HUT57769A - Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

Amerikai Egyesült Államok

Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű új karbapeném-vegyületek - mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxi-alkil-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport és

Y jelentése valamely (i) észtercsoport;

(ii) tioésztercsoport;

(iii) piperazinil- vagy pirrolidinilcsoportból leszármaztatható karbamátcsoport;

(iv) piperazinilcsoportból leszármaztatható aminocsoport, (v) piperazinilcsoportból leszármazhatható kvaterner ammóniumcsoport vagy (vi) kovalens kötést tartalmazó csoport;

az észtercsoport és a tioésztercsoport helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódik; a piperazinilvagy pirrolidinil-csoportból leszármaztatható karbamátcsoport, a piperazinilcsoportból leszármaztatható aminocsoport és a piperazinilcsoportból leszármaztatható kvaterner ammóniumcsoport olyan piperazinil- vagy pirrolidinil-csoportot tartalmaz, amelynek nitrogénatomja közvetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódik, mimellett a piperazinil- és pirrolidinilcsoport helyettesítetlen vagy egy • · · · ·· · · · • ··· ·« ··· ·· ····« ···

- 3 vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet; és a kovalens kötés nitrogénatomon keresztül kapcsolódik egy helyettesített izotiazolil- vagy izoxazolil-kinolonil- vagy -naftiridonil-csoport izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportjához

- könnyen hidrolizálható észtereik, gyógyászatilag alkalmas sóik és a fenti vegyületek hidrátjai előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek és észtereik, sóik valamint hidrátjaik emlősökön értékes antibakteriális hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolva a gram-negatív és gram-pozitív baktériumok széles skálája ellen hatékonyak.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti vegyületek előállítására felhasználható közbenső termékek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.

A leírásban használt alkilcsoport kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 1-10 szénatomos telített szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier-butil-csoport stb). A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés 1-5 szénatomot tartalmazó fenti csoportokat jelöl.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például ciklopropil-, ciklobutil-csoport stb) .

Az alkenilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú

2-10 szénatomos, kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (például etenil-, propenilcsoport stb). A kis szénatomszámú alkenilcsoport kifejezés 2-5 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik.

• · · · ·· · · · • ··« ·« ··· · · ····· ···

A kis szénatomszámú 1-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoport kifejezésen olyan kis szénatomszámú alkiléncsoportok értendők, amelyeknek az egyik szénatomja helyén oxigénatom van jelen. A kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoport kifejezés olyan kis szénatomszámú alkiléncsoportokat jelöl, amelyeknek két szénatomja helyén két oxigénatom van jelen. E csoportok közül például a metilén-oxi-, etilén-oxi-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoportot stb. említjük meg.

Az alkoxicsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-10 szénatomos csoportokra vonatkozik. A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezésen 1-5 szénatomos fenti alkoxicsoportok értendők (például etoxi-, propoxi-csoport stb).

Az amino-védőcsoport kifejezésen az aminocsoport savas protonjának helyettesítésére általánosan használatos, szokásos védőcsoportok értendők. E csoportok például Green T. Protective Groups in Organic Synthesis c. művének 7. fejezetében, a 218-287. oldalon kerülnek ismertetésre [John Wiley and Sons, Inc. (1981)]. E hivatkozásban foglaltak jelen szabadalmi leírás részét képezik.

A karboxil-védőcsoport kifejezés karbonsavak savas protonjának helyettesítésére általánosan használatos, szokásos védőcsoportokat jelöl. E csoportok például Greene T.: Protective Groups in Organic Synthesis c. művének 5. fejezete 152-192. oldalán kerültek ismertetésre [John Wiley and Sons, Inc. (1981)]. E hivatkozásokban foglaltak jelen szabadalmi leírás részét képezik.

A halogénatom kifejezés a klór-, fluor-, bróm- és • ······ ··· ·· ··· ·· • · · · · · · jódatomot öleli fel.

A halogén-kis szénatomszámú alkil-csoport kifejezésen egy vagy több hidrogénatomjuk helyén halogénatomot tartalmazó 1-7 szénatomos alkilcsoportok értendők.

A mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport kifejezés egy, két illetve három halogénatommal helyettesített fenilcsoportokra vonatkozik.

A hidroxi-alkil-csoport kifejezésen egyik hidrogénatomja helyén hidroxilcsoportot hordozó alkilcsoportok értendők.

A helyettesített kinolonilcsoport kifejezés (23) képletü gyűrűs szerkezetet tartalmazó csoportokat jelent, amelyek a gyűrűn az alábbi helyettesítőket hordozhatják: hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, fenil-, halogén-fenil-, piperazinilcsoport, a piperazin-gyűrűhoz kapcsolódó és kondenzált 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH2O-), egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, vagy két szubsztituens együtt egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez.

Az antibakteriális szerekben felhasznált kinolonilcsoportok például Wolfson J. S. és tsai: Quinolone Antimicrobial Agents [American Society fór Microbiology (1989)] c. művében kerültek ismertetésre; e hivatkozásban foglaltak is a jelen szabadalmi leírás részét képezik.

A helyettesített naftiridonil-csoport kifejezésen a ··· · · · · · · • ··· ·· ··· ·· ····· ♦ · · (24) gyűrűs szerkezetet tartalmazó és a helyettesített kinolinilcsoport kapcsán felsorolt helyettesítőket hordozó csoportok értendők.

Az antibakteriális szerekben használatos naftiridonilcsoportok például Wolfson J. S. és mtsai: Quinolone Antimicrobial Agents c. művében [American Society fór Microbiology (1989)] kerültek ismertetésre. E hivatkozásban foglaltak is a jelen szabadalmi leírás részét képezik.

A könnyen hidrolizálható észter kifejezésen olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknek a karboxilcsoportja(i) könnyen hidrolizálható észtercsoport(ok) formájában van(nak) jelen. Az ilyen észterek - többek között kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-oxi-alkil-, laktonil-, kis szénatomszámú alkoxi-metil- és kis szénatomszámú alkanoil-amino-metil-észterek lehetnek.

A piperazin-gyűrűhöz kapcsolódó és 6-tagú kondenzált gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH2O-) kifejezés azt a metilén-oxi-hidat jelenti, amely a helyettesített kinolonilvagy naftiridonil-csoport gyűrűjét a kinolonil- vagy naftiridonilcsoport piperazinil-gyűrűjével köti össze.

Az egy vagy több oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű kifejezés legalább egy szénatomot, 1-3 nitrogénatomot és adott esetben egy vagy több kén- vagy oxigénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik. A heterociklusos gyűrű egyik szénatomján vagy egyik gyűrű nitrogénatomján alkilcsoporttal stb.

lehet helyettesítve. A fenti gyűrű például piperazinil-, pirrolidinil-, morfolinil-, piridinil-, pirrolil-, imidazolilcsoport stb. lehet.

A helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport kifejezés az Y csoport piperazinil- vagy pirrolidinilcsoportjának egy vagy több nitrogén- vagy szénatomján egy vagy több alkilcsoportot hordozó piperazinil- vagy pirrolidinilcsoportokra vonatkozik. E csoportok példáiként az N-metil-piperazin, dimetil-piperazin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin stb. említhető meg.

Y jelentése előnyösen az alábbi lehet: valamely (25) általános képletű észtercsoport vagy valamely (26) általános képletű tioészter-csoport; vagy valamely (27), (28), (29) vagy (30) általános képletű, piperazinil- vagy pirrolidinil-karbamát csoport (ahol n értéke 0, 1 vagy 2) ; vagy valamely (31) vagy (32) általános képletű piperazinil-amin vagy valamely (33) vagy (34) általános képletű piperazinil-kvaterner-ammónium-csoport vagy a Q³ csoporthoz kapcsolódó, kovalens kötést tartalmazó csoport, azaz egy (35) általános képletű csoport.

A fenti képletekben lévő piperazin- vagy pirrolidin-gyűrű helyettesítetlen vagy egy vagy több alkilcsoporttal helyettesítve lehet és Q¹, Q² és Q³ jelentése egymástól függetlenül helyettesített kinolonilcsoport, azaz a (23) képletű gyűrűs szerkezetet tartalmazó csoport vagy helyettesített naftiridonil-csoport, azaz a (24) képletű gyűrűs szerkezetet tartalmazó csoport és a kinolonil- vagy naftiridonil-csoport az alábbi • ······ ♦·♦ ·· ··· ·· • « · · · · · helyettesítőket hordozza: hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, fenil-, mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport, a piperazin-gyűrűhöz kapcsolódó és 6-tagú kondenzált gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂O-), egy vagy két oxigén-, nitrogénés/vagy kén heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, vagy két helyettesítő együtt egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek.

Q³ jelentése előnyösen helyettesített izotiazolo- vagy izoxazolo-kinolonil- vagy naftiridonilcsoport.

Y jelentése különösen előnyösen valamely (25), (28) vagy (35) általános képletű csoport (ahol Q¹, Q² és Q³ a fenti jelentésű).

Az (I) általános képletű vegyületekben lévő Q¹ helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoport előnyösen valamely (36) általános képletű csoport lehet, mely képletben Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom,

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R_a)(CH3) képletű csoport, ahol R_a jelentése hidrogénatom vagy R_a és R³⁰ együttesen kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy ♦ · · • « • · • « r30 és r31 együttesen kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;

vagy amennyiben R³² jelentése piperazinil-gyűrű, R³⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilgyűrűhöz kapcsolódó és 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂-O-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy

R³² és R³³ együtt 1-3 szénatomos kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

r34 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport.

Előnyösek azok a Q¹ kinolonil- vagy naftiridonilcsoportok, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és ·· t * · · · · V • ··» ·· ··· ·· ···«« ··· r35 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport.

A Q¹ csoportok különösen előnyös képviselőiben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

r30 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluor-fenil-csoport;

r32 jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy amino-pirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom; és r35 jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q² helyén lévő helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoport jelentése valamely (37) vagy (38) általános képletű csoport - mely képletben

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

r30 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az Y csoport piperazin-gyűrűjéhez kapcsolódó és kondenzált 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂O-);

r31 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH3) csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy

R_a és R³¹ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-

··»

-mono-oxi-csoportot képeznek, vagy

r30 g_s r31 együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-

R33	-mono-oxi-csoportot képeznek; jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
r34	jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
R35	jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport,
R40	jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; és
T	jelentése -0- vagy -S-.
z	Előnyösek azok a Q2 csoportok, amelyekben jelentése -C(R30)-
R30	jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3!	jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos ciklo-
r32	alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport; jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;
r33	jelentése halogénatom;
r34	jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
r35	jelentése hidrogénatom;
r4°	jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport
T	és jelentése 0- vagy -S-.
Z	Különösen előnyösek azok a Q2 csoportok, amelyekben jelentése -C(R30)-;

r30 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluorfenil-csoport;

R³² jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy amino-pirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom;

R³⁵ jelentése hidrogénatom;

r40 jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q³ jelentése valamely (39) általános képletű csoport - mely képletben Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R_a)(CH3) csoport, ahol

R_a és R³⁰ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy r3 0 és R³³- együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklu13 sos gyűrű;

amennyiben R³² jelentése piperazinilcsoport, R³⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilcsoporthoz kapcsolódó és 6-tagú kondenzált gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH2-0-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³² és R³³ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

T jelentése -0- vagy -S-.

Előnyösek azok a Q³ csoportok, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

r³0 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport;

r32 jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-.

Különösen előnyösek azok a Q³ csoportok, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluor-fenil-csoport;

- 14 r32 jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy aminopirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

r34 jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q¹ jelentése előnyösen egy (40)-(55) képletű kinolonil- vagy naftiridonilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q² jelentése előnyösen egy (56)-(70) képletű kinolonil- vagy naftiridonilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q³ jelentése előnyösen (71) vagy (72) képletű kinolonil- vagy naftiridonilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxi-alkil-csoport. R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport.

R¹ előnyösen hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen hidroxi-alkil-csoportot képvisel.

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport. R² és R³ egymástól függetlenül különösen előnyösen hidrogénatomot jelentenek, vagy R² kis szénatomszámú alkilcsoportot és R³ hidrogénatomot képvisel.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az

- 15 (1Α) általános képletű vegyületek (mely képletben R¹, R², R³ és Q¹ jelentése a fent megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, gyógyászatilag alkalmas sóik és e vegyületek hidrátjai.

Az (1A) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben

R jelentése hidrogénatom,

R¹ jelentése hidroxi-alkilcsoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

Q¹ jelentése valamely (36) általános képletű csoport, ahol

Z jelentése -C(R³⁰)- csoport,

R³⁰ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alki-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, mono-, di- vagy trihalogén-fenil- vagy halogén-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és r35 jelentése hidrogénatom.

Az (1A) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretil) -1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav.

• « ·

- 16 Az (1) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az (1B) általános képletű származékok (mely képletben R, R¹, R², R³ és Q² jelentése a fent megadott).

Az (1B) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiben

R jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxi-alkil-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszárná alkil-, kis szénatomszárná alkoxi- vagy kis szénatomszámü alkil-tio-csoport és

Q² jelentése (37) vagy (38) általános képletű csoport, ahol

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

r30 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy az Y csoport piperazinocsoportjához kapcsolódó és 6-tagű kondenzált gyűrűt képezű metilén-oxi-híd (-CH₂O-);

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámü alkil-, kis szénatomszámü alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámü alkil)-, fenil-, mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH3) csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy R^a és R³¹ együtt kis szénatomszámü 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy r30 és R³1 együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

r34 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;

• · · · · · ·♦· ·♦ ··· ·· • · · · · · r35 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxivagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport;

r40 jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport és

T jelentése -0- vagy -S-.

Az (IB) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[3-karboxilát-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6- (1-hidroxi-etil) -7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát-dinátriumsó.

Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartoznak továbbá az (IC) általános képletű származékok (mely képletben R, R¹, R², R³ és Q³ jelentése a fent megadott).

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (IC) általános képletű vegyületek, amelyekben

R jelentése hidrogénatom;

R¹ jelentése hidroxi-alkil-csoport;

r2 és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

Q³ jelentése valamely (39) általános képletű csoport, ahol

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, vagy mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinil··· ·· ♦ ·· ·· • · « · · « «

- 18 -csoport;

r33 jelentése halogénatom;

r34 jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-.

Az (IC) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[9-ciklopropil-6-fluor-7-(1-piperazinil)-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxoizotiazolo[5,4-b]-kinolin-2-il]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav.

Az (1) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben a jelenlévő karboxilcsoport(ok) (azaz a 2-karboxi-csoport) könnyen hidrolizálható észter csoport(ok) alakjában van(nak) jelen. Szokásos észterekről van szó, amelyek például az alábbiak lehetnek: kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterek (például acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil- vagy 1-pivaloil-oxi-etil-észterek), kis szénatomszámú alkoxikarbonil-oxi-alkil-észterek (például metoxikarbonil-oxi-metil-, 1-etoxikarbonil-oxi-etil- vagy 1-izopropoxikarbonil-oxi-etil-észterek), laktonil-észterek (például ftalidil- vagy tioftalidil-észterek), kis szénatomszámú alkoxi-metil-észterek (például metoxi-metil-észterek) és kis szénatomszámú alkanoil-amino-metil-észterek (például acetamido-metil-észterek). Más észterek (például benzil- és ciano-metil-észterek) is felhasználhatók.

Az (1) általános képletű vegyületek sói alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), ammóniumsók, alkáliföld

- 19 fémsók (például kalciumsók) vagy szerves bázisokkal (például aminokkal, mint például N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzil-aminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, vagy alkilaminokkal, mint például dialkil-aminokkal) képezett sók lehetnek. Ezenkívül aminosavakkal (például argininnel vagy lizinnel) képezett sók is felhasználhatók.

A leírásban az (1) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban használt sók és gyógyászatilag alkalmas sók kifejezések az iker-ionokat és más típusú belső sókat is magukban foglalják, amelyekben a karboxilcsoport negatív töltésű (azaz egy hidrogénatom is hiányzik) és ezt a molekulában lévő pozitív töltés (például a kvaterner nitrogén atomon) semlegesíti .

A bázikus funkcionális csoportokat (például aminocsoportokat) tartalmazó (1) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal is sókat képeznek. E sók közül a hidrogénhalogenideket (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok), más szervetlen savakkal képezett sókat (például szulfátok, nitrátok, foszfátok stb), alkilszulfonátokat és monoarilszulfonátokat (például etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) és más szerves savakkal képezett sókat (például acetátok, tartarátok, maleátok, cifrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) említjük meg.

Az (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik és észtereik valamint e vegyületek hidrátjai emberen és emlősökön (például kutyán, macskán, lovon stb.) bakteriális fertőzések (beleértve a húgyúti és légzőúti • ··

- 20 fertőzéseket) kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a gram-negatív és gram-pozitív baktériumok széles skálája ellen hatéikonyak.

Az (1) általános képletű vegyületek in vitro aktivitását a minimális gátlási koncentráció (MIC) mérésével ^g/ml), az agar hígításos módszer [lásd Reiner R.: Antibiotics, An Introduction, 23. oldal, F. Hoffmann-La Roche Ltd. (1982)] segítségével határozzuk meg. A tesztet számos gram-pozitív és gram-negatív organizmuson végezzük el. A teszt-vegyületként a (73) képletű racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolinil]-karbonil]-oxi]-metil] -6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsót alkalmazunk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

In vitro MIC (mg/ml) agar hígításos módszer

Mikroorcjanizmus	A-veovület
E. coli 257	0,125
E. coli ATCC 25922	0,125
E. coli TEM-1	0,125
Cit. freundii BS-16	0,25
K. pneumoniae A	0,25
Enter. cloacae 5699	0,25
Enter. cloacae P99	0,125
Ser. marcescens SM	0,25

• ·«

1. táblázat (folytatás)

Mikroorganizmus A-vegyület

Ser. marcescens 1071	0,25
Prot. vulgáris ATCC 6380	0,25
Prot. vulgáris 1028 BC	0,25
Prot. mirabilis 90	1,00
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8,0
Ps. aeruginosa 5712	16,00
Ps. aeruginosa 8780	4,00
Ps. aeruginosa 765	8,00
Ps. aeruginosa 18SH	2,00
Staph. aureus Smith	0,125
Staph. aureus ATCC 29213	0,25
Staph. aureus 67	1,00
Staph. aureus 753	1,00
Str. pneumoniae 6301	0,0157
Str. pyogenes 4	0,0157
Str. faecalis ATCC 29212	2,00

Az (1) általános képletü hatóanyagokat fertőzések kezelése céljából emlősöknek körülbelül 5-500 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 10-100 mg/kg/nap, különösen előnyösen körülbelül 10-55 mg/kg/nap mennyiségben adhatjuk be.

A (1) általános képletü új vegyületcsalád tagjait penicillinek és cefalosporinok alkalmazására ismert bármely • ··

- 22 módszerrel és módon juttathatjuk a fertőzés helyére, így például intravénás, intramuszkuláris vagy enterális (például kúp alakjában) úton.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket, észtereiket, gyógyászatilag alkalmas sóikat és e vegyületek hidrátjait oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) Y helyén (i), (ii), (iv), (v) vagy (vi) képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű karbonsavak könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (10) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és R³ jelentése a fent megadott; R^° jelentése valamely könnyen hidrolizálható észter maradéka és X jelentése halogénatom vagy -ORjj csoport és Rl jelentése ρ-toluol-szulfonil-, metánszulfonil- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport és a jelenlévő amino-, hidroxil- és karboxilesöpörtök adott esetben védettek lehetnek) helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó karbonsav vagy karbotionsav sójával; helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és nitrogénatomján keresztül közvetlenül helyettesített kinolonilvagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó piperazinnal; vagy helyettesített izotiazolo- vagy izoxazolo-kinolon vagy -naftiridon sójával - aholis a sóképződés az izotiazolvagy izoxazol-gyűrű nitrogénatomján játszódik le - reagáltatunk;

majd a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy

b) Y helyén (iii) általános képletű csoportot tartalmazó (1) • · · · · « • · · *· »· · • · · · · · általános képletű karbonsav könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (12) általános képletű vegyületet (mely képletben RÍ, R², R³, és X jelentése a fent megadott és a jelenlévő amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és nitrogénatomján keresztül közvetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó piperazinnal vagy pirrolidinnel reagáltatok;

majd a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy

c) Y helyén (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (22) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³ és Rb jelentése a fent megadott; Y¹ jelentése helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó észter- vagy tioészter-csoport vagy valamely piperazinilvagy pirrolidinilcsoportból leszármaztatható karbamátcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet és közvetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó nitrogénatomot magábanfoglaló piperazinil- vagy pirrolidinil-gyűrűt tartalmaz; R⁵⁰ arilvagy alkilcsoport és a jelenlévő amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) termolízissel gyűrűzárásnak vetünk alá, majd a jelenlévő védő- 24 - csoportot lehasítjuk; vagy

d) (1) általános képletű karbonsavak előállítása esetén, valamely (1E) általános képletű észtert (mely képletben R¹, R² és Y jelentése a fent megadott és R^b jelentése valamely karbonsav-védőcsoport) egy (1) általános képletű karbonsavvá alakítunk; vagy

e) az (1) általános képletű vegyúletek könnyen hidrolizálható észterei előállítása esetén, valamely (1) általános képletű karbonsavat megfelelően észterezünk; vagy

f) a (1) általános képletű vegyületek sói vagy hidrátjai vagy a sók hidrátjai előállítása esetén, egy (1) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk.

Az (1) általános képletű vegyületek, észtereik, sóik és hidrátjaik előállítását az alábbi reakciósémákon mutatjuk be.

A reakciósémákon feltüntetett reakciók során a támadás veszélyének kitett szubsztituens-csoportok az irodalomból jól ismert védőcsoportokkal védett formában vannak jelen.

így például a Q¹, Q² vagy Q³ csoporton lévő aminocsoportok a peptidkémiában használatos könnyen eltávolítható védőcsoportokkal megvédhetők. Védőcsoportként például alkoxikarbonil-csoportok (például tercier butoxi-karbonil-csoport), helyettesített alkoxikarbonil-csoportok (például triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített alkilkarbonil-csoportok (például mono-klór-metilkarbonil-csoport), helyettesített aralkoxikarbonil-csoportok (például p-nitro-benziloxikarbonil• · · ······ • ··· · · · ·· ·· ····· ···

- 25 csoport) vagy triaril-alkil-csoportok (például trifenil-metil-csoport) jöhetnek tekintetbe. Az aminocsoport megvédésére különösen előnyösen tercier butoxikarbonil-csoport (t-BOC) vagy trifenil-metil-csoport alkalmazható.

A karboxilcsoport megvédésére előnyösen észtercsoportok alkalmazhatók, amelyekből a karboxilcsoport enyhe körülmények között könnyen felszabadítható. Az észter-védőcsoportok példáiként a tercier butil-, ρ-nitro-benzil-, benzhidril-, allilcsoportot stb. említjük meg.

A hidroxilcsoport előnyösen észter formájában védhető meg, amelyből a hidroxilcsoport enyhe körülmények között könnyen felszabadítható. A hidroxilcsoport például 2-triklór-etilvagy trimetil-szilil-észter formájában védhető meg.

1. reakcióséma

A képletekben Rb, R¹, R², R³ és Q¹ jelentése a fent megadott; M jelentése nátrium-, kálium- vagy lítium-kation; X jelentése halogénatom, mint például bróm-, jód-, klór- vagy fluoratom és R⁵⁰ jelentése aril- vagy alkilcsoport.

P(R⁵⁰)₃ általános képletű vegyületként például trifenil-foszforilidén, tritoluenil-foszforilidén, trimetil-foszforilidén, trietil-foszforilidén, stb. alkalmazható. Előnyösen használhatunk trifenil-foszforilidént.

(2) -> (3)

A kinolont vagy a (74) általános képletű karboxilát sót aprotikus szerves oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) bázis (például trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-

- 26 -amin) jelenlétében oldjuk. A (II) általános képletü a-haloazetidinont hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet inért argonatmoszférában keverjük. A reakciót előnyösen körülbelül 0 - 100 °C hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten készíthetjük el a kívánt (III) általános képletü vegyületet.

(3) (4)

A (III) általános képletü vegyületet inért szerves oldószerben (például toluolban, benzolban vagy ciklohexánban) oldjuk és az oldatot inért argon atmoszférában melegítjük. A reakciót körülbelül 50 - 150 °C hőmérsékleten - előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten - végezhetjük el. A kívánt (4) általános képletü vegyületet kapjuk.

(4) (1A)

A (IV) általános képletü vegyület észter-formában védett karboxilcsoportot és éter, szilil-éter, karbonát vagy észter alakjában védett hidroxil-csoportot tartalmazhat. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel az (1A) általános képletü vegyületek kialakítása után vagy azzal egyidejűleg hasíthatjuk le.

2. reakcióséma

A képletekben R^b, R¹, R², R³, Q², X és R⁵⁰ jelentése a fent megadott.

(2) -» (5)

A (II) általános képletü α-halo-azetidinont aprotikus szerves oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) bázis (például trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-amin) je- 27 lenlétében oldjuk. Ezután valamely klór-ecetsavas sót (például klór-ecetsavas-nátriumsót) adunk hozzá és a reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük. A reakciót körülbelül 0 - 100 C hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten végezzük el. A megfelelő klór-acetát-észtert kapjuk.

Az izolált észtert oldószerben (például metanolban, etanolban vagy propanolban) oldjuk és körülbelül 0 - 5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 0-50 °C-on - előnyösen körülbelül 0 - 5 °C hőmérsékleten - keverjük. A kívánt (5) általános képletű α-hidroxi-azetidinont kapjuk.

(5) (6)

Foszgént vagy a foszgénnel egyenértékű megfelelő vegyületet aprótikus szerves oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy diklór-etánban) oldunk. Az (5) általános képletű a-hidroxi-azetidinon oldatát és egyidejűleg szerves bázist (például N,N-diizopropil-etil-amint, trietil-amin vagy piridin) külön-külön hozzáadjuk. A reakciót inért argon-atmoszférában, előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el. A kapott (6) általános képletű klór-hangyasav-észtert extrakcióval tisztíthatjuk, azonban előnyösen azonnal továbbalakítjuk.

(6) (7)

A (6) általános képletű klór-hangyasav-észtert valamely (75) általános képletű kinolon aprotikus oldószerrel képezett oldatához adjuk. A (75) általános képletű vegyületet valamely ·· · · ♦ · · · · • *·· ·· ··· ·· • · · · · ···

- 28 szililezőszerrel előkezeljük. Szerves oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, stb.) alkalmazhatunk. Szililezőszerként előnyösen N-metil-N(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid használható, azonban más szililezőszerek - például (N,0)-bisz(trimetil-szilil)-acetamid - is alkalmazhatók. A reakcióelegyet inért argon-atmoszférában keverjük. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el.

(7) (8)

A (7) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (például toluolban, benzolban vagy ciklohexánban) oldjuk és az oldatot inért argon-atmoszférában hevítjük. A reakciót körülbelül 50 - 150 °C-on végezhetjük el, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

(8) > (1B)

A (8) általános képletű vegyületet észter alakjában védett karboxil-csoportot és éter, szilil-éter, karbonát, észter stb. formájában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel, az (1B) általános képletű vegyület kialakítása után vagy azzal egyidejűleg távolíthatjuk el. A hidroxilcsoporton lévő védőcsoportot a (7) általános képletű vegyületről is lehasíthatjuk.

3. reakcióséma

A képletekben Rb, R¹, R², R³, Q¹, M és R⁵⁰ jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom vagy -ORj^ csoport és Rl jelentése ρ-toluolszulfonil-, metánszulfonil- vagy trifluor9 ··*··« *·· ·· ··· ·· • · · · · · ·

- 29 -metánszulfonil-csoport.

(9) (10)

A (9) általános képletű karbapeném-alkoholt aprotikus szerves oldószerben (például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben) oldjuk, bázis (például trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-amin) jelenlétében. Az oldathoz halogénezőszert (például trimetil-szilil-jodidot vagy foszfor-tribromidot) adunk. A reakcióelegyet inért argon atmoszférában körülbelül -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kívánt megfelelő (10) általános képletű halogénezett karbapenémet kapjuk.

Halogénezőszerként szulfonil-halogenideket is felhasználhatunk a (10) általános képletnek megfelelő karbapeném-szulfonátok előállítása esetén. A (9) általános képletű karbapeném-alkoholt szerves bázist (például az előző bekezdésben megadott bázist) tartalmazó oldószerben oldjuk. Az oldathoz ptoluolszulfonil-kloridot, metánszulfonil-kloridot vagy trimetánszulfonil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet inért argon atmoszférában körülbelül -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A megfelelő (10) általános képletű karbapenem-szulfonátot kapjuk.

(10) (4)

A kinolont vagy (74) általános képletű karboxilát sót szerves bázist (például trietil-amint, piridint vagy diizopropil-etil-amint) tartalmazó aprotikus szerves oldószerben oldjuk. A (10) általános képletű halogénezett karbapenémet vagy karbapeném-szulfonátot hozzáadjuk és a kapott elegyet inért ar··· • · * · · · ·· ··· ·· • · · · ·

- 30 gon atmoszférában keverjük. A reakciót körülbelül 0 - 100 °C hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A kívánt (4) általános képletű vegyületet kapjuk.

(4) (1A)

A (4) általános képletű vegyület észter alakjában védett karboxilcsoportot és/vagy éter, szilil-éter, karbonát vagy észter formájában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel, az (1A) általános képletű vegyületek kialakítása után vagy azzal egyidejűleg hasíthatjuk le.

4. reakcióséma

A képletekben R^b, R¹, R², R³, Q¹, M és R⁵⁰ jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom vagy -ORl csoport és Rl jelentése ρ-toluolszulfonil-, metánszulfonil- vagy trifluormetán-szulfonil-csoport.

(10) -» (11)

A kinolonkarbotionsavat vagy a megfelelő (76) általános képletű tiokarboxilát-sót bázist (például trietil-amint, piridint vagy diizopropil-etil-amint) tartalmazó aprotikus szerves oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban) oldjuk. A (10) általános képletű halogénezett karbapenémet vagy karbapeném-szulfonátot hozzáadjuk és a reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük. A reakciót 0 - 100 °C hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A kívánt (11) általános képletű vegyületet kapjuk.

(11) -# (1D)

A (11) általános képletü vegyület - az 1-3. reakciósémában közölteknek megfelelően - észter formájában védett karboxilcsoportot és adott esetben éter, szilil-éter, karbonát vagy észter alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportok eltávolítását önmagában ismert módszerekkel, az (1D) általános képletü vegyületek kialakítása után vagy azzal egyidejűleg hajthatjuk végre.

5. reakció-séma

A képletekben R^, R¹, R², R³, X és Q² jelentése a fent megadott.

(9) -» (12)

Foszgént vagy foszgénnel egyenértékű vegyületet aprotikus szerves oldószerben oldunk. E célra előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot vagy diklór-etánt) alkalmazhatunk. A (9) általános képletü karbapeném-alkohol fenti oldószerrel képezett oldatát és valamely bázist (például N,N-diizopropil-amint, trietil-amint vagy piridint) külön-külön, azonban egyidejűleg hozzáadunk. A reakciót inért argon atmoszférában körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (12) általános képletü klór-hangyasav-észtert azonnal felhasználjuk a további reakcióhoz.

(12) -> (8)

A (12) általános képletü klór-hangyasav-észtert a (75) általános képletü piperazino-kinolin-származék oldatához adjuk. A (75) általános képletü vegyületet előzetesen szililezőszerrel kezeljük. Reakcióközegként előnyösen halogénezett szénhidrogé32 neket (például metilén-kloridot stb), míg szililezőszerként előnyösen N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot alkalmazhatunk, azonban más szililezőszerek - például N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid - is felhasználhatók. A reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A kívánt (8) általános képletű vegyületet kapjuk.

(8) (1B)

A (8) általános képletű vegyület észter alakjában védett karboxilcsoportot és/vagy éter, szilil-éter, karbonát vagy észter alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportot önmagában ismert módon, az (1B) általános képletű vegyület kialakítása után vagy azzal egyidejűleg hasíthatjuk le.

(12) -> (13)

A (12) általános képletű klór-hangyasav-észtert valamely (77) általános képletű pirrolidino-kinolin aprotikus szerves oldószerrel képezett oldatához adjuk. A (77) általános képletű vegyületet előzetesen szililezőszerrel kezeljük. Reakcióközegként előnyösen halogénezett szénhidrogének (például metilén-klorid stb.) és szililezőszerként előnyösen N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid alkalmazható, azonban más szililezőszerek [például N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid] is felhasználhatók. A reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon. A kívánt (13) általános képletű vegyületet kapjuk.

(13) (1B·)

A (13) általános képletű vegyület észter formájában védett • ·

- 33 karboxilcsoportot és/vagy éter, szilil-éter, karbonát vagy észter alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoport eltávolítását önmagukban ismert módszerekkel, az (1B') általános képletű vegyület kialakítása után vagy azzal egyidejűleg végezhetjük el.

6. reakció-séma

A képletekben R*³, R¹, R², R³ és Q² jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom vagy -ORjj csoport, ahol Rl jelentése ρ-toluolszulfonil-, metánszulfonil- vagy trifluormetánszulfonilcsoport.

(10) -·> (14)

A (10) általános képletű halogénezett karbapenémet vagy karbapeném-szulfonátot a (75) általános képletű kinolon-származék aprotikus szerves oldószerrel képezett oldatához adjuk. A (75) általános képletű vegyületet szililezőszerrel előkezeltük. Szerves oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot) alkalmazhatunk. Szililezőszerként előnyösen N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot használhatunk, azonban más szililezőszereket [például (N,O)-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot] is alkalmazhatunk. A reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. A kívánt (14) általános képletű vegyületet kapjuk.

(14) -4 (15)

A (14) általános képletű vegyület észter formájában védett karboxilcsoportot és/vagy éter, szilil-éter, karbonát • · ♦ · · •« «· · ··

- 34 vagy észter alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, éspedig a (15) általános képletű vegyület kialakítása után vagy azzal egyidejűleg. A kívánt (15) általános képletű vegyületet kapjuk.

7. reakció-séma

A képletekben R^b, R¹, R², R³ és Q² jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom vagy -ORl csoport, és R_L jelentése acetilcsoport.

(10) (16)

A (10) általános képletű karbapeném-származékot a (78) általános képletű kinolon aprotikus szerves oldószerrel képezett oldatához adjuk. Reakcióközegként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot stb.) alkalmazhatunk. A (78) általános képletű vegyületet szililezőszerrel előkezeltük. Szililezőszerként előnyösen N-metil-N(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot alkalmazhatunk, azonban más szililezőszerek - például (N,0)-bisz(trimetil-szilil)-acetamid - is felhasználhatók. A reakcióelegyet inért argon atmoszférában keverjük. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kívánt (16) általános képletű vegyületet kapjuk.

(16) -* (17)

A (16) általános képletű vegyület észter formájában védett karboxilcsoportot és/vagy éter, szilil-éter, karbonát vagy észter alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazhat. A védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, a • ·

- 35 (17) általános képletű vegyület kialakítása után vagy azzal egyidejűleg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban találmányunk általunk legelőnyösebbnek ítélt kiviteli alakjait írjuk le, a szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a találmány lényegétől való eltérés nélkül számos változtatás és módosítás foganatosítható. Találmányunk oltalmi köre ezen változtatásokra és módosításokra is kiterjed.

A példákban az oldószer-elegyekre megadott százalékok és arányok térfogatszázalékban és térfogatarányokban értendők, feltéve, hogy mást nem közlünk. A vegyületek tisztaságát folyadékkromatográfiával és/vagy spektroszkópiai módszerekkel határoztuk meg és a tisztasági adatokat terület %-ban fejeztük ki. A többi százalékos érték és arány tömeg%-ban és tömegarányban értendő. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg, a normál nyomás körülbelül 1 atm-t jelent és szobahőmérséklet kifejezésen körülbelül 23 °C értendő.

8. Reakció-séma

A képletekben R^b, R¹, R², R³, R³¹, R³², R³³, R³⁴, T és X jelentése a fent megadott és M jelentése kation, például nátrium-, kálium- vagy lítium-kation.

1. Lépés

A (18) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő (lásd 4 767 762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi • · ·«· · · ··· ·· • · · · · · ·

- 36 leírás). A (18) általános képletű vegyületet sóképző szerrel (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid) történő reagáltatással (19) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót vizes vagy szerves oldószerben vagy ezek elegyében végezzük el. A (19) általános képletű vegyületek közül a káliumsók előnyösebbek a nátrium-sóknál, minthogy (19) általános képletű káliumsók felhasználása esetén a (20) általános képletű kívánt A.^3-izomer mellett nem képződik a nemkívánatos A^2-izomer. Bázisként előnyösen kálium-hidroxidot vagy kálium-hidridet alkalmazhatunk.

Reakcióközegként előnyösen poláros szerves oldószereket alkalmazhatunk (például dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsavtriamidot, dimetilacetamidot, acetonitrilt vagy ezek elegyeit). Az 1. lépést szobahőmérsékleten - azaz 23 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.

2. Lépés

A (19) általános képletű vegyületet egy (10) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót az 1. lépésnél leírt módon ismertetett oldószerben, szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten hatjhatjuk végre. A reakció könnyen lejátszódik. A kapott (20) általános képletű vegyületből az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat szokásos módszerekkel eltávolítva a kívánt (21) általános képletű vegyülethez jutunk.

• ·

1. Példa (79) képletű racém [2R,38(R)]-2-(3-bróm-2,2-dimetoxi-propil)-3-(1-hidroxi-etil)-4-oxo-azetidin-l-(trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

7,99 g (8,84 millimól) racém-[2R,3S(R)]-2-(3-bróm-2,2-dimetoxi-propil)—3—[1—[[(2-triklór-etoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-4-oxo-azetidin-l-trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter (Götschi E. 2 449 081 sz. francia szabadalmi leírás, 2 092 147 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 1 117 965 sz. kanadai szabadalmi leírás) 54 ml 90 %-os vizes ecetsawal képezett oldatához 18 g cinkport adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet 2x270 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 2 x 400 ml vízzel extraháljuk és a vizes réteget 2 x 400 ml metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 6,76 g nyers terméket kapunk, kitermelés: 100 %.

2. Példa

A (80) képletű racém-[2R,38((R)]-2-(3-brőm-2-oxo-rpopil)-

3-(1-hidroxi-etil)-4-oxo-azetidin-l-(trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

6,76 g (8,84 millimól) racém-[2R,3R(S)]-2-(3-bróm-2,2-dimetoxi-propil)-3-(1-hidroxi-etil)-4-oxo-l-azetidin-l-trifenilfoszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-ész• * ·«»

- 38 tér 230 ml acetonnal képezett oldatát -20 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 74 ml 48 %-os lehűtött (-20 °C) vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Az adagolás alatt a hőmérséklet 12 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 perc alat 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten további 20 percen át keverjük. A színtelen oldatot 52 g nátrium-karbonát, 460 ml 1 M foszfátos puffer (pH = 7) és 400 g jég elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 2x400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 300 ml

I M foszfátos pufferrel (pH = 7) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után halványsárga kristályok alakjában 3,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 52 %.

Op.: 122-123 °C (bomlás).

3. Példa

A (81) képletű 6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavkáliumsó előállítása g (27 millimól) Fleroxacint [6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1, 4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav] 100 ml vízben szuszpendálunk. Ezután 27 ml 1,0 n vizes kálium-hidroxid-oldatot (27 millimól) adunk hozzá. A szilárd anyag nagy része keverés közben oldatba megy. Az oldhatatlan anyagot 5 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában

II g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 100 %.

• ·

4. Példa

A (82) képletü racém-[2R,38(R)]-6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-[[3-(1-hidroxi-etil)-1-[2-[(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi]-2-oxo-l-(trifenil-foszforanilidén)-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-acetil]-metil-észter előállítása

0,115 g (0,282 millimól) 6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-káliumsó 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez előbb 40 μΐ (0,287 millimól) trietil-amint, majd 0,200 g (0,293 millimól) racém[2R,3S(R)]-2-(3-brom-2-oxo-propil)-3-(1-hidroxi-etil)-4-oxoazetidin-l~(trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-loxo-propoxi)-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és utána 4x5 ml vízzel és 1x5 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyes vizes mosófolyadékokat 20 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot centrifugálisan gyorsított radiális vékonyrétegkromatográfiás berendezésen (chromatotron 7924 modell; 2 mm-es szilikagél lemez) 8:1 - 4:1 eluens szerint metilén-klorid/metanol elegyekkel tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 0,172 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 63 %.

5. Példa

A (83) képletü racém-[2R,38(R)]-6,8-difluor-1-(2-fluorI

- 40 -etil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kino1in-karbonsav-[[3-[l-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-l-[2[(2,2-dimeti1-1-oxo-propoxi)-metoxi]-2-oxo-1-(trifenilfoszforanilidin)-etil]-4-oxo-2-azétidinil]-acetil]-metilészter előállítása

1,4 ml (11,03 millimól) klór-trimetil-szilánt keverés közben 0,713 g (0,734 millimól) a 4. példa szerint előállított laktám-kinolon és 6,0 ml vízmentes piridin oldatához adunk argon atmoszférában. A reakcióedényt lezárjuk és szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet 125 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2 x 20 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és magas vákuumban 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és magas vákuumban 30 °C hőmérsékleten ismét bepároljuk. A fenti műveletet a piridin lehető legteljesebb eltávolítása céljából kétszer megismételjük. A kapott cím szerinti vegyületet a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.

6. Példa

A (84) képletű racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-7-OXO-6-[1-[(trimetilszilil)-oxi]-etil]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

Az előző eljárás szerint készített nyers szililezett

- 41 közbenső terméket 35 ml vízmentes toluolban felvesszük és 105 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 75 percen át hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2 mm-es szilikagél kromatotron lemezen tisztítjuk; eluálószerként 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyet alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,442 g cím szerinti karbapenémet kapunk, kitermelés: 80 %.

7. Példa

A (85) képletű racém-[5R_/6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

0,335 g (0,438 millimól) a 6. példa szerint előállított szililezett karbapenémet 17 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Egy részletben 38 g (1,026 millimól) ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 75 perc múlva további 6 mg (0,13 millimól) ammónium-fluoridot adunk hozzá és az oldatot további 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet 125 ml etil-acetátétal hígítjuk és 2x25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 mm-es szilikagél kromatotron lemezen tisztítjuk, eluálószerként 15:2 arányú metilén-klorid/metanol elegyet alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,204 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 67 %.

• · ·

8. Példa

A (86) képletü racém-[5R,68(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó előállítása

0,124 g (0,179 millimól) a 7. példa szerint előállított karbapenémet 8,0 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 30 ml 0,025 mólos foszfátos puffért (pH = 7,0) adunk; ennek hatására a karbapeném kiválik. Ekkor 150 μΐ (EC.1.1.1.) sertésmájészterázt majd további 10 ml puffért (pH = 7,0) adunk hozzá; ekkor a reakcióelegy pH-ja 7,8. A reakcióelegyet szobahőmérséklet keverjük és a pH-t 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2 és 7,4 között tartjuk. Két további részletben észterázt adunk hozzá, az alábbi időzítésben: 100 μΐ-t egy óra, majd 125 μΐ-t 2 óra elteltével. A reakció előrehaladásával a kivált szilárd anyag oldatba megy. A közel homogén reakcióelegyet 4 óra múlva 2x150 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist magas vákuumban eredeti térfogatának felére bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot 40 g Οχθkovasavat (Waters cég) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot lépcsőzetesen emelkedő gradiens szerint vízzel, majd víz-acetonitril elegyekkel (0-20 % acetonitril) eluáljuk nyomás alatt. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. 43,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 41 %.

·♦· • ·> V · · · ·· ·♦· ··

9. Példa

A (87) képletű racém-[2R,3S(R)]-2-(3-klór-karbonil-oxi)-2-oxo-propil]-3-[l-[[2-triklór-etoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-4-oxo-azetidin-l-[2-(1-trifenil-foszforilidén)-ecetsav]-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

4,060 g (4,73 millimól) racém-[2R,3S(R)]-2-(3-bróm-2-oxopropil)-3-[1-[[(2-triklór-etoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-4-oxo-azetidin-1-(trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észtert [Götschi E.: 2 499 081 számú francia szabadalmi leírás, 2 092 147 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 1 117 965 számú kanadai szabadalmi leírás) 67 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argon atmoszférában keverjük. Ezután 0,70 ml (5,02 millimól) trietil-amint, majd 0,68 g (5,84 millimól) klór-ecetsav-nátrium sót adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és előbb 4x80 ml vízzel, majd 1x80 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk [szilikagél; eluálószer 1:1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid/hexán elegy]. 2,725 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 66 %.

«· tito *· ·· • «*···« • ·· ·* ··· ·· • « · · · · ·

10. Példa

A (88) képletű racém-[2R,38(R)]-2-(3-hidroxi-2-oxo-propil)-3-[l-[[[2-triklór-etoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-4-oxo-azetidin-l-[2-(1-trifenil-foszforilidén)-ecetsav]-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása 2,587 g (2,98 millimól) a 9. példa szerint előállított beta-laktámot 100 ml metanolban oldunk és a kapott oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 32 ml (3,20 millimól) 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és az elegyet 45 percen át 0 - 5 °C-on keverjük. Ezután az oldatot 500 ml etilacetáttal hígítjuk és 2x200 ml vízzel, majd egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot flashkromatografálással tisztítjuk [szilikagél; eluálószer 1:1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid/hexán elegy]. 2,027 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 88 %.

11. Példa

A (89) képletű racém-[2R,3S(R)]-2-[3-[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-2-oxo-propil]-3-[[1-[(2-triklór-etoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidin-l-[2-(l-trifenil-foszforilidén)-ecetsav]-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

0,25 ml 20 %-os toluolos foszgén-oldat (0,483 millimól)

1,5 ml metilén-kloriddal képezett oldatát argon atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezután 0,197 g (1,248 millimól) a 10. példa szerint előállított azetidinon 2,5 ml metilén-kloriddal képezett lehűtött vízmentes oldatát és 70 μΐ (0,409 millimól) N,N-diizopropil-etil-amint argon atmoszférában egyidejűleg a fenti foszgén-oldathoz adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on, majd 45 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet további 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 5 °C-on eredeti térfogatára bepároljuk. A kapott oldatot 0,070 g (0,211 mól) ciprofloxacin 2,8 ml metilén-kloriddal képezett oldatához adjuk, melyet előzetesen 78 μΐ (0,420 millimól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal szobahőmérsékleten 40 percen át előkezeltünk, majd 0 °C-ra hűtöttünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 35 percen át, majd 75 percen át szobahő mérsékleten keverjük. A reakcióelegyet magas vákuumban bepároljuk. A szűrletet 2x3 ml foszfátpufferrel (pH = 4), majd nátrium-klorid-oldattal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot 2 mm-es szilikagél kromatotron lemezen végzett kromatografálással és etil-acetáttal majd 70:10:5:5 arányú etil-acetát/aceton/metanol/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 112 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 46 %.

12. Példa

A (90) képletű racém-[2R,3S(R)]-2-[3-[[(3-karboxi-l-ciklo propil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-4-karbonil]-oxi]-2-oxo-propil]-3-(1-hidroxi-etil)-4-oxo-azetidin-l-[2-(1-trifenil-foszforIlidén)-ecetsav]-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása 0,468 g (0,404 millimól) az előző lépés szerint előállí • ·

- 46 tott acetidinont 3 ml 90 %-os ecetsavban felveszünk, majd

0,95 g cinkkel szobahőmérsékleten 45 percen át kezeljük. A reakcióelegyet 36 ml metilén-kloriddal hígítjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 2x15 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és 2x25 ml nátrium-kloridoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat a képződő sűrű emulziók miatt metilén-kloriddal kétszer visszamossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. 0,236 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 59 %. Az anyalúgot 1 mm-es chromatotron lemezen kromatografálva és 70:10:5:5 arányú etil-acetát/aceton/metanol/víz eleggyel végrehajtott eluálással további 0,064 g (16 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

13. Példa

A (91) képletű racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-[(1-trimetil-szilil)-oxi]-etil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

0,233 g (0,237 millimól) a 12. példa szerint előállított beta-laktámot 2 ml vízmentes piridinben oldunk és a lombikot argonnal megtöltjük. Trimetil-klór-szilán hozzáadása után a lombikot lezárjuk és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és 2x5 ml hideg 0,25 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium··· · · ♦ * · · • ··· ·· ··· ··

- 47 -szulfát felett szárítjuk és magas vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban háromszor felvesszük és magas vákuumban minden esetben bepároljuk, a visszamaradó piridin eltávolítása céljából. A maradékot 0 ml toluolban oldjuk és 105 °C hőmérsékleten egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 1 mm-es chromatotron lemezen kromatografáljuk és 70:10:5:5 arányú etil-acetát/aceton/metanol/víz eleggyel eluáljuk. 139 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 75 %.

14. Példa

A (92) képletű racém-[5R,6S(R)]-3-[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-1-oxo-propoxi)-metil-észter előállítása

110 mg (0,143 millimól) a 13. példa szerint előállított szililezett karbapeném 6,5 ml metanollal képezett oldatához 38 mg ammónium-fluoridot adunk. Ezután 2-3 ml metilén-kloridot adunk hozzá; átlátszó oldat képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felet szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot 1 mm-es kromatotron lemezen kromatografáljuk és 70:10:5:5 arányú etil-acetát/aceton/metanol/víz eleggyel eluáljuk. 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 70 %.

• · · · · · • ·»· »· ·· · ·· ·· ··· ·· ·

15. Példa

A (93) képletű racém-[5R,68(R)]-3-[[[[(3-karboxilát-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát-dinátriumsó előállítása mg (0,043 millimól) a 4. példa szerint előállított karbapenémet 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldathoz 2 ml 0,2 M foszfátos puffért (pH = 7,0) adunk; a karbapeném csapadék alakjában kiválik. A pH-t 95 μΐ (EC3.1.1.1) sertésmájészteráz hozzáadásával 7,70 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és a pH-t nátrium-hidroxid hozzáadásával 7,1 és 7,4 között tartjuk. A reakció kezdeti szakaszában két további részletben észterázt adunk hozzá, éspedig 50 μΐ-t 20 perc után és további 50 μΐ-t egy óra múlva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. A még jelenlévő szilárd anyagot éterrel kétszer extraháljuk. A szerves extraktumot 10 g C¹⁸-kovasavat (Waters cég) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot gradiens szerint vízzel majd viz-acetonitril elegyekkel (0-20 % acetonitril) eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. 2 mg végterméket kapunk.

Az 1-8. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a (94) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[(6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7• · · · ·· · · • ·*· ·· ··· · · • · · · · · ·

-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (95) képletű racém-[4S,5S,6R]-3-[[[(l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolonil)-karbonil]-oxi] -inetil] -6-etil-4- (tio-metil) -7-oxo-l-azabiciklo [3.1.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (96) képletű racém-3-[[[[7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolonil]-karboxil]-oxi] -inetil] -4,4-dimetil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (97) képletű racém-[4S,5R,6R]-3-[[[[l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-piridinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-4,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (98) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (99) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[10-(3-amino-l-pirrolidinil) -9-fluor-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido[3,2,1-ij][4,1,2]benzoxadiazin-6-il]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (100) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil] -oxi] -metil] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (101) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[6-fluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-il]-kar-

• ·

- 50 bonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (102) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[9-fluor-10-(4-metil-1-piperazinil)-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il] -karbonil] -oxi]-metil] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav.

A 9-15. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (103) képletű racém-[4S,5S,6R]-3-[[[[[(3-karboxi-l-ciklo-propil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil) -3-pirrolodinil]-amino] -karbonil]-oxi]-metil]-6-etil-4-(tio-metil) -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (104) képletű racém-3-[[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil) -3-pirrolidino] -amino] -karbonil]-oxi]-metil] -4,4-dimetil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (105) képletű racém-[4S,5R,6R]-3-[[[[(3-karboxi-l-etil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftidin-7-il) -1-piperazinil] -karbonil] -oxi] -metil] -4 ,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (106) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (107) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[(9-ciklopropil-6-fluor-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxo-izotiazolo[5,4-b]kinolin-7-il)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)51

-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (108) képletűracém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[[9-fluor-3,7-dihidro-3-metiI-7-oxo-2H-pirido[3,2,1-ij][4.1.2]benzoxadiazin-10-il]-3-pírrólidinil]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (109) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]—3—[[[[[(5-amino-3-karboxi-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-3-pirrolidino]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (110) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-3-pirrolidinil]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (111) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxi-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il)-3-pirrolidinil]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav.

A 3-8. reakciósémán ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (112) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[9-ciklopropil-6-fluor-7-(1-piperazinil)-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxo-izotiazolo[5,4-b]kinolin-2-il]-metil-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (113) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolinil]-karbonil]-tio]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7··· · ·· · · · • ··· ·· ··· · · ··«·· ··«

- 52 -oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (114) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-inetil] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (115) képletűracém-[4S,5R,6S(R)]-4-[3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolinil)-1-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-enil]-metil-1-metil-piperazinium-jodid;

a (116) képletű racém-(4S)-3-[[[[3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[1',2':4,5][1,4]oxazino[3,2-h]kinolin-10-il]-karbonil]-oxi]-metil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav; a (117) képletű racém-(6R)-3-[[3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[1',2’:4,5][1,4]oxazino[3,2-h]kinolin-10-il]-metil]-7-oxo-4,4,6-trimetil-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

a (118) képletű racém-[4S,5R,6S(R)]-10-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-metil]-10-metil-[3-karboxi-l-ciklopropil-6-f luor-1,4,8,9,10,11,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l'2':4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolinium]-jodid.

Claims (33)

1. Eljárás (1) általános képletű karbapeném-vegyületek mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxi-alkil-csoport;

r2 és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport és

Y jelentése valamely (i) észtercsoport;

(ii) tioésztercsoport;

(iii) piperazinil- vagy pirrolidinilcsoportból leszármaztatható karbamátcsoport;

(iv) piperazinilcsoportból leszármaztatható aminocsoport, (v) piperazinilcsoportból leszármazhatható kvaterner ammóniumcsoport vagy (vi) kovalens kötést tartalmazó csoport;

az észtercsoport és a tioésztercsoport helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódik; a piperazinilvagy pirrolidinil-csoportból leszármaztatható karbamátcsoport, a piperazinilcsoportból leszármaztatható aminocsoport és a piperazinilcsoportból leszármaztatható kvaterner ammóniumcsoport olyan piperazinil- vagy pirrolidinil-csoportot tartalmaz, amelynek nitrogénatomja közvetlenül helyettesített β ·

- 54 kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódik, mimellett a piperazinil- és pirrolidinilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet; és a kovalens kötés nitrogénatomon keresztül kapcsolódik egy helyettesített izotiazolil- vagy izoxazolil-kinolonil- vagy -naftiridonil-csoport izoxazolil- vagy izotiazolilcsoportjához könnyen hidrolizálható észtereik, gyógyászatilag alkalmas sóik és a fenti vegyületek hidrátjai előállítására azzal jellemezve, hogy

a) Y helyén (i), (ii), (iv), (v) vagy (vi) képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű karbonsavak könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (10) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és R³ jelentése a fent megadott; R*⁵ jelentése valamely könnyen hidrolizálható észter maradéka és X jelentése halogénatom vagy -OR_l csoport és Rl jelentése ρ-toluol-szulfonil-, metánszulfonil- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport és a jelenlévő amino-, hidroxil- és karboxilesöpörtök adott esetben védettek lehetnek) helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó karbonsav vagy karbotionsav sójával; helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és nitrogénatomján keresztül közvetlenül helyettesített kinolonilvagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó piperazinnal; vagy helyettesített izotiazolo- vagy izoxazolo-kinolon vagy -naftiridon sójával - aholis a sóképződés az izotiazolvagy izoxazol-gyűrű nitrogénatomján játszódik le - reagáltatunk;

majd a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy

b) Y helyén (iii) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű karbonsav könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (12) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R^b és X jelentése a fent megadott és a jelenlévő amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és nitrogénatomján keresztül közvetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó piperazinnal vagy pirrolidinnel reagáltatok;

majd a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy

c) Y helyén (i), (ii) vagy (iii) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (22) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³ és R^b jelentése a fent megadott; Y¹ jelentése helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó észter- vagy tioészter-csoport vagy valamely piperazinilvagy pirrolidinilcsoportból leszármaztatható karbamátcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet és közvetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoporthoz kapcsolódó nitrogénatomot magábanfoglaló piperazinil- vagy pirrolidinil-gyűrűt tartalmaz; R⁵⁰ arilvagy alkilcsoport és a jelenlévő amino-, hidroxil- és • · 9 ·««··* • ··· ·· ··» ♦ · ····· ···

- 56 karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) termolízissel gyűrűzárásnak vetünk alá, majd a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy

d) (1) általános képletű karbonsavak előállítása esetén, valamely (1E) általános képletű észtert (mely képletben R¹, R² és Y jelentése a fent megadott és R^b jelentése valamely karbonsav-védőcsoport) egy (1) általános képletű karbonsavvá alakítunk; vagy

e) az (1) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei előállítása esetén, valamely (1) általános képletű karbonsavat megfelelően észterezünk; vagy

f) a (1) általános képletű vegyületek sói vagy hidrátjai vagy a sók hidrátjai előállítása esetén, egy (1) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése valamely (25) általános képletű észtercsoport; valamely (26) általános képletű tioésztercsoport; valamely (27), (28), (29) vagy (30) általános képletű, piperazinil- vagy pirrolidinilcsoportból leszármaztatható karbamátcsoport (ahol n értéke 0, 1 vagy 2); valamely (31) vagy (32) általános képletű, piperazinilcsoportból leszármaztatható aminocsoport; valamely (33) vagy (34) általános képletű, piperazinil-csoportból leszármaztatható ammóniumcsoport; vagy valamely, a Q³ csoporthoz kapcsolódó, kovalens kötést tartalmazó (35) általános képletű csoport - mely képletekben ··· « « · ·» · • ··· ·· »♦« «· ···«· ···

- 57 Q1 és Q² jelentése egymástól függetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoport; és

Q³ jelentése helyettesített izotiazolo- vagy izoxazolo-kinolonil- vagy -naftiridonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás Y helyén valamely (25) általános képletű észtercsoportot vagy valamely (28) általános képletű, piperazinil-csoportból leszármaztatható aminocsoportot (mely képletben Q¹ és Q² jelentése egymástól függetlenül helyettesített kinolonil- vagy naftiridonilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás Q¹ helyén valamely (36) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom, R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH₃) képletű csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy R^a és R³⁰ együttesen kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy r30 g_s r31 együttesen kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén- 58 - ···

-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;

vagy amennyiben R³² jelentése piperazinil-gyűrű, R³⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilgyűrűhöz kapcsolódó és 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂~O-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy

R³² és R³³ együtt 1-2 szénatomos kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és • ·*♦··« 4·· ·« ·*· ·· • · · » · · ·

- 59 R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluor-fenil-csoport;

R³² jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy amino-pirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom; és

R³⁵ jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. A 2. igénypont szerinti eljárás Q² helyén valamely (37) vagy (38) csoportot tartalmazó olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

R³⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az Y csoport piperazin-gyűrűjéhez kapcsolódó és kondenzált 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂O-);

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, di- ···

- 60 vagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH3) csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy

R^a és R³¹ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek, vagy

R³⁰ és R³¹ együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;

R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport,

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; és

T jelentése -0- vagy -S- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

r31 jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

r33 jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;

r35 jelentése hidrogénatom;

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport és

T jelentése O- vagy -S- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluorfenil-csoport;

R³² jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy amino-pirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom;

R³⁵ jelentése hidrogénatom;

r40 jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. A 2. igénypont szerinti eljárás Q³ helyén (39) képletű csoportot tartalmazó olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³0)- vagy nitrogénatom;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, di

- 62 vagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH₃) csoport, ahol

R^a és R³⁰ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy

R³⁰ és R³¹ együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;

amennyiben R³² jelentése piperazinilcsoport, R³⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilcsoporthoz kapcsolódó és 6-tagú kondenzált gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂-O-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³² és R³³ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

T jelentése -O- vagy -S-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

r31 jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, mono-, di-

- 63 vagy trihalogén-fenil-csoport;

r32 jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport; R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

R³⁰ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

R³¹ jelentése etil-, fluor-etil-, ciklopropil- vagy fluor-fenil-csoport;

R³² jelentése piperazinil-, N-metil-piperazinil- vagy aminopirrolidinil-csoport;

R³³ jelentése fluoratom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxil-alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxialkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek ··· · ·· · « · • ·*· ·· ··· ·· ····· ··· előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. A 15. igénypont szerinti eljárás R² és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

17. A 15. igénypont szerinti eljárás R² helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1A) általános képletű vegyületek előállítására - mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxi-védőcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport;

Q¹ jelentése valamely (36) általános képletű csoport, ahol

- 65 Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom, r30 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH³) képletű csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy R^a és R³⁰ együttesen kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy

R³⁰ és R³¹ együttesen kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;

vagy amennyiben R³² jelentése piperazinil-gyűrű, R³0 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilgyűrűhöz kapcsolódó és 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂-O-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy

R³² és R³³ együtt 1-2 szénatomos kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

r34 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C[R³⁰]-;

R³⁰ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

r31 jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, vagy halogénfeni l-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport;

R³³ jelentése halogénatom és

R³⁴ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1B) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxi-alkil-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport és

Q² jelentése valamely (37) vagy (38) általános képletű csoport, ahol

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

r30 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az Y csoport piperazin-gyűrűjéhez kapcsolódó és kondenzált 6-tagú gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH₂O-);

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis

- 67 szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH3) csoport, ahol R^a jelentése hidrogénatom vagy

R^a és R³¹ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek, vagy

R³⁰ és R³¹ együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;

R³⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport,

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; és

T jelentése -0- vagy -S- -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IC) általános képletű vegyületek előállítására - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport; R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxi-alkil-csoport;

r2 és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport és

Q³ jelentése valamely (39) általános képletű csoport - mely képletben

Z jelentése -C(R³⁰)- vagy nitrogénatom;

R³⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, fenil-, mono-, divagy trihalogén-fenil-csoport vagy -N(R^a)(CH3) csoport, ahol

R^a és R³⁰ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek; vagy

R³⁰ és R³¹ együtt kis szénatomszámú 2-3 szénatomos alkilén-mono-oxi-csoportot képeznek;

R³² jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;

amennyiben R³² jelentése piperazinilcsoport, R³0 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy az R³² piperazinilcsoporthoz kapcsolódó és 6-tagú kondenzált gyűrűt képező metilén-oxi-híd (-CH2-0-);

R³³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³² és R³³ együtt kis szénatomszámú 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

R³⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és

T jelentése -0- vagy -S- -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

22. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános • · képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Z jelentése -C(R³⁰)-;

r30 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)- vagy mono-, di- vagy trihalogén-fenil-csoport;

R³² jelentése valamely piperazinil- vagy pirrolidinilcsoport; R³³ jelentése halogénatom;

R³⁴ jelentése hidrogénatom és

T jelentése -0- vagy -S- -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

23. A 22. igénypont szerinti eljárás racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[9-ciklopropil-6fluor-7-(1-piperazinil)-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxo-izotiazolo[5,4-b]kinolin-2-il]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav és sói valamint e vegyületek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[5R,6S(R)]-3-

-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav és sói valamint e vegyületek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[5R,6R(S)]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi• · ·

-70-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav és sói valamint e vegyületek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[4S,5S,6R]-3-[[[[l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-etil-4-(tio-metil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav; racém-3-[[[[7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-4,4-dimetil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6R]-3-[[[[l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-piridinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-4,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil] -oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido[3,2,1-ij][4,1,2]benzoxadiazin-6-il]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[6-fluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-il]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[9-fluor-10-(4-metil-1-piperazinil)-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin• · • · · • · · ·· ··* · · • · · · · · ·

-6-il]-karbonil] -oxi] -inetil] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo

-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5S,6R]-3-[[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-l,4

-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-3-pirrolidinil]-amino]-karbonil]

-oxi] -metil]-6-etil-4-(tio-metil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav;

-dihidro-4-oxo-7-kinolonil) -3-pirrolidinil]-amino]-karbonil]

-oxi]-metil]-4,4-dimetil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav;

-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperazinil]-karbonil]

-oxi]-metil]-4,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2

-karbonsav;

racém-[4S,5S,6S (R) ]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4

-dihidro-4-oxo-7-kinolonil) -1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-me til] -6- ( 1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept

-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S (R) ] -3-[[[[(9-ciklopropil-6-fluor-2,3,4,9

-tetrahidro-3,4-dioxo-izotiazolo[5,4-b]kinolin-7-il)-1-pipe razinil] -karbonil] -oxi] -metil] -6- (1-hidroxi-etil)-4-metil-7

-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R) ]-3-[[[[[[9-fluor-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo dinil]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil

-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R) ]-3-[[[[[(5-amino-3-karboxi-l-ciklopropil72 ···

-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-3-pirrolidinil]

-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo

-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R, 6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxi-l-(2,4-difluor-fenil)-6

-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il) -3-pirrolidinil]

-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo

-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4

-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolonil]-kar bonil] -tio] -metil] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l

-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[(3-karboxi-l-ciklopropi1-6-fluor-1,4

-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-metil]-6-(1-hidroxi

-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R, 6S(R)]-4-[3-karboxi-l-ciklopropi1-6-fluor-1,4-di hidro-4-oxo-7-kinolonil]-1-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4

-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-enil]-metil-l-metil

-piperazinium-jodid;

racém-(4S)-3-[[[[3-karboxi-l-ciklopropi1-6-fluor-1,4,8,9,10,

11,11a,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[1',2':4,5][1,4]oxazino [3,2-h]kinolin-10-il]-karbonil]-oxi]-metil]-4-meti1-7-oxo-1

-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-(6R)-3-[[3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4,8,9,10,11,

11a, 12-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1 ^2^4,5)(1,4] oxazino [3,2-h]kinolin-10-il]-metil]-7-oxo-4,4,6-trimetil-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R) ] -10-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-meti1-773

-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-metil-10-metil-[3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l',2':4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolinium]-jodid, továbbá a fenti vegyületek sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil] -6- ( 1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.O]hept-2-én-2-karbonsav;

racém-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-3-pirrolidinil]-amino]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav;

továbbá a fenti vegyületek sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[5R,6S(R)]-374 • ·· ·υ ·· ·· ·· · «·«·»· • ··· ·· «*· ·· **···· · ·

-[[[[6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolonil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil) -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-[5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxi-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-7-kinolonil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-metil]-6-(1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

30. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű vegyületet vagy könnyen hidrolizálható észterét vagy sóját vagy egy fenti vegyület hidrátját mint hatóanyagot nem-toxikus inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverjük.

31. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása betegségek kezelésére vagy megelőzésére.

32. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére.

33. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.