[go: up one dir, main page]

HUT61730A - Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT61730A
HUT61730A HU9202480A HU9202480A HUT61730A HU T61730 A HUT61730 A HU T61730A HU 9202480 A HU9202480 A HU 9202480A HU 9202480 A HU9202480 A HU 9202480A HU T61730 A HUT61730 A HU T61730A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
imidazol
compounds
Prior art date
Application number
HU9202480A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202480D0 (en
Inventor
Paolo Cozzi
Maria Menichincheri
Arsenia Rossi
Corrado Ferti
Patricia Salvati
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9202480D0 publication Critical patent/HU9202480D0/hu
Publication of HUT61730A publication Critical patent/HUT61730A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A PCT/EP91/00351. sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben értékes biológiai tulajdonságú 1-(alkoxi-imino-alkil)-imidazol-származékokat írtak le.
Azt találtuk, hogy ezekhez az 1-(alkoxi-imino-alkil)-imidazol-származékokkal közeli rokonságban lévő és a fenti szabadalmi bejelentésben már leírt vegyületek osztályából kiválasztott új vegyületeknek meglepően magasabb biológiai hatásuk van.
A találmány szerinti eljárás alábbiakban értelmezett (I) általános képletü 2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén-aminoxi-alkánkarbonsav-származékok előállítására, gyógyászatilag alkalmazható sóikra, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyszerként való alkalmazásukra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
A jelentése (a) általános képletü kétértékű csoport, amelyben
R hidrogén-, halogénatomot, trifluor-metil-, ciano-,
1-4 szénatomos alkoxi vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent,
R^ jelentése a) halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
b) ciklohexilcsoport, vagy
c) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szén- atomos alkilcsoport,
Λ
- 3 Τ egyenes vagy elágazó szénláncú, 3-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent és
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Azokat a vegyületeket és sóikat, amelyek (I) általános képletében A, T, R^ és R2 jelentése a fenti, R 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent, korábban még sehol sem írták le.
A fentiekben értelmezett, többi (I) általános képletü vegyület a fent említett egyesült királyságbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek azon csoportját jelentik, amelyeknek egyike sincs ott konkrétan megemlítve.
A találmány magába foglalja az (I) általános képletü vegyületek összes lehetséges izomerjét, sztereoizomerjét és ezek elegyeit, metabolitjaikat, metabolitikus prekurzoraikat vagy bioprekurzoraikat.
Az (I) általános képletü vegyületek az oxim-kettőskötés körül E- vagy Z-izomerizációt mutatnak. Az (I) általános képletü vegyületek E- és Z-izomerjei, valamint ezek elegyei is a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül előnyösen az
1-4 szénatomos alkilcsoportot, ilyenekre példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy tercier-butil-csoportot említjük meg. Legelőnyösebb közülük a metil- vagy butilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport lehet, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.
A halogénatom bróm-, klór- vagy fluoratom lehet, előnyösen bróm- vagy fluoratom.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport előnyösen metil- vagy etil-szulfonil-csoport lehet, elsősorban metil-szulfonil-csöpört.
CH_ 3
T előnyösen a -CI^-CI^-CI^-, -CE^-CI^-C- és
CH
CH_ J
I
-CH„-C-CH„- csoportok közül kiválasztott kétértékű csoport 2 I 2 ch3 lehet.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói alatt a szervetlen és szerves savakkal képzett savaddiciós sóikat, valamint a szervetlen és szerves bázisokkal képzett sóikat értjük. Alkalmas szervetlen savként a salétromsavat, sósavat, bróm-hidrogén-savat, kénsavat, perklórsavat és a foszforsavat; szerves savként az ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, tejsavat, oxálsavat, malonsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, citromsavat, benzoesavat, fahéjsavat, mandulasavat és a szalicilsavat említjük meg. Alkalmazható szervetlen bázisok az alkálifém-, különösen nátrium- vagy káliumbázisok, az alkáliföldfém-, különösen a kalcium- vagy magnéziumbázisok, szerves bázisként elsősorban az alkil-aminok, előnyösen a trietil-amin jön számításba.
Amint azt már az előzőekben is említettük, a találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzorait (ezek más szóval „pro-drug-ként ismertek) is, azokat a vegyületeket, amelyek képlete különbözik ugyan az (I) általános képlettől, azonban az emberi szervezetbe való bejuttatásukat követően, közvetve vagy közvetlenül, in vivő alakulnak át (I) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti vegyületek példáiként említjük meg a következő vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat, a vegyületek Z- vagy E-izomerek vagy ezeknek az izomereknek az elegyei is lehetnek:
(+)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén?-aminoxi-pentánsav;
( + ) -5-/*l-fenil-2- (imidazol-l-il) -2- (4-klór-benzil) -etilidénj-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-Zl-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-Zl-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5~Zl-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/trifluor-metil/-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidénj-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/Í-(4-fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidénZ-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/Ϊ- (3-/trifluor-metil/-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil) -etilidén7“aminoxi-Pen'tánsav;
(+)-5-/1-(3-/metil-szulfonil/-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidény-aminoxi-pentánsav;
« · « · ·
- 6 ( + )- 5-/.1- (4-/metil-szulfonil/-fenil) -2- (imidazol-l-il) - 2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén7-2,2-dimetil-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil/-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/1-(4—fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil/-benzil)-etilidén7_aminoxi-pentánsav;
( + ) - 5-/l-fenil-2 - (imidazol-l-il) -2-benzil-etilidéií7-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-£l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén7-2,2-dimetil-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/1-(4-metoxi-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/l-n-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/l-metil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etildién7-aminoxi-pentánsav;
( + )-5-/l-metil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-/l-etil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén7-aminoxi-pentánsav;
(+)-5-Zl-propil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
• ·
- 7 (+)-5-/1-(4-klór-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidény-aminoxi-pentánsav.
A találmány szerinti vegyületek és sóik az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
a) egy (II) általános képletü oximot vagy sóját - a képletben A és R-^ jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (III) általános képletü vegyülettel, ebben a képletben T és R2 jelentése az előzőekben megadott és Y kilépő csoportot jelent; vagy
b) egy (II) általános képletü oximot vagy sóját - a képletben A és R^ jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (IV) általános képletü laktonnal, ebben a képletben T jelentése az előzőekben megadott, s így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R2 hidroxilcsoportot jelent, vagy
c) egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben A és jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (VI) általános képletü vegyülettel, ebben a képletben T és
R2 jelentése az előzőekben megadott; vagy
d) egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben A és R^ jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (VII) általános képletü vegyülettel, ebben a képletben T és R2 jelentése az előzőekben megadott, Q és Q' egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent;
és kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet egy másik (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, és/vagy ♦ · ·
J • · * • ·
kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület sójává alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk át és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomerjeinek elegyét az egyes izomerekre választjuk szét, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület E- és Z-izomerjeinek arányát az izomerelegyben az oxim-kettőskötés izomerizációjának módosításával megváltoztatjuk, így ezeknek az izomereknek az előzőektől eltérő arányát nyerjük, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület tiszta E-izomerjét az oxim-kettőskötés izomerizációjának megváltoztatásával a tiszta Z-izomerré, vagy E- és Z-izomerjeinek elegyévé alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület tiszta Z-izomerjét az oxim-kettőskötés izomerizációjának megváltoztatásával a tiszta E-izomerré, vagy Z- és E-izomerjeinek elegyévé alakítjuk.
A (II) általános képletü vegyület sójára példaként az alkálifémsókat, elsősorban a nátrium- vagy lítiumsót említjük meg.
A (II) általános képletü vegyületek sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő, úgy például, hogy egy (II) általános képletü vegyületet alkálifém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk egy közömbös szerves oldószerben, például dimetil-formamidban.
A (III) általános képletben lévő Y kilépő csoportra példaként a halogénatomot, elsősorban a klór- vagy brómatomot » · · · • »·· · «··· * · • · · · · · · ·» · • · ·· · · · · · ·
- 9 vagy egy aktív észterből származó csoportot, elsősorban mezilvagy tozilcsoportot említjük meg.
A (II) általános képletü vegyület vagy sója (III) általános képletü vegyülettel való reagáltatását ismert módszerek szerint végezhetjük, például a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tere.-butanolban vagy benzolban; és egy alkalmas bázikus anyag, így alkálifém-karbonát, elsősorban nátrium-karbonát, vagy nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát hozzáadásával; 0 °C és reflux hőmérséklet közötti hőfoktartományban.
A (II) általános képletü vegyület vagy sója (IV) általános képletü vegyülettel való reagáltatását ismert módszerek szerint végezzük. Az ilyen reakciók például kivitelezhetők az előzőekkel azonos reakciókörülményeket alkalmazva, amelyeket a (II) általános képletü vegyületnek vagy sójának egy (III) általános képletü vegyülettel való reagáltatására írtunk le.
Az (V) általános képletü karbonilvegyület (VI) általános képletü amino-oxi-vegyülettel való reagáltatását például elvégezhetjük úgy, hogy a karbonilvegyületet a reakció szempontjából közömbös oldószerben oldjuk egy alkalmas bázikus anyag hozzáadásával. Oldószerként említjük meg a vizet, rövidszénláncu alkanolt, elsősorban etanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, aromás szénhidrogént, elsősorban butanolt, toluolt vagy xilolt vagy ezeknek az oldószereknek az elegyét. Bázikus anyagként például alkálifém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, elsősorban nátrium-, vagy kálium-hidroxidot, vagy szerves bázikus anyagot, például tercier amint vagy piridint alkalmazhatunk.
··· * a « « a · • ·· · ♦ ··a ·* • ·· ·· · «···
- 10 Abban az esetben, ha (VII) általános képletü vegyületben Q és Q' közül az egyik vagy mindkettő rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, akkor ez, illetve ezek például 1-4 szénatomosak, elsősorban metil- vagy etilcsoport.
Az (V) általános képletü vegyület (VII) általános képletű vegyülettel való reagáltatását is ismert módszerek szerint végezhetjük. Az ilyen reakciót például a reakció szempontjából inért oldószerben, így acetonitrilben vagy ecetsavban végezhetjük, és kívánt esetben ásványi sav, így kénsav vagy sósav jelenlétében, reakcióhőmérsékletként szobahőfok és reflux hőmérséklet közötti hőfoktartományt alkalmazva.
Egy (I) általános képletü vegyületet egy másik (I) általános képletü vegyületté önmagában ismert módszerekkel alakíthatunk át. Például egy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet ismert módszerekkel alakíthatunk át a megfelelő szabad karbonsavvá.
Egy szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet a megfelelő észterezett származékká alakíthatunk. Az ilyen észterezési reakciót ismert módszerek szerint végezhetjük, előnyösen a karbonsav reaktív intermedierjén keresztül, amelyet adott esetben izolálhatunk is, a megfelelő 1-4 szénatomos alkanollal való reagáltatással. A reakciót szokásos oldószerben, így benzolban vagy toluolban, vagy magának az alkanol feleslegének jelenlétében vitelezhetjük ki.
A reakcióhőmérséklet kb. 5-10 °C és kb. 50 °C közötti lehet. A karbonsav reaktív intermedierjei lehetnek például * · · · • · 4 4 ·· • ·*· · «4«« 4« • · · ·· 4 « · »· ♦ · ·· «« ··a»
- 11 savhalogenidek, így kloridok, vegyes anhidridek, így etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-anhidridek, vagy valamilyen diimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal való reagáltatásával in situ előállított alkalmas reaktív intermedirek.
Az (I) általános képletü vegyületek sóinak képzését, a sók szabad vegyületekké való átalakítását, valamint az izomerelegyeknek az egyes izomerekre történő elválasztását is hagyományos módszerekkel végezhetjük.
A geometriai izomerek, így a Z- és E-izomerek, elegyének elválasztását például megoldhatjuk egy alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiásan, oszlopkromatográfiát vagy nagynyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva.
Egy (I) általános képletü vegyületben az oxim-kettőskötésen az izomerizációt - amely egyensúlyi reakció -, ismert módszerek szerint végezhetjük, előnyösen egy ásványi sav, így sósav jelenlétében és/vagy melegítéssel.
A (II) általános képletü oximok is ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a') egy (V) általános képletü vegyület - a képletben
A és R^ jelentése az előzőekben megadott - hidroxil-aminnal vagy savaddiciós sójával, így nátriumvagy káliumsójával való reagáltatásával, vagy b') egy (VIII) általános képletü oxim - a képletben
Y, A és R^ jelentése az előzőekben megadott - imi♦ · · · · «ν> »»»· 4 « · *44· * *·· · 4 ··* 44 «· 44 Λ 4 4 4· dazollal, (1-4 szénatomos alkil)-imidazollal vagy ezek sóival való reagáltatásával, ezt az eljárást pl. az Arzneim. Forsch./Drug Rés., 29 (II), 1510-13. (1979) helyen ismertetik.
Az oxim-kettőskötés miatt a (II) általános képletü oximok is tiszta Z- vagy E-izomerként vagy ezek elegyeként állíthatók elő. A (II) általános képletü oximok is kívánt esetben ugyanannak az - ismert módszerek szerinti - izomerizációnak vethetők alá az oxim-kettőskötésen, mint amit az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben már leírtunk. Hasonlóan a (II) általános képletü oximok Z- és E-izomerjeinek az elegyei is hagyomás módszerekkel az egyes izomerekre választhatók szét.
A (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő. A (VI) általános képletü vegyületek is ismert vegyületek vagy ismert vegyületekből állíthatók elő ismert módszerekkel, ilyent írnak le a Tetrahedron (1967), 23, 4441. helyen, vagy általánosan ismertetnek ilyen eljárást az Organic Functional Group Preparation, S.R. Sandler és W. Karó, Vol.
III. X. fejezet, Academic Press, (1972) helyen.
A (VII) általános képletü vegyületek a fenti c) eljárásnál leírt eljárással azonos körülmények között állíthatók elő (IX) általános képletü ismert vegyületek - a képletben Q és Q' jelentése az előzőekben megadott - (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben T és R2 jelentése megadott való reagáltatásával.
«··« • » < · ί · * »·· · * ·»*· · · « · * · · 4 · * · «« «· ·· ··· »
- 13 Alternatív módon a (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók a fenti a) és b) eljárásoknál leírt körülményekkel azonos reakciókörülmények között egy (IX) általános képletű vegyületből, a megfelelő (X) általános képletű oximon keresztül - a képletben Q és Q' jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatással.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületekben vagy azok intermedierjeiben olyan csoportok vannak, amelyeket a fentiekben ismertetett reakciók során meg kell védenünk, akkor a reagáltatás előtt ezek a csoportok hagyományos módon megvédhetők és a reagáltatás befejeztével ismert módszerek szerint lehasíthatók.
Farmakológia
Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a tromboxán Α2(ΤχΑ2) szintézis szelektív inhibitorai és ezért olyan kórok kezelésére használhatók, amelyek az emlősökben, beleértve az embert is, kialakult T A- szintézis növekedése következtében keletkeztek.
X £
Az (I) általános képletű vegyületeknek patkányokban, in vitro kísérletekben vizsgáltuk a T,.An szintetáz aktivitását ~ X £ gátló képességét; ezt az aktivitást T B„-vel fejeztük ki, amely a teljes vérben alvadás közben vagy az izolált glomeruluszokban képződött.
Az in vitro kísérleteket az alábbiak szerint végeztük:
• 4*4 « -4 ···· · * · 4 « 4V ··· » · ··♦ · * · 4 4 * 4 · ··· • <é ·« ·· «··«
- 14 A vegyületek T A_ szintézisre kifejtett hatását a szérumban mértük.
A vért az állatok hasi aortájából vettük enyhe, éteres altatás közben. A vért azonnal 0,5 ml-es adagokra osztottuk és ezeket olyan üvegfiolákba raktuk, amelyek mindegyike a vizsgált vegyületet vagy a referenciavegyületet tartalmazta egy bizonyos koncentrációban. Referenciavegyületként acetil-szalicilsavat (ASA), amely tromboxán-szintetáz inhibitor (Randall és mtsai - Thromb. Rés. 23, 145, 1981) alkalmaztunk.
A mintákat ezután egy órán át 37 °C-on hagyuk besűrüsödni, majd 3000/perc fordulatszámnál centrifugáltuk és az összegyűjtött szérumot -20 °C-on tároltuk a vizsgálatokig. A T B„-szintet RIA-módszerrel határoztuk meg az előzőekben ismertetett eljárás szerint (Patrono et al Thromb. Rés. 17 3/4, 317, 1980) igen érzékeny antitestet alkalmazva.
A találmány szerinti vegyületek a fenti tesztekben mérhető aktivitást mutattak.
Elsősorban a találmány szerinti (+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén7~aminoxi-pentánsavat (belső kódja FCE 27318) találtuk olyannak, amely a T A„ szintézisen mérhető aktivitást mutatott, szignifikánsan nagyobbat, mint a Dazoxiben és ASA referenciavegyületek. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. Táblázat
In vitro hatások a patkány teljes vérében való T..Bn-termelődés' ' 1 X z re vonatkozóan: (az adatokat IC^g-ben (M) fejeztük ki és a határértékek p = 0,95-re)
Vegyület Teljes vér n - 8
-7
FCE 27317 3,9 x 10 ' (2,24 - 8,47 x 10-7)
Dazoxiben 1,2 x 10~6 (0,70 - 1,9 x 106
ASA 4,2 x 10~5 3,1 - 5,6 x 10-5
A táblázatban n az ismétlések számát jelenti.
A találmány szerinti vegyületek képesek szelektíven meggátolni a ΤχΑ2 képződését, értágítóként és antiagregátorként alkalmazhatók, például trombózisok mindenféle esetében, perifériás és koronáriás érbetegségeknél.
Tulajdonképpen a TxA2-termelődés gátlása csökkenti a trombuszok képződésének és az ishemiás eseményekkel, az eltávozó, változatlan (vagy növekvő) PG^-termelődéssel járó érszűkületnek a valószínűségét, elősegíti az értágulást, a szövetek vérellátását és védi az érfalakat.
- 16 A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk mosott humán vérlemezkékben a kötőszövetben lévő T A,-antagonizmusra L h7~SQ 29,548 radioaktív jelzésű ligándumot használva.
A kísérleteket az alábbiak szerint végeztük:
Legalább tíz nap óta nem gyógyszerezett, mindkét nembeli, egészséges önkéntesektől vett vért adtunk 28 juM indometacint tartalmazó sav-citrát dextróz 0,1-nyi térofgatába. A vérlemezkékben dúsított plazmát (PRP), amelyet a vér 20 percen át 200 x g-fordulatszámmal történő centrifugálásával nyertünk, kétszer mostuk (1000 x g fordulatszámmal, 10 percen át).
A vérlemezkéket ezután Tyrode-Hepes pufferben (pH = 7,4) újra szuszpendáltuk - a végső koncentráció (5-10) x 10 8 sejt/ml volt - és 0-60 percig 25 °C-on ^8H_7-SQ 29,548-cal (5 nM) inkubáltuk. A leszorítás! kísérletekhez a “9 -4 versenyző ligandumokat különböző koncentrációkban (10 - 10 M) adtuk és 25 °C-on 30 percen át inkubáltuk.
jaM U 46619 jelenlétében határoztuk meg a nemspeci3 fikus kötést, amely a /7 HJ7-SQ 29,548 teljes kötésének megközelítőleg 5 %-a volt.
Inkubálás után 4 ml jéghideg TRISZ-HCl-puffért (10 mM, pH = 7,4) adtunk mindegyik fiolába és a reakcióelegyet azonnal átszívattuk egy Whatman GE/C üvegszűrő lemezen, amelyet kétszer mostunk 4-4 ml jéghideg TRISZ-HCl-lel és Packard fo-számlálón meghatároztuk a rádioaktivitást.
A kötési adatokat Ligand-programot használó nemlineáris függvénnyel ellátott számítógéppel analizáltuk és IC^g-ként fejeztük ki.
A 2. táblázatban a találmány szerinti (+)-(E)-5-/1-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav kötési tesztbeli adatait hasonlítottuk a Sulotroban (BM 13177) standard referenciavegyület /DE-A 2,809,377/ vizsgálati adataival.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti FCE 27109-nek T A~-szintetáz gátló hatásán kívül a receptorhoz való affinitása jobb, mint amit az ismert Sulotroban (BM 13177) mutatott, a standard vegyületnek TxA2~szintetáz inhibitor aktivitása nem volt.
2. Táblázat zT H_7-SQ 29,548 kötésleszorítás (mosott humán vér lemezkéken IC50 <M)
BM 13177
FCE 27317
7,3 x 10 u
3,87 x 10“8 (+) 0,30)
Mivel a találmány szerinti vegyületek mind T Ao szintetáz inhibitorok, mind ΡΘΗ2ΤχΑ2 antagonisták a vérlemezékben, a technika állása alapján (J. Clin. Invest. 80.,1435 (1987) és Adm. Prostaglandins, Tromboxanes, Leukotrienes Rés. Vol. 17 (1987) 49.o.), eredményesen alkalmazhatók elsősorban az olyan kóros állapotok kezelésében, amelyeknél a ΤχΑ2 szintézis foko zódása a fent említett patogén hatást fenti ki.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alkalmazása a migrén kezelése. Amint ismeretes, a migrén esetében bebizonyították, hogy a diffúz érösszehúzódást a vérlemezkék T AX & túltermelődése okozta /j. Clin. Pathol. (1971), 24, 250;
J. Headache (1977), 17, 101_7.
A vérlemezkék T A_ és MDA (malondialdehid) túltermelőX 2dése diabetes mellitusban bebizonyosodott és kölcsönös összefüggésbe került a betegségben a hajszálerek keringési zavaraival /Metabolism (1979), 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), /9, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, 983; J. Láb. Clin. Med. (1981),97 8 7_7 - Következésképpen a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók diabetes, elsősorban a diabetes hajszálérbetegségek kezelésére.
A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló szerekként is alkalmazhatók.
Amint ismeretes, a carrageenin indukált granulómából nyert folyadék az arachidonsavat T.,An-vé alakítja át in vitro
X £ és a ΤχΑ2 szint növekszik a reumatoid arthritiszes betegek izületi folyadékában és a patkányok carrageenin-indukált gyulladási folyadékában (Prostaglands (1977), 13, 17; Scand. J. Rhenm. (1977), 6_, 151). Az utóbbi időben bebizonyosodott, hogy a ΤχΑ2 túltermelődése a magas vérnyomásos betegség kifejlődésével jár együtt és ezért a T Ao termelődés specifikus inhibitorát a magas vérnyomás kezelésénél lehet alkalmazni. (En. J. Pharmacol. (1981), 70, 247).
A találmány szerinti vegyületek így vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók.
Növekvő T A„ szintézisre és csökkenő prosztaciklin szintézisre található példa a terhesség által keltett- magas vérnyomásban. /Ám. J. Obstet. Gynecol. (1987), 157, 325; Hypertension (1988), 11, 550/.
Ebben a patológiában ezért hasznos a tromboxán szintetáz inzibitorokkal történő kezelése.
Kimutatták továbbá a T A9 szerepét a gyomorfekély rendellenességeinek kifejlődésében a T A„-nek az erőteljes gyomorér-szűkítő aktivitása alapján, éppen ezért alkalmazható a ΤχΑ2 inhibitor ezen a területen is /Natúré (1981), 202, 4727A találmány szerinti vegyületek gyomorfekély kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes szerekként is alkalmazhatók. Ismeretes, és a T A szintézis szelektív gátX zlásáról be is bizonyosodott, hogy csökkenti a tüdőrák áttételek számát és lassítja a tumorfejlődést /Natúré (1982), 295, 188/.
A T A„ szintézis és a kalciumszállítás közötti összeX függés következtében - amint azt néhány szerző az utóbbi időben kimutatta -, bizonyos T A szintetáz inhibitorok, így a találmány szerinti vegyületek is felhasználhatók csontritkulás, például a menstruáció elmaradását követő csontritkulás kezelsében /Prostaglandins (1981), 21, 401/·
A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületek anginapectoris és szívelégtelenség kezelésére is alkalmazhatók.
Ebből a szempontból ismert, hogy a Prinzmetal-féle anginás (Prostaglandisn and Med. (1979) /, 243), valamint visszatérő anginás rohamokban szenvedő (Sixtn Intern. Congress on Thrombosis, Monté Carló October, 1980 Abs N° 140) betegekben magas T B„ szinteket találtak. A találmány szerinti vegyületek
X £ vérlemezke antiaggregációs-aktivitását in vitro és in vivő kísérletekben fejlesztették ki például Born ^Born G.V.R., Natúré 194, 927 (1962)/ és Silver ^Silver M. J., Science 183,
1085 (1974)/ módosított módszerei szerint.
a találmány szerinti vegyületek in vitro kísérletekben kollagén vagy ADP (adenozin-5'-difoszfát) által kiváltott vérlemezke aggregációjára vonatkozó inhibitor aktivitását vérlemezkében gazdag tengeri malac plazmában állapították meg (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Germany).
A találmány szerinti vegyületek ezért alkalmazhatók az extrakorporális keringés alatti vérlemezke-vesztés megelőzésére vagy csökkentésére, például koszorúér bypass és átültetési eljárások, vagy vesedialízis közben. Kimutatták továbbá, hogy a keringési zavar, például az endotoxikus és haemorhágiás sokk összefüggésben áll a megnövekedett T A2-szinttel, így a találmány szerinti vegyületek ezekben a betegségekben is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül alkalmasak a bronchiális túlérzékenységből eredő asztma kezelésére is. A TxA2~nek az asztmában kifejtett szerepére állati modellkísérletek alapján a hörgő összehúzó aktivitásából lehet következtetni /Br. J. Pharmacol. (1984), 82 , (3), 565/. A vérlemezke-aktíváló faktor (PAF) által patkányokban keltett hörgőgörcsgátló aktivitást is leírták már a T A„-szintetáz inhibi21
torokra például a GB-B-2205494 számú szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti vegyületek vesebáhtalmak kezelésére is alkalmazhatók, így glomerulonephritis, diabetikus vesebántalom vagy szisztemikus lupus erithematosus (SLE) által okozott másodlagos vesebántalmak kialakulása esetén, és Cyclosporin A által indukált nephrosis megelőzésére és/vagy kezelésére. A találmány szerinti vegyületek használhatók terhesség alatti toxémia megelőzésére és/vagy kezelésére, például preeklampszia, eklampszia és preeklamptikus (eklamptikus, eklamptogenikus) toxémiák esetében.
Az utóbbi időben a T A„-szintézisének a vesén belüli
X megnövekedése és a krónikus glomeruláris betegség kifejlődése közötti pozitív kapcsolatot, vesekárosodásra, immunis és nem-immunis különböző állatokon végzett kísérletekkel és emberekben is kimutatták /j. Clin. Invest. (1985) 75, 94; J. Clin. Invest. (1985), 76 10117· A T A -szintetáz inhibitorokról az
X utóbbi időben, így például a GB-B-2205240 számú szabadalmi leírásban leírták, hogy hatásosak a patkányokban nephrosis-szal keltett doxorubicinben lévő kreatinin szérum szintek és proteinuria csökkentésére és milánói normális vérnyomású törzsből (MNS) származó patkányokban spontán kifejlődött gócos glomeruloszklerózis a glumeruláris szűrési arány (GFR) növekedésére és a proteinusia csökkenésére.
A veseelégtelenség kezelése során a találmány szerinti vegyületek elsősorban angiotenzin átalakító enziminhibitorral (ACEI) együtt alkalmazhatók, mind külön-külön mind együttes bejuttatásával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók emlősökben ciklosporin A által indukált nephrosis kezelésére vagy megelőzésére is.
A találmány szerinti vegyületek vese- és szívátültetés esetében a kilökődés megakadályozására is alkalmasak. Transzplantáció után mind az emberben, mind a patkányokban a vizeletben megnövekedett T Bo kiválasztódást vagy a teljes vérben fokozott T A9 szintézist mutattak ki. /Láncét (1981), ii, 431; Transplantation (1987), 43, 346./.
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazása a hiperlipidémia, nevezetesen a hiperkoleszterolémia és a nephrotikus szindróma által keltett másodlagos hipertrigliceridémia kezelése.
A hiperlipidémia az emberi nephrotikus szindróma általános vonása /New Engl. J. Med. (1983), 312 (24), 15447, ezenkívül leírták még az állatkísérletekben megnövekedett trigliceridet és koleszterinszinteket nephrotikus szindróma által keltett doxorubicinként /Expt. Mól. Pathology (1983), 39, 282/; kórokozó mechanizmusként a vizeletben megnövekedett albuminkiválasztódást tekintették /a Kidney International (1987) , 32, 813 helyen/. A T A„-szintetáz inhibitorokról már leírták a
X
GB-B-2205240 számú szabadalmi leírásban, hogy ezek idős MNS patkányokban hatásosnak bizonyultak koleszterin és trigliceridek csökkentésében és doxorubicinnal kezelt patkányokban levő trigliceridek csökkentésében.
Azt is kimutatták, hogy koleszterinnel táplált nyálban egy olyan étkezési állatkísérletben, amellyel atheroszklerózist indukáltak,az arachidonsav-metabolizmus a korai betegség kifejlődésében egy jelentős faktor. Elsősorban a T A9-től a PGE„ felé tartó metabolizmusbeli eltolódás fojthatja el a betegség kifejlődését (például az atheromatózis plakkot) hiperkoleszterolémiában.
A találmány szerinti vegyületek ezért ezekben a betegségekben is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek trombolitikus szerekkel (pl. tPA, sztreptokináz, pro-urokináz) együtt is alkalmazhatók, az utóbbiak dózisának a trombolitikus terápiában való csökkentésére, az újraelzáródás és a lehetséges vérzés előfordulásának csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazása a perkután transzluminális angioplasztot követő resztenózis megelőzése és/vagy kezelése.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása jelentéktelen, ezért a gyógyászatban biztonságosan alkalmazhatók. Kilenc órán át éheztetett egereket és patkányokat orálisan kezeltünk a találmány szerinti vegyületek növekvő dózisainak egyszeri bejuttatásával, az állatokat elkülönítettük és normálisan etettük. A tájékoztató akut toxicitást (LD^q) a kezelés utáni hetedik napon értékeltük ki.
Tekintettel a találmány szerinti vegyületek magas aktivitására, azokat biztonságosan alkalmazhattuk gyógyszerként. A különböző klinikai tünetekhez a gyógyászati étrendet a betegség típusához kell adaptálni, általában figyelembe véve a bejuttatás módját is, azt a formát, amelyben a vegyületet bejuttattuk, valamint a páciens korát, testsúlyát és állapotát. Az ilyen vegyületek bejuttatására minden körülmény között alkalmazható mód az orális út. Akut patológikus állapot kezelésére elő-
nyösen intravénás injekciót vagy infúziót alkalmazunk. A kezelési étrend fenntartására az orális vagy parenterális (például intramuszkuláris) út az előnyös. A találmány szerinti vegyületek, így például a (+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén^-aminoxi-pentánsav felnőtt emberek számára orális bejuttatásához megfelelő dózis-szint naponta egy-háromszor kb. 50 mg - kb. 300 mg.
Természetesen a dózis-szintet az optimális gyógyászati hatás biztosítására kell beállítani.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal vagy hígítókkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények fajtája a kívánt bejuttatás! módtól függ.
A készítmények a szokásos alkotórészekkel hagyományos módon formulázhatók. A találmány szerinti vegyületek például kikészíthetek vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatin-kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.
így orális bejuttatás céljára a találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyösen olyan tabletta, pirula, vagy zselatin-kapszula, amely a hatóanyagot higítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal vagy cellulózzal; síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazza; a készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így keményítőt, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t; elosz« · * ·· ·
- 25 latószereket, így keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot, habzó-adalékot, festékanyagot, édesítőszert, nedvesítőszert mint pl. lecitint, poliszorbeátot, lauril-szulfátot; valamint általában a gyógyszerkészítményeknél alkalmazható, nemtoxikus és gyógyászatilag hatástalan anyagokat.
A fent említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonással vagy filmbevonó eljárással. Orális alkalmazáshoz folyékony diszperziók, mint pl. szirupok, emulziók vagy szuszpenziók készíthetők. A szirupok vivőanyagként például szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitolt és/vagy szorbitolt tartalmazhatnak. A szuszpenziók és az emulziók vivőanyagként tartalmazhatnak például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t. Az intramuszkuláris injekcióhoz alkalmazható szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazható oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotómiás sóoldatok formájában készíthetők el. A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokat, például kakaóvajat, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
- 26 A következő példák nem korlátozó jelleggel mutatják be a találmány szerinti megoldást.
1. példa
3,08 g (0,01 mól) (+)-(E+Z)-l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etanon-oxim 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez keverés közben, szobahőfokon, apránként 0,44 g (0,01 mól) 55 %-os nátrium-hidrid szuszpenziót adagoltunk. A reakció lejátszódásáig, amíg hidrogénfejlődést észleltünk, kevertettük az elegyet. Azután 2,09 (0,01 mól) etil-5-bróm-pentanoátot adtunk hozzá szobahőfokon keverés közben, majd további hat órán át kevertettük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk szárazra. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk eluensként diklór-metán/metanol 190/10 arányú elegyet alkalmazva, s így 4,13 g (94 %) (+)-(E+Z)-etil-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentanoátot kaptunk.
Mikroanalízis:
talált: C : 67,26; H: 6,31; N: 9,38; F: 4,25;
számított (C25H28FN3°3: C:
68,63;
H: 6,45; N: 9,60; F: 4,34 %
NMR (CDC13) ;
5,06 (1H, dd, CH-N=, E izomer)
6,02 (1H, t, CH-N, Z izomer).
2. példa g (0,00457 mól) (+)-(E+Z)-etil-5-Ζϊ-ίenil-2-(imidazol)-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidénj-aminoxi-pentanoát ml etanollal készült oldatához 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk szobahőfokon. A reakcióelegyet további négy órán át szobahőfokon kevertettük, majd az etanolt vákuumban bepároltuk. A vizes maradékot ecetsavval pH = 5 értékig savanyítottuk külső hűtés közben, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mostuk, majd szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot szilikagél-kolonnán kromatográfiásan tisztítottuk eluensként kloroform/metanol 185/15 arányú elegyét alkalmazva, s így 1,02 g ( + ) - (E)-5-/~l~fenil-2-(imidazol-l-il)-2- (4-fluor-benzil)-etilidénj-aminoxi-pentánsavat és 0,48 g megfelelő Z-izomert kaptunk.
(+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav, o.p.: 132-133 °C (diizopropil-éter); (+)-(Z)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén7-aminoxi-pentánsav; o.p.: 94-96 °C (diizopropil-éter). Mikroanalízis: talált: C: 67,64; H: 6,02; N: 10,37; F: 4,54 számított (C23H24FN3O3): C: 67,47; H: 5,91; N: 10,26; F: 4,64.
Hasonlóképpen állíthatjuk elő a megfelelő (+)-(E+Z)-etil-aminoxi-pentanoátból az alábbi vegyületeket:
(+)-(E)enil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-klór-benzil)-etilidénj-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 110-112 °C.
<·«·» 4 ·
• · · • ·4
Mikroanalízis:
talált: C: 64,45; H: 5,68; N: 9,90; Cl: 8,45;
számított (C23H24CIN3O3): C: 64,86; H: 5,68; N:
9,86; Cl: 8,32.
(+)-(Z)-5-/1 —fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 112-115 °C.
Mikroanalízis:
talált: C: 64,70; H: 5,64; N: 10,02; Cl: 8,39;
számított (C23H24C1N3°3): C:
64,86; H: 5,68; N:
9,86; Cl: 8,32.
(+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 66,18; H: 7,58; N: 9,89; F: 4,21;
számított (C23H3qFN3°3): C; 66,49; H: 7,28; N: 10,11; F: 4,57.
NMR (CDC13):
4,8 (1H, d,d, -CH-N=).
( + ) - (Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav.
Mikroanalízis:
talált: C: 65,66; H: 7,48; N: 8,55;
számított (C23H 30FN3O3): C: 66,49; H: 7,28; N: 10,11.
NMR (CDC13):
5,55 (1H, m, -CH-N=).
( + ) -(Ε)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)
-etilidén/-aminoxi-pentánsav:
o.p.: 153-155 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 67,00; H: 7,76; N: 9,69;
számított (C24H33N3O4): C: 67,42; H: 7,78; N: 9,83.
(+)-(Z)-5-/l-ciklohexíl-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)
-etilidén/-aminoxi-pentánsav:
o.p.: 124-127 °C
Mikroanalízis:
talált: C 67,06; H 7,86; N: 9,61;
számított
(+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(benzil-etilidén/
-2,2-dimetil-aminoxi/-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 69,85; H: 8,16; N: 9,77;
számított:
(C25H35N3°3); C: 70'56' H: θ<2θ; N: 9,87.
NMR (CDC13):
1,1 - 1,9 (20H, m, -O-CH2~CH2-CH2- + CH2 2,3,4,5 és 5 helyzetű CH2 a ciklohexil gyűrűben + -CH2~C (CH2)2
-(COOH)
2,95 - - 3,4 (3H, m, Ph-CH2 + CH 1 helyzetben a ciklohexil gyűrűben
4,15 (2H, m, -O-CH2~CH2)
4,85 (1H, d.d, -CH-N=)
• ·
- 30 6,9 - 7,2 (7Η, m, fenil gyűrű + CH a 4 és 5 helyzetben az imidazol gyűrűben,
7.58 (1H, bs, N=CH-N_) (+)-(Z)-5-/1-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 71,65; H: 7,07; N: 9,96;
számított (C25H2gN3O3): C: 71,57; H,69,7; N: 10,01.
NMR (CDC13):
5.58 (1H, b.t, -CH-N=).
(+)-(E)-/1-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 122-124 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 70,44; H: 7,32; N: 9,25;
számított (C 25H29N3°3): C: 71,57; H: 6,97; N: 10,01.
(+) -(Z)-5-/1-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-2,2-dimetil-amino-pentánsav;
o.p.: 158-159 °C
Mikroanalízis:
talált: C 70,68; H: 7,04; N: 9,65;
számított(C25H29N3O3): C: 71,57; H: 6,97; N: 10,0.
( + ) - (E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-2,2-dimetil-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 138-140 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 71,34; H: 7,03; N: 9,77;
számított (C25H29N3O3): C: 71,57; H: 6,97; N: 10,01.
( + )-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 72-76 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 59,94; H: 7,03; N: 8,55; S: 6,3;
számított (C24H33N3O5S): C: 60,61; H: 6,99; N: 8,83; S: 6,74.
( + )-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 78-83 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 60,02; H: 6,99; N: 8,83; S: 6,74;
számított (C24H33N3O5S): C: 60,61; H: 6,99; N: 8,83; S: 6,74.
( + )-(Z)-5-/1-(3-/trifluor-metil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 62,40; H: 5,42; N: 8,58;
számított (C24H24F3N3°3): C: 62,74? H: 5,26; N: 9,25.
NMR (CDC13):
6,00 (1H, t, -CH-N=).
• ·
- 32 ( + ) -(Ε)-5-/1-(3-/trifluor-metil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 114-116 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 62,75; H: 5,36; N: 8,93;
számított (C24H24F3N3O3): C: 62,74; H: 5,26; N: 9,25.
(+)-(Z)-5-/1-(4-metoxi-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-fenil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 64,63; H: 6,12; N: 9,78; F: 4,42;
számított (C24H26FN3O4): C: 65,59; H: 5,96; N: 9,56; F: 4,32.
NMR CDC13):
5,95 (1H, d.d, -CH-N=).
(+)-(E)-5-/1-(4-metoxi-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-fenil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 64,63; H: 6,12; N: 9,78; F: 4,24;
számított (C24H2gFN3O4): C: 65,59; H: 5,96; N: 9,56; F: 4,32.
NMR (CDC13):
5,05 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 63,01; H: 6,80; N: 9,15; Cl 8,54;
számított (C23H3OC1N3I3): C: 63,95; H: 7,00; N: 9,73; Cl: 8,21;
NMR (CDC13):
5,55 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C 63,47-, H: 6,95-, N: 9,42; Cl: 8,38;
számított (C23H30ClN3O3): C: 63,95; H: 7,00; N: 9,73; Cl: 8,21.
NMR (CDC13):
4,80 (1H, d.d., -CH-N=).
( + ) -(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/trifluor-metil)-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált:C: 61,42; H: 6,65; N: 8,82; F: 12,53;
számított
61,92; H: 6,40; N: 9,02; F: 12,26.
NMR (CDC13):
4,85 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)—(E)—4—/1—(4-klór-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 61,15; H: 5,32; N: 9,83; Cl: 7,92; számított (C23H23C1FN3O3): C: 62,23; H: 5,22; N: 9,46;
Cl: 7,98.
NMR (CDC13):
5,05 (1H, d.d., -CH-N=).
( + ) -(Ε)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav;
o.p.: 116-118 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 69,84; H: 8,26; N: 9,71;
számított (C„CH_cNo0_): C: 70,55; H: 8,29; N: 9,87.
zb 3b 3 3 (+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-3,3-dimetil-aminoxi-pentánsav, hidroklorid;
Mikroanalízis:
talált: C: 64,52; H: 7,80; N: 8,82;
számított (C25H36C1N3O3): C: 64,44; H: 7,85; N: 9,09.
NMR (CDC13):
5,35 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)-(E)-5-/l-n.hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 69,28; H: 8,30; N: 10,42;
számított (C23H33N3O3): C: 69,14; H: 8,32; N: 10,52.
NMR (CDC13):
4,8 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)-(E)-5-/l-metil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 65,02; H: 6,99; N: 12,59;
számított (ClgH23N3O3): C: 65,63; H: 7,03; N: 12.75.
NMR (CDC13):
4,85 (1H, d.d., -CH-N=).
(+)-(E)-5-/l-metil-2-imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
Mikroanalízis:
talált: C: 62,05; H: 6,31; N: 11,98; F: 5,27;
számított (C18H22FN3°31: C: 62,23; H: 6,38; N: 12,09;
F: 5,47.
NMR (CDC13):
4,9 (1H, d.d., -CH-N=) és hasonlóképpen:
{ + ) - (Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
( + ) -(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/trifluor-metil-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/1-(4—fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/1-(4-fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/1-(3-trifluor-metil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/1-(3-trifluor-metil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/1-(3-metil-szulfonil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
( + ) -(Ζ)-5-/1-(3-metil-szulfonil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/1-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4 — fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/1-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2- (4-f luor-benzil) -etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-2,2-dimetil-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/1-(4-fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil/-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-(4-fluor-fenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/metil-szulfonil/-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-n.hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-metil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-metil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/l-etil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
( + )-(Z)-5-/l-etil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/l-propil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav és ·>»
- 37 ( + ) -(Z)-5-/l-propil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil-etilidén/-aminoxi-pentánsav.
3. példa
0,169 g (0,00055 mól) /l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)-etanon/ 15 ml piridinnel készült oldatához 0,21 g (0,00135 mól) 5-aminoxi-pentánsav-hidrokloridot adtunk szobahőfokon. Az elegyet tizenkét órán át kevertettük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároltuk, vízzel hígítottuk és ecetsavval pH - 5 értékig savanyítottuk.
A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháltuk, szárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etanol 95/5 arányú elegyét alkalmaztuk.
A tiszta frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk, így 0,102 g (+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsavat és 0,036 g megfelelő Z-izomert kaptunk.
( + )-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav:
o.p.: 154-155 °C
Mikroanalízis:
talált: C: 67,14; H: 7,70; N: 9,49;
számított (C24H33N3O4): C: 67,42; H: 7,78; N: 9,83.
(+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-metoxi-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav:
Mikroanalízis:
talált: C: 67,09; H: 7,66; N: 9,73;
» «I • ·* · · ···· ·· ·· *· ··* ·
- 38 számított (C24H33N3O4): C: 67,42; H: 7,78; N: 9,83.
Ugyanilyen módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
(+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(3-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(Z)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-klór-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav;
(+)-(E)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/trifluor-metil-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav; és (+)-(Z)-5-/l-ciklohexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-/trifluor-metil-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav.
4. példa g (0,0005 mól) (+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4—fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav 10 ml metanollal készült oldatához keverés közben 820 mg (0,015 mól) nátrium-metilát metanolos oldatát adtuk. A reakcióelegyet bepároltuk, a csapadékszerű terméket szűrtük, szárítottuk, 970 mg (60 %) (+)-(E)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi~nátrium-pentanoátot kaptunk.
» · * · ·
5. példa
Az egyenként 150 mg tömegű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatjuk elő:
000 tablettára az összetétel:
(+)-5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsav500 g
Laktóz710 g
Búzakeményítő 237,5g
Talkum 37,5 g
Magnézium-sztearát 15g
A ( + ) - (E)-5-/l-fenil-2-(imidazol)-1-il)-2-(4-fluor-benzil)-etilidén/-aminoxi-pentánsavat, a laktózt és a búzakeményítő felét összekevertük; a keveréket 0,5 mm lyukátmérőjű szitán átszitáltuk. A búzakeményítőt (18 g) 180 ml meleg vízben szuszpendáltuk. A képződött pasztát a por granulálásához használtuk.
A granulátumot szárítottuk és 1,4 mm lyukátmérőjű szitán átszitáltuk, a maradék keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot hozzáadtuk, gondosan összekevertük és tablettáztuk 8 mm átmérőjű tablettázót alkalmazva.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben A jelentése (a) általános képletű kétértékű csoport, amelyben
    R hidrogén-, halogénatomot, trifluor-metil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent,
    R^ jelentése a) halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
    b) ciklohexilcsoport, vagy
    c) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    T egyenes vagy elágazó szénláncú, 3-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű oximot vagy sóját - a kép- letben A és jelentése az előzőekben megadott reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, ebben a képletben T és R2 jelentése az előzőekben meg4 4 4*4« « ♦·· 4 * ··' ♦' • · · ·» *4«·· «4 4» 4 4 ···4
    - 41 adott és Y kilépő csoportot jelent; vagy
    b) egy (II) általános képletű oximot vagy sóját - a képletben A és R^ jelentése az előzőekben megadott reagáltatunk egy (IV) általános képletű laktonnal, ebben a képletben T jelentése az előzőekben megadott, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2 hidroxilcsoportot jelent; vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    A és R^ jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, ebben a képletben T és R2 jelentése az előzőekben megadott; vagy
    d) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    A és R^ jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel, ebben a képletben T és R2 jelentése az előzőekben megadott, Q és Q' egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent;
    és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk át és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét az egyes izomerekre választjuk szét és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület E- és Z-izomerjeinek arányát az izomerelegyekben az oxim-kettőskötés izomerizációjának módosításával megváltoztatjuk, így ezeknek az • ....
    ·« ·· 4« ··· izomereknek az előzőektől eltérő arányát nyerjük, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület tiszta E-izomerjét az oxim-kettőskötés izomerizációjának megváltoztatásával a tiszta Z-izomerré, vagy E és Z izomerjeinek elegyévé alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület tiszta Z-izomerjét az oxim-kettőskötés izomerizációjának megváltoztatásával a tiszta E-izomerré, vagy Z- és E-izomerjeinek elegyévé alakítjuk.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános kép letű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy hígítóanyagot adunk.
HU9202480A 1991-07-30 1992-07-29 Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT61730A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116470A GB9116470D0 (en) 1991-07-30 1991-07-30 2-(imidazol-1-yl)-benzylethylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202480D0 HU9202480D0 (en) 1992-10-28
HUT61730A true HUT61730A (en) 1993-03-01

Family

ID=10699247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202480A HUT61730A (en) 1991-07-30 1992-07-29 Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5283254A (hu)
EP (1) EP0526200A1 (hu)
JP (1) JPH05194411A (hu)
KR (1) KR930002323A (hu)
AU (1) AU644299B2 (hu)
CA (1) CA2074846A1 (hu)
FI (1) FI923392A (hu)
GB (1) GB9116470D0 (hu)
HU (1) HUT61730A (hu)
IE (1) IE922465A1 (hu)
IL (1) IL102384A0 (hu)
MX (1) MX9204109A (hu)
NZ (1) NZ243585A (hu)
TW (1) TW203043B (hu)
ZA (1) ZA925691B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9302599D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Erba Carlo Spa 2-(imadazol-l-yl)-heteroaryl-propylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
GB9315058D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)benzylethylidene-aminooxylkyl-hydroxamic acid derivatives
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US8925359B2 (en) * 2009-07-16 2015-01-06 Jordan Frankel Security door brace system and method of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3220183A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazolyl-ketonoxime und -dioxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren
DE3334220A1 (de) * 1983-09-22 1985-04-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-substituierte oximether
IL97144A (en) * 1990-02-27 1994-11-28 Erba Carlo Spa History of 1-) Alkoxy-Iminoalkyl (Imidazole Transformed Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them

Also Published As

Publication number Publication date
CA2074846A1 (en) 1993-01-31
FI923392A (fi) 1993-01-31
EP0526200A1 (en) 1993-02-03
IE922465A1 (en) 1993-02-10
US5283254A (en) 1994-02-01
ZA925691B (en) 1993-03-02
JPH05194411A (ja) 1993-08-03
HU9202480D0 (en) 1992-10-28
FI923392A0 (fi) 1992-07-27
KR930002323A (ko) 1993-02-22
GB9116470D0 (en) 1991-09-11
AU1964492A (en) 1993-02-04
AU644299B2 (en) 1993-12-02
TW203043B (hu) 1993-04-01
MX9204109A (es) 1993-01-01
IL102384A0 (en) 1993-01-14
NZ243585A (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5191084A (en) Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5246957A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted indole
US5204364A (en) N-imidazolyl- and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
HUT61730A (en) Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU644632B2 (en) Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazole derivatives
US5238953A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohept (b) indole
US5246956A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted alkoxyimino tetrahydronaphthalenes and chromans having antithromboxane a2 activity
HU205349B (en) Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
JP3110049B2 (ja) 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
EP0611765A1 (en) 2-(Imidazol-1-yl)-3-heteroarylpropylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
WO1992011240A1 (en) Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
US4942242A (en) Certain thiazol-4-yl-phenoxy derivatives having lipid lowering properties
EP0635494A1 (en) 2-(Imidazol-1-yl)2-benzylethylidene-aminooxyalkyl-hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment