[go: up one dir, main page]

HUT63607A - Process for diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral alpha-aminoaldehydes - Google Patents

Process for diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral alpha-aminoaldehydes Download PDF

Info

Publication number
HUT63607A
HUT63607A HU9203163A HU9203163A HUT63607A HU T63607 A HUT63607 A HU T63607A HU 9203163 A HU9203163 A HU 9203163A HU 9203163 A HU9203163 A HU 9203163A HU T63607 A HUT63607 A HU T63607A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
substituted
amino
Prior art date
Application number
HU9203163A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203163D0 (en
Inventor
Detlef Jacobi
Joachim-Heiner Jendralla
Bernhard Kammermeier
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9203163D0 publication Critical patent/HU9203163D0/hu
Publication of HUT63607A publication Critical patent/HUT63607A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése egy természetes vagy nem természetes a-aminosav oldallánca,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált peptid származék.
A KÖZZÉTÉTELI * PÉLDÁNY ' $
.· .· ·.«’ nDANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT. C
C..p/r
CoT H 7Cjcti
Képviselő:
Budapest
Eljárás homokirális α-amino-aldehidek diasztereoszelektlv reduktív Pinakol-kapcsolására
HOECHST AG., Frankfurt/Main, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG Feltalálók:
Dr. JACOBI Detlef, Ostfildern
Dr. JENDRALLA Joachim-Heiner, Frankfurt/Main
Dr. KAMMERMEIER Bernhard, Frankfurt/Main
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1992. 10. 06.
Elsőbbsége: 1991. 10. 07. (P 41 33 202^)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
75523-1023/SL • · » · « • ·« ··· ·
A találmány (I) általános képletű, optikailag tiszta, szimmetrikus vegyületek előállítására vonatkozik a csillaggal jelölt négy kiralitás-centrum egyidejű ellenőrzése közben.
A 0 402 646 számú európai szabadalmi leírás és D.J. Kempf és munkatársai: J. Med. Chem. 33. 2687 (1990) a fenti tipusu vegyületek előállítására ismerteti McMurry-reagens (TiC13/Zn(Cu)) jelenlétében. Ez a reduktív kapcsolási módszer nehezen elválasztható elegyet eredményez. Az idézett irodalmak szerint a három diasztereomer közel azonos mennyiségben és gyenge kitermeléssel képződik.
S.F. Pedersen és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 109, 3152 (1987) és 109. 6551 (1987) szerint niobium(III)-, illetve niobium(IV)-komplexek, igy NbC13/DME és NbC14/THF jelenlétében akirális aldehidek és akirális iminoaldehidek reduktív keresztbe kapcsolása során diasztereo szelektív syn-aminoaldehid szintetizálható, illetve iminoaldehidek reduktív kapcsolása során diasztereo szelektív syn-diaminok képződnek.
A találmány feladata egy egyszerű és szeteoszelektiv eljárás kidolgozása az említett (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely mentes az ismert eljárások hátrányaitól.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint enantiomerjei és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
RÍ jelentése egy természetes vagy nem természetes a-ami·« · ··
- 3 nosav oldallánca,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
a) hidrogénatom,
b) (II) általános képletű csoport, ahol
E, F és G jelentése egymástól függetlenül egy természetes vagy nem természetes aminosav, azaaminosav vagy iminosav, η, o és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, D jelentése -R4, valamint (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése bi) hidrogénatom, karboxilesöpört, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy merkaptocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, aminocsoporttal, adott esetben egy, kettő vagy három 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amidinocsoporttal, adott esetben egy vagy két benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy, kettő, három vagy négy 1-8 szén• · « · · • · ««··· · ·· · ·« ·· ·
- 4 atomos alkilcsoporttal szubsztituált guanidinocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkoxi-csoporttal, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal, hidroxil-amino-csoporttal, hidroxil-imino-csoporttal, szulfamoilcsoporttal, szulfocsoporttal, karboxamidocsoporttal, formilcsoporttal, hidrazonocsoporttal, iminocsoporttal, -CONR9R10 általános képletű csoporttal, valamint legfeljebb hat hidroxilcsoporttal, vagy legfeljebb öt 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet;
3-18 szénatomos mono-, bi- vagy triciklikus cikloalkilcsoport, cikloalkilrészében
3-18 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol a cikloalkilrész adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel • ·
- 5 igy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, karboxi-metoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkil-amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoporttal, amidinocsoporttal, hidroxilaminocsoporttal, hidroxiliminocsoporttal, hidrazonocsoporttal, iminocsoporttal, guanidinocsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfinil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, arilrészében 6-12 szénatomos és alkoxirészében 1-4 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal és tr i fluor-met i1-csoportta1 s zubs zt ituá1va lehet;
6-14 szénatomos arilcsoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport vagy aril6
részében 6-14 szénatomos és cikloalkilrészében 3-8 szénatomos aril-cikloalkilcsoport, ahol az arilcsoportok adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, formilcsoporttal, karboxamidocsoporttal, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-karbonil-csoporttal, nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, karboxi-metoxi-csoporttal, 1-7 szénatomos amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-7 szénatomos alkil-amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-7 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-metoxi-csoporttal, karbamoilcsoporttal, szulfamoilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-8 szénatomos szulfoalkilcsoporttal, 1-8 szénatomos • ·
- 7 guanidinoalkilcsoporttal és 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituálva lehetnek;
továbbá Hét csoport, 1-6 szénatomos Het-alkil-csoport, 3-8 szénatomos Het-cikloalkil-csoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkoxirészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-cikloalkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos Het-tio-alkil-csoport, 3-8 szénatomos Het-tio-cikloalkil-csoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-tio-cikloalkil-alkil-csoport, ahol Hét jelentése 5-7-tagu monociklikus vagy 8-10-tagu biciklikus gyürürendszer, amely adott esetben benzoanellált, aromás, részben vagy teljesen telitett lehet, amely heteroelemként egy, kettő, három, vagy négy különböző nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot, NO, SO vagy S02 csoportot tartalmazhat, és amely egy-hat hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, és amely adott esetben a 6-14 szénatomos árucsoportnál definiált módon és/vagy oxocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituálva lehet, vagy -NR9R10 • «4 ·«
- 8 általános képletű csoport; vagy b2) (VI) általános képletű csoport, ahol
R4a jelentése valamely R4 jelentésében megadott csoport,
W jelentése -C0-, -CS-, -0C0-, -SO2-, -S0-, -S-, -NHSO2-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- vagy -CO-V- képletű csoport, ahol
V jelentése összesen 1-10 aminosavat, iminosavat és/vagy azaaminosavat tartalmazó peptid, vagy
R4 és R8 a kapcsolódó atomokkal együtt
5-12-tagu mono- vagy biciklikus, telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, amely szénatomon kívül egy kénatomot tartalmazhat, amely adott esetben szulfoxiddá vagy szulfonná lehet oxidálva, b3) glikozilcsoport, előnyösen glükofuranozilcsoport vagy glükopiranozilcsoport, amely természetes aldotetrózokból, aldopentózokból, aldohexózokból, ketopentózokból, ketohexózokból, dezoxialdózokból, aminoaldózokból vagy oligoszacharidőkből, valamint ezek sztereoizomerjeiből vezethető le, vagy • ··
- 9 b4) amino védőcsoport.
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
R5 és R6 a kapcsolódó atomokkal együtt 5-12-tagu mono- vagy biciklikus, telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez,
R6 jelentése valamely R4 jelentésében a b^) pont alatt megadott csoport, továbbá hidroxilesöpört vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy
R6 és R7 a kapcsolódó atomokkal együtt 3-12-tagú ciklikus, telített vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, vagy
R6 és R8 a kapcsolódó atomokkal együtt 5-12-tagu mono- vagy biciklikus telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, amely szénatomon kívül egy kénatomot tartalmazhat, amely adott esetben szulfoxiddá vagy szulfonná lehet oxidálva, vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat, ahol a gyürürendszer adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos ♦··· * *4 Wtf «· ···· • · - « « • · ·· ··· ·
- 10 alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkoxirészében 1-4 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoportok az R4 definíciójában megadott módon szubsztituálva lehetnek; valamint
Hét csoport vagy 1-4 szénatomos Het-alkil-csoport, ahol
Hét jelentése az R4 definíciójában megadott, vagy
R9 és R10 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt monociklikus vagy biciklikus telitett, részben telítetlen vagy aromás gyürürendszert képeznek, amely a szénatom mellett egy vagy két további nitrogénatomot, egy kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat, és amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol az (I) általános képletű vegyület fő láncában egy vagy több -CONH- képletű amidcso11 port, -CH2NR11-, -ch2s-, -ch2o-, -och2-,
-CH2CH2-, cisz vagy transz -CH=CH-, -COCH2-,
-(OH)CH2-, -ch2so-, -ch2so2-, -C00-,
-P(0)(OR12)CH2- vagy -P(0)(OR12)NH- képletű csoporttal vagy -NHCO- képletű fordított polaritásai amidcsoporttal helyettesítve lehet, ahol és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , olymódon, hogy egy (VII) általános képletű homokirális a-aminoaldehidet, a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, NbC13/dimetoxi-etán-komplexszel (NbC13/DME) kezelünk, amelynek során egyidejűleg ellenőrizzük a négy kiralitás-centrumot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése Gly, Alá, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp, Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp, vagy Cha oldalánca, r2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
a) hidrogénatom,
b) (II) általános képletű csoport, ahol o és p értéke 0, n értéke 0 vagy 1,
E jelentése valamely fent megadott a-aminosav,
D jelentése -R4, valamint (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése
b]J hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, fluor- vagy klóratommal, aminocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkoxi-csoporttal, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituálva lehet;
6-14 szénatomos arilcsoport, arilrészé··· · ♦ · V · • · · · · · 4 ·
- 13 ben 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy ariloxirészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport, ahol az arilcsoportok adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy valamely fent említett alkil-szubsztituenssel szubsztituálva lehet, b2) (VI) általános képletű csoport, ahol R4a jelentése valamely R4 jelentésében a bjJ pontban definiált csoport, W jelentése -C0-, -0-C0-, -S02-, -S0-, -S-, -NHCO-, -CH(OH)- képletű csoport, b4) Fmoc, Z vagy Boc amino védőcsoport, R5 és R7 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése valamely R4 jelentésében megadott csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek SRRS-konfigurációval rendelkeznek (S-konfi• ♦ · · • ·
- 14 gurációju (VII) általános képletű aldehid alkalmazása esetén), illetve amelyek RSSR-konfigurációval rendelkeznek (R-konfigurációju (VII) általános képletű aldehid alkalmazása esetén).
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése Alá, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Tyr vagy Cha oldalánca,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
a) hidrogénatom, vagy
b) (II) általános képletű csoport, ahol o és p értéke 0, n értéke 0 vagy 1,
E jelentése Alá, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha vagy Tyr,
D jelentése -R4, valamint (IV) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése bi) hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, fenilmetilcsoport vagy naftilmetilcsoport, b2) (VI) általános képletű csoport, ahol R4a jelentése valamely R4 jelentésében a bi) pontban megadott csoport,
W jelentése -C0-, -0-C0-, -SO2-, -S0-,
-S-, -NHCO-, -CH(OH)- képletű csoport,
64) Fmoc, Z vagy Boc amino védőcsoport,
R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése valamely R4 jelentésében a bj) pont alatt megadott csoport.
További előnyös vegyületek a 0 428 849 számú európai szabadalmi leírás példáiban említett vegyületek.
Végül kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek SRRS-konfigurációval rendelkeznek, és előállíthatok S abszolút konfigurációjú (VII) általános képletű aldehidek alkalmazásával. Ez a kijelentés azzal a feltétellel igaz, hogy az R1 helyén álló csoport kisebb Cahn-Ingold-Prolog-prioritást mutat, mint a -CH(OH)-CH(OH)képletű csoport.
A királis a-aminosavak S- vagy R-formában fordulhatnak elő. Ezek a (VIII) általános képlettel ábrázolhatok, és csak az R1 helyén álló oldalláncban különböznek. Az előnyös α-aminosavakra példaként említhetők a hárombetűs kóddal megadott következő természetes és nem természetes a-aminosavak:
Aad, Abu, ABz, 2ABz, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Alá, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Azé, Azi, Bai, Aph, Can, Cha, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, lse, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, • · · ·
Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pse, Pya,
Pyr, Pza, Qin, Ros, Sár, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thy,
Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val , Nal , Tbg, Npg, r Chg 9
Thia, Cha (lásd Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és 2. kötet, Stuttgart, (1974)). Ha az egyes vegyületeknél nem adunk meg más jelölést, akkor az aminosav maradék rövidítése a konfiguráció megjelölése nélkül az L-formának felel meg, ami általában azonos az S-konfigurációval.
Iminosavként általában természetes vagy nem természetes aminosavak alkalmazhatók, amelyek aminocsoportja monoszubsztituálva van. Ebben az összefüggésben előnyösek az 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vegyületek. Alkalmazhatók továbbá a következő heterociklikus vegyületekből származó csoportok:
pírrólidin-2-karbonsav, piperidin-2-karbonsav,
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav, dekahidro-izokinolin-3-karbonsav, oktahidro- indol-2 -karbonsav, dekahidro-kinolin-2-kar bonsav, oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-karbonsav, 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, 2-azabiciklo[2.2.l]heptán-3-karbonsav, 2-azabiciklo[3.1.0]hexán-3-karbonsav, 2-azaspiro[4.4]nonán-3-karbonsav, 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karbonsav, • · ·
- 17 spiro[(biciklo[2.2.1]heptán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav] spiro[(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav], 2-azatriciklo[4.3.0.I6»9]dekán-3-karbonsav, dekahidro-ciklohepta[b]pirrol-2-karbonsav, dekahidro-ciklookta [ b] pirrol-2 -karbonsav, oktahidro-ciklopenta [ c] pirrol-2-kar bonsav, oktahidro-izoindol-l-karbonsav,
2,3,3a, 4,6a-hexahidro-ciklopenta[b] pirrol-2-karbonsav,
2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol-2-karbonsav, tetrahidro-t ia ζ ο1-4-karbonsav, izoxazolidin-3-karbonsav, pirazolidin-3-karbonsav, hidroxi-prolin-2-karbonsav, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, és amelyek az (a)-(z) képletekkel ábrázolhatok.
Azaaminosavként előnyösen alkalmazhatók azok a természetes vagy nem természetes aminosavak, amelyek -CHR-, illetve -CH2“ képletű része -NR-, illetve -NH- képletű csoporttal van helyettesítve.
Az alkalmazható szintézisek, elsősorban a nem természetes optikailag aktív α-amino- és iminosavak reakciójának áttekintése megtalálható R.M. Williams: Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford (1989) irodalomban.
A leírásban alkalmazott nomenklatúra az aminosavakkal kapcsolatban általános gyakorlatot követi, vagyis az aminocsoport az aminosavtól balra, a karboxilesöpört az amino18 savtól jobbra helyezkedik el. Ugyanez érvényes az iminosavakra és azaaminosavakra.
Az alkalmazható amino védőcsoportokat ismerteti R. Geier és W. König: The Peptides, 3. kötet, Protection of Funkcionál Groups in Peptide Synthesis, E.G. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York, (1981), elsősorban az idézett irodalom 7-46. oldala.
Az alkalmazható amino védőcsoportokra példaként említhetők a következők:
H-COCF3-CO0
II
II
CH3-CO-CH2-CO0
cich2-co0
II
Fór
Pia
Pht
Aca
Maleoj lesöpört
Cla
2-Nitrobenzoj lesöpört
- 19 ο
A DtS
V 0
Ciszteinsav Cys(O3H)
x^yCH,_0__/
X = H Z
2-CI 2Cz
4-CI 4Cz
4-Br 4Bz
3-CI 3Cz
4-NO2 4Nz
4-(C6H5-N = N)- Paz
4-(CH3O-C6H5-N = N)- Mpaz
4-CH3 Mez
4-CH3O Moz
4-CH3CO-O 4Acz
4-(HO)2B Dobz
2-CON(CH3)2 2-Dimet i lamino-terbonil-Z
2,4-di-CI 2,4-Dcz
3,4-di-CI 3,4-Dcz
3,5-di-OCH3 3,5-Dmoz
2-N02-4,5-di-OCH3 2N-3,5-Dmoz
Ο II
CH
SOjCHjCHf-O
Tsc
CH3-SO2-CH2-CH2-O-COMsc * V • · ι
Ph3P-CH2-CH2-O-COPec
CH3S-CH2-CH2-O-CO-
Fmoc
Mtc
Foc
Inc
Br-CH2-CH2-O-CO- Bee
l-CH2-CH2-O-CO- léc
ci3c-ch2-o-co- Tcc
h2c=ch-o-co- Voc
(ÍPr2)2-CH-O-CO- Dmc
Cpc
Ibc
o • 44
- 21 Cholesteryl-O-COPh2CH-O-COo
(CHJaO-COCH3-CH2-C(CH3)2-0-C0-
Ph-C(CH3)2-O-COPh-CA-CíCH-^-O-CO-
Coc
Doc
Dpc
Boc
Aoc
Adc
McBoc
Mch
Poc
Bpoc
Ddz
Mpc (CH3)2N-CH2-CH2-CPh2-O-CO(CHaJjN-CO-CHa-CHa-CÍCHJa-O-COPh-N = N-C6H4-C(CH3)2-O-CONC-CH2-C(CH3)2-O-CO-
(CH3)2N-O-COch3-c6h4-so2-nh-co-
Azc
Cyc
Tac
Nps
CH3-C6H4-SO2- Tozil
(X-C6H4-CH2-O)2-PO- Dbp
Ph2P(O)- Dpp
Ph2P(S)- Ppt
Ph3C- Tritil
Ph-CH = •
R-CO-CH=C(CH3)R = CH3 c6h5
Amv
Bmv
Dim
A The Peptides, Protection of Functional Groups in
Peptid Synthesis, Academic Press, New York, (1981) irodalomban felsorolt védőcsoportok közül az aminosavak, iminosavak, vagy azaaminosavak egyes funkciós csoportjainak megvédésére előnyösen alkalmazhatók a következő csoportok:
a) a guanidinocsoport vonatkozásában (például arginin) a 60-70. oldalon felsorolt csoportok;
b) az amino-nitrogén vonatkozásában (például lizin) a 7-49. oldalon felsorolt csoportok;
c) az imidazol-nitrogén vonatkozásában (például hisztidin) a 70-80. oldalon felsorolt csoportok;
d) a pirazolil-nitrogén vonatkozásában (például B-3-pirazolil-alanin) a 81-82. oldalon felsorolt csoportok ;
e) az indol-nitrogén vonatkozásában (például triptofán) a 82-84. oldalon felsorolt csoportok;
f) a karboxilesöpört vonatkozásában (például aszparaginsav) a 102-132. oldalon felsorolt csoportok;
g) a szulfhidrlcsoport vonatkozásában (például cisztein) a 137-169. oldalon felsorolt csoportok;
h) a hidroxilcsoport vonatkozásában (például szerin, treonin, tirozin) a 170-201. oldalon felsorolt csoportok ;
i) az R2 helyén álló peptidcsoportban adott esetben előforduló peptides amid-nitrogén vonatkozásában az 52-59. oldalon felsorolt csoportok.
Glikozilcsoportként előnyösek a természetes, mikroor24 ganizmusokban, növényekben, állatokban vagy az emberben előforduló D- vagy L-monoszacharidőkből származó csoportok. Ezekre a monoszacharidokra példaként említhetők a ribóz (Rib), arabinóz (Ara), xilóz (Xyl), lixóz (Lyx), allóz (All), altróz (Alt), glukóz (Glc), mannóz (Mán), gulóz (Gul), idóz (Idő), galaktóz (Gál), talóz (Tál), eritróz (Ery), treóz (Thr), pszikóz (Psi), fruktóz (Fru), szorbóz (Sor), tagatóz (Tag), xilulóz (Xyu), fukóz (Fuc), ramnóz (Rha), olivóz (Öli), olióz (Olo), mikaróz (Myc), rodoszamin (RN) , N-acetil-glukozamin (GlcNAc), N-acetil-galaktozamin (GalNAc), N-acetil-mannózamin (ManNAc) valamint különböző diszacharidok, igy maltóz (Mai), laktóz (Lac), cellobióz (Cél), gentibióz (Gén), N-acetil-laktozamin (LacNAc), kitobióz (Chit), B-galaktopiranozil-(1-3)-N-acetil-galakózamin és fi-galaktopiranozil-(l-3)- vagy -(1-4)-N-acetil-glukozamin, valamint ezek szintetikus származékai, továbbá a 2-dezoxi-, 2-amino-, 2-acetamido- vagy 2-halogén-, előnyösen bróm- vagy jód-cukrok.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, ugyanez érvényes az ebből levezethető csoportokra, például az alkoxicsoportra, alkiltiocsoportra, alkil-amino-csoportra, dialkil-amino-csoportra, alkanoilcsoportra és aralkilcsoportra.
A cikloalkilcsoport felöleli az alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportokat is, például a 4-metil-ciklohexil-csoportot vagy 2,3-dimetil-ciklopentil-csoportot.
A 6-14 szénatomos arilcsoport előnyösen fenilcsoport, • · • · ·
- 25 naftilcsoport, bifenililcsoport vagy fluorenilcsoport, ezen belül elsősorban fenilcsoport vagy naftilcsoport. Ugyanez érvényes az ebből levezethető csoportokra is, igy az ariloxicsoportra, aroilcsoportra, aralkilcsoportra és aralkoxicsoportra. Az aralkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoporton keresztül kapcsolódó szubsztituálatlan vagy szubsztituált 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyre példaként említhető a benzilcsoport, az 1- és 2-naftil-metil-csoport.
A Hét rövidítéssel jelölt csoport a definíció szerint lehet például pirrolilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tetrazolilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, indolilesöpört, izoindolilcsoport, indazolilcsoport, ftalazinilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, kinoxalinilcsoport, kinazolinilcsoport, cinnolinilcsoport, β-karbolinilcsoport, vagy benzanellált, ciklopenta-anellált, ciklohexa-anellált vagy ciklohepta-anellált származékai.
Az említett heterociklikus csoportok nitrogénatomjukon oxidcsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal vagy etilcsoport, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoporttal, igy benzilcsoporttal és/vagy egy vagy több szénatomjukon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal, fenilcsoport, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoporttal, igy benzilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, igy me• · · · · • ·· ··· toxicsoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkoxi-csoporttal, igy benziloxicsoporttal, vagy oxocsoporttal szubszttuálva lehetnek, valamint részben vagy egészen telítve lehetnek.
Az ilyen csoportokra példaként említhető a 2- vagy 3-pirrolilcsoport, fenil-pirrolilcsoport, például 4- vagy 5-fenil-2-pirrolil-csoport, 2-furilcsoport, 2-tienílcsoport,
4-imidazolilcsoport, metil-imidazolil-csoport, például 1-metil-2-, —4— vagy -5-imidazolil-csoport, 1,3-tiazol-2-il-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-N-oxid-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-csoport, 2-, 3- vagy 5-indolil-csoport, szubsztituált 2-indolil-csoport, például Ι-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-klór- vagy 4,5-dimetil-2-indolil-csoport, l-benzil-2- vagy -3-indolil-csoport, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil-csoport, ciklohepta[b]-5-pirrolil-csoport, 2-, 3- vagy 4-kinolil-csoport, 1-, 3- vagy
4-izokinolil-csoport, 1-oxo-l,2-dihidro-3-izokinolil-csoport, 2-kinoxalinil-csoport, 2-benzofuranil-csoport, 2-benzoxazolil-csoport, benzotiazolilcsoport, benz[e]indol-2-il- vagy B-karbolin-3-il-csoport.
A részben vagy teljesen hidrogénezett heterociklikus rendszerekre példaként említhető a dihidro-piridil-csoport, pirrolidinilcsoport, például 2-, 3- vagy 4-N-metil-pirrolidinil-csoport, piperazinilcsoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, tetrahidro-tiofenilcsoport vagy benzodioxolanilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, • ··
- 27 előnyösen fluor- vagy klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek farmakológiailag alkalmazható és nem-toxikus sók.
A savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén az ilyen sók előállithatók alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, igy nátriummal, káliummal, magnéziummal és kalciummal, valamint fiziológiailag alkalmazható szerves aminokkal, például trietilaminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal.
A bázikus csoportot, például aminocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén az ilyen sók előállithatók például szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves karbon- és szulfonsavakkal, például ecetsavval, citromsavval, benzoésawal, maleinsawal, fumársavval, borkősavval és p-toluol-szulfonsawal.
A találmány szerinti eljárás jellemzője, hogy a (VII) általános képletű aldehidet niobium(III)-komplexszel (NbCl3/DME komplexszel) kezeljük inért oldószerben -78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, amelynek során sztereoszelektiven reduktív módon (I) általános képletű vegyületté dimerizáljuk.
Az emlitiett niobium-komplex előállítható például NbCls és Bu3SnH reakciójával (J. Am. Chem. Soc. 109, 6551 (1987)), vagy a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető (például Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Németország).
A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy járunk
el, hogy a megadott előnyös konfigurációban lévő (I) általános képletű vegyületek előállításához az NbCl3/DME komplexet egy védőgázzal, például nitrogénnel vagy argonnal átöblitett berendezésben inért oldószerben, igy ciklikus vagy aciklikus dialkil-éterben, aromás vagy alkil-szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban, di-, tri- vagy tetraklór-etánban, toluolban vagy tetrahidrofuránban -78 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 0,3-1,0 mólekvivalens, előnyösen 0,7-0,9 mólekvivalens (VII) általános képletű aldehiddel elegyítünk, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A reakció befejeződéséig fenntartjuk a védőgáz atmoszférát (például nitrogén- vagy argon atmoszférát), és a reakcióelegyet a kezdeti hőmérsékleten keverjük. Az átalakulás különösen sztereoszelektiv módon játszódik le akkor, ha oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A feldolgozáshoz a reakcióhőmérsékletet előnyösen szobahőmérsékletre állítjuk, és az elegyet vizes komplexképző oldattal, előnyösen 10-30 tömeg%-os vizes citromsav vagy borkősav oldattal elegyítjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist a reakcióelegyben alkalmazott oldószerrel vagy valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az egyesitett szerves fázisokat ezután vizes bázissal, vizes savval és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A nyerstermék kitermelése általában 20-90 %. A tisztítást előnyösen kristályosítással vagy
• β ·
- 29 kovasawal töltött oszlopon, kromatográfiásan végezzük. Tisztításra akkor van szükség, ha a kapott nyerstermék tisztasága nem kielégítő.
A különösen előnyös SRRS-konfigurációju (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha az S-konfigurációju (VII) általános képletű α-amino-aldehidet a találmány szerint reagáltatjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontj án.
Az optikailag tiszta (VII) általános képletű a-aminoaldehidek aminosavakból az irodalomban ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok. Ennek során például úgy járunk el, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható vagy könnyen szintetizálható (IX) általános képletű vegyületet, a képletben r13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, előnyösen metilcsoport, etilcsoport vagy benzilcsoport,
R1 és R2 jelentése a fenti, (Houben-Weyl 15/1 és 2. kötet, Stuttgart (1974); V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul: Tetrahedron Letters 25(40), 4479 (1984); A. Pictet, T. Spengler: Chem. Bér. 44, 2030 (1911); R.M. Williams: Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Prés, Oxford (1989)) az irodalomban ismert módon (M.W. Drewes: The Syntheses and Stereoselective Reactions of α-Aminoaldehydes, Doktori Disszertáció, Phillips Universitát,
Marburg/Lahn, KÉmiai Fakultás, (1988) és a benne idézett irodalmak; N.G. Gaylord: Reduction with Complex Metál Hydrides, Interscience Publishers, N.Y., London (1956); H. Schenker: Angew. Chemie 73. 81 (1961); C.F. Stanfield, J.E. Parker, P. Kanellis: J. Org. Chem. 46, 4797 és 4799 (1981); K.E. Rittle, C.F. Homnick, B.E. Evans: J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) ; K. Haaf, C. Rüchardt: Chem. Bér. 123, 635 (1990)), például nátrium-borohidriddel (N.G. Gaylord idézett müve), BH3/THF komplexszel (K.E. Rittle idézett müve) vagy litium-aluminium-hidriddel (K. Haaf idézett müve) inért oldószerben vagy rövidszénláncu alkoholban vagy alkoholos vizes elegyben (X) általános képletű amino-alkohollá redukálunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. A kapott (X) általános képletű vegyületet az ismert módon (Houben-Weyl idézett müve; E. Gross, J. Meinhofer: The Peptides, Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis, Academic Press, New York (1981); T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, NY Chichester Brisbane Toronto, Singapore (1980); Proceedings of European Peptide Symposium, Platza D'Aro, 1990. szeptember) (XI) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és ezt piridinium-dikromáttal (C.F. Stanfield idézett müve), Cr03/piridin eleggyel (K.E. Rittle idézett müve), előnyösen (COC1)2/DMSO eleggyel a racemizálódástól mentes Swern módszerrel (VII) általános képletű aldehiddé oxigáljuk, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti (K.Omura, A.K. Sharma, D. Swern: J. Org.
• · ·
- 31 Chem. 41, 957 (1976); D. Swern, S.L. Huang, A.J. Manusco: J. Org. Chem. 43., 2480 (1978); A.J. Manusco, D. Swern: Synthesis, 165 (1981)).
Eljárhatunk úgy is, hogy (IX) általános képletű vegyületet a fent említett irodalomból ismert szintézissel analóg módon (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R1, R2, R3 és R13 jelentése a fenti, és ezt adott esetben az R13 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XII) általános képletű észter racemizálódástól mentes elszappanositása után, például Weinreb módszerével (S. Nahm és S.M. Weinreb: Tetrahedron Letters 22, 3815 (1981)) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-aminnal reagáltatva (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A (XIII) általános képletű amidot például Castro módszerével (J.A. Fehrentz, B. Castro: Synthesis, 676 (1983); J.A. Fehrentz, B. Castro: Int. J. Peptide Protein Rés. 26, 236 (1985)) litium-aluminium-hidriddel redukálva közvetlenül és racemizálódástól mentesen a (VII) általános képletű aldehiddé alakítjuk.
Eljárhatunk végül úgy is, hogy a (XII) általános képletű karbonsavat (R13 jelentése hidrogénatom) tionil-kloriddal vagy más megfelelő halogénezőszerrel a megfelelő (XIV) általános képletű karbonsav-halogeniddé alakítjuk, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, Ri4 jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy vegyes karbonsav-anhidrid maradéka, majd H2/Pd/BaSO4 rendszerrel racemizálódástól mentesen (VII) általános képletű aldehiddé redukáljuk (R.L. Johnson: J.
··«·
- 32 Med. Chem. 25, 605 (1982)). Az aldehidek elvileg előállithatók karbonsavakból és származékaiból más módszerekkel is, igy egyszerű és komplex fémhidridekkel, fémkarbonil-komplexekkel, szliánokkal, alkálifémekkel, formiátokkal vagy fotokemikus utón (Houben-Weyl: 7E3 kötet, 418, Stuttgart (1983)).
A Pedersen és munkatársai által ismertetett niobium-komplexekkel végzett kapcsolással (J. Am. Chem. Soc. 109, 3152 (1987) és 109 6551 (1987)) ellentétben a találmány szerinti eljárásnál a reakciót iminoaldehid komponens nélkül végezzük, és egyidejűleg ellenürizzük mind a négy sztereocentrumot. Optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag aktiv kapcsolt termék nyerhető magas kitermeléssel. Az ismertetett eljárás további előnye, hogy az alkalmazott redukálószer aktivált aldehid funkcióra nagyon szelektív, ami a többi funkcionális csoport vonatkozásában növeli az eljárás kompatibilitását. Mint J.E. McMurry (Chem. Rév. 89, 1513 (1989), elsősorban a 2. táblázat a 1515 oldalon) említi, a McMurry reagens csak részben kompatibilis a funkciós csoportokkal, igy az amid, karbonsav, észter, valamint keton csoportokkal és inkompatibilis olyan funkciós csoportokkal, mint a nitro, oxim, szulfoxid, epoxid és 1,2-diol-csoport. Ezzel szemben, a niobium-komplex teljes egészében kompatilis az amidcsoporttal, és más, nem aktivált karboxilcsoportok sem reagálnak említésre méltó sebességgel (J. Am. Chem. Soc. 109. 6551 (1987)).
A leírásban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
• ••V
Cha ciklohexil-alanin
Chg ciklohexil-glicin
DABCO 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán
DME dimetoxi-etán
DMF dimetil-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
EDTA etilén-diamin-tetraecetsav
HMPA hexametil-foszforsav-triamid
MTB metil-terc-butil-csoport
Nal 1- és 2-naftil-alanin
Npg neopentil-glicin
Tbg terc-butil-glicin
THF tetrahidrofurán
Thia 2-tienil-alanin
TMEDA N,N,N',N’-tetrametil-etilén-diamin.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példák nem korlátozzák az oltalmi kört sem a diasztereo szelektív módon reduktivan dimerizált (VII) általános képletű α-amino-aldehidek szerkezete, sem az eljárási körülmények (kiindulási anyagok előállítása, a reduktív dimerizálás fizikai paraméterei, oldószer, reakcióidő, feldolgozás, tisztítás és a reakciótermék analízise) vonatkozásában.
9999 9 ·· 99 • · 9 9 9 • · ·· ··· •9 ··«·
1. példa
N-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-(S)-fenil-alanin-N-metoxi-N-metilamid
88,1 g (332 mmól) (S)-fenil-alanint 1,2 liter diklór-metánban oldunk, és nitrogén atmoszférában állandó 20 °C belső hőmérsékleten (jégfürdős hűtés) 268 ml (2,1 mól) etil-morfolinnal és 43,7 g (445 mmól) Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin-hidrokloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletre hütjük, és 252 ml propán-foszfonsav-anhidrid 250 ml etil-acetátban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a teljes átalakulásig. Ezután 1 liter 3 n sósavval, 800 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és 800 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nárium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó 100 g színtelen olaj további tisztítás nélkül a megfelelő aminoaldehiddé redukálható.
2. példa
N-ftere—Butoxi-karbonil)-(S)-fenil-alaninal
4,36 g litium-alumnium-hidridet 875 ml száraz dietil-éterben nitrogén atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hütünk, és keverés közben 26,9 g N-(terc-butoxi-karbonil-amino)-(S)-fenil-alanin-N-metoxi-N-metil-amid 73 ml dietil35
-éterben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 450 ml 5 tömeg%-os hideg, vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist egymás után 300 ml 0,5 n sósavval, 600 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 600 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 20,9 g (96,3 %) fehér kristályt kapunk, amely további tisztítás nélkül a reduktív kapcsoláshoz felhasználható.
3. példa
ÍN-(terc-Butoxi-karbonil-valinil)-amino)-(S)-fenil-alaninal
2,1 ml (25 mmól) oxalil-kloridot inért gázatmoszférában
125 ml száraz diklór-metánban oldunk. -70 °C hőmérsékleten keverés közben 2,4 ml (33,4 mmól) DMSO-t csepegtetünk hozzá, majd 15 perc várakozási idő után 5,85 g (16,7 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-valil-(S)-fenil-alaninol 4 ml DMSO és 30 ml diklór-metán elegyében felvett oldatát adagoljuk lassan hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 9,4 ml (66,8 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá, amelynek hatására a hőmérséklet -60 °C értékre emelkedik. 15 percen keresztül ezen az értéken tartjuk, majd 200 ml 15 tömeg%-os vizes citromsav oldattal hidrolizáljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 200 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát qldattal, majd vízzel, végül telitett vizes konyhasó oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 4,4 g fehér kristályt kapunk, amely további tisztítás nélkül a dimerizáláshoz felhasználható.
A reduktív kapcsolás általános leírása:
1,4 mólekvivalens triklór-(dimetoxi-etán)-niobium(III)-at inért gázatmoszférában 10 ml száraz oldószerben felveszünk, 1 mólekvivalens aldehid 2 ml száraz oldószerben felvett elegyével elegyítjük, és a reakció hőmérsékletet beállítjuk. Stabil hőmérsékleten a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten vizes nátrium-tartarát oldattal és vizes citromsav oldattal kirázzuk, a szerves fázist vizes lugoldattal, vizes savval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Az olajos vagy szilárd maradékot adott esetben Kiesel-gélen kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk.
4. példa
N.N1-bisz(terc-Butoxi-karbonil)-2S,5S-diamino-l.6-difenil-hexán-3R.4R-diol • · ·
2.5 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-fenil-alaninalból kiindulva 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk az általános előírás szerint (oldószer: tetrahidrofurán, reakcióhőmérséklet: a reakcióelegy forráspontja) kristályos formában.
MS (FAB): 507 (M+Li+), 401, 352, 307.
5. példa (2S,3R,4R,5S)-2,5-(N,N1-(terc-Butoxi-karbonl)-(S)-valinil)-amino)-3,4-dihidroxi-l,6-difenil-hexán
3.5 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-valinil-fenil-alaninálból kiindulva az általános előírás szerint 1,9 g cim szerinti vegyületet kapunk olaj formájában (oldószer: tetrahidrofurán, reakcióhőmérséklet: a reakcióelegy forráspontja) ·
MS (FAB): 705 (M+Li+), 699 (M+H+), 667, 605, 599.
6. példa
1,2-bisz ΓΝ-ΐ 2(S)-(1,1-Dimetil-etil-szulfonil-metil)-3-(1-naftil)-propionill·-(S)-valill-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-ill-etán-1(R),2(R)-diói
2.5 g N[{(S)-2-(1,1-dimetil-etil-szulfonil-metil)-3-(1-naftil)-propionil}-(S)-valil]-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbaldehidből 0,8 g cim szerinti vegyületet kapunk az általános előírás alapján a kapcsolási reagens in situ előállítása közben, sárga kristályos formában (komplex38 képző: 1,3-dimetil-imidazolidin-2-on).
MS (FAB): 1162 (M+Li+), 1156 (M+H+), 741, 388.
7. példa
N.N'-bisz Γ-fíS) -2- (1,1-Dimetil-etil-szulfonil-metil)-3-(1-naftil)-propionil}-(S)-valill-2(S) , 5 (S)-diamino-1,6-difenil-hexán-3 ÍR),4 ÍR)-diói [(1) képlet]
2,0 g N[{(S)-2-(1,1-dimetil-etil-szulfonil-metil)-3-(1-naftil)-propionil}-(S)-valil]-(S)-fenil-alaninalból kiindulva 0,8 g cim szerinti vegyületet kapunk kristályos formában az általános előírás szerint (oldószer: tetrahidrofurán, reakcióhőmérséklet: a reakcióelegy forráspontja).
MS (FAB): 1154 (M+Na+), 1132 (M+H+), 716, 567.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint enantiomerjei és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    RÍ jelentése egy természetes vagy nem természetes a-aminosav oldallánca, r2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
    a) hidrogénatom,
    b) (II) általános képletű csoport, ahol
    E, F és G jelentése egymástól függetlenül egy természetes vagy nem természetes aminosav, azaaminosav vagy iminosav, η, o és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, D jelentése -R4, valamint (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése bj) hidrogénatom, karboxilesöpört, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy merkaptocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, fluor-, • * *
    - 40 klór-, bróm- vagy jódatommal, aminocsoporttal, adott esetben egy, kettő vagy három 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amidinocsoporttal, adott esetben egy vagy két benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy, kettő, három vagy négy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált guanidinocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkoxi-csoporttal, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal, hidroxil-amino-csoporttal, hidroxil-imino-csoporttal, szulfamoilcsoporttal, szulfocsoporttal, karboxamidocsoporttal, formilcsoporttal, hidrazonocsoporttal, iminocsoporttal, -CONR9R10 általános képletű csoporttal, valamint legfeljebb hat hidroxilcsoporttal, vagy legfeljebb öt 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet;
    « · • · · · · • 9 ·· ··· ··· ····« ·· · ·· ·· ·
    3-18 szénatomos mono-, bi- vagy triciklikus cikloalkilcsoport, cikloalkilrészében 3-18 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol a cikloalkilrész adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, karboxi-metoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkil-amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoporttal, amidinocsoporttal, hidroxilaminocsoporttal, hidroxiliminocsoporttal, hidrazonocsoporttal, iminocsoporttal, guanidinocsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfinil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, áriÍrészében 6-12 szénatomos és alkoxirészében 1-4 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal és trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva ·♦··· ♦ w ·· ·· ♦ · · · ♦ * * *4 ·4· lehet;
    6-14 szénatomos arilcsoport, arilrészében
    6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport vagy arilrészében 6-14 szénatomos és cikloalkilrészében 3-8 szénatomos aril-cikloalkilcsoport, ahol az arilcsoportok adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, formilcsoporttal, karboxamidocsoporttal, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-karbonil-csoporttal, nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, karboxi-metoxi-csoporttal, 1-7 szénatomos amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-7 szénatomos alkil-amino-alkil-csoporttal, alkilrészeiben 1-7 szénatomos dialkil-amino-alkil-cso- 43 porttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-metoxi-csoporttal, karbamoilcsoporttal, szulfamoilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-8 szénatomos szulfoalkilcsoporttal, 1-8 szénatomos guanidinoalkilcsoporttal és 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituálva lehetnek;
    továbbá Hét csoport, 1-6 szénatomos Het-alkil-csoport, 3-8 szénatomos Het-cikloalkil-csoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkoxirészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-cikloalkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos Het-tio-alkil-csoport, 3-8 szénatomos Het-tio-cikloalkil-csoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos Het-tio-cikloalkil-alkil-csoport, ahol Hét jelentése 5-7-tagú monociklikus vagy 8-10-tagu biciklikus gyürürendszer, amely adott esetben benzoanellált, aromás, részben vagy teljesen telített lehet, amely heteroelemként egy, kettő, három, vagy négy különböző nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot,
    NO, SO vagy SO2 csoportot tartalmazhat, és amely egy-hat hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, és amely adott esetben a 6-14 szénatomos arilcsoportnál definiált módon és/vagy oxocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituálva lehet, vagy -NR9R10 általános képletű csoport; vagy b2) (VI) általános képletű csoport, ahol
    R4a jelentése valamely R4 jelentésében megadott csoport,
    W jelentése -C0-, -CS-, -OCO-, -SO2-, -S0-, -S-, -NHSO2-, -NHCO-, -CH(OH)—, -N(OH)- vagy -CO-V- képletű csoport, ahol
    V jelentése összesen 1-10 aminosavat, iminosavat és/vagy azaaminosavat tartalmazó peptid, vagy
    R4 és R8 a kapcsolódó atomokkal együtt
    5-12-tagu mono- vagy biciklikus, telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, amely szénatomon kívül egy kénatomot tartalmazhat, amely adott esetben szulfoxiddá vagy szulfónná lehet oxidálva, b3) glikozilesöpört, előnyösen glükofuranozilesöpört vagy glükopiranozilesöpört, • * · ··
    - 45 amely természetes aldotetrózokból, aldopentózokból, aldohexózokból, ketopentózokból, ketohexózokból, dezoxialdózokból, aminoaldózokból vagy oligoszacharidokból, valamint ezek sztereoizomerjeiből vezethető le, vagy b4) amino védőcsoport.
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy r5 és R6 a kapcsolódó atomokkal együtt 5-12-tagu mono- vagy biciklikus, telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez,
    R6 jelentése valamely R4 jelentésében a b^) pont alatt megadott csoport, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy
    R6 és R7 a kapcsolódó atomokkal együtt 3-12-tagu ciklikus, telített vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, vagy
    R6 és R8 a kapcsolódó atomokkal együtt 5-12-tagu mono- vagy biciklikus telitett vagy részben telítetlen gyürürendszert képez, amely szénatomon kívül egy kénatomot tartalmazhat, amely adott esetben szulfoxiddá vagy szulfonná lehet oxidálva, vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat, ahol a gyürürendszer adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, ···*··« ·· ·« ···· • * · ♦ · • · ····· · • · · ····· ·· · ·· ·· ·
    - 46 R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    R9 és R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkoxirészében 1-4 szénatomos aril-alkoxi-karboni1-csoport, ahol az arilcsoportok az R4 definíciójában megadott módon szubsztituálva lehetnek; valamint
    Hét csoport vagy 1-4 szénatomos Het-alkil-csoport, ahol
    Hét jelentése az R4 definíciójában megadott, vagy
    R9 és R10 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt monociklikus vagy biciklikus telitett, részben telítetlen vagy aromás gyürürendszert képeznek, amely a szénatom mellett egy vagy két ·« ···
    - 47 további nitrogénatomot, egy kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat, és amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol az (I) általános képletű vegyület fő láncában egy vagy több -CONH- képletű amidcsoport, -CH2NR11-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, cisz vagy transz -CH=CH~, -COCH2-, -(OH)CH2-, -ch2so-, -ch2so2-, -C00-,
    -P(0)(OR12)CH2- vagy -P(0)(OR12)NH- képletű csoporttal vagy -NHCO- képletű fordított polaritásu amidcsoporttal helyettesítve lehet, ahol
    R11 és R^2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű homokirális α-amino-aldehid-származékot, a képletben
    R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, NbCL3/dimetoxi-etán komplexszel kezelünk, amelynek során egyidejűleg szabályozzuk mind a négy kiralitás-centrumot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése Gly, Alá, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp, Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp, vagy Cha oldalánca,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
    a) hidrogénatom,
    b) (II) általános képletű csoport, ahol o és p értéke 0, n értéke 0 vagy 1,
    E jelentése valamely fent megadott a-aminosav,
    D jelentése -R4, valamint (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése bi) hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, fluor- vagy klóratommal, aminocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoporttal,
    7-15 szénatomos aralkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos fenil-alkoxi-csoporttal, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-6 szén49 atomos alkil-szulfonil-csoporttal,
    1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituálva lehet;
    6-14 szénatomos arilcsoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében
    1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy ariloxirészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport, ahol az arilcsoportok adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy valamely fent említett alkil-szubsztituenssel szubsztituálva lehet, b2) (VI) általános képletű csoport, ahol
    R4a jelentése valamely R4 jelentésében a bj) pontban definiált csoport,
    W jelentése -C0-, -O-CO-, -S02~, -S0-, -S-, -NHCO-, -CH(OH)- képletű csoport, b4) Fmoc, Z vagy Boc amino védőcsoport,
    R5 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése valamely R4 jelentésében megadott csoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy 1-8 ···· ·
    - 50 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szeriinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypont szeriinti eljárás SRRS-konfigurációju vagy RSSR-konfigurációju (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése Alá, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Tyr vagy Cha oIdalánca,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
    a) hidrogénatom, vagy
    b) (II) általános képletű csoport, ahol o és p értéke 0, n értéke 0 vagy 1,
    E jelentése Alá, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha vagy Tyr,
    D jelentése -R4, valamint (IV) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése bi) hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoj, port, fenilcsoport, naftilcsoport, fenilmetilcsoport vagy naftilmetil csoport, b2) (VI) általános képletű csoport, ahol
    R4a jelentése valamely R4 jelentésében a bi) pontban megadott csoport,
    W jelentése -C0-, -0-C0-, -SO2-, -S0-,
    -S-, -NHCO-, -CH(OH)- képletű csoport, b4) Fmoc, Z vagy Boc amino védőcsoport, R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése valamely R4 jelentésében a bjJ pont alatt megadott csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypont szerinti eljárás SRRS-konfigurációju (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy S-konfigurációju (VII) általános képletű vegyületet szobahőmérséklet és a rekcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyületet oldószerként THF jelenlétében NbC13/dimetoxi-etán komplexszel kezeljük.
HU9203163A 1991-10-07 1992-10-06 Process for diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral alpha-aminoaldehydes HUT63607A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4133202 1991-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203163D0 HU9203163D0 (en) 1992-12-28
HUT63607A true HUT63607A (en) 1993-09-28

Family

ID=6442200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203163A HUT63607A (en) 1991-10-07 1992-10-06 Process for diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral alpha-aminoaldehydes

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5463124A (hu)
EP (1) EP0541946B1 (hu)
JP (1) JP3254263B2 (hu)
KR (1) KR930007893A (hu)
AT (1) ATE140449T1 (hu)
CA (1) CA2079953A1 (hu)
CZ (1) CZ304492A3 (hu)
DE (1) DE59206778D1 (hu)
FI (1) FI924477L (hu)
HU (1) HUT63607A (hu)
MX (1) MX9205724A (hu)
NO (1) NO923879L (hu)
PL (1) PL296165A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494403A (en) * 1992-04-14 1996-02-27 Ebara Corporation Full-circumferential flow pump
EP2261234A3 (en) * 1998-03-19 2011-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7718600B2 (en) 2000-09-29 2010-05-18 The Trustees Of Princeton University IAP binding compounds
CA2468192A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
WO2005117846A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
US11292801B2 (en) 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
DE4030350A1 (de) * 1989-09-28 1991-04-11 Hoechst Ag Inhibitoren retroviraler proteasen
CA2084087A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-02 Prabhakar Kondaji Jadhav 1,4-diamino 2,3-dihydroxy butanes

Also Published As

Publication number Publication date
FI924477L (fi) 1993-04-08
JP3254263B2 (ja) 2002-02-04
FI924477A0 (fi) 1992-10-05
US5463124A (en) 1995-10-31
EP0541946B1 (de) 1996-07-17
DE59206778D1 (de) 1996-08-22
CZ304492A3 (en) 1993-05-12
MX9205724A (es) 1993-04-01
CA2079953A1 (en) 1993-04-08
NO923879L (no) 1993-04-13
NO923879D0 (no) 1992-10-06
EP0541946A1 (de) 1993-05-19
HU9203163D0 (en) 1992-12-28
JPH05239000A (ja) 1993-09-17
KR930007893A (ko) 1993-05-20
ATE140449T1 (de) 1996-08-15
PL296165A1 (en) 1993-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Valls et al. First total syntheses of aeruginosin 298‐A and aeruginosin 298‐B, based on a stereocontrolled route to the new amino acid 6‐hydroxyoctahydroindole‐2‐carboxylic acid
CA1258148A (en) Process for the preparation of n-alkylated dipeptides and their esters
CA1246554A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
HUT63607A (en) Process for diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral alpha-aminoaldehydes
CA2026382A1 (en) Inhibitors of retroviral proteases
CS215036B2 (en) Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins
JP4913077B2 (ja) 光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の製造方法
CN114456101A (zh) 用于合成pf-07321332的关键中间体的合成方法
US5519113A (en) Process for the diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral α-aminoaldehydes
Haasnoot et al. A novel tetranuclear copper (I) cluster with alternate bridging halide and triazolopyrimidine ligands
ES2820535T3 (es) Sulfonas tricíclicas como moduladores de ROR gamma
KR101872051B1 (ko) 1급 아민 디아제늄디올레이트 헤테로시클릭 유도체
Belokon et al. Halo-substituted (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-benzylpyrolidine-2-carboxamides as new chiral auxiliaries for the asymmetric synthesis of (S)-α-amino acids
EP0435059B1 (de) Inhibitoren retroviraler Proteasen
IE66524B1 (en) A process for the preparation of peptides by solid-phase synthesis
DE4122885A1 (de) Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden
DE4122911A1 (de) Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden
AU2012256439A1 (en) A process for the preparation of benzyl [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hydroxy-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol)-4-yl]carbamate and intermediates in the process
DE4030350A1 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
JPS6261995A (ja) 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法
Liao et al. A facile transformation of the δ-hydroxy-α-amino lactones from α-furfuryl amide
WO2024024965A1 (ja) Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法
TWI276626B (en) Process for preparing of 3,4-dehydroprolines or 3,4-dehydropiperidines
CA3237911A1 (en) Method for producing n-alkyl amino acid and peptide including n-alkyl amino acid
CN116789559A (zh) 一种曲霉明a及其类似物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee