HUT64533A

HUT64533A - Method for producing quinazoline derivatives for improving anti-tumoric activity and preparations containing said compounds

Info

Publication number: HUT64533A
Application number: HU9301314A
Authority: HU
Inventors: Jotham Wadsworth Coe; Anton Franz Josef Fliri; Takushi Kaneko; Eric Robert Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1994-01-28
Also published as: DK0556310T3; GR3017122T3; AU644035B2; NO931635L; IE913854A1; NZ240476A; DE69111077T2; CN1061411A; JPH05507290A; FI932032A0; WO1992007844A1; YU47993B; DE9190155U1; EP0556310A1; CZ400992A3; MX9101913A; DE69111077D1; ES2074867T3; EP0556310B1; US5444062A

Description

A találmány tárgya 2,4-diamino-kinazolin-származékok és alkalmazásuk mint rákellenes szerekhez használatos tumorsejtek szenzitizálója (amboceptor). A rák kemoterápiájánál a rákellenes gyógyszerek hatékonyságát gyakran a tumorsejtek rezisztenciája korlátozza. Néhány tumor esetében, például végbél, hasnyálmirigy, vese és máj tumor esetében a tumorok általában veleszületetten rezisztensek, és más reagáló tumoroknál a rezisztencia gyakran a kemoterápia során fejlődik ki. A sok gyógyszeres rezisztencia jelensége (MDR) azzal jellemezhető, hogy a tumorsejtek kereszt-rezisztenciát fejlesztenek ki a szerkezetileg nem hasonló gyógyszerekkel szemben. A rezisztencia célját képező gyógyszerek: adriamicin, daunomicin, vinblasztin, vinkrisztin, aktinomycin D és etopozid. A rezisztencia sejtek gyakran kapcsolódnak az mdrl gén túl-kifejeződésével. Ez a géntermék a 140-220 kd transz-membrán foszfoglikoprotein (P-glikoprotein) családjához tartozik, amely ATP-függő kifolyási szivattyúként működik. így, feltételezték, hogy ez a kiáramlási mechanizmus alacsonyan tartja a rákellenes gyógyszer sejten belüli szintjét, és így ez lehetővé teszi, hogy a tumorsejtek megmaradnak.

Az utóbbi években különböző anyagokat, például verapamilt, nifedipint és diltiazemet használtak in vitro kísérleti rendszerekben, hogy megfordítsák ezt az MDR jelenséget. Újabban ezek közül a szerek közül néhányat klinikailag is megvizsgáltak, mint MDR megfordító szereket. Kevés hatást találtak a verapamil vagy a trifluor-perazin esetében. Ily módon szükségessé vált egy hatékony MDR megfordító szer kidolgozása.

A 2,4-diamino-kinazolinokat ismert módon 2,4-diklór-kina-

zolinokból állítják elő [Postovskii és Goncharova, Zh. Obshch. Khim., 32. 3323 (1962)] Curd és munkatársai [J. Chem. Soc. 1947, 775] szerint a 2,4-diklór-kinazolinokat a megfelelő 2,4(1H,3H)kinazolin-dionból szintetizálják. A Wellcome Foundation D szerkezetű 2,4-diamino-kinazolinokat ismertet, mint antibakteriális szereket a 806 772 számú 1958-ból származó nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A 3 511 836 számú, 1970-es Hess-féle szabadalom E, F és G szerkezetű vegyületeket ismertet, mint vérnyomáscsökkentő szereket. Az 1 390 014 számú 1975-ös nagybritanniai szabadalmi leírásban Wijbe H szerkezetű vegyületek előállítását írta le, és ezek a szerek antibakteriális szerek. A 3 956 495 számú, 1976-os amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban I képletű vegyületek szerepelnek mint antitrombotikus szerek. A 4 098 788 számú, 1978-as amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban J képletű vegyületek előállítását írják le. A 0 028 473 számú, 1981-es európai szabadalmi leírásban Hess J. K képletű klór- és alkoxi-szubsztituált 2,4diamino-kinazolinokat ismertet. Ife és munkatársai az L képletű vegyületeket ismertetik, mint gyomorsav kiválasztást gátlókat a 89/0527 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (1989). Az M és N általános képletű vegyületeket foszfodiészteráz inhibitorokként ismertették [Miller, J. Med. Chem., 28, 12 (1985)]. Richter és munkatársai 0 általános képletű vegyületeket írtak le, mint dihidrofolát-reduktáz inhibitorokat [J. Med. Chem. 17. 943 (1974)].

Herbicid hatású vegyületek kutatása közben Miki és munkatársai a 2,4-dialkil-amino-kinazolinok szintézisét írták le (P

- 4 képlet) [Chem. Pharm. Bull. 30, 2313 (1982)]. A (Q) képletű arilazido-prazosin megköti a P-glikoproteint [Safa és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Comm. 166, 259 (1990)].

A jelen találmány a (I) általános képletű vegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik, ahol X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, jód-, brómatom, nitrocsoport, klór- vagy fluoratom, metiltio-, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-szulfinil-, amino-metil-, (CH3)₂S⁺, 3-7 szénatomos dialkil-amino-metil-csoport, hidroxi-metil-, morfolino-, tiomorfolino-, benzoil-amino-, szubsztituált benzoil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet azidő-, metoxi- vagy metilcsoport, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 4-metil-piperazino-, piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, 2-6 szénatomos dialkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

X és χί együtt jelenthet etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot;

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkil 2-3 szénatomos, vagy benzodioxán-2-il-metil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,

Rl és R₂ együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, képezhet

(a) (a) képletű csoportot, ahol Q jelentése hidrogénatom,

1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, bróm-, jód-, klór- vagy fluoratom, nitro-, morfolino-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Q¹ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q¹ és Q² együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 0-2, p értéke 1-2, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-benzil-csoport, R és R5 együtt 1-3 szénatomos alkiléncsoportot képezhet;

(b) 1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbol-2-il-csoport vagy (c) (b) képletű piperidino-csoport, ahol Rg jelentése piridil-metoxi- vagy alkoxi-alkilén-oxi-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-3 szénatomos és az alkilén 2-3 szénatomos, vagy benzoxazol-2-il-metil-csoport, (d) oktahidro-izoindol-2-il-csoport, vagy (e) dekahidro-izokinol-2-il-csoport;

R3 jelentése (a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (b) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (c) (c) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol n értéke • ·· · ···«

- 6 1 vagy 0, W jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, dimetil-amino- vagy amino-csoport, Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klór- vagy fluoratom, hidroxil- vagy benziloxi-csoport, Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Y és Y¹együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;

(d) (d) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy CgH5(CH2)t® általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és t jelentése 1 vagy 0, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képez, (e) 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó piridil-alkil-csoport, (f) 1-3 szénatomos alkoxicsoportot és 2 - 3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, (g) (e) általános képletű indolil-alkil-csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (h) (f) képletű tetrahidro-naftalin-csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxicsoportot képez;

(i) (g) képletű aril-alkanol, ahol W jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal és Q³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (j) 2,3-dihidro-2-hidroxi-indén-l-il-csoport, (k) (h) képletű aril-cikloalkil-csoport, ahol

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és Q³és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (l) (i) képletű indén-csoport, ahol Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (m) naftilcsoport vagy (n) l-metil-pirrol-2-il-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos általános képletű és R3 és R4 együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, (a) (j) képletű tetrahidro-izokinolinil-csoportot képez, ahol Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, (b) (k) képletű piperidino-csoport, ahol Rg jelentése benzilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-, alkilén-oxi-csoport, ahol az alkilén 2-3 szénatomos, vagy

Rg

I

RgSO₂Náltalános képletű alkil-szulfonamid-csoport, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) 3-metil-3-fenil-piperidino-csoport vagy (d) (1) képletű piperazino-csoport, ahol R^q jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, hidroxi-alkoxi-karbonil-csoport, amely 3-6 szénatomos, furoxil-, benzoxazol-2-il-, pirimid-2-il- vagy benzodioxán-2-il-karbonilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, bróm- vagy jódatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-tio-, 2-6 szénatomos dialkilamino-csoport, fluor- vagy klóratom, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol W je«··· ····

- 9 lentése vegyértékvonal, n értéke 1 és A jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy W jelentése vegyértékvonal, n értéke 0 és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi1- vagy aminocsoport, Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klórvagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport; Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, akkor R4 nem lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azok a vegyületek, ahol X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, R^ és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) általános képletű csoportot képez, ahol Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0, R3 jelentése (c) képletű aril-alkil-csoport, ahol Y¹és Y² jelentése metoxicsoport, n értéke 0, W jelentése vegyértékvonal, A jelentése etiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ezen csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 5-hidroxi-csoport, Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 2-metoxi-csoport és Y² jelentése 3-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, és Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxi-csoport és Y² jelentése 4-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport és X¹ jelentése 7-

··« · ··«· « · • · · · ·· · ·

- 10 -metoxi-csoport, Q jelentése 7-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 2-metoxi-csoport és Y² jelentése 3-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport és X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q² jelentése hidrogénatom, Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxi-csoport és Y² jelentése 4-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 5-metoxi-csoport és Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom és Y¹ jelentése 3-metoxi-csoport, és Y² jelentése 4-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 2-brómatom, γΐ jelentése 4-metoxicsoport és Y² jelentése 5-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport és X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, és Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxicsoport és Y² jelentése 4-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport és Q jelentése 7-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxicsoport és Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

A vegyületek másik előnyös csoportja az, ahol X¹ és X² jelentése hidrogénatom, R^ és R₂ együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, (a) általános képletű csoportot képez, ahol Q és QÍ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogén·· * · «4 · · 4 · 4 · 4 · · • · · atom, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 0, m értéke 0, R3 jelentése (c) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, n értéke 0, W jelentése vegyértékvonal és A jelentése etiléncsoport, R₄ jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek ezen csoporton belül azok a vegyületek, ahol X jelentése 5-metoxi-csoportot jelent, Q 6-metoxi-csoportot, Q¹ 7-metoxi-csoportot, Y² klóratomot és Y³- hidrogénatomot, ahol X jelentése 5-klóratom, Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Y² jelentése klóratom és Y¹ jelentése hidrogénatom, ahol X jelentése 5-metil-csoport, Q jelentése 6-metoxicsoport, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Y jelentése 3-metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-dimetil-amino-csoport, Q jelentése 6-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Y jelentése 3-metoxi-csoport és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

Egy harmadik előnyös csoportját képezik a vegyületeknek azok, ahol X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X²jelentése hidrogénatom, Rj és R2 együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q² jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1-2, R3 jelentése (c) képletű aralkilcsoport, ahol Y és Y¹ jelentése 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport, Y² jelentése hidrogénatom, n értéke 0, W jelentése vegyértékvonal, A jelentése etiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ezen csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q³· jelentése hidrogénatom, p értéke 1, R jelentése metocsoport, m értéke 0, Y jelentése 2····

- 12 metoxi-csoport és Y³ jelentése 3-metoxi-csoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q¹ jelentése hidrogénatom, p értéke 2, R jelentése hidrogénatom, m értéke 1, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxicsoport, ahol X jelentése 6-metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 7-aminocsoport, Q¹ jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, m értéke 0, p értéke 1, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

A vegyületek negyedik előnyös csoportját képezik azok, ahol X és X³· jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R^ és R2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) általános képletű csoportot képez, ahol Q és Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0 és R3 jelentése (d) általános képletű aril-alkil-csoportot képez, ahol Q³ és Q⁴ 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése metoxicsoport, n értéke 1, A jelentése metilén-csoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ezen csoporton belül különösen előnyös az a vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 6-fluor-, R jelentése metoxi-, Q³ jelentése 2-metoxi- és Q⁴ jelentése 3-metoxi-csoport.

A vegyületek ötödik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X²jelentése hidrogénatom, R^ és R₂ a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolódik, (a) általános képletű csoportot képez, ahol Q és Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0, R3 jelentése (c) képletű .·>. * ·· ··»· ·»«· • ·· · ! *

- 13 aril-alkil-csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, n értéke 0, W vegyértékvonasl, A jelentése etiléncsoport, R₄ jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös ezen csoporton belül az a vegyület, ahol X jelentése 6-klóratom, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése

6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, R és R5 jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

A találmány kiterjed a P-glikoprotein gátlására is emlősökben, amelyek ilyen kezelést igényelnek, oly módon, hogy az emlősnek P-glikoprotein gátlását elősegítő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adagolunk. Előnyös, hogyha a vegyületet rák betegségben szenvedő embernél alkalmazzuk, és a vegyületet adagolhatjuk a rákellenes hatású kemoterápiás szerrel együtt, előtte vagy utána.

A találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményre is, amelyet emlősöknek adagolunk, és amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza P-glikoproteint gátló mennyiségben, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót és adott esetben egy rákellenes hatású kemoterápiás szert.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat képeznek, ilyen sók lehetnek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, para-toluolszulfonsawal, ecetsavval, glükonsawal, borkősavval, maleinsawal és borostyánkősavval képezett sók. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületek további bázikus nitrogént tartalmaznak, akkor természetesen disav sókat is képezhetnek,

Φ· például dihidrokloridot, a szokásos savaddíciós sók mellett.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek asszimetrikus szénatomokat is tartalmazhatnak. A találmányhoz tartoznak mindezen potenciális izomerek is.

Az alkil- és alkilén-csoport kifejezés mind az egyenes, mind az elágazóláncú csoportokra kiterjed.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

2,4-diklór-kinazolint ekvivalens mennyiségű aminnal (R₁R₂NH) reagáltatunk, majd a kapott 2-klór-4-amino-kinazolin-származék terméket egy második ekvivalens R3R4NH képletű aminnal reagáltatjuk.

Részletesebben 1 mól ekvivalens, adott esetben szubsztituált 2,4-diklór-kinazolint és 1 mól ekvivalens tercier-amin-savmegkötőszert, például trietil-amint, N-metil-morfolint vagy dietil-izopropil-amint és 1 mól ekvivalens R^R₂NH általános képletű amint reagáltatunk vízmentes oldószerben, például dimetil-acetamidban, dioxánban vagy N-metil-2-pirrolidonban, és 0 - 25 °C hőmérsékleten tartjuk 1-48 óra hosszat.

A reakcioelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, vagy a reakcioelegyet vízben befagyasztjuk, és a közbenső terméket leszűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal extraháljuk. Az extraháló oldószer eltávolításával kapjuk a kívánt terméket. A maradék anyagot gyakran szerves oldószerrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd átkristályosítással vagy oszlopkromatografálás-

sál tovább tisztítjuk.

A szintézis második lépése, amely a végtermékekhez vezet, abból áll, hogy 1 mól ekvivalens megfelelő 2-klór-4-amino-kinazolint vagy 2 mól ekvivalens R^jR^NH képletű aminnal reagáltatjuk vagy 1 ekvivalens aminnal és 1 ekvivalens fent említett tercier-amin savmegkötőszerrel reagáltatunk inért oldószerben, például etoxi-etoxi-etanolban, butanolban, amil-alkoholban vagy ciklohexanolban, 5 perctől több óráig, 100 - 200 °C hőmérsékleten.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűthetjük, és 1 n megfelelő savoldattal, például sósavval kezeljük, a kívánt terméket a kivált hidroklorid-só formájában kapjuk. Más savak alkalmazásával a megfelelő savaddíciós sókat kapjuk. Amikor a savaddíciós só nem válik ki, akkor a szabad bázist a nyersanyag szilikagélen történő kromatografálásával izolálhatjuk, eluálószerként alkalmazhatunk kloroformot, etil-acetátot, dietil-étert, metanolt, metilén-kloridot, etanolt vagy ezek elegyét, majd ezt követően alakítjuk át savaddíciós sóvá. A termékeket az eluáló oldószerek vákuumban történő eltávolításával izoláljuk. A terméket átkristályosítással tisztíthatjuk.

A savaddíciós sóból a szabad bázis felszabadítását úgy végezzük, hogy a só vizes oldatát vagy szuszpenzióját legalább 1 ekvivalens szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük, majd a szabad bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, például etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal. Az oldószert eltávolítva kapjuk a kívánt bázist.

Az (I) általános képletű vegyületek a P-glikoprotein

működésének inhibitorai, különösen a humán mdr 1 protein vagy Pglikoprotein-szerű anyagok és membránnal kapcsolatos proteinek esetében, amelyek résztvesznek a membránokon keresztül a xenobiotikumok vagy proteinek szállításában, a membránok lehetnek például eikariotikus és proeukariotikus eredetű sejtmembránok, például pmfdr, de nem korlátozódik ezekre a membránokra.

Az (I) általános képletű vegyületek a rák, malária vagy vírusfertőzések, például AIDS kemoterápiájával együtt alkalmazhatók, továbbá a szeptikus sokkszindróma vagy gyulladás kezelésében, és hasznosak lehetnek a gyógyszerek szövetbe történő behatolásának fokozásában, ahol ezen xenobiotikumok behatolását gátolja a P-glikoprotein vagy P-glikoprotein-szerű működésű proteinek jelenléte. Az (I) általános képletű vegyületek fokozzák az adriamicin, daunomicin, etopozid, epipodofillotoxin kongomerek, aktinomicin D, emetin, vinkrisztin, vinblasztin, klorokvin, antraciklin antibiotikumok hatását, és a fent említett vegyületekhez szerkezetileg és működésében hasonló gyógyszerek hatását, különösen hogyha ezen gyógyszerek hatását a P-glikoprotein, például humn mdr 1 protein vagy P-glikoprotein-szerű proteinek működése és jelenléte gátolja.

A találmány szerinti vegyületek hatását mint a kemoterápiás szerek fokozóját a celluláris gyógyszer retenciós kísérlettel értékeltük ki. Ezzel a kísérlettel tanulmányozzuk a vegyületek hatását a rádió-jelzett gyógyszer sejten belüli visszatartására. Ebben az esetben a több gyógyszerre rezisztens humán KBV1 karcinóma sejtek által előidézett 14C-adriamicin retenciót mértük.

A KBV1 sejtek növesztése egy rétegként történik szövettenyészetben, 1 Mg/ml vinblasztint 10 %-os hővel inaktivált marha borjú szérumot és glutamint, pen-strep-t és garamicint tartalmazó DMEM magas glükóz-szintű közegben.

A kísérletet kis módosításokkal a szövettenyészetekben tenyésztett sejtvonalak széles variációjára használhatjuk.

Kísérlet leírása:

(1) 6-üregű szövettenyészet lemezeket ismételten beoltunk, üregenként 2 ml 1,2 x 10E6 sejttel vinblasztin távollétében;

(2) 24 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk 5 % szén-dioxidot tartalmazó nedves inkubátorban.

(3) Az elfogyasztott közeget leszivatjuk, és üregenként 2 ml friss közeggel fedjük a monofázisokat, a friss közeg 2 Mmól adriamicin (2 Mmól jelzetlen adriamicin + 20000 cpm 14C-Adr), és a teszt anyag koncentrációja 0 - 100 Mmól-ig változik;

(4) 3 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten nedves inkubátorban inkubáljuk, majd a táptalajt eltávolítjuk és a monofázisokat kétszer mossuk 2 ml jéghideg pufferezett fiziológiás sóoldattal.

(5) A monofázisokat elválasztjuk 0,5 ml tripszin/EDTA-val, összegyűjtjük az elválasztott sejteket és szcintillációs fiolába vezetjük át. Az üregeket 0,5 ml pufferezett fiziológiás sóoldattal jól átöblítjük, és a sejteket tartalmazó ugyanezen fiolába adagoljuk.

(6) A fiolába 5 ml Beckman Ready-Safe szcintillációs folyadékot adunk, Vortex és meghatározzuk mintánként szcintillációs számlálóval a radioaktivitást (mintánként 10 percig).

(7) Háttér kontrolihoz: a monofázisokat 4 °C hőmérsékleten 15 percig előinkubáljuk, majd a táptalajt eltávolítjuk és Adr-t tartalmazó friss jéghideg táptalajt adunk hozzá (lásd a 3. lépést). 3 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a táptalajokat elkülönítjük, és a monofázisokat 2 x 2 ml jéghideg pufferezett fiziológiás sóoldattal mossuk, majd az (5) lépés szerint járunk el.

(8) Az eredményeket T/C formájában fejezzük ki, továbbá ED3x értékeket határozunk meg az alábbi módon:

T/C = Adr pmól per tesztanyaggal kezelt 10E6 sejtek/ pmol Adr per 10E6 kezeletlen sejtek

ED3x = a teszt anyag azon koncentrációja, amely a radiojelzett Adr sejtbeli akkumulálódását háromszorosan fokozza, azaz T/C = 3.

Számítások:

Fajlagos cpm = [cpm minta - háttér cpm]

Fajlagos hatás = [cpm/össz Adr koncentráció] pmól Adr = [fajlagos cpm/fajlagos hatás] pmol Adr per 10E6 sejt = [ (pmol Adr per üreg/sejtek száma per üreg) χ 10E6 sejt]

Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek és sók hatásosan fokozzák a kemoterápiás szerek rákellenes hatását. Ilyen szerek az adriamicin, daunomicin, aklacinomicin A, aktinomicin C, aktinomicin D, mitramicin, toyomicin, vinblasztin, maytanzin, bruceantin, homoharintonin, anguindin, neokarcinostatin, mitomicin C és antramicin.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a kemoterápiás szerekkel egyidejűleg vagy 24 órával előtte vagy legfeljebb 72 órával utána. A szerek alkalmazásánál ezek különkülön vagy együtt is adagolhatok azonos készítményben.

A találmány szerinti vegyületeket attól függetlenül, hogy önmagukban vagy más rákellenes szerrel kombinálva adagoljuk, az adagolás olyan gyógyászati készítmények formájában történik, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és adott esetben kemoterápiás szert tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítókkal együtt.

A készítmények kiszerelése ismert módon történik szilárd vagy folyékony, hígítókat használhatunk a kívánt adagolási módnak legalkalmasabb formában, például orális adagolásnál aklamazhatunk tablettát, kemény vagy lágy zselatin kapszulát, szuszpenziót, granulátumot, porokat stb. és parenterális adagolásnál injektálható oldat vagy szuszpenzió alkalmazása az előnyös.

Az emlősöknél rákellenes szerek fokozójaként történő alkalmazásra, beleértve az embert, az (I) általános képletű vegyületet 0,5 - 100 mg/kg/nap dózisban adagolhatjuk egyszeri vagy osztott dózisokban. Előnyösebb dózis tartomány a 2 - 50 mg/kg/nap, bár bizonyos esetekben az orvos megítélése szerint ezen dózison kívül eső dózis is adagolható. Az adagolás módja előnyösen orálisan történik, de alkalmazható parenterális adagolás is, például intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális, bizonyos esetekben, például ahol az orális abszorpció nem jó, vagy pedig olyan betegségnél, ahol a paciens képtelen

lenyelni a gyógyszert.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.

1. Példa

2-(N-Metil-3,4-dimetoxi-fenetil-amino) -4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinol-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid (Is X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; RXR₂N = 6,7-(CH3O)2^-l/2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il;

R₃ = 3,4(CH₃0)2fenetil; és R₄ = CH₃)

A. 2-Klór-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinol-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin

26,59 g 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolin és 20,39 g trietil-amin elegyéhez 250 ml meleg dimetil-acetamidban hozzáadunk 23,1 g l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolint 300 ml vízmentes dimetil-acetamidban, és az elegyet szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett 16 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 40,6 g, 183-186 °C hőmérsékleten olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.

B. 2-(N-metil-3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-4-(1,2,3,4l-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinol-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid

840 mg 1A. példa szerinti termék és 1,28 g N-metil-3,4-dimetoxi-fenetil-amin 1 ml etoxi-etoxi-etanollal készített elegyet inért atmoszférában 150 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és 30 g szilikagéllel töltött oszlopon engedjük keresztül 2,5 atmoszféra nitrogén nyomás alatt, 500 ml kloroformmal együtt. A terméket 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciót (Rf = 0,47 10 % metanolt tartalmazó kloroformban szilicium-dioxidon) vákuumban bepároljuk, és a nyers maradékot 1 n sósavból metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében kristályosítjuk. 271 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 190-192 °C, M+ - 575,40.

2-71. Példa

Az 1. példa szerint a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítottuk elő, általában hidroklorid-só formájában:

(IA) általános képletű vegyületek

2. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH3O;

Y¹ = 4-CH3O és Y² = H; Op.: 194-195 °C, M+ = 560,20.

3. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² =

H; A = -(CH₂)₂-, W = (-); n = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH₃O és

Y² = H; Op.: 185-186 °C, M+ = 500,30.

4. Példa

X = 6-C₂H₅O; X¹ = 7-C2H5O; X² = H; R, R4, R₅ = H;

Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); n = 0;

Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H;

Op.: 121-122 °C, M+ = 588,30.

5. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = Η; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Υ, Υ¹ és

Υ² = Η; Ορ.: 219-226 °C, Μ+ = 500,20.

6. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = Η; R, R₄, R₅ = Η; Q, Q¹, Q² =

H; A = -(CH₂)₂-, W = (-); η = 0; Y, Y¹ és Y² = H;

Op.: 199-201 °C, M+ = 440,20.

7. Példa

X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² =

H; A = -(CH₂)₂-, W = (-); η = 0; Y = 2-CH3O; Y¹ és Y² = H;

Op.: 140-142 °C, M+ = 471,00.

8. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-CH3O;

Y¹ és Y² = H; Op.: 232,5-234 °C, M+ = 531,00.

9. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -CH₂CH(CH₃)-; W = 0; n = 1; Y¹ és

Y² = H; Op.: 105-107 °C; M+ - 545,00.

10. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = 0; η = 0; Y¹ = 4-1; és

Y² = 6-1; Op.: 175-180 °C, M+ 894,90.

11. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 4-CH₃O;

yl és Υ² = Η; Ορ.: 113-115,5 °C, Μ+ 531,00.

• · · ♦

12. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 4-CH3O; Y¹ és Y² = H; Op.: 204-205 °C, M+ 471,00.

13. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = “(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-C1; Y¹és Y² = H; Op.: 130-132,5 °C, M+ 535,00.

14. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = 5-CH3O; Op.: 217-218 °C, M+ 591,10.

15. Példa

X, X¹, X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = (CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH3O; és Y²= H; Op.: 108-109,5 °C (szabad bázis), M+ 501,3.

16. Példa

X, X¹, X² = H; R, R4, R5 = H; Q, Ql, Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH₃0; és Y² = H; Op.: 123,5-

124,5 °C (szabad bázis), M+ 441,20.

17. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = S, n = 1, Y, Y¹ és Y² = H; Op.: 112-114 °C, M+ 533,2.

18. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Ql = 7-CH3O; Q² = H; A = -{CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 4-NO₂;

• « ♦ ·»« »··· • · · · 4 · < « γΐ és Y² = Η; Op.: 210-213 °C, M+ 546,3.

19. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = Y¹ = 3-CH3O; és Y² = H; Op.: 108-111 °C M+ 561,00.

20. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = X¹ = 5-CH3O; és Y² = H; Op.: 234-235 °C; M+ 561,40.

21. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = yl és Y² = H; W = (-); η = 0; Y = 4-C1; és Y¹ és Y² = 1 Op.: 111-113 °C, M+ 535,30.

22. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y=

Y¹ = 5-CH3O; és Y² = H; Op.: 201-203 °C, M+ 561,40.

23.Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H;Q

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = “(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y= és Y¹ és Y² = H; Op.: 230-323 °C; M+ 515,4.

24. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = 8-CH3O; R, R₄, R₅ =

-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); n =

-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 180-182 °C, M+ 591 = 6-CH3O;

2- CH3O;

= 6-CH3O;

3- CH3O;

= 6-CH3O;

4- Cl; és = 6-CH3O; 2-CH3O;

= 6-CH3O; 4-CH3O;

H; Q = 60; X =310.

25. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)2-; W = (-); n = 0; Y = 4-C₂H₅O; Y¹ és Y² = H; Op.: 105-210 °C, M+ 545,00.

26. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; qI = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-) ; η = 0; Y =

3-CH3O; Y¹ és Y² = H; Op.: 109-111 °C; M+ 531,00.

27. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y =

2- Br; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = 5-CH3O; Op. : 176-179 °C, M+ 641,10.

28. Példa

X, X¹, X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R4, R5 = H; A = -(CH2)2-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH3O; Y¹ = 3-CH3O; és Y² = H; Op.: 208-209 °C; M+ 501,10.

29. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; qI = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y =

3- C1; Y¹ = 4-C1; és Y² = H; Op.: 135-138 °C; M+ 569,30.

30. Példa

X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H; R, R4 = H; R5 = 3,4-(CH3O)C6H3CH2-; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 156-159 °C, M+ 711,40.

31. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

_Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; w = Ο; η = 0; Y = Y² = H; Op.: 126,5-128 °C; M+ 535,00.

32. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = Ο; η = 0; Y = Y² = H; Op.: 218-219 °C, M+ 535,00.

33. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R₅ = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = Ο; η = 0; Y = Y² = H; Op.: 120-122 °C, M+ 551,30.

34. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y -O-CH₂-O-; és Y² = H; Op.: 231,5-233 °C, M+ 545,30.

35. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R₅ = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = 0; n= 0; Y = és Y² = H; Op.: 115-119 °C, M+ 547,30.

36. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R₅ = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -CH2-; W = (-); n = 0; Y = Y¹ = 3-CH3O; és Y² = 4-CH3O; Op.: 176,5-178,5 °C, M+

37. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R₅ = H;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y

Y¹ = 3-C₂H₅O; és Y² = H; 138-142 °C, M+ 561,30.

2-C1; Y¹ és

Q = 6-CH₃O;

4-C1; Y¹ és

Q = 6-CH₃O;

4-C1; Y¹ és

Q = 6-CH₃O;

+ Y¹ = 3,4Q = 6-CH₃O;

-CH₃O; Y¹

Q = 6-CH₃O;

-CH₃O;

577,40.

Q = 6-CH₃O;

= 4-OH;

• ·

38. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)2-; ^w = (“)/ η = 0; Y = 4-OH;

Y¹ = 3-CH3O; és Y² = H; Op.: 232-235 °C, M+ 547,30.

39. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² =

H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ és Y² = H; op.:

125,5-141,4 °C, M+ 471,20.

40. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; Y = 3-C₆H₅CH₂O; Y¹ = 4-C₆H₅CH₂O; és Y² = H; Op.: 204-206 °C, M+ 713,60.

41. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; R, R4, R5 = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-CH3O; Y¹ =

3-CH3O; és Y² = H; Op.: 189,5-191,5 °C, M+ 501,30.

42. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; R, R4, R5 = H; Q = 7-CH3O; Q1 = 8-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 195-196 °C, M+

561.30.

43. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R4, R5 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H; A = ~(CH2)₂-; W = (-) ; n = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 189-191 °C, M+

515.30.

44. Példa

X = 6-CH3O; X¹, X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH3O; és Y² = H; Op.: 212-215 °C, M+ 531,00.

45. Példa

X = 6-CH3O; X¹, X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-C1; Y¹ és Y²= H; Op.: 221-223 °C; M+ 505,20.

46. Példa

X = 6-CH3O; X¹, X² = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O; γΐ = 4-CH₃O; és Y² = H; Op.: 206-208 °C; M+ 531,20.

47. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -CH(CH3)CH₂CH₂-; W = (-); η = 0; Y, Y¹, Y² =H; Op.: 198-200 °C, M+ 529,00.

48. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂~; W = (-); η = 0; Y = 4-CH3O; yl és Y² = H; Op.: 155,156 °C, M+

49. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -CH2-; W = (-); η = 0; Y, Y¹, Y² = H; Op.: 169-171 °C; M+ 487,00.

50. Példa

X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O;

Υ¹ = 4-CH3O; Υ² = Η; Ορ.: 112-114 °C, Μ+ 537,3.

51. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = Η, R, R4, R5 = Η; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = Η; A = “(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 4-F; Y¹és Y² = H; Op.: 225-227 °C, M+ 519,30.

52. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R₅ = H; R₄ = C₂H₅; Q =

6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -CH₂-; W = (-); η = 0; Y = 4-C₂H₅O; Y¹ és Y² = H; Op.: 201-203 °C, M+ 545,40.

53. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R5 = H; R4 = C2H5; Q, Q¹, Q² = H; A = -CH2-; W = (-); η = 0; Y = 4-C₂HO-; Y¹ és Y² = H; Op.: 167-168 °C, M+ 485,30.

54. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 4-OH; Y¹és Y² = H; Op.: 151-153 °C, M+ 517,30.

55. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-NO2, Q¹, Q² = H; A = -(CH2)2-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH₃O; Y* = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 212-214 °C, M+ 546,30.

56. Példa

X, X¹ = Η; X² = 8-CH3O; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-CH3O; γΐ = 3-CH₃O; és Y² = H; Op.: 90-92 °C (szabad bázis), M+ 531,30.

57. Példa

X = 6-CH3O; X¹, X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 730

-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-) ; η = 0; Y = 2-C1; Y¹ és Y² = H; Op.: 212-214 °C, M+ 489,00.

58. Példa

X =	= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R₅ = H; Q = 6-CH3O;
Q¹, Q² =	' H; A = -(CH₂)₂-; w = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O; γΐ = 4-

-CH₃O; és Y² = H; Op.: 160-162 °C; M+ 531,00.

59. Példa

X =	= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R₅ = H; Q = 5-CH₃O;
Q¹, Q² =	= H; A = -(CH₂)₂-_; W = (-) ; n = 0; Y = 3-CH₃O; γΐ = 4-

-CH₃O; és Y² = H; Op.: 197-198,5 °C, M+ 531,00.

60. Példa

X =	= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R₅ = H; Q = 6-CH₃O;

Q¹ = 8-CH3O, Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-) ; η = 0; Y = 3-CH₃O;

Y¹ = 4-CH₃O; és Y² = H; Op.: 146-149 °C, M+ 561,30.

61. Példa

X =	= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R₅ = H; Q = 7-C1;
Q¹, Q² =	= H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O; γΐ = 4-

-CH₃O; és Y² = H; Op.: 190-193 °C, M+ 535,00.

62. Példa

X =	= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R₄, R₅ = H; Q = 5-CH₃O;
Q¹, Q² --	= H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-CH3O; Y¹ = 3-

-CH₃O; és Y² = H; Op.: 199-200 °C, M+ 531,00.

63. Példa

X =	= 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R₄, R₅ = H; Q = 5-CH₃O;
Q¹, Q² =	= H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 2-C1, Y¹ és Y² =

H; Op.: 210-211 °C; M+ 505,30.

···:

64. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R = C₂H₅O; R₄, R₅ = H;

Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; A = -(CH₂)₂~; W = (-); n = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op. : 138-140 °C, M+ 635,00.

65. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R = CH₃O; R₄, R₅ = H;

Q = 7-CH3O; Q1 = 8-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); n = 0;

Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 178-180 °C, M+ 591,50.

66. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R = C₂H₅O-, R₄, R₅ = H;

Q = 6-CH3O; Ql, Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH3O; Y³· = 4-CH3O; és Y² = H; Op. : 86-88 °C; M+ 575,40.

67. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R = C₂H₅O-, R₄, R₅ = H;

Q = 7-CH3O; Q¹ = 8-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); n = 0;

Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 168-169 °C, M+ 605,40.

68. Példa

X = Η; X¹ = 7-CH3O; X² = 8-CH3O; R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 138-140 °C, M+ 561,40.

69. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; A = -(CH2)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH3O; Y¹ = 4-CH3O; és Y² = H; Op.: 157-158 °C, M+ 591,30.

70. Példa

X = Η; X¹ = 7-CH3O; X² = 8-CH3O; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

- 32 Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; A = -(CH₂)₂-; W = (-) ; n = 0; Y = 3-CH₃O;

Y¹ = 4-CH₃O; és Y² = H; Op. : 147,5-151 °C; M+ 561,40.

71. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H, R, R4, R₅ = H; Q, Q¹, Q²

H; A = -(CH₂)₂-; W = (-); η = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-OH; és Y²

H; Op.: 169-171,5 °C. M+ 487,20.

72-106. Példák

Az 1. példa szerint a megfelelő kiindulási anyagokból általában hidroklorid-só formájában a következő vegyületeket állítjuk elő:

(IB) általános képletű vegyületek

72. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;

R₃NR₄ =

0p.: 181-182 °C

M+ 452,20.

73. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;

r₃nr₄ =

CHCH₂CH₂NH- °P-^{: 224-225}

M+ 531,20.

°C

74. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH₃O;

Q² = H;

- 33 r₃nr₄

chch₂ch₂nh-^Op’^{: 226-229}

M+ 531,20.

75. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; Q² = H;

CH₃O

R3NR4 = ch₃o

X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 181-183 °C

M+ 572,30.

76. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;

R3NR4

ch₃o ch₃o^a<A^\

Op.: 154-156 °C

M+ 512,10.

77. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

R3NR4 =

Op.: 145,5-148 °C

M+ 527,00.

78. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃CH₂CH₂O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ =

-CH3O; Q² = H;

734

Op.: 170-171 °C

M+ 573,20.

79. Példa

X = 6-C₂H₅O; X¹ = 7-C2H5O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H;

r₃nr₄ =

Op.: 196-200 °C

M+ 573,20.

80. Példa

X1 = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH₃O;

R₃NR₄ =

M+ 540,00.

Op.: 233-235 °C

81. Példa

X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH₃O;

R₃NR₄ =

Op.: 133-135,5 °C

M+ 555,00.

82. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

- 35 Q² = Η;

	(CH_)-NH s___/ ^{2 2}
R3NR4 = r 1	O
CH₃O'^-^x'	H

Op.: 225-227 °C

M+ 570,20.

83. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7

CH₃O;

Q² = H;

R3NR4 =

Op.: 200-221 °C (bomlik)

M+ 571,00.

84. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7 Q² = H;

CH3O;

Op.: 186,5-188 °C (szabad bázis)

M+ 502,20.

85. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7

CH3O;

Q² = H;

Op.: 202,5-204 °C

R3NR4

M+ 513,20.

86. Példa

X, X¹, X² = Η; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

···: .χ ··*» ···» * · · · » V

Op.: 158-159 °C (szabad bázis)

M+ 484,53.

87. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² =

CH3O; Q² = H;

88. Példa

X, X¹, X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹

CH₃O

8-CH3O; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7

Op.: 214-217 °C

M+ 574,30.

= 7-CH3O; Q² = H;

Op.: 148-150 °C (szabad bázis)

M+ 512,2.

89. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

R3NR4 =

Op.: 163-167 °C

M+ 587,30.

90. Példa

- 37 X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = -CH3O; Q² = H;

H;

= 6-CH3O; Q¹ = 7R3NR4 =

chch₂ch₂nh

Op.: 134-136,5 °C

M+ 577,40

91. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² =

H;

= 6-CH3O; Q¹ =

7-CH30; q² = h;

R3NR4 =

CHCH-NH *

OCH

Op.: 211-213

M+ 591,20 °C

92. Példa

X = 6-CH3O; X¹ =

7-CH3O; X² =

H;

= 6-CH3O; Q¹ =

7-CH3O; Q² = H;

R3NR4 =

Op.: 214-216

M+ 591,30 °C

93. Példa

X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

Op.: 192-194 °C ch₂nh

M+ 499,20.

94. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;

- 38 R₃NR₄ =

C₂H₅OCON ··-« .: ·· ·«·· .... .···»· · · . · · · · · • · ·»···» <

Op.: 155-156 °C

M+ 478,00.

95. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;

^R3^NR4 =

Op.: 225-235 °C

M+ 500,00.

96. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

r₃nr₄ - c₂h₅o(ch₂)₂nh

Op.: 185-186 °C

M+

97. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

R₃NR₄ =

Op.: 240-242 °C

M+ 560,00

98. Példa

Η;

Q² = η;

r₃nr₄ =

99. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q² = H;

R₃NR₄ =

OH och₂chch₂nh ^CH3

100. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q² = H;

R₃NR₄ = CH^SO₂N

C*í 2

101· Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 238,5-240 °C

M+ 545,00

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 232-233 °C

M+ 561,00

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 229-230 °C

M+ 572,00

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 165-168 °C (bomlik)

M+ 628,00

102. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = Η

R3NR4 =

103. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² =

Q2 =

104. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H Q² = H;

R3NR4 =

-CON(CH₂)₂NH ch₃

105. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H Q² = H;

?^H ΛΛ

R₃NR₄= (CH^CCH.OCON^yQ, Q¹, Q² = H;

Op.: 206-210 °C

M+ 469,30.

Q = H; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 200-202 °C

M+ 591,00.

; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

M+ 548,30 ; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O;

Op.: 168-170 °C

M+ 582,30.

106. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H;

R3NR4 = (CH₃OCH₂CH₂)2)N- Op.: °C

M+ 513,00.

107. Példa

2-(3,4-Dimetoxi-fenetil-amino)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepi-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid (Is X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; RiR₂N = 2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazep-2-il;

R₃ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂-; és R₄ = H)

A. 2-Klór-4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzazep-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin

1,0 g 2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin, 1,76 g 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolin és 1 g trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogénáramban 3 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk még 290 mg benzazepint és 48 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és a szerves oldatot egymásután 3 x 75 ml 1 n sósavval, 2 x 75 ml vízzel, 2 x 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 x 75 ml vízzel és 1 x 75 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva 2,15 g ha formájú anyagot kapunk. A maradékot visszafolyató hűtő alatt metanollal kezeljük és jégszekrényben hűtjük. A kapott szilárd anyagot le42 szűrjük és szárítjuk. 1,84 g terméket kapunk. Kis mennyiségű mintát metanolból átkristályosítunk, olvadáspont: 164-165 °C.

B. 2-(3,4-Dimetoxi-fenetil-amino)-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzazep-2-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid

1,109 g 107A példa szerinti terméket 543 mg 3,4-dimetoxi-fenetil-amint és 387 mg diizopropil-etil-amint 1,1 g etoxi-etoxi-etanolban keverünk nitrogénben 170 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékleten lehűtjük és 5 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot nyomás nélkül 60 g szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk és 15 frakciót gyűjtünk. A 3-6-os frakciókat egyesítjük, és az eluálást nyomás alatt folytatjuk 2 % metanol-metilén-klorid eleggyel, és 14 frakciót gyűjtünk. A 8-12 frakciót egyesítjük, bepároljuk, a kapott olajat feloldjuk 6 ml 1 n sósav metanolos elegyében. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, 679 mg terméket kapunk, amely 226-228 °C hőmérsékleten olvad. A 3-6 frakciókat ugyanilyen eljárással kezelve 170 mg hidroklorid-sót kapunk.

Elemanalízis a C3QH34N4O4*HC1 képletre számítva: Számított: C%=65,4, H % = 10,2, N % = 6,4; Talált: C % = 65,3 , H % = 10,1, N % = 6,5.

108-138. példa

A 107. példa szerint járunk el, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az (IC) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

X = 6-CH3O; x¹ = 7-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q²

R3NR4 = = H; m = 0; p

109. Példa

0;

108. Példa

X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH3O;

= 1;

Op.: 205-206 °C

M+ 531,20.

X² = H; R, R₅ = H; Q, Q¹ = H;

R3R4N = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)2^nh Op. : 187-188 °C

M+ 531,0.

110. Példa

X = 6-CH3O; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂NH Op.: 156-157 °C

M+ 489,0.

111. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 5-CH3O; Q¹ = 6-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 175-177 °C

M+ 561,1.

112. Példa

X = 6-C1; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂NH Op.: 241-242 °C

M+ 509,03.

♦ **·*· · · • · · · » · » · ·

113. Példa

X = 5-C1; X¹, X² = H; R, R₅ = H; -CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2-ClC₆H₄(CH₂)2^NH

114. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q¹ = 6-CH3O; Q² = H; R, R5 = H; m= 0; R3R4N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

115. Példa

X = 5-C1; X¹, X² = H; R, R₅ = H; -CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

116. Példa

X = 5-C1; X¹, X² = H; R, R₅ = H; -CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2,3-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

117. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q² = 8-CH3O; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2,3-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7Op.: 166-167 °C

M+ 509,0.

Q = 5-CH3O;

p = i;

Op.: 209 °C

M+ 561,27.

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7Op.: 106-107 °C

M+ 535,3.

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7Op.: 200-202 °C

M+ 535,20.

R, R₅ = H; Q1 = 7-CH3O;

Op.: 194,5-195,5 °C

M+ 561,0.

745

118. Példa

X = 5-C1; X¹, X² = H; R, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = -CH3O; Q²=H;m=O;p=l;

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op. : 197-198

M+ 531,4.

119. Példa

X = 6-C1; X¹, X² = H; R, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = -CH3O; Q² = H; m = Ο; p = 1;

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op. : 214-215

M+ 535,40.

120. Példa

X = 5-C1; X¹, X² = H; R, R5 = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = -CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op. : 178-179

M+ 531,40.

’C

7°C

7’C

121. Példa

R₃R₄N = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂NH Op.: 178-179

M+ 505,3.

122. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R5 = H; Q = 6 Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; p = 1;

7°C ch₃O;

Op.: 216-217 ’C (szabad bázis)

M+ 687,0.

R₃R₄N = 2-1-4,5-(CH₃O)₂C₆H₂(CH₂)₂NH

123. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = q1 = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; m = 0; p R3R4N = 2-CIC5H4(CH₂)2NH

124. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = Q = 6-F; Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1; R3R4N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

125. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = Q² = 7-CH₃; m = 0; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

126. Példa

X = 6-CH₃0; X¹ = 7-CH3O; X² = m = 0; p = 1;

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

127. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = m = 1; p = 1;

R₃R₄N = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂NH

H; R, R₅ = H; Q = H;

= 1;

Op.; 197-198 °C

M+ 547,1.

H; R = CH3O; R₅ = H;

Op.: 215-217 °C

M+ 548,6

H; R, R₅ = H; Q, Q¹ = H;

Op.: 182-183 °C

M+ 515,3.

H; R, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H;

Op.: 222-223 °C

M+ 515,3.

H; R, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H;

Op.: 218-219 °C

M+ 489,2.

·« *··· ···· r « · · • · 4 ·

128. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R4R4N = 3,4,5-(CH3O)₃C₆H₂(CH₂)₂NH Op.: 142-150 °C

M+ 591,4.

129. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = H; R₅ = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃CH₂; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0,

P = 1;

R3R4N = 2-CIC5H4(CH₂)₂NH Op.: 234-235 °C

M+ 671,2.

130. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0,

P = 1;

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 144-145 °C

M+ 697,3.

131. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = CH3O; R₅ = H;

Q, Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1;

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 120-123 °C

M+ 531,2.

132. Példa

X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = CH3O; R₅ = H;

Q, Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1;

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 206-208 °C

M+ 531,6.

133. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; χ2 = H; R, R₅ = Η;

Q, Q¹, Q² = H; m = 1; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)2NH Op.: 217-219 ’C

M+ 515,5.

134. Példa

X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q² = H;

Q¹ = 7-NH₂; m = 1; p = 1;

R3R4N « 3,4-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 213-217 ’C (szabad bázis)

M+ 530,2.

135. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 208-209 °C

M+ 711,4.

136. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Q = H;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; m = 0; p = 1;

R3R4N = 3,4-(CH3O)₂C₆H₃CH(CH3O)(CH₂)₂NH Op.: 159-161 °C (szabad bázis)

M+ 621,4.

137. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 5-OH; Q¹ =

6-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;

R3R4N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH Op.: 190-200 ’C

M+ 547,0.

13Θ. Példa
X = 6-CH3O; xi = 7-CH3O; X² = H; R,	R₅ = H; Q = 6-CH3O;
Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;
R₃R₄N = 2-Br-4,5-(CH₃O)₂CgH₂(CH₂)2NH	Op.: 176-179 °C
	M+ 641,0.
139. Példa
X = 5-CH3; X¹, X² = H; R, R5 = H; Q	= 6-CH3O;
Q1 = 7-CH3O; Q² = H; m = 0; p = 1;
R₃R₄N = 2,3-(CH3O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH	Op.: 141-142 °C
	M+ 515,0.

140-147. Példa

A 107. példa alkalmazásával a megfelelő kiindulási anyagokból kapjuk a következő (I) általános képletű vegyületeket:

140. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R^R₂N =

Op.: 204-207 ’C

M+ 545,2.

141. Példa

X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H; R_XR₂N =

= 2,4-(CH₃O)₂CgH₃CH₂NH;

Op.: 117-119 °C (szabad bázis)

M+ 527,0.

142. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R_XR₂N =

R₃R₄N = 2_/4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂NH;

Op.: 146-147 °C (szabad bázis) M+ 621,4.

143. Példa

X, X¹, X² = H, RjR₂N = C₆H_X1NH-;

R₄R₅N = C₆H_XXNH; Op.: 162-165 °C (szabad bázis) M+ 325,0.

144. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R]R₂N =

Op.: 215-217 °C (szabad bázis) M+ 591,0.

145. Példa

X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; R_XR₂N =

O'CHjo/A-.· R₃R₄N - CHjCON^J·-’

Op.: 220 °C

M+ 507,0.

146. Példa

X = 6-N(CH₃)₂; x¹, x^{2 3 4} = H; RjR₂N =

CH-jO

CH₃O

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH;

Op.: 193,5-194,5 °C

M+ 544,3.

147. Példa

= 7-CH₃O; X² = H; RxR₂N =

OCH

f

Op.: 156-158 °C

M+ 579,3.

A Intermedier előállítási példa

Az 1A. példa eljárásából a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi (II) általános képletű intermediereket állítjuk elő:

1. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; op.: 120-121 °C.

2. számú vegyület: X = 6-C₂H5O; X¹ = 7-C₂H5O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; op.: 161-162 °C.

3. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q, Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 169-171 °C.

4. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 183-186 °C.

5. számú vegyület: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 126-126,5 °C.

6. számú vegyület: X == 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = 8-CH3O; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op. : 130-131 °C.

7. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH3O; Q² = H;

R₅ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂; R = H; m.p. 154-156,5 °C.

8. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R, R₅ = H; Op.: 162-163 °C.

9. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹, X² = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R5 = H; Op.: 132-134 °C.

10. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹, X² = H; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 133-135 ’C.

11. számú vegyület: X, X¹, X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R5 = H; Op.: 130-131 °C.

12. számú vegyület: X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R5 = H; Op.: 219-220 °C.

13. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q,

Q² = H; Q¹ = 7-NO₂; R, R₅ = H; Op.: 210-212 °C.

14. számú vegyület: X, X¹ = Η; X² = 8-CH3O; Q = 6-CH3O;

Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op. : 147-149 °C.

15. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹· = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹, Q² = H; R, R5 = H; Op.: 181-184 °C.

16. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q = 5-CH3O; Q¹ = 6-CH3O; Q² = 7-CH3O; R, R₅ = H; Op.: 152-153 °C.

17. számú vegyület: X = 6-CH3O; X³- = 7-CH3O; X² = Η;

Q = 5-CH3O; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 144,5-146 °C.

18. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 7-NH₂; Q¹, Q² = H; R, R5 = H; Op.: 123-126 °C.

19. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 7-C1; Ql, Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 187-189 °C.

20. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R = C2H₅O; R₅ = H; Op.: 150-153 °C.

21. számú vegyület: X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R = CH3O; R₅ = H;

Op.: 138-140 °C.

22. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Ql, Q² = H; R = C₂H₅O; R₅ = H; Op.: 140-142 °C.

23. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R = C₂H₅O; R₅ = H; Op.: 161-164 °C.

24. számú vegyület: X = 6-CH3O; χΐ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹ = H; Q² = 8-CH3O; R, R5 = H; Op. : 159-161 °C.

25. számú vegyület: X = Η; X¹ = 7-CH3O; X² = 8-CH3O;

Ql = 6-CH3O; Q² = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 143-143,5 °C.

26. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R, R₅ = H; Op.: 152-153 ’C.

27. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q = 7-CH3O; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 169-170 °C.

28. számú vegyület: X = 5-C1; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ =

7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 161-162 °C.

29. számú vegyület: X = 6-C1; X¹, X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹ =

7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op. : 144-145 °C.

30. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 5-CH3O; Q¹ = 6-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op. : 138,5-139 °C.

31. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 5-OH; Q¹ = 6-CH3O; Q² = H; R, R5 = H; Op.: 221-223 °C.

32. számú vegyület: X = 5-CH₃O; X¹, X² = H; Q = 6-CH3O; Q¹= 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; Op.: 174-175 °C.

33. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = H; Q¹ = 7-CH3O; Q² = 8-CH3O; R = CH₃O; R₅ = H;

Op.: 138-140 °C.

34. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q, Q¹ = H; Q² = 8-CH3O; R, R₅ = H; Op.: 204-205 °C.

35. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q, Q¹, Q² = H; R = CH3O; R₅ = H; Op.: 162-165 °C.

36. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Op.: 155-157 °C.

37. számú vegyület: X = 6-N(0113)3; ^χ2 ~

Q = 6-CH3O; Q¹ = 7-CH3O; Q² = H; R, R₅ = H; amorf.

38. számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH3O; X² = H;

Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Op. : 195-197 °C.

B. Intermedier előállítási példa

Az 1A. példa szerinti eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket:

39.

számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹

7-CH3O; X² = H;

R_XR₂N =

40.

számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹

R_XR₂N =

41.

számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹

Op.; 241-243 °C.

7-CH3O; X² = H;

Op.: 91-94 °C.

7-CH3O; X² = H;

.

R_XR₂N =

45.

R_XR₂N =

42.

R_XR₂N =

6-CH3O;

χΐ

Op.: 149-150 °C.

7-CH3O; X² = H;

számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹

7-CH3O; X² = H;

R_XR₂N =

44.

6-CH3O;

X1

Op.; 174-176 °C.

7-CH3O; X² = H;

számú vegyület: X = 6-CH3O; X¹

Op.: 300 °C.

7-CH3O; X² = H;

£H₂NH

Op.: 115-119 °C.

I

46. számú vegyület: X, X¹, X² = H, RiR₂N ^{= C}6^H11^NH'

Op.: 85-89 °C.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, ahol

X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, jód-, brómatom, nitrocsoport, klór- vagy fluoratom, metiltio-, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-szulfinil-, amino-metil-, (CH3)2S⁺, 3-7 szénatomos dialkil-amino-metil-csoport, hidroxi-metil-, morfolino-, tiomorfolino-, benzoil-amino-, szubsztituált benzoil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet azido-, metoxi- vagy metilcsoport, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 4-metil-piperazino-, piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, 2-6 szénatomos dialkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

X és X¹ együtt jelenthet etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,

Rl és R₂ együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, képezhet (a) (a) képletű csoportot, ahol Q jelentése hidrogénatom, ···: .i .··. *··ι ···:

• · · · · · «· ·····«·

1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, bróm-, jód-, klór- vagy fluoratom, nitro-, morfolino-, amino- vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, Q¹ jelentése hidrogénatom, fluor-, klói- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q¹ és Q² együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 0-2, p értéke 1-2, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó dialkoxi-benzil-csoport, R és R5 együtt 1-3 szénatomos alkiléncsoportot képezhet;

R3 jelentése (a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (b) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (c) (c) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol n értéke

1 vagy 0, W jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegy• «4« értékvonal, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, dimetil-amino- vagy amino-csoport, Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klór- vagy fluoratom, hidroxil- vagy benziloxi-csoport, Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Y és Y¹együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;

(d) (d) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy C₆H₅(CH2)t° általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és t jelentése 1 vagy 0, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képez, (e) 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó piridil-alkil-csoport, (f) 1-3 szénatomos alkoxicsoportot és 2 - 3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, (g) (e) általános képletű indolil-alkil-csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (h) (f) képletű tetrahidro-naftalin-csoport, ahol A jelen- • 4 «··· ···· • · ♦ · • · · «

R₄ tése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és q3 és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxicsoportot képez;

jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos általános képletű és R₃ és R₄ együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, (a) (j) képletű tetrahidro-izokinolinil-csoportot képez, ahol Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, (b) (k) képletű piperidino-csoport, ahol Rg jelentése benzilesöpört vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó alkoxi-, alkilén-oxi-csoport, ahol az alkilén 2-3 szénatomos, vagy

Rg

I r₉so₂náltalános képletű alkil-szulfonamid-csoport, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) 3-metil-3-fenil-piperidino-csoport vagy (d) (1) képletű piperazino-csoport, ahol R^q jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, hidroxi-alkoxi-karbonil-csoport, amely 3-6 szénatomos, furoxil-, benzoxazol-2-il-, pirimid-2-il- vagy benzodioxán-2-il-karbonilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, bróm- vagy jódatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-tio-, 2-6 szénatomos diaikilamino-csoport, fluor- vagy klóratom, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₃ jelentése (c) általános képletű csoport, ahol W jelentése vegyértékvonal, n értéke 1 és A jelentése 1-3 szénato62 mos alkiléncsoport, vagy W jelentése vegyértékvonal, n értéke 0 és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil- vagy aminocsoport, Y^x jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos aikoxicsoport, klórvagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport; Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikoxicsoport, akkor R₄ nem lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és azzal a további megkötéssel, hogy az (I) általános képletű vegyület nem lehet 4-(dietil-amino)-6,7-dimetoxi-2-[(2-fenil-etil)-amino]-kinazolin vagy 4-(dietil-amino)-6,7-dimetoxi-2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-kinazolin; vagy továbbá ha X, X¹ és X² jelentése hidrogénatom vagy

X és X¹ jelentése hidrogénatom és X² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

X és X² jelentése hidrogénatom és X¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, jód-, bróm-, klór- vagy fluoratom, vagy X¹ és X² jelentése hidrogénatom és X jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, jód-, bróm-, klór- vagy fluoratom,

R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, oktahidro-izoindol-2-il- vagy dekahidro-izokinol-2-il-csoportot képez, és

R₃ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor

R₄ nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, nem képezhet piperazin-l-il-csoportot.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, R3 és R2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) általános képletű csoportot képez, ahol Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0, R3 jelentése (c) képletű aril-alkil-csoport, ahol Y¹ és Y² jelentése metoxicsoport, n értéke 0, W jelentése vegyértékvonal, A jelentése etiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 5-hidroxi-csoport, Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 2-metoxi-csoport és Y² jelentése 3-metoxi-csoport.

4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-csoport, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 7metoxi-csoport, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxiés Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

5. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 7-metoxi-, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 2-metoxi-, Y² jelentése 3-

-metoxi-csoport.

6. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q² jelentése hidrogénatom, Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Y jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi-csoport, Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

7. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 5-metoxi-, Q¹ jelentése 6-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxi- és Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

8. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése 2-brómatom, Y¹ jelentése 4-metoxi-, Y² jelentése 5-metoxi-csoport.

9. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y³· jelentése 3-metoxi- és Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

10. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q² jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, Y¹ jelentése 3-metoxi- és Y² jelentése 4-metoxi-csoport.

11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X³· és X² je- lentése hidrogénatom, és R₂ jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, (a) képletű csoportot képez, ahol Q és Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1 és m értéke 0, R3 jelentése (c) képletű csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, n étéke 0, W vegyértékvonal és A jelentése etiléncsoport, R₄ jelentése hidrogénatom.

12. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 5-metoxi-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Y jelentése 2-klór- és Y¹ jelentése hidrogénatom.

13. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése

5- klóratom, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Y jelentése 2-klór és Y¹ jelentése hidrogénatom.

14. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 5-metil-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

15. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése

6- dimetil-amino-csoport, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-, Y jelentése 3-metoxi- és γΐ jelentése 4-metoxi-csoport.

16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, R^ és R₂ jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q² jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1-2, R3 jelentése (c) képletű aril-alkil-csoport, ahol Y és Y¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Y² jelentése hidrogénatom, n értéke 0, W jelentése vegyértékvonal és A jelentése etiléncsoport, R4 jelentése hidrogénatom.

17. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q¹ jelentése hidrogénatom, p értéke 1, R jelentése metoxi-csoport, m értéke 0, Y jelentése 2-metoxi- és Y¹ jelentése 3-metoxi-csoport.

18. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q és Q¹ jelentése hidrogénatom, p értéke 2, R jelentése hidrogénatom, m értéke 0, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

19. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 7-amino-csoport, Q¹ jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, m értéke 0, p értéke 1, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése

4-metoxi-csoport.

20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q és Q¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom, R és R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0 és R3 jelentése (b) aril-alkil-csoport, ahol Q és Q³ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése metoxicsoport, n értéke 1, A jelentése metiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom.

21. A 20. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 7-metoxi-csoport, Q¹ jelentése 8-metoxi-csoport, Q³ jelentése 2-metoxi- és

Q⁴ jelentése 3-metoxi-csoport.

22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X és X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, Rx és R2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (a) képletű csoportot képez, ahol Q¹ és Q²jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0, R3 jelentése (d) képletű aralkilcsosport, ahol Q³és Q⁴ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése metoxicsoport, n értéke 1, A jelentése metiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom.

23. A 22. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése 6-metoxi-, X¹ jelentése 7-metoxi-csoport, Q jelentése 6-fluoratom, R jelentése metoxicsoport, Q³ jelentése

2-metoxi-csoport és Q⁴ jelentése 3-metoxi-csoport.

24. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, Rx és R2 aq nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (a) képletű csoportot képez, ahol Q és Q¹ 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport, Q² jelentése hidrogénatom, p értéke 1, m értéke 0, R3 jelentése (c) általános képletű aralkilcsoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, n értéke 0, W vegyértékvonal, A jelentése etiléncsoport és R4 jelentése hidrogénatom.

25. A 24. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése 6-klóratom, X¹ jelentése 7-metoxi-, Q jelentése 6-metoxi-, Q¹ jelentése 7-metoxi-csoport, R és R5 jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metoxi- és Y¹ jelentése 4-metoxi-csoport.

26. Eljárás emlősökben P-glikoprotein gátlására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek P-glikoprotein gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adagolunk.

27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős rákban szenvedő ember, és a vegyületet más rákgátló hatásos mennyiségű kemoterápiás szerrel együtt, előtte vagy utána adagoljuk.

28. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet P-glikoprotein gátló mennyiségben tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval és adott esetben rákellenes hatású kemoterápiás szerrel együtt.

29. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben

X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, jód-, brómatom, nitrocsoport, klór- vagy fluoratom, metiltio-, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-szulfinil-, amino-metil-, (CH3)₂S⁺, 3-7 szénatomos dialkil-amino-metil-csoport, hidroxi-metil-, morfolino-, tiomorfolino-, benzoil-amino-, szubsztituált benzoil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet azidő-, metoxi- vagy metilcsoport, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 4-metil-piperazino-, piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, 2-6 szénatomos dialkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

X és X³· együtt jelenthet etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi- • · ♦·* · ···· ♦ · · · • · « ·

-csoportot;

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkil 2-3 szénatomos, vagy benzodioxán-2-il-metil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benz ilesöpört,

R1 és R₂ együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, képezhet (a) (a) képletű csoportot, ahol Q jelentése hidrogénatom,

(b) 1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbol-2-il-csoport vagy (c) (b) képletű piperidino-csoport, ahol R5 jelentése piridil-metoxi- vagy alkoxi-alkilén-oxi-csoport, ahol • ·· · e · *·«· «··· » « · · az alkoxicsoport 1-3 szénatomos és az alkilén 2-3 szénatomos, vagy benzoxazol-2-il-metil-csoport, (d) oktahidro-izoindol-2-il-csoport, vagy (e) dekahidro-izokinol-2-il-csoport;

R₃ jelentése (a) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (b) benzodioxán-2-il-metil-csoport, (c) (c) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol n értéke

1 vagy 0, W jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, dimetil-amino- vagy amino-csoport, γΐ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klór- vagy fluoratom, hidroxil- vagy benziloxi-csoport, Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Y és Y¹együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;

(d) (d) általános képletű aril-alkil-csoport, ahol R₇ jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy CgH5(CH2)t° általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és t jelentése 1 vagy 0, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot képez, (e) 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó piridil-

-alkil-csoport, (f) 1-3 szénatomos alkoxicsoportot és 2 - 3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, (g) (e) általános képletű indolil-alkil-csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (h) (f) képletű tetrahidro-naftalin-csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikoxicsoport, és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxicsoportot képez;

(i) (g) képletű aril-alkanol, ahol W jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vegyértékvonal és Q³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikoxicsoport, (j) 2,3-dihidro-2-hidroxi-indén-l-il-csoport, (k) (h) képletű aril-cikloalkil-csoport, ahol

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q³ és Q⁴hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikoxicsoport, és Q³és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (l) (i) képletű indén-csoport, ahol Q³ és Q⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez, (m) naftilcsoport vagy

R₄ (η) l-metil-pirrol-2-il-csoport;

jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos általános képletű és R₃ és R4 együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, (^a) (j) képletű tetrahidro-izokinolinil-csoportot képez, ahol Q³ és Q⁴ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Q³ és Q⁴ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, (b) (k) képletű piperidino-csoport, ahol R3 jelentése benzilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó alkoxi-, alkilén-oxi-csoport, ahol az alkilén 2-3 szénatomos, vagy

R₉

I

RgSO₂Náltalános képletű alkil-szulfonamid-csoport, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) 3-metil-3-fenil-piperidino-csoport vagy (d) (1) képletű piperazino-csoport, ahol R_Xq jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, hidroxi-alkoxi-karbonil-csoport, amely 3-6 szénatomos, furoxil-, benzoxazol-2-il-, pirimid-2-il- vagy benzodioxán-2-il-karbonil csoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha X és X¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, bróm- vagy jódatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport, metil-tio-, 2-6 szénatomos dialkilamino-csoport, fluor- vagy klóratom, X² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rx jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése (c) általános képletü csoport, ahol W jelentése vegyértékvonal, n értéke 1 és A jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy W jelentése vegyértékvonal, n értéke 0 és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil- vagy aminocsoport, Y¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klórvagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport; Y² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, akkor R4 nem lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet ahol Rx, R₂, X, X¹ és X² jelentése a fenti, R₃R4NH képletü aminnal reagáltatunk, ahol R₃ és R4 jelentése a fenti, inért oldószerben, amely 1 ekvivalens amin savmegkötőszert tartalmaz 100 - 200 °C hőmérsékleten.