógysze13 • · · * · ·♦· ········ · ··· ·· · ······· rekben. A találmány szerinti vegyületek különösen nagy aktivitással rendelkeznek az 5-ΗΤχ típusú agyi 5-hidroxi-triptamin receptorokhoz. A vegyületek ugyancsak nagy affinitással rendelkeznek a D2 típusú dopamin receptorokhoz.
A találmány szerinti vegyületek meglepő módon előnyösen hatnak a központi idegrendszerre és ezért ember és állat gyógykezelésére használhatjuk.
A találmányunkban ismertetett vegyületek tehát hatóanyagok olyan betegségek kezeléséhez, amelyek a szerotoninerg és dopaminerg rendszer zavaraival kapcsolatosak, különösen olyan receptorokéval, amelyek nagy affinitással rendelkeznek az 5hidroxi-triptaminnal (5-HTi típus) és/vagy a dopaminnal (D2típus) szemben. A vegyületek ezért a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók. Ilyen megbetegedések például a nyugtalanság, feszültség! és depressziós állapotok, a központi idegrendszertől függő szexuális működési zavarok, valamint alvászavarok. A vegyületek használhatók továbbá az élelmiszer, élvezeti cikk és függőséget kiváltó cikk felvételében fellépő beteges zavarok szabályozására. Alkalmasak a vegyületek továbbá kognitív hiányosságok megszüntetésére, tanulási és gondolkodási teljesítmények javítására, valamint az Alzheimer-kór kezelésére. Használhatók a vegyületek ezen kívül pszichózisok (például skizofrénia, mánia) kezelésére is. Az ismert neuroleptikumokkal szemben ezek a vegyületek csak igen csekély mellékhatással rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok használhatók továbbá a szív- és érrendszer modulálására. A vegyületek az agy vérellátásának szabályozására is hatással vannak, ezért hatékony esz·· *··« közt jelentenek migrén kezelésénél.
A vegyületek használhatók még agyi infarktus események (Apoplexia cerebri), például agyvérzés, agyi ischémia megelőzésére és következményei kezelésére is. A vegyületek használhatók még akut koponya - agyi trauma kezelésére. Alkalmazhatók még a találmány szerinti vegyületek fájdalommal járó állapotok kezelésére is.
Affinitás az 5-ΗΤχ receptorhoz
Az A táblázatban látható néhány találmány szerinti vegyület nagy affinitása az 1-es altípusba tartozó 5-hidroxi-triptamin receptorokhoz. A megadott értékek olyan adatok, amelyeket borjú hippokampusz-membrán készítményekkel végzett receptorkötődési vizsgálatokból kaptunk. Rádioaktív jelzéssel ellátott ligandumként 3H-szerotonint használtunk.
A táblázat
Példaszám K£(nmól/1)
3
2
Affinitás az 5-HTi& receptorhoz (W.U. Dömpert és munkatársai, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1985), 325. 467-470).
Ennél a vizsgálatnál 3H-ipsapiron kötődését mérjük 5-ΗΤχΑ receptorokhoz borjú hippokampusz membránon. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a rádióiigandumokkal ver-
senyeznek a kötődésben és a kötődést gátolják.
B táblázat Példaszám
Kp (nmól/1)
1,5
1/4
Dopamin D? receptor vizsgálat
Ezt a vizsgálatot a következő irodalmi hely szerinti eljárással végezzük: Imafuku J (1987), Brain research 402, 331338.
A 3H-sulpirid szelektív D3 receptor antagonista kötődését mérjük patkány striátumából készített membránokon. Az olyan vegyületek, amelyek a dopamin D3 receptorokhoz kötődnek, a koncentráció függvényében gátolják a 3H-sulpirid kötődését. A kiszorítási görbékből meghatározzuk az IC5Q értékeket, és ebből kiszámítjuk a inhibiciós konstransokat.
C táblázat
Példaszám (nmól/1)
21,8
30,4
62,3
Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek inért, nem toxikus gyógyászatilag alkalmas segéd- és hordozóanyagokon kívül egy vagy több (I) általános képletű vegyületet is tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több (I) álta16 • « ·· « ·♦ »··· • · * · · · « • · · · · · · · • · * · · · * » · ·♦ · «· · *····«· lános képletü hatóanyagból állnak. A találmányunk vonatkozik az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárásra is.
A (I) általános képletü hatóanyagok ezekben a készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg%-ban vannak jelen a keverékre vonatkoztatva.
A (I) általános képletü hatóanyagokon kívül a gyógyszerkészítmények más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak.
Az említett gyógyászati készítmények szokásos módon, ismert eljárásokkal állíthatók elő, például egy vagy több segédanyaggal együtt.
Általában előnyös az (I) általános képletü hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen 0,01-100 mg/kg, előnyösebben 1-50 mg/kg testtömeg dózisban adagolni 24 óránként, adott esetben több részre elosztva a kívánt eredmény eléréséhez.
Adott esetben előnyös lehet azonban az említett mennyiségektől eltérni a kezelendő alany fajtájától és testtömegétől, valamint a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedéstől, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény és az alkalmazás fajtájától, valamint az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
A megadott Rf értékeket, ha másként nem jelöljük, szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással kaptuk (alufólia, Kieselgel 60 F 254, a Merek cég terméke). A kromatogrammon a vegyületek foltjait vagy ultraibolya fényben és/vagy 1 tömeg%os kálium-permanganát oldattal történő bepermetezéssel tettük láthatóvá.
A gyorskromatográfiás eljárást Kieselgel 60, 0,040-0,064 ♦ M *
mm, a Merek cég terméke, alkalmazásával végeztük (lásd Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43., 2923, 1978), egyszerűbb elválasztási problémákhoz lásd az Aldrichimica Acta 18, 25, 1985 irodalmi helyet. Az oldószer grádiens alkalmazásával történő elució azt jelenti, hogy kezdetben tiszta, apoláros oldószerelegy komponensekhez növekvő mértékben keverjük hozzá a poláros futtatószer komponenst, mindaddig, amíg a kívánt termék eluálódik (ezt vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük).
Valamennyi terméknél az oldószer 0,1 torr végső nyomásnál desztilláltuk le. A sókat ilyen nyomáson tartottuk éjszakán át, kálium-hidroxid és/vagy foszfor-pentoxid felett.
A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA
I. példa
8-Metoxi-kromán-2-karbonsav-(4-etoxi-karbonil)-piperidin [(1) képletű vegyület)]
9,0 g (40 mmól) 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-kloridot több részletben hozzáadunk 6,3 g (40 mmól) piperidin-4-karbonsavetil-észter és 0,1 g 4-dimetil-amino-piridin 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához. Az elegyet 40 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni, majd jégre öntjük. 30 perc múlva szilárd anyag válik ki, melyet vízzel mosunk és exszikátorban megszárítunk. Kitermelés: 6,2 g (45 %). A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következőkben.
♦ ♦ «« · ·4 ♦··· • · i · · · • ··· ···* • * ···«· · · ·· · ♦» · ·»»····
II. példa 2-Hidroxi-metil-8-metoxi-kromán [(2) általános képletű vegyület]
59,0 g (0,25 mól) 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-etil-észtert 525 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldva egy óra alatt keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtetünk 9,5 g (0,25 mól) lítium-alumínium-hidrid 525 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, majd hűtés mellett egymás után cseppenként hozzáadunk
9,5 ml vizet, 9,5 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxidot és 28,4 ml vizet. A szerves fázist dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot kétszer átkristályosítjuk diklór-metán/petrol-éter elegyéből. Kitermelés: 38,0 g, az elméleti 87 %-a. O.p : 57-58 C.
III. példa (2R)-2-Hidroxi-metil-kromán [(3) általános képletű vegyület
22,1 g (0,124 mól) (2R)-kromán-2-karbonsav (ee=98,3 %)
210 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 30 perc alatt 0 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 164 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített borán oldatot. A hűtést eltávolítjuk és az elegyet 4 órán keresztül keverjük. A belső hőmérséklet ezalatt 34 °C-ra nő. Ezután a reakcióelegyhez 46 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz keveréket csepegtetünk és közben azt jéggel hűtjük. A reakcióelegyhez erőteljes keverés közben 40,7 g vízmentes kálium-kar4 4 44 4 1« «44· • · 4 4 4 4 4 • · 4 ♦ 4 4*4 ·· ··«··· · •44 ·4 4 ··#··♦·
- 19 bonátot adunk, majd a tetrahidrofurános oldatot dekantáljuk és vízsugár-szivattyúval besűrítjük. Rövidutas desztillációval
18,8 g színtelen (2R)-2-hidroxi-metil-krománt kapunk, amelynek forráspontja 0,15 mbar nyomáson 77-78 °C. ee>99%.
IV. példa (2S)-2-Hidroxi-metil-kromán [(4) képletű vegyület
A II. példában leírtak szerint járunk el (2S)-2-kromán-2karbonsavból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. ee>99%. Fp. = 79-81 °C/0,15 mbar.
V. példa (2R)-tozil-oxi-metil-kromán [(5) képletű vegyület]
12,8 g (0,078 mól) (2R)-2-hidroxi-metil-krománt (amelyet a III. példa szerint állítunk elő) 50 ml vízmentes piridinben oldunk, majd keverés keverés és jeges hűtés közben kis részletekben hozzáadunk 15,63 g (0,082 mól) 4-toluol-szulfokloridot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kétszer 5%-os jéghideg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugár szivattyúval besűrítjük. 22,4 g vegyületet kapunk, amely a (2R)-2-hidroxi-metil-kromán egységes 4-toluol-szulfonsav-észtere. Rf = 0,6 (toluol/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyé- • Wf · ·· ···· • · · * · • · ♦ · · ·· * «··«·· · •9 · ···· a·· bői. A kapott vegyület olaj. O.p.: (PE/diklór-metánból) 62-65 °C, [<*1d = -51,1° (c=l, kloroform).
VI. példa (2S)-2-Tozil-oxi-metil-kromán [(6) képletű vegyület]
A IV. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a III. példa szerint előállított vegyületből. Rf = 0,6 (toluol/ecetsav 3:1), olaj.
VII. példa
8-Metoxi-2-tozil-oxi-metil-kromán [(7) képletű vegyület]
O.p.: 115-117 °C (diklór-metánból kristályosítva)
VIII. példa 2-Ftálimido-metil-8-metoxi-kromán [(8) képletű vegyület
A II. példa szerint előállított vegyülettel ftálimiddel reagáltatjuk ekvimoláris mennyiségű trifenil-foszfán és azodikarbonsav-dietil-éter jelenlétében, tetrahidrofuránban, és így a kívánt terméket 80 %-os kitermeléssel szirup formájában kapjuk meg, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. Rf = 0,46 (toluol/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével).
IX. példa
2-[(4-Hidroxi-metil)-piperidin-l-il]-metil-8-metoxi-kromán hidroklorid, (9) képletű vegyület
5,2 g (15 mmól) I. példa szerint előállított vegyület 31 ml toluolos oldatához 31 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot adunk és a reakcióelegyet 18 órán keresztül argon atmoszférában 50 °C-on keverjük. Az elegyet toluollal hígítjuk, majd 10 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/ víz elegyével hidrolizáljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet gyorskromatográfiás eljárással (szilikagélen toluol/izopropanol grádiens eluálószerrel 100:0 - 50:50 térfogatarányig eluáljuk, és így 2,8 g kívánt vegyületet kapunk szabad bázisként szirup formájában. Kitermelés: 64 %. A szabad bázisból dietil-éterrel készített sósavoldattal előállítjuk a hidrokloridot és azt acetonitrilből átkristályosítjuk. O.p.: 107-109 °C (acetonitrilből végzett átkristályosítás után. IR (KBr): 3510, 3301(b), 2945, 2548(b), 1630(w), 1583(W), 1481.
A I. és IX. példa szerinti eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő az I. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
I. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
Példa- Analóg eljárási szám X Y O.p. (°C) példa száma
| X. | -CO | -co2c2h5 | 64-66 (petrol-éterből) | I. |
| XI. | -ch2 | -ch2oh | olaj | IX. |
>· ··<
· • ··· • 9·* · *· · · · 99
99 *·· ·»« »·9
- 22 (I) általános képletü vegyületek előállítása
1. példa
2- (2H-2,3-dihidro-2-indol-2-il) -metil-8-metoxi-kromán —hidroklorid; [(1) képletü vegyület]
2,5 g (68 mmól) lítium-alumínium-hidrid 80 ml dietil-éteres oldatához 7,3 g (23 mmól) VIII. példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 10 ml víz 30 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét, majd 5 ml 45 %-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet szilikagélen leszűrjük, majd a szilárd anyagot toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk és a szűrletet rotációs desztillálókészülékben ledesztilláljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagélen, eluálószerként toluol/ etil-acetát 100:0-75:25 térfogatarányú grádiens oldószert használunk), és így 6,2 g kívánt vegyületet kapunk szabad bázisként szirup formában. Kitermelés: 93 %.
A szabad bázisból a hidrokloridot dietil-éteres sósavoldattal állítjuk elő. Ennek olvadáspontja 256-258 °C (2-propanolból végzett átkristályosítás után). Rf = 0,35 (szilikagél, toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye). MS (El): 295, 132 (100 %), 105, 36.
• · ·
2. példa
2-[4-(Izoindol-1,3-dion-2-il)-metil-piperidin-l-il]-metil-8metoxi-kromán oxalát-hidrát [(11) képletű vegyület]
4,1 g (14 mmól) IX. példa szerint előállított vegyület 4,1 g (15 mmól) trifenil-foszfán és 2,3 g (15 mmól) ftálimid 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,7 g azodikarbonsav-dietilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 napig hagytuk állni szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot ciklohexánnal eldörzsöljük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrletet rotációs desztillálókészülékkel bepároljuk. A maradékot először szilikagélen toluol·/etil-acetát 100:0-50:50 térfogatarányú elegyével, majd újra szilikagélen diklór-metán/2-propanol 50:1-10:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 1,15 g kívánt terméket kapunk olaj formájában. Az olajban dietil-éteres sósavval előállítjuk a hidrokloridot. 1,15 g-ot kapunk, kitermelés: 16 %. További tisztítás céljából a bázist a hidrokloridjából nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felszabadítjuk. A szabad bázist oxálsav-dihidráttal reagáltatjuk etanolos oldatban, a kapott oxalátot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott vegyületet még egyszer átkristályosítjuk 2-propanolból, majd -36 °C-ra lehűtjük és így 0,30 g analitikailag tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: >70 °C (bomlik). Rf = 0,3 (szilikagél, diklór-metán/2-propanol 20:1 térfogatarányú elegye) .
» ♦
3. példa
1-(Kromán-2-il-metil)-4-(2-oxo-l-benz imidazolil)-piperidin [(12) képletü vegyület]
8,8 g (27,7 mmól) kromán-2R,S-il-metil)-4-toluolszulfonsavészter, 2,1 g (20 mmól) vízmentes nátrium-karbonát és 6,5 g (30 mmól) 4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-piperidin 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 6 órán keresztül 110 °Con keverjük, majd 250 g jégre öntjük. A jeges oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vízsugárszivattyú segítségével bepároljuk. 9,8 g csaknem egységes kristályos nyers terméket kapunk, amelyet analízis céljára kétszer átkristályosítunk diklór-metán/petrol-éter elegyéből. O.p.: 107-109 °C.
A 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 1. és 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
• ·
Példaszám A
-OCH3 H
5.
-OCH3 H
Példaszám
E
2. táblázat
O.p. (°C)
196-197 (szabad bázis)
138-140 (szabad bázis)
167-169 (szabad bázis)
7.
167-168 (szabad bázis) [a]D = -51,2° (c=0,6, THF
167-168 [a]D = +53,9° (c=0,6, THF
Claims (9)
1. (I) általános képletű azaheterociklil-metil-krománszármazékok, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NRÍR2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport,
L jelentése -C0- vagy -S02-csoport,
R4 jelentése legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
R5 jelentése legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együttesen egy 5-7 tagú, telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot vagy a szénatom, nitrogénatom vagy oxigénatom közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amelyek adott esetben a gyűrűben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmazhatnak és adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, vagy spiro-helyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
E jelentése egy (b) , (c) vagy (d) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy fenilcsoport, r7 és R8 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb nyolc szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) vagy (1) képletű csoporttal helyettesítve van, van
R7 és R8 egymástól függetlenül egy (e) , (f), (g), (h), (i) , (j), (k) vagy (1) képletű csoportot alkot, és R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil- vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szén28 láncú alkil- vagy alkoxicsoport, adott esetben izomer alakban, és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NRÍR2, -NR3-L-R4 vagy -OR^ általános képletü csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
L jelentése -CO- vagy -S02~csoport,
R4 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet,
R5 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D jelentése együttesen egy (m), (η), (ο), (p) , (r) vagy (s) képletű csoport,
E jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom vagy fenilcsoport,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy (e), (f), (g), (1), (j) vagy (k) képletű csoporttal szubsztituálva van, vagy r7 és R8 jelentése egymástól függetlenül egy (e), (f), (g), (1), (j) vagy (k) képletű csoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil- vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, adott esetben izomer alakban, és sóik.
Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, vagy egy -NR1R2 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy el- ágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együtteses egy (m), (n) vagy (o) képletű csoportot alkot,
E jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletű heterociklusos, csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor- vagy klóratom,
R7 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy (f) vagy (g) képletű csoporttal helyettesítve van, vagy
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül egy (f) vagy (g) képletű csoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, fluor-, klóratom, trifluormetil-, hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, adott esetben izomer alakban, és sóik.
4. Az 1. igénypont szerinti azaheterociklil-metil-krománszármazékok gyógyászati felhasználásra.
5. Eljárás (I) általános képletű azaheterociklil-metilkromán-származékok és sóik előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy
Α) (11) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport, például tozilát, klorid vagy mezilát, előnyösen tozilátcsoport, közvetlenül (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, bázis és adott esetben segédanyag, például katalizátor vagy starter jelenlétében, vagy
B) abban az esetben, amikor R7 jelentése -T-R10 általános képletű csoport, ahol T jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb nyolc szénatomos alkilcsoport és R10 jelentése egy a fentiekben R7-nél megadott heterociklusos csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, R® és T jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése a fenti, reagáltatunk, inért oldószerben Mitsunobu-reakcióval, és adott esetben a kapott; vegyületet ismert eljárásokkal redukáljuk, és enantiomerek esetén vagy a (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk (II) általános képletű tiszta enantiomerekkel, vagy a megfelelő (I) általános képletű racemát vegyületeket ismert elválasztási eljárásokkal, például tiszta enantiomer savakkal alkotott sók segítségével történő elválasztással választjuk el, és adott esetben az A, B és D szubsztituenseket ugyancsak ismert eljárásokkal átalakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább •· V egy 1. igénypont szerinti azaheterociklil-metil-kromán-származékot tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszer, olyan betegségek kezelésére, amelyekre a szerotoninerg rendszer zavara jellemző.
8. A 6. igénypont szerinti gyógyszer, olyan betegségek kezelésére, amelyekre a dopaminerg rendszer zavara jellemző.
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D és E jelentése az 5. igénypont szerinti, vagy sóját gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
10. Az 1. igénypont szerinti azaheterociklil-kromán-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4140540A DE4140540A1 (de) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203894D0 HU9203894D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT65427A true HUT65427A (en) | 1994-06-28 |
Family
ID=6446618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203894A HUT65427A (en) | 1991-12-09 | 1992-12-09 | Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5371094A (hu) |
| EP (1) | EP0546388B1 (hu) |
| JP (1) | JP3220266B2 (hu) |
| AT (1) | ATE136030T1 (hu) |
| AU (1) | AU650182B2 (hu) |
| CA (1) | CA2084542A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283680B6 (hu) |
| DE (2) | DE4140540A1 (hu) |
| DK (1) | DK0546388T3 (hu) |
| ES (1) | ES2086623T3 (hu) |
| FI (1) | FI925549A (hu) |
| GR (1) | GR3019450T3 (hu) |
| HU (1) | HUT65427A (hu) |
| IL (1) | IL104006A (hu) |
| MX (1) | MX9206817A (hu) |
| NO (1) | NO303174B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245381A (hu) |
| PH (1) | PH31072A (hu) |
| RU (1) | RU2089549C1 (hu) |
| SK (1) | SK361392A3 (hu) |
| TW (1) | TW210339B (hu) |
| ZA (1) | ZA929498B (hu) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
| DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5478934A (en) * | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| AR004523A1 (es) | 1995-11-06 | 1998-12-16 | American Home Prod | 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN |
| US5869490A (en) * | 1996-10-15 | 1999-02-09 | American Home Products Corporation | Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one |
| ATE240335T1 (de) * | 1996-10-15 | 2003-05-15 | Wyeth Corp | Azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3,8,9- tetrahydro-7h-1,4-dioxino(2,3-e)indol-8-on |
| US5750556A (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| SE9702716D0 (sv) * | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Ross Nicholas Waters | Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders |
| US6004982A (en) * | 1997-09-15 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents |
| US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| US6169185B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-01-02 | Day-Glo Color Corp. | Ink jet printing inks |
| ATE256125T1 (de) * | 1999-06-02 | 2003-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkyl substituierte (benzodioxane, benzofurane oder benzopyrane) derivate |
| JP2003501428A (ja) | 1999-06-02 | 2003-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体 |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| US6458802B1 (en) | 2001-03-14 | 2002-10-01 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline |
| US6559169B2 (en) | 2001-04-24 | 2003-05-06 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
| US7041683B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-05-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan |
| US6803368B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-10-12 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6861427B2 (en) * | 2001-04-26 | 2005-03-01 | Wyeth | Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists |
| EP1381612A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-01-21 | Wyeth | Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline |
| MXPA03009825A (es) | 2001-04-26 | 2005-03-07 | Wyeth Corp | Azaheterociclilmetil derivados de [1,4]-benzodioxanos condensados con oxaheterociclilo como agentes antidepresivos. |
| US6861434B2 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-01 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one |
| US6706736B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-03-16 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans |
| EP1401839B9 (en) | 2001-04-26 | 2005-11-30 | Wyeth | Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalene |
| WO2002088145A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS |
| US6627639B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-09-30 | Wyeth | Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole |
| US6821981B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-11-23 | Wyeth | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinoline as 5-HT1A antagonists |
| US6927226B2 (en) * | 2001-04-26 | 2005-08-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene |
| US6800642B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US7008944B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-03-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline |
| US6593350B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-07-15 | Wyeth | Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole |
| US6800641B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6800648B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one |
| EP1381614B1 (en) | 2001-04-26 | 2006-08-02 | Wyeth | ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO¬2,3-f|QUINOXALINE |
| US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| CA2445859A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6906206B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-06-14 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| US6617334B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-09-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6815448B2 (en) | 2001-05-07 | 2004-11-09 | Wyeth | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists |
| AU2002309769B2 (en) * | 2001-05-17 | 2008-04-17 | Wyeth | Processes for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-f] quinoline |
| US6541502B1 (en) | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| US6541501B2 (en) | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| US6903110B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-06-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene |
| CA2462860A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Wyeth | Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives |
| CN1564818A (zh) | 2001-10-05 | 2005-01-12 | 惠氏公司 | 2－羟甲基－苯并二氢吡喃的立体选择性合成方法 |
| US6667322B2 (en) | 2001-10-05 | 2003-12-23 | Wyeth | Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole |
| EP1445324A4 (en) * | 2001-11-09 | 2005-02-16 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CHROMAN DERIVATIVE AND INTERMEDIATE PRODUCT |
| US7115644B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
| KR100602191B1 (ko) * | 2004-03-10 | 2006-07-19 | 한국화학연구원 | 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체 |
| KR100704009B1 (ko) * | 2005-08-30 | 2007-04-04 | 한국화학연구원 | 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 |
| WO2007100880A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| RU2652119C1 (ru) * | 2016-12-14 | 2018-04-25 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Способ получения производных хроман-2-аминов |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
| US4711960A (en) * | 1977-10-31 | 1987-12-08 | The Upjohn Company | Isochromans |
| US4556656A (en) * | 1978-10-23 | 1985-12-03 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| DE3124366A1 (de) * | 1981-06-20 | 1982-12-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| US4826848A (en) * | 1985-04-15 | 1989-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| GB8515389D0 (en) * | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
-
1991
- 1991-12-09 DE DE4140540A patent/DE4140540A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-07 TW TW081108902A patent/TW210339B/zh active
- 1992-11-25 NO NO924546A patent/NO303174B1/no unknown
- 1992-11-26 ES ES92120187T patent/ES2086623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 EP EP92120187A patent/EP0546388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 DK DK92120187.7T patent/DK0546388T3/da active
- 1992-11-26 DE DE59205846T patent/DE59205846D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-26 MX MX9206817A patent/MX9206817A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 AT AT92120187T patent/ATE136030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-30 US US07/984,076 patent/US5371094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 CA CA002084542A patent/CA2084542A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-07 AU AU29938/92A patent/AU650182B2/en not_active Ceased
- 1992-12-07 IL IL10400692A patent/IL104006A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 FI FI925549A patent/FI925549A/fi unknown
- 1992-12-07 NZ NZ245381A patent/NZ245381A/en unknown
- 1992-12-08 PH PH45383A patent/PH31072A/en unknown
- 1992-12-08 ZA ZA929498A patent/ZA929498B/xx unknown
- 1992-12-08 JP JP35143792A patent/JP3220266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 RU RU9292004593A patent/RU2089549C1/ru active
- 1992-12-09 CZ CS923613A patent/CZ283680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 SK SK3613-92A patent/SK361392A3/sk unknown
- 1992-12-09 HU HU9203894A patent/HUT65427A/hu unknown
-
1994
- 1994-08-18 US US08/292,639 patent/US5545643A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-02 US US08/459,071 patent/US5696136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 US US08/460,475 patent/US5696137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 US US08/459,076 patent/US5693653A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-28 GR GR960400784T patent/GR3019450T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65427A (en) | Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them | |
| EP1497279B1 (de) | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden | |
| HUT62875A (en) | Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2021410119A9 (en) | Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof | |
| HUT65525A (en) | Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them | |
| HUT64068A (en) | Process for producing triaza-spirodecanone methylchroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP3588363B2 (ja) | キノキサリンジオン類 | |
| AU2009242219B2 (en) | Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives | |
| EP1153922B1 (en) | Heterodiazinone derivatives | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| CH616425A5 (hu) | ||
| JP2024535860A (ja) | Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |