HUT57735A - Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57735A HUT57735A HU911226A HU122691A HUT57735A HU T57735 A HUT57735 A HU T57735A HU 911226 A HU911226 A HU 911226A HU 122691 A HU122691 A HU 122691A HU T57735 A HUT57735 A HU T57735A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzimidazol
- dihydro
- group
- dimethylaminoethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
BENZIMIDAZOLINON-SZÁRMAZÉKOKr ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS ELJÁR
A VEGYÜLETEKET HATÓANYAGKÉNT TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
ELŐÁLLÍTÁSÁRA
YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. , LTD. , Tokió, Japán
| Bejelentés napja: | 1991. | 04. | 12. | ||
| Elsőbbsége: | 1990. | 04. | 13. | (Hei-2-98455) | Japán |
| 1990. | 10. | 23. | (Hei-2-285493) | Japán |
Feltalálók:
HARA Hiromu
MARUYAMA Tatsuya
SAITO Munetoshi
TAKEUCHI Makoto
MASE Toshiyasu
Chiba,
Ibaraki,
Ibaraki,
Ibaraki,
Chiba, Japán.
'72201-6015 BÉ • · • · · · • ·
- 2 A találmány új szubsztituált benzimidazolinon-származékokra és sóikra vonatkozik, amelyek gyógyszerhatóanyagok, különösen tüdő felületi kiválasztás stimuláló hatásúak. A találmány vonatkozik a vegyületek és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Az állati tüdőben létezik egy fiziológiailag aktív anyag, amelyet tüdő felületaktív anyagnak neveznek, és amely főként foszfolipidekből áll. A tüdő felületaktív anyag bioszintézise és kiválasztása főként a léghólyagok II típusú epitéliumsejtjeiben történik és ismeretes, hogy belső fal bélésként jelen van a teljes légzőtraktusban, beleértve az alveorális régiót is. Ismeretes, hogy a tüdő felületaktív anyag csökkenti a léghólyagok felületi feszültségét és megelőzi a léghólyagok kollapszusát. Ennek a hatásnak rendkívül fontos fiziológiai szerepe van, mivel hozzájárul a légzőfunkció fenntartásához (lásd például L.G. Dobbs: Annual Rév. of Med., 40, 431-446, 1989).
Az újszülött respirációs disztressz szindróma, amely akut légzésképtelenséghez vezethez, a tüdő felületaktív anyag hiányossága miatt keletkezik. Jól ismert az irodalomból az is, hogy a felnőtt respirációs disztressz szindrómánál is kimutatható a tüdő felületaktív anyag csökkenés vagy diszfunkció. Ezen kívül Hallman és munkatársai arról is beszámoltak, hogy a légzészavarokkal járó krónikus betegségeknél is előfordulhat a tüdő felületaktív anyag valamilyen zavara (lásd a Journal of Clinical Investigation 70: 673-683, 1982 irodalmi helyet).
A tüdő felületaktív anyag fontos szerepet játszik védőmechanizmusként a teljes légzőtraktusban, úgy is mint kollapszus elleni hatás. Ismeretes, hogy megakadályozza a tüdőödémát • · • · • · · ·
- 3 és preventív hatása van a baktériumos vagy vírusos fertőzések vagy atmoszférikus szennyezőanyagok és antigének esetén, amelyek a légutak gyulladását vagy asztmatikus rohamokat idézhetnek elő. Ismeretes továbbá, hogy a tüdő felületaktív anyag jelentős szerepet játszik a légzőüregek kenésében és az idegen anyagok légutakból való kihajtásában, oly módon, hogy aktiválja a nyálkahártya csillóinak mozgását. Amint a fentiekben már leírtuk, a tüdő felületaktív anyag több fiziológiai funkciót is végez a légzőrendszerben, ezért a tüdő felületaktív anyag minőségi és mennyiségi változásai valószínűleg összefüggésben vannak számos légzőuti megbetegedés kialakulásával vagy súlyosbodásával. Ennek megfelelően a tüdő felületaktív anyag kiválasztásának elősegítése lehetővé teheti különböző légúti megbetegedések kezelését vagy megelőzését, így például az akut légzészavarokét, például az újszülött vagy felnőtt respirációs disztressz szindrómát, akut vagy krónikus bronchitiszt, a fertőző megbetegedéseket, asztmát és a krónikus légzészavarokat.
Az a vélemény alakult ki ezen kívül, hogy tüdő felületaktív anyagok adagolás olyan terhes nőknek, akik koraszülött gyermeket hoznak várhatóan világra, képes megelőzni az újszülött respirációs disztressz szindróma fellépését.
Ennek érdekében számos próbálkozás történt a természetben előforduló vagy genetikusán előállított tüdő felületaktív anyagok önmagukban való felhasználására, vagy olyan készítmények felhasználására, amelyek ilyen tüdő felületaktív anyagot tartalmaztak (lásd például JP-B-1-13690, JP-A(PCT)-6501792 és a JP-A-2-53798 dokumentumokat, amelyek megfelelnek a 4,828,844. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le• · ·
- 4 írásnak, a WO-8702037. sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésnek, és az EP-A-0348967. sz. európai szabadalmi bejelentésnek a fenti sorrendben. A JP-A rövidítés jelentése: nem vizsgált, közzétett japán szabadalmi bejelentés, a JP-B rövidítés jelentése: vizsgált, közzétett japán szabadalmi bejelentés. Az endogén tüdő felületaktív anyag kiválasztását azonban ismereteink szerint egyedül az androxol-hidroklorid, amely a kereskedelmi forgalom köptetőszerként kapható (lásd Merek Index 11, 62-63. oldal, 392 Ambroxol) mutat ilyen aktivitást (lásd Post et al.: Lung 161, 349-359, 1983).
Ugyanakkor a Spectroscopy Letters, 5(9), 293 (1972) ismertet egy 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on szerkezetű olyan vegyületet, amely az 1-es helyzetben egy 3-dimetil-aminopropil-csoportot tartalmaz és nem szubsztituált a benzolgyűrűn. Ez az irodalom azonban a vegyület farmakológiai hatását nem írja le. A fenti vegyületen kívül ismeretes még egy olyan vegyület, amely az 1-es helyzetben 2-dietil-amino-etilcsoportot tartalmaz és a benzolgyűrű nem tartalmaz szubsztituenst, valamint az a vegyület, amely az 1-es helyzetben 3dimetil-amino-propil-csoportot tartalmaz és a 6-os helyzetben klórral van szubsztituálva (J.Chem. Soc., 314 (1960). A farmakológiai hatással kapcsolatban azonban mindössze annyi ismeretes, hogy az l-alkil-2-oxo-benzimidazolin vegyületeknek gerincreflexcsökkentő hatásuk van, amely hatás a jelen találmány szerinti farmakológiai hatástól teljesen független és még erre sem közölnek farmakológiai adatokat.
A JP-A-62-252721. sz. szabadalmi bejelentésből ugyancsak ismeretes egy olyat vegyület, amely az 1-es helyzetben 2• · · · · • · · · · · · • · ······ • · ·· ····· ···· ·· ······· ·
- 5 piperidino-etil-csoportot tartalmaz és a benzolgyűrűn nincs szubsztituálva. Ezt a vegyületet azonban gyomorfekélyellenes szerként ismertetik.
Tehát a fenti irodalmi helyek egyike sem ismertetet olyan benzimidazolinon-származékot, amelynek tüdő felületaktív anyag kiválasztást stimuláló hatása van. A jelen találmányunk pedig ilyen vegyületekre vonatkozik.
Számos szinteteikus vegyületet vizsgálatunk meg véletlenszerűen annak érdekében, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelynek jelentős tüdő felületaktív anyag kiválasztást stimuláló hatása van. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos (I) általános képletű új benzimidazolinon-származékok és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói az említett hatásban felülmúlják az ambroxol hatását. A találmányunk az említett felismerésen alapul.
A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletű benzimidazolinon-származékok és ezek sói. A (I) általános képletben 1
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil, halogén-rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, hidroxil-rövidszénláncú alkoxi-, aril-oxi-, acil-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, karbamoilcsoport vagy nitrogéntartalmú 5 vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
A jelentése etiléncsoport, amely adott esetben legalább egy elágazást tartalmazhat,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 együttesen a kapcsolódó nitrogén• · · · · · · • · ······ • · ·· ····· atommal együtt pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy amikor az N-R4-R5 általános képletü csoport piperidino- vagy dietil-amino-csoport, akkor az R1, R2 és R3 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomgól eltérő. A találmány szerinti vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése egyidejűleg hidrogénatom és az -N-R4-R5 általános képletü csoport morfolino-csoportot jelent, a fentebb említett JP-A-62252721. sz. szabadalmi bejelentés szélesen definiált általános képlete alá esik, azonban az említett dokumentum nem tartalmaz ezekre a vegyületekre vonatkozó konkrét példákat. Ezért ezek a vegyületek is új vegyületek, amelyeket első alkalommal a jelen találmány feltalálói állítottak elő.
A következőkben találmányunkat részletesen ismertetjük.
A (I) általános képletben a rövidszénláncú csoportokon ha másként nem definiáljuk, olyan csoportokat értünk, amelyek
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúak.
így például rövidszénláncú alkilcsoporton többek között metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.butil-, tere.butil-, pentil (amil-), izopentil-, neopentil-, terc.pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetilpropil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-,
3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetilpropil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- vagy l-etil-2-metil-propil-csoport.
• · · · · · · • · ······ • > ·· ····· ··«· ·· ···· ··· ·
- 7 Rövidszénláncú alkoxicsoportként megemlíthetjük például a következőket: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek.butoxi-, terc.butoxi-, pentiloxi (amiloxi-), izopentil-oxi-, terc.pentil-oxi-, neopentil-oxi-,
2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi- vagy hexil-oxicsoportot.
Hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoporton olyan csoportot értünk, amelyben a fentiekben említett rövidszénláncú alkilcsoport egy hidrogénatomját egy hidroxilcsoport helyettesíti. Az ilyen csoportok közül példaként a következőket említjük: hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxipropil-, 2-hidroxi-l-metil-etil-, 4-hidroxi-butil-, 3-hidroxibutil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-2-metil-propil-, 5-hidroxi-pentil- vagy 6-hidroxi-hexil-csoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Halogén-rövidszénláncú alkilcsoporton olyan csoportot értünk, amelynél a fentiekben említett rövidszénláncú alkilcsoport 1-3 hidrogénatomját 1-3 halogénatommal helyettesítjük. Abban az esetben, amikor a halogénatom vagy atomok fluoratomok, a következő példákat említhetjük ezekre: fluor-metil-, trifluormetil-, 2-fluor-etil-, 3-fluor-propil-, 2-fluor-l-metil-etil-,
4-fluor-butil-, 3-fluor-2-metil-propil-, 5-fluor-pentil-, 4fluor-3-metil-butil- vagy 6-fluor-hexilcsoport.
Ariloxi-csoporton például fenoxi-, 1-naftil-oxi-, 2-naftil-oxi- és hasonló csoportokat értünk.
Acilcsoporton rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- vagy hexanoilcsoportot értünk. Ugyan« · · · .
t · • ·· · ··
Λ . · csak az acilcsoportok közé tartoznak az aralkanoilcsoportok, például benzil-karbonil-, 3-fenil-propanoil-, 2-fenil-propanoil-, 1-fenil-propanoil-, 4-fenil-butanoil-, 3-fenil-butanoil-, 2-fenil-butanoil-, 1-fenil-butanoil-, 2-metil-3-fenilpropanoil-, 5-fenil-pentanoil-, 4-fenil-pentanoil-, 3-fenilpentanoil-, 2-fenil-pentanoil-, 1-fenil-pentanoil-, 3-metil-4fenil-butanoil-, 3-metil-2-fenil-butanoil-, 6-fenil-hexanoil-,
5-fenil-hexanoil-, 4-fenil-hexanoil-, 3-fenil-hexanoil 2fenil-hexanoil-, 1-fenil-hexanoil-, 4-metil-5-fenil-pentanoil-, 4-metil-3-fenil-hexanoil-, 4-metil-2-fenil-hexanoilcsoport és hasonlók. Szintén az acilcsoportok közé tartoznak az aril-karbonil-csoportok, például a benzoil-, naftoil-, toluoil-, szaliciloil-, anizoil-, varatroil-, protokatekoil-, galloil- és hasonló csoportok.
A találmány szerinti alkoxi-karbonil-csoportok olyan csoportok, amelyek 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholok és egy karboxilesöpört észterképző reakciójából keletkeznek. Ezek közül példaként megemlítjük a következőket: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek.butoxi-karbonil-, tere.butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, terc.pentil-oxi-karbonil- vagy hexiloxi-karbonil-csoportot.
Azon az etiléncsoporton, amely adott esetben egy vagy több elágazást tartalmazhat, előnyösen olyan csoportot értünk, amelyben ez az elágazás vagy elágazások rövidszénláncú alkilcsoportok, tehát az ilyen csoportok közül példaként megemlít— jük a következőket: 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, 1-etil• · • · · · ·· ···s ·· ··«« • · » · · * • · « «·· • · · · ·
- 9 etilén-, 2-etil-etilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 1,2-dimetil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, 1-propil-etilén-, 2-propil-etilén-,
1-izopropil-etilén-, 2-izopropil-etilén-, 1-butil-etilén-, 2butil-etilén-, 1-izobutil-etilén-, 2-izobutil-etilén-, 1-pentil-etilén-, 2-pentil-etilén-, 1-hexil-etilén-, 2-hexil-etilén-csoport.
A nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportok közül például a következőket említjük meg: pirrolil-, pirrolidinil-,piranil-, piridil-, imidazolil-, imidazolil-, imidazolinil-, pirazolil-, pirimidil pirazinil- vagy piridazinilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek például savakkal vagy bázisokkal is az előforduló szubsztituensek függvényében. Az ilyen sók közül megemlítjük a következő szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, foszforsav, a szerves savak közül hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav. A vegyületek addíciós sókat képezhetnek ezen kívül savas aminosavakkal, például aszparaginsawal, glutaminsawal, de szerves bázisokkal is, például nátrium, káliummal, magnéziummal, kálciummal vagy alumíniummal, vagy szerves bázisokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy etanol-aminnal, ezen kívül bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy ornitinnel vagy ammóniával is.
t A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tautomer szerkezetűek is lehetnek az imidazol-2-on-csoportjuk ··«· · «· ·««· ·· • · » · · · · • * ·«···· β · ·· ····· ··«· «· ···· «·· ·
- ίο következtében, ezen kívül optikai izomerek formájában is előfordulhatnak a helyettesítő csoportok minőségének függvényében. Ezek a különböző sztereoizomerek természetesen szintén a találmány körébe tartoznak mind izolált alakban, mind keverékek formájában.
A találmány értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és
-N-R4-R5- általános képletű csoport jelentése dimetilamino- vagy pirrolidinilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület szerkezete és szubsztituensei következtében számos módon előállítható. A következőkben felsorolunk néhány lehetséges előállítási eljárást.
Az 1. előállítási eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióvázlaton R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében vagy anélkül egy karbonilezőszerrel reagáltatunk.
Karbonilezőszerként többek között használhatunk például halogén-hangyasav-észtereket, például klór-hangyasavas etil• · · ·· «·«· «· 9 ··· • · · » » ♦ • · ♦ ··· • · · · ·
- 11 észtert vagy dietil-karbonátot, karbamidot, difenil-karbonátot, N,N'-diszukcin-imidil-karbonátot, N,N'-karbonil-diimidazolt és hasonlókat. Amikor karbonilezőszerként halogén-hangyasavas észtert használunk, az eljárást a következőképpen végezzük. A (II) általános képletü vegyületet inért oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, N,N-dimetil-formamidban, kloroformban, diklórmetánban vagy etil-acetátban kettő vagy annál több mólekvivalens karbonilezőszerrel reagáltatjuk bázis jelenlétében. Bázisként használhatunk szervetlen bázis, például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy hasonlókat, vagy szerves bázist, például trietil-amint, trimetil-amint, piridint, pikolint, N,N-dimetil-anilint és hasonlókat. A reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A reakcióban egy (III) általános képletü intermediert kapunk, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Ezt az intermediert izoláljuk, majd bázis, például alkálifém-alkoxid, például nátrium-etoxid jelenlétében inért szerves oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, metoxi-etanolban (metilcelloszolv), etoxi-etanolban (etil-celloszolv), szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, előnyösen a reakcióelegy forráspontján gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, és így megkapjuk a (I) általános képletü vegyületet.
Amikor a halogén-hangyasavas észtert a kiindulási vegyülettel közelítőleg ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, akkor stabil intermedierként egy (IV) általános képletü vegyületet ·*·» « · nyerünk ki, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti. Ezt a (IV) általános képletű intermediert izoláljuk és kívánt esetben a vegyület benzolgyűrűjére felvisszük a kívánt szubsztituenseket, például halogénatomot, majd tovább reagáltatjuk a karbonilizőszerrel, és így a (III) általános képletű vegyületet kapjuk meg, amelyet izolálással vagy anélkül bázis jelenlétében melegítünk (visszafolyató hűtő alatt), és így a (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Janikor karbonilezőszerként karbamidot, difenil-karbonátot, Ν,Ν-diszukcin-imidin-karbonátot vagy N,N'-karbonil-diimidazolt alkalmazunk, akkor a reakciót a következőképpen végezzük: a reakciót bázis nélkül végezzük szerves oldószerben (oldószerként a fent említetteket használhatjuk például), szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett vagy forráspontjának hőmérsékletén, és így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet egy lépésben állítjuk elő.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk a megfelelő nitrovegyület redukálásával, a megfelelő nitrovegyületet pedig úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogenidet szubsztituált etil-diaminnal reagáltatjuk vagy a megfelelő nitroanilint szubsztituált amino-etil-halogeniddel reagáltatjuk.
A második eljárást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton R1, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti.
A (I) általános képletű vegyületet itt egy (V) általános képletű primer aminocsoportot tartalmazó fenilén-diaminszármazék gyűrűzárásával kapjuk meg.
Ezt a reakciót előnyösen sav jelenlétében végezzük, .··. ···:x’*’ t • 9 ♦ ··· · · * «·· ···· például sósav vagy kénsav jelenlétében, inért szerves oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, metoxi-etanolban (metil-celloszolv), etoxi-etanolban (etil-celloszolv), a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
Úgy is eljárhatunk az első eljáráshoz hasonlóan, hogy a (V) általános képletü kiindulási vegyületet először egy karbonilezőszerrel reagáltatjuk, és így egy (III) általános képlett! vegyületet állítunk elő, amelyet izolálás után vagy anélkül gyűrűzárási reakciónak vetünk alá és így kapjuk meg a (I) általános képletü vegyületet.
A (V) általános képletü kiindulási vegyületet könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő nitrovegyületet karbonilezőszerrel reagáltatjuk és a kapott vegyületet redukáljuk.
A harmadik eljárást a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióvázlaton A, R4 és R5 jelentése a fenti, R7, R8 és R8 jelentését úgy definiáljuk, hogy a három szubsztituens közül az egyik jelentése hidrogénatom, és a két másik szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogén-rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, ariloxi-, acil-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, karbamoil, vagy nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport.
R10, R11 és R12 jelentését úgy definiáljuk, hogy a három szubsztituens közül az egyik jelentése halogénatom, a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogén-rövidszénláncú
Λ** «**· |·*· | • · · ··» · V • 4 ·« · ···· ··»« 4« ···· ··· 4 alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, ariloxicsoport, acil-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, nitro- vagy karbamoilcsoport vagy nitrogéntartalmú 5- vagy 6tagú heterociklusos csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül az 1-3 halogénatommal szubsztituált vegyületeket (IA) általános képletü vegyületeknek nevezzük. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet halogénezünk.
Halogénezőszerként ehhez a reakcióhoz használhatunk például többek között klórt, brómot, jódot, benzil-trimetil-ammónium-tribromidot, fenil-trimetil-ammónium-tribromidot, réz(II)-halogenideket, például réz(II)-klóridőt, dioxán-dibromidot, pirimidium-hidrobromid-perbromidot vagy pirrolidonhidrotribromidot vagy hasonlókat.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletü sztöchiometriai mennyiségű, vagyis 1-3 mólekvivalens vagy feleslegben lévő halogénezőszerrel reagáltatjuk inért oldószerben, például szerves oldószerben, például diklórmetánban, diklór-etánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ecetsavban, N,N-dimetil-formamidban, metanolban, etanolban, vízben vagy ezek keverékében, szükség esetén halogénezést elősegítő szere jelenlétében (erre a célra használhatunk kálcium-karbonátot, cink-kloridot vagy hasonlókat) és bizonyos esetekben katalizátor jelenlétében, például alkáli-halogenid vagy hidrogénhalogenid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.
A negyedik eljárást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be. Itt • * ·> · · · • « · ··· · · • · · · · ····
1·*· *· ···· ··· ·
R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonátcsoport.
A (VII) általános képletben X halogénatom lehet például jódatom, brómatom vagy klóratom és a szerves szulfonátcsoport lehet például alkánszulfonátcsoport, például metán-szulfoniloxi- vagy hasonló csoport, vagy aromás szulfonátcsoport, például benzol-szulfonil-oxi-, toluol-szulfonil-oxi- (előnyösen paratoluol-szulfonil-oxi)-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet úgy is előállíthatjuk tehát, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet egy (VIII) általános képletü aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VII) általános képletü vegyületet sztöchimetriai mennyiségű vagy feleslegben lévő (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, például szerves oldószerben, például alkoholban, (alkoholként használhatunk például metanolt, etanolt, izopropil-alkoholt, metoxi-etanolt /metil-celloszolv/, etoxi-etanolt /etil-celloszolv/ vagy hasonlókat), bisz-2-metoxi-etil-éterben (diglim), benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlókban, előnyösen bázis, például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, N,N-dimetil-anilin, piridin, pikolin, lutidin vagy hasonló jelenlétében szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
Az ötödik eljárást az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. Itt R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom.
A (I) általános képletü vegyületet tehát úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX) általános képletü 1-(2-propenil)-szubsz• · • · · · • ♦ · · · tituált benzimidazolinont egy (X) általános képletű aminoalkil-halogenid sójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (IX) általános képletű vegyületet sztöchiometriai mennyiségű vagy feleslegben lévő (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk szerves oldószerben, például alkoholban, (alkoholként haszálhatunk metanolt, etanolt, izopropilalkoholt vagy hasonlókat), vagy N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, előnyösen bázis, például alkálifém-alkoxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-diizopropil-amid vagy hasonlók jelenlétében, szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy a reakcióelegy forráspontján. Ezután a propenilcsoportot sósav, kénsav vagy hasonlók jelenlétében eltávolítjuk és így kapjuk meg a (I) általános képletű vegyületet.
A hatodik eljárást a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton R1, R2, R3, R4, R5, X és A jelentése a fenti, R13 jelentése aminocsoportot védő csoport. Az R13 aminovédőcsoport lehet például benzil-tipusú védőcsoport, például benzil-, benzhidril-, tritil- vagy 4-metoxi-benzil-csoport, vagy lehet acil-tipusú védőcsoport, például formil-, acetil-, propionilcsoport vagy uretán-tipusú védőcsoport, például tbutoxi-karbonil-csoport.
A (I) általános képletű vegyületet itt úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű védett benzimidazol-2-onszármazékot egy (XII) általános képletű halogeniddel vagy szulfonáttal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.
Ezt a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyületet sztöchiometriai mennyiségű vagy fe• · · · • *
- 17 leslegben lévő (XII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk inért oldószert, például szerves oldószerben, például alkoholban (alkoholként használhatunk metanolt, etanolt, izopropil-alkoholt, metoxi-etanolt /metil-celloszolv/, etoxi-etanolt /etil-celloszolv/ vagy hasonlókat), bisz-2metoxi-etil-éterben (amelyet diglimének hívnak), benzolban, toluolban vagy xilolban, előnyösen bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. A fenti reakcióhoz bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-hidroxidot, trimetil-amint, trietilamint, diizopropil-etil-amint, N,N-dimetil-anilint, piperidint, pikolint vagy hasonlókat.
A védőcsoport eltávolításának módja a védőcsoport típusától függ. Például a benzil-tipusú védőcsoportok könnyen eltávolíthatók redukcióval vagy oxidációval, az acil- és uretántipusú védőcsoportok pedig hidrolízissel savas vagy lúgos körülmények között.
A hetedik eljárást a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be. Itt R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, R14 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy karbamoilcsoportot tartalmaznak, a (IB) általános képlettel jellemezhetők. Ezeket ammonolízissel állíthatjuk elő, vagyis úgy, hogy a megfelelő (IA) általános képletű rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített vegyületeket ammóniával reagáltatjuk.
Ehhez az ammonolízishez előnyösen folyékony ammóniát ·· ···· ·· • · » · · · · • · ······ • · ·· ····· ···· ·· ······· ·
-lehasználunk, a reakciót végezhetjük oldószerben, például metanolban, etanolban vagy hasonlókban is. Víz és glikol alkalmazása előnyös, ugyanis ezek gyorsítják a reakciót. A reakció elősegítése érdekében ugyancsak előnyös ammónium-klórid, nátrium-metoxid, nátrium-amid, nátrim-hidrid vagy butil-litium katalizátorként történő alkalmazása.
A reakció hőmérséklete változik az egyéb körülmények függvényében, általában a reakciót előnyösen végezhetjük szobahőmérsékleten vagy melegítéssel.
A nyolcadik eljárást a 8. reakcióvázlaton mutatjuk be. Itt R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek legalább egy karbamoilcsoporttal rendelkeznek, és amelyeket a (I) általános képlettel jellemzünk, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő ciano-szubsztituált vegyületet, amelyet (IC) általános képlettel jellemzünk, hidrolizáljuk.
A reakciót előnyösen inért oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, terc.butanolban, metoxietanolban (metil-celloszolv), etoxi-etanolban (etilcelloszolv), vízben vagy hasonlókban végezzük, bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett. A reakciót végezhetjük oldószerként tere.butanolt vagy vizet alkalmazva sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítéssel. A reakciót előnyösen elvégezhetjük bázis, például nátriumhidroxid és hidrogén-peroxid alkalmazásával oldószerben, például alkoholban, diklór-metánban, kloroformban vagy hasonló oldószerben. Ebben az esetben a reakciót előnyösen fázisátvivő • · · · •· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · ·
- 19 katalizátor, például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében végezzük.
A kilencedik eljárást a 9. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti.
A (I) általános képletü vegyületeket, amelyek nitrocsoportot tartalmaznak, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (ID) általános képletü kiindulási vegyületet nitráljuk.
A reakciót különféle körülmények között végezhetjük, előnyösen úgy járunk el, hogy a (ID) általános képletü vegyületet nitrálószerrel, például kénsav és füstölgő salétromsav keverékével vagy kénsav és egy salétromsavsó (például kálium-nitrát), salétromsav és ecetsav-anhidrid keverékében vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk oldószer nélkül vagy szerves oldószerben, például diklór-metánban, nitro-metánban, ecetsavban, szulfolánban vagy hasonló oldószerben, 20 °C, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékleten, majd az exoterm reakció lezajlása után szobahőmérsékleten.
A tizedik eljárást a 10. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióvázlaton R2, R3, R4, R5, R14 és A jelentése a fenti.
A (IF) általános képletü hidroxi-metil-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IA) általános képletü rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált vegyületet redukáljuk.
A redukciót végezhetjük oldószerben, például tetrahidrofuránban (amely nem vesz részt a redukciós reakcióban), úgy hogy kémiai redukciót végzünk fémhidrid, például litium-aluminium-hidrid, nátrium-bórhidrid vagy hasonlók, vagy folyékony ·· · · ammóniával készített fémnátrium alkalmazásával, vagy katalitikus redukciót végzünk katalizátor, például rénium-oxid alkalmazásával. A redukciót előnyösen ismert módon végezzük. Előnyös ha a reakcióelegyben redukálható csoport, például nitrocsoport nincs jelen, vagy amennyiben ilyen csoport jelen van, akkor redukálhatjuk a rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportot szelektíven vagy egyidejűleg a nitrocsoporttal együtt.
A bármely fenti eljárással előállított reakcióterméket izoláljuk és tisztítjuk, majd szabad formában vagy sóként kinyerjük. A sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad vegyületet ismert módon sóképző reakcióba visszük.
Az izolálást és tisztítást ismert kémiai eljárásokkal, például extrahálással, koncentrálással, desztillációval, kristályosítással, szűréssel, átkristályosítással, kromatográfiás eljárással vagy hasonló módon végezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik stimulálják a tüdő felületaktív anyag kiválasztását, ezért olyan betegségek kezelésére és megelőzésére használhatók, amelyekben a tüdő felületaktív anyag hiányos vagy kiválasztásában zavarok vannak, például légzési megbetegedések, például újszülött respirációs disztressz szindróma (IRDS), felnőtt respirációs disztressz szindróma (ARDS), tüdőödéma, akut vagy krónikus légzési zavarok, akut vagy krónikus bronchitis, fertőzések, asztma és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek tüdő felületaktív anyag kiválasztást stimuláló hatását a következőképpen mutatjuk ki:
<···· · • · · • · · · «,· · · • * ·· ····· ···· ·· ······· ·
- 21 A találmány szerinti vegyületek tüdő felületaktív anyag kiválasztás stimuláló hatásának vizsgálata.
A vizsgálathoz 300-350 grammos himnemű Hartley tengeri malacokat alkalmaztunk.
A tengeri malacoknak egyszerre 50 mg/kg vizsgálandó vegyületet alkalmazunk intraperitoneálisan. Három órával később az állatokat 100 mg/kg nátrium-pentobarbitállal elaltatjuk és az abdominális aortából, valamint a vénakávából elvéreztetve leöljük. Ezután 10 ml/kg jégbehűtött fiziológiai sóoldattal kétszer átmossuk a tüdő léghólyagokat. A léghólyag átmosó folyadékokat egyesítjük, majd 1000 ford/perc fordulatszámmal 10 percig 4 °C-on centrifugáljuk.
A léghólyag átmosó folyadék felülúszójából a lipideket a Folch et al (Journal of Biological Chemistry, 226, 497-502, 1957) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint extraháljuk.
A tüdő felületaktív anyag jellemző komponensét, vagyis a kétszer telített foszfatidilkolint az Gilfillan at al.
(Journal of Lipid Research, 24, 1651-1656, 1983) irodalmi helyen ismertetett módszerrel extraháljuk. A kétszer telített foszfatidilkolint Nescoat PL Kit-K-val vizsgáljuk (a Nippon Shoji Co., Ltd cég terméke) és meghatározzuk a kontrollcsoporthoz viszonyított százalékos növekedést az M. Takayama, et al.: Clin. Chim. Acta, 79, 93-98, 1977) irodalmi helyen ismertett módszerrel.
Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Vegyület Farmakológiai hatás: kétszer telített példaszám foszfatidilkolin (DSPC) százalékos növekedése kontrollértékhez hasonlítva (az állatok száma)
| 3(5) | 27.9 + | 6.2 | (3)* |
| 4(3) | 32.3 + | 7.0 | (3)* |
| 11(4) | 37.8 + | 13.2 | (3)* |
| 12(5) | 27.4 + | 4.9 | (6)* |
| 19(4) | 33.1 + | 8.3 | (5)* |
| A vegyület (1. lábjegyzet) | -9.3 | ||
| B vegyület (2. lábjegyzet) | -20.7 |
*: Szignifikánsan különbözik a kontrollértékektől (p<0.05).
1. lábjegyzet: l,3-dihidro-l-(3-dimetilaminopropil)-2H- benzimidazol-2-on
2. lábjegyzet: 1,3-dihidro-l-(3-dietilamino-etil)-2H- benzimidazol-2-on
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen stimulálják a tüdő felületaktív anyag kivá• · · · • · «··· ·· «··· • · · · · · • · · ··· lasztást és az is látható, hogy,a A vagy B vegyület, amely szerkezetileg a találmány szerinti vegyületekhez igen közel áll, nem stimulálja a tüdő felületaktív anyag kiválasztást, ellenkezőleg, némiképpen csökkenti a szekréciót.
Gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, ha egy vagy több találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket tabletta, por, finom granulátum, kapszula, pilula, szájon át adható folyadékok (például szirupok), injekciók, csepp, infúzió, inhalálószer, kúp, perkután adagolásra alkalmas folyadék, kenőcs, bőrön át felszívódó gyógyászati rendszerek (például bukális készítmények), nyálkahártyán át felszívódó gyógyászati rendszerek (például orrban adható folyadékok) vagy hasonlók formájában kiszereljük. A készítményeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan, vagy az anya testén át.
A találmány szerinti vegyület klinikai dózisa függ a kezelendő beteg betegségétől, a tünetektől, a testtömegétől, korától és nemétől, az adagolás módjától és egyéb tényezőktől.
Újszülött respirációs disztressz szindróma esetén például az előnyös intravénás dózis 1-500 mg/nap az újszülöttbe történő közvetlen adagolás esetén és 1-5000 mg, előnyösen 1-2000 mg az anyán keresztül történő adagolás esetén. Más megbetegedéseknél a felnőtt napi dózis 1-2000 mg, előnyösen 1-500 mg orális adagolásra, vagy 1-2000 mg, előnyösen 1-500 mg parenterális adagolásra. A dózist alkalmazhatjuk egyszerre vagy 2-4 részre elosztva.
Találmányunkat a következőkben példákkal is illusztrál24 juk. Megjegyezzük, hogy számos kiindulási vegyület is új, ezek közül jó néhánynak az előállítását ugyancsak bemutatjuk a példákban .
A példákban NMR mágneses magrezonancia spektrumot jelöl és az arányokon tömegarányok értendők.
1. példa
1. lépés
A reakciót a 11. reakcióvázlaton mutatjuk be.
103,0 g 2-fluor-nitro-benzol 350 ml 2-propanollal készített oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 128,8 g N,N-dimetil-etilén-diamin 165 ml 2-propanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 50 °C-on, majd 3 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, háromszor vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot, vákuumban bepároljuk, és így 149,2 g N-(2nitrofenil)-Ν',Ν'-dimetiletiléndiamint kapunk.
Tömegspektrum (m/z ) : 210 (MH+)
NMR (CDC13):
5: 2,31 (6H, s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,25-3,45 (2H, m) ,
6,53-6,88 (2H, m), 7,33-7,53 (1H, m) ,
8,71 (1H, dd, J=l,5 és 8,5 Hz), 8,30 (1H, br s).
« • ί ♦» • · ···« ·« ··«· * · · · · · • « · ··· • · · · ·
2. lépés
A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.
149,2 g N-(2-nitrofenil)-N',N'-dimetil-etiléndiamint 1500 ml metanollal készített oldatához 60 ml tömény sósavat és 15 g 10 %-os csontszénre vitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson 5,5 óráig keverjük, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 149,2 g N-(2aminofenil)-Ν',N'-dimetil-etilén-diamin-hidrokloridot kapunk.
| Elemanalízis a | C10H18N3CI | összegképlet | alapján: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 55,68 | 8,41 | 19,48 | 16,43 |
| talált: | 55,57 | 8,40 | 19,54 | 16,12 |
3. lépés
A reakciót a 13. reakcióvázlaton mutatjuk be.
120 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban feloldunk
10,0 g N-(2-aminofenil)-Ν’,N'-dimetil-etilén-diamin-hidrokloridot és a felszabaduló amint 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és eredeti térfogatának felére besűrítjük. Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadunk 10,1 g klór-hangyasav-etil-észtert, majd
4,5 g trietil-amint. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás ·· ·ΐ*4 4« ··«· « • · · · · · · • 4 «4444· * » 4 · 4444 ···· ·· 4*44 ··· 4
- 26 eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 50:1 térfogatarányú keverékét használjuk és így
14,6 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-N-etoxi-karbonilN',Ν'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
| Tömegspektrum: (m/z): | 324 | (MH+) | ||
| NMR (CDCI3): | ||||
| í: 0,90-1,45 (6H, | m) , | 2,00-3,25 | (2H, | m) , 2,27 (6H, S) |
| 3,75-4,70 (6H, | m) , | 6,90-7,45 | (3H, | rn), 7,90-8,05 |
| (1H, m), 10,60 | (1H, | br s) . |
4. lépés
A reakciót a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.
100 ml etanolban feloldunk 0,70 g fémnátriumot és az oldathoz hozzáadjuk 4,88 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-Netoxi-karbonil-N1,N'-dimetil-etiléndiamin 20 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldhatatlan részeket leszűrjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,69 g
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. O.p.: 106-107.5°C.
Tömegspektrum: (m/z): 205 (M+)
NMR (CDC13)
6: 2,32 (6H, s), 2,64 (2H, t, J=7 Hz),
4,00 (2H, t, J=7 Hz), 6,94-7,12 (4H, m) , 9.96 (1H, br s).
« · · · « • · ··· · « • · « ···
5. lépés
A reakciót a 15. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,63 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on 20 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 1,33 g cink-kloridot és 2,64 g benzil-trimetil-ammónium-tribromidot. A reakcióelegyet 70 °C-on 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk és az előállított terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 15:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 31 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -4 , 5, 6-tribróm-2H-benzimidazol-2-ont (C vegyület) és 0,45 g 5,6-dibróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-aminoetil) -2H-benzimidazol-2-ont (D vegyület) kapunk. C vegyület: Tömegspektrum: (m/z): 440, 442, 444, 446 (MH+) δ: 2,36 (6H, s), 2,72 (2H, t, J=7 Hz),
3,92 (2H, t, J=7 HZ), 7,16 (1H, s).
D vegyület:
Tömegspektrum: (m/z): 362, 364, 366 (MH+)
| δ: 2,29 | (6H, | s) | , 2,59 (2H, t, J=7 HZ), |
| 3,89 | (2H, | t, | J=7 Hz), 7,24 (1H, s), |
| 7,25 | (1H, | s) | , 10,90 (1H, br s). |
6. lépés ·· ···« ·4 ···« · • · · 1 · · 4 • · · ··♦ « φ • » · · · ·»·
A reakciót a 16. reakcióvázlaton mutatjuk be.
270 mg 1,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-4,5,6-tribróm2H-benzimidazol-2-on 5 ml etanollal és 40 ml etil-acetáttal készített oldatához keverés közben 4 n dioxánnal készített sósavoldatot csepegtetünk. A kiváló kristályokat leszivatással összegyűjtjük és szárítjuk. 260 mg 1,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-4,5,6-tribróm-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot kapunk.
| O.p.: 268-273 | °C | ||||
| Elemanalízis | a C11H13N3Br3Cl | összegképlet | alapján: | ||
| C(%) | H(%) | N(%) | Br(%) | Cl(%) | |
| számított: | 27,62 | 2,74 | 8,78 | 50,11 | 7,41 |
| talált: | 27,61 | 2,65 | 8,51 | 49,85 | 7,16 |
7. lépés
A vegyületet lényegében a 6. lépésben előállított vegyülethez hasonlóan állítjuk elő.
5,6-Dibróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő 5,6-dibróm-l,3-dihidro-l- (2-dimetilamino-etil)-2H-benzimidazol-2-on-ból.
O.p.: 249-254°C
Elemanalízis a ΟιιΗι4Ν3ΟΒγ2 Cl·0,7 H2O összegképletre:
| C(%) | H(%) | N(%) | Br (%) | Cl(%) | |
| számított: | 32,06 | 3,77 | 10,20 | 38,78 | 8,60 |
| talált: | 31,98 | 3,42 | 9,91 | 39,06 | 8,31 |
2. példa
1. lépés
A reakciót a 17. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban feloldunk 1,80 g N-(2-amino-fenil)-Ν',N'-dimetil-etilén-diamin-hidrokloridot és a felszabaduló amint 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd eredeti térfogatának felére besűrítjük. A kapott oldathoz 0,90 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk 0,96 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-N',N'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 252 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,22 (6H, s),
2,44-2,56 (2H, m) , 3,04-3,24 (2H, m), 4,00-4,24 (1H, m), 4,20 (2H, g, J=7 Hz), 6,64-7,48 (5H, m).
2. lépés
A reakciót a 18. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,94 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-Ν',N'-dimetiletilén-diamin 20 ml metanollal és 30 ml diklór-metánnal készí• ·
- 30 tett oldatához hozzáadunk 0,40 g kálcium-karbonátot és 4,46 g benzil-trimetil-ammónium-tribromidot. A reakcióelegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és maradékot 30 ml kloroformban feloldjuk. Az oldathoz 0,53 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk és a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután először 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 50:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,95 g N-(4-bróm-2-etoxikarbonil-amino-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etiléndiamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 402, 404 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 1.01-1.34 (6H, m), 2,27 (6H, s), 2,37-2,57 (2H, m), 2,89-3,11 (1H, m), 3,98-4,65 (6H, m), 6,91 (1H, d, J=12 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2 and 12 Hz), 8,23 (1H, d, J=2 Hz).
3. lépés
5-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimida• · · · · • · · · · · zol-2-ont (2/3 képlet) állítunk elő lényegében ugyanolyan módon, mint az 1. példa 4. lépésében, kiindulási vegyületként N-(4-brőm-2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-N-etoxi-karbonilN',N'-dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 284, 286 (MH+)
NMR (CDC13):
5: 2,34 (6H, s), 2,65 (2H, t, J=7 Hz), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 6,84 (IH, d, J=9 Hz), 7,04-7,20 (2H, m), 10,31 (IH, br s).
4. lépés
A reakciót a 19. reakcióvázlaton mutatjuk be.
510 mg 5-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-on 5 ml etanollal és 50 ml dietil-éterrel készített oldatához keverés közben 4 n dioxánnal készített sósavoldatot csepegtetünk. A kiváló kristályokat leszivatással összegyűjtjük és szárítjuk 490 mg 5-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -2H-benzmidazol-2-on-hidrokloridot kapunk. O.p.: 254-261°C.
Elemanalízis a CjiHis^OBrCl összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Br(%) | |
| számított: | 41.21 | 4,72 | 13,11 | 24,92 |
| talált: | 41.58 | 4,74 | 12,92 | 25,01 |
3. példa • · ·
1. lépés
A reakciót a 20. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,20 g N-(2-nitrofenil-N',N'-dimetil-etilén-diamin 25 ml kloroformmal készített oldatához 0,64 g klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,1 g N-(2-nitrofenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 282 (MH+)
NMR (CDC13):
5: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 2,16 (6H, s), 2,52 (2H, t, J=7 Hz), 3,64-4,32 (4H, m),
7,28-7,70 (3H, m), 7,88-8,00 (1H, m).
2. lépés
A reakciót a 21. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,08 g N-etoxikarbonil-N-(2-nitrofenil)-Ν',N'-dimetiletilén-diamin 25 ml metanollal készített oldatához 0,1 g 10 %os csontszénre vitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 30 percig keverjük, majd leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,93 g N-(2-aminofenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint • ··· • · • · · · kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 252 (MH+)
NMR (CDCI3):
S: 1,11-1,31 (3H, m), 2,34 (6H, s), 2,46-2,76 (2H, m), 3,06-3,48 (2H, m), 3,93-4,57 (4H, m) , 6,60-7,50 (4H, m).
3. lépés
N-(5-bróm-2-etoxikarbonilaminofenil)-N-etoxikarbonil-N1,Ν'-dimetil-etilén-diamint állítunk elő a 2. példa 2. lépéséhez hasonló eljárással. Kiindulási vegyületként N-(2-amino-fenil)-N~ etoxikarbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint alkalmazunk. Tömegspektrum: (m/z): 402, 404 (MH+)
NMR (CDCI3):
| 04-1, | ,10 | (3H, m), 1 | .24-1, | ,32 (3H, m) , 2, | ,26 | |
| (6H, | s) | , 2,50-2,62 | (1H, | m) , 3,00-3,16 | (1H, | m) , |
| 3,84- | -4, | 04 (1H, m), | 4,08- | -4,30 (4H, m), | 4,36- | -4,56 |
| (1H, | m) | , 7,20-7,32 | (1H, | m) , 7,36-7,44 | (1H, | m) , 7,90 |
| (1H, | d, | J=10 HZ), | 10,70 | (1H, s). |
4. lépés
6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-2H-benzimidazol-2ont (3/4 képletű vegyület) állítunk elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(5-bróm-2etoxi-karbonil-aminofenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetiletilén-diamint alkalmazunk.
♦· ·
- 34 Tömegspektrum: (m/z): 284, 286 (MH+)
NMR (CDC13):
S: 2,36 (6H, S), 2,66 (2H, t, J=7 Hz), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 6,90 (1H, d, J=1O Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 10,20 (1H, s) .
5. lépés
6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot (3/5. képletü vegyület) állítunk elő a
2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2ont alkalmazunk. O.p.: 252-258°C.
Elemanalízis a Ο^Η^ΝβΟΒΓΟί összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(% | |
| számított: | 41.21 | 4,72 | 13,11 | 11.06 |
| talált: | 41.38 | 4,73 | 12,95 | 10,94 |
4. példa
1. lépés
A reakciót a 22. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,60 g N-(2-aminofenil)-N-etoxikarbonil-N1,N'-dimetiletilén-diamin 20 ml metanollal és 30 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 1,29 g kálcium-karbonátot 5,05 g benzil-trimetil-ammonium-tribromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 5 térfogatszázalékos vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldatot és 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldat lugosítása érdekében, majd azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 30:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,87 g N-(2amino-3,5-dibróm-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etiléndiamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 408, 410, 412 (MH+).
NMR (CDC13) ő: 1,04-1,40 (3H, m), 2,16 (6H, s), 2,30-2,40 (2H, m) , 3,04-3,24 (1H, m), 4,00-4,40 (3H, m), 5,36 (2H, br s), 7,09 (1H, d, J=2 Hz), 7,50 (1H, d, J=2 Hz)
2. lépés
A reakciót a 23. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml etanol és 7 ml tömény sósav keverékében feloldunk 0,85 g N-(2-amino-3,5-dibróm-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N’-dimetil-etilén-diamint és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. Az oldatot nátriumhidroxiddal lugosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással • · ···· ·· · · · · · • · · · · · • · .····· • ··· ·····
- 36 szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,59 g 4,6-dibróm-l,3-dihidro-1-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 362, 364, 366 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 2,38 (6H, s), 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 7,05 (IH, d, J=1.5 Hz), 7,23 (IH, d, J=1.5 Hz),
10,08 (IH, br s).
3. lépés
4,6-Dibróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-2H-benzimidazol-2-one hidroklorid (4/3 képletű vegyület) állítunk elő az
1. példa 6. lépésében leírt eljárással. Kiindulási vegyületként 4,6-dibróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont használunk. O.p.: 261-268°C (bomlik).
Elemanalízis a C12H14N3 OB^Cl · 2H2O összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Br(%) | Cl(%) | |
| számított: | 32,78 | 3,60 | 10,42 | 39,64 | 8,79 |
| talált: | 32,79 | 3,40 | 10,40 | 39,54 | 8,56. |
5. példa
1. lépés
A reakciót a 24. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,30 g 4-klór-3-nitro-toluol és 1,34 g N,N-dimetil-etilén-diamin 20 ml 1-propanollal készített vegyes oldatát 24 • ·
órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és az oldatot kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 30:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,19 g N-(4-metil-2nitrofenil)-Ν',N’-dimetil-etilén-diamint kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 224 (MH+)
NMR (CDC13)
| 8: 2,26 | (3H, | s), 2,30 (3H, s), | ||||
| 2,62 | (2H, | t, | J=7 | Hz), 3,25- | 3,44 | (2H, m), |
| 6,75 | (1H, | d, | J=9 | Hz), 7,27 | (1H, | dd, J=2 and 9 Hz), |
| 7,97 | (1H, | d, | J=2 | Hz), 8,17 | (1H, | br s) |
2. lépés
A reakciót a 25. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,47 g N-(4-metil-2-nitrofenil)-N',Ν'-di-metil-etilén-diamin, 0,2 ml tömény sósav és 0,05 g 10 %-os csontszénre vitt palládium 20 ml metanollal készített keverékét hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson két órán keresztül keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot 30 ml kloroformban feloldjuk, majd cseppenként hozzáadunk 0,66 g trietil-amint és ezután 0,54 g klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük és ezután 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat• · · · • · · • · · · « · ··· • · · • · · · * t tál, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 30:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,62 g N-(2etoxi-karbonil-amino-4-metilfenil)-N-etoxikarbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
| Tömegspektrum: | (m/z) | : 338 (MH+) | |||
| NMR | (CDC13): | ||||
| <S: | 1.00-1.40 | (6H, | m), 2,26 (6H, | s) , | |
| 2,34 (3H, | s) , | 2,30-2,60 (2H, | m) , 2,92-3,20 (1H, | m) , | |
| 3,80-4,60 | (5H, | m) , 6,76-7,00 | (2H, m), 7,72-8,00 | (1H, m) . |
3. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -5-metil-2H-benzimidazol-2-ont (5/3. képletű vegyület) állítunk elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(2-etoxikarbonil-amino-4-metil)-N-etoxi-karbonil-N',N1-dimetil-etiléndiamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 220 (MH+)
NMR (CDC13):
S: 2,34 (6H, s), 2,36 (3H, s),
2,66 (2H, t,J=7 Hz), 3,99 (2H, t, J=7 Hz),
6,88 (3H, s), 9,67 (tH, br s)
4. lépés • · · · · • · • · · • · · ·
1,3-Dihidro-l- (2-dimetilamino-etil) -5-metil-2H-benzimidazol-
2-on-hidrokloridot (5/4. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírt eljárással. Kiindulási vegyületként
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metil-2H-benzimidazol-2ont alkalmazunk. O.p.: 230-240°C.
Elemanalízis a C12H18N3OC1'°»2 3 * 5 H2° összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl | (%) | |
| számított: | 55,19 | 7,18 | 16,09 | 13 | ,58 |
| talált: | 55,15 | 7,10 | 15,79 | 13 | ,57 |
6. példa
1. lépés
N-(2-Nitro-4-trifluormetilfenil)-Ν',N1-dimetil-etiléndiamint (6/1. képletű vegyület) állítunk elő az 5. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-klór-3nitro-benzo-trifluoridot használunk.
Tömegspektrum: (m/z): 278 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 2,31 (6H, s), 2,65 (2H, t, J=6 Hz),
3,29-3,47 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=ll Hz),
7.61 (1H, dd, J=2 and 11 Hz), 8,46 (1H, d, J=2 Hz),
8.61 (1H, br s).
2. lépés
N-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-N-etoxi-karbonil-N’,N’dimetil-etilén-diamint (6/2. képletű vegyület) állítunk elő az
5. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként • · • · · ·
N-(2-nitro-4-trifluor-metil-fenil)-Ν',N' -dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 320 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 1,04-1.40 (3H, m) , 2,26 (6H, s), 2,16-2,44 (2H, m), 3,04-3,36 (1H, m), 4,00-4,44 (3H, m) ,
4,90 (2H, br s), 6,84-7,10 (3H, m).
3. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-trifluormetil-2Hbenzimidazol-2-ont (6/3. képletű vegyület) állítunk elő a 4. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 274 (MH+)
NMR (CDCI3):
δ: 2,34 (6H, s), 2,68 (2H, t, J=7 Hz), 4,01 (2H, t, J=7 Hz), 7,00-7,40 (3H, m),
10,76 (1H, br s).
4. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetilamino-etil)-5-trifluor-metil-2Hbenzimidazol-2-one hidrokloridot (6/4. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-trifluormetil-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 215-218°C • · · ·
- 41 Elemanalízis a Ci2H15N30F3cl’H2° összegképlet alapján:
| C | (%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított:. | 43 | ,98 | 5,23 | 12,82 | 10,82 |
| talált: | 43 | ,45 | 4,64 | 12,42 | 10,49 |
7. példa
1. példa
A reakciót a 26. reakcióvázlaton mutatjuk be.
2.08 g 4-metoxi-2-nitroanilin 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 10 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot 40 ml acetonban feloldjuk, majd hozzáadunk 1,82 g 2-klór-etil-dimetilamin-hidrokloridot és 3,40 g vízmentes kálium-karbonátot. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 ml víz hozzáadása után további 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután vákuumban kezdeti térfogatának felére sűrítjük, 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,28 g N(4-metoxi-2-nitrofenil)-N’,N’-dimetil-etilén-diamint kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 240 (MH+) <
NMR (CDC13): δ: 2,30 (6H, S), 2,62 (2H, t, J=6 Hz),
3,25-3,45 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=ll Hz), 7,15 (1H, dd, J=2, 11 Hz),
7,62 (1H, d, J=2 Hz), 8,21 (1H, br s)
2. lépés
N-(2-etoxi-karbonil-amino-4-metoxi-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint (7/2. képletű vegyület) állítunk elő az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint, kiindulási vegyületként N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-Ν',N’-dimetil-etiléndiamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 354 (MH+) δ: 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 1.28 (3H, t, J=7 Hz),
2,28 (6H, s) , 2,20-2,40 (1H, m), 2,46-2,60 (1H, m) ,
2,96-3,10 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86-4,04 (1H, m), 4,08-4,28 (3H, m), 4,36-4,52 (1H, m),
6,58 (1H, dd, J=2 and 10 Hz),
6,96 (1H, d, J=10 Hz), 7,66 (1H, br s),
10,70 (1H, br S)
3. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxi-2H-benzimidazol-2-ont állítunk elő (7/3. képletű vegyület) az 1. példa
4. lépésében leírtak szerint, kiindulási vegyületként N-(2etoxi-karbonil-amino-4-metoxi-fenil)-N-etoxi-karbonil-N',N’dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 236 (MH+) « · • ··· · · • · · · · · ······· ·
- 43 NMR (CDC13):
5: 2,32 (6H, S), 2,64 (2H, t, J=? Hz), 3,76 (3H, s), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 6,52-6,96 (3H, m) ,
10,60 (1H, br s)
4. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -5-metoxi-2H-benzimi dazol-2-on-hidrokloridot (7/4. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint, kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -5-metoxi-2H-benzimi dazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 253-257°C
0,2Η20 összegképlet alapján:
Elemanalízis a Ci2Hi8N3°2ci·
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 52,35 | 6,74 | 15,26 | 12,88 |
| talált: | 52,57 | 6,79 | 15,OS | 12,47 |
5. lépés
A reakciót a 27. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,28 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxi-2Hbenzimidazol-2-on 10 ml metanollal és 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,25 g kálcium-karbonátot és 0,49 g benzil-trimetil-ammónium-tribromidot adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd oldhatatlan részeket leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes ·· · · ·· ·· · • · · · · *
- 44 nátrium-klorif oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,35 g 6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxi-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 314 (MH+)
NMR (CDC13):
| δ: | 2,35 | (6H, S), 2,67 (2H, t, | J=7 | Hz), 3,86 |
| (3H, | S), 3,95 (2H, t, J=7 | HZ) , | 6,67 (1H, S), 7,17 | |
| (1H, | s), 10,89 (1H, br s) |
6. lépés
6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxi-2Hbenzimidazol-2-on-hidrokloridot (7/6. képletü vegyület) állítunk elő az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5metoxi-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 238-244°C (bomlik).
Elemanalízis a Ci2Hi7N3°2BrCl’H2° összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Br(%) | Cl(%) | |
| számított: | 39,10 | 5,19 | 11.40 | 21.67 | 9,62 |
| talált: | 39,28 | 4,93 | 11.34 | 21.82 | 9,59 |
8. példa ·· »··· ·· ♦··· · • · ♦ · · · · * · · ♦·· · · • ··« ····· ···· ·· ···· ··· ·
1. lépés
A reakciót a 28. reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,21 g 3-metoxi-anilin 3 ml ecetsavval és 10 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Az oldatot 5 °C-ra lehűtjük és keverés közben hozzácsepegtetünk 1 ml 60 %-os salétromsavat. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, oldat hőmérséklete 60 °C-ra emelkedik. Az oldatot hagyajuk szobahőmérsékletűre lehűlni és 100 ml jeges vízre öntjük. Ezután nátrium-hidroxiddel semlegesítjük az elegyet. A kiváló kristályokat leszűrjük és vízzel mossuk. A kristályokhoz 45 ml 4 n sósavat adunk és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidroxiddal lugosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 0,67 g 5-metoxi-2-nitroanilinet kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 168 (M+)
NMR (CDC13):
6: 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, br s), 6,12-6,28 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=10 Hz)
2. lépés
N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N’,N1-dimetil-etilén-diamint (8/2. képletű vegyület) állítunk elő a 7. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-metoxi-2-nitro46 anilint használunk.
Tömegspektrum: (m/z): 240 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 2,31 (6H, s), 2,64 (2H, t, J=6 Hz),
3,23-3,43 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,13-6,29 (2H, m),
8,10 (1H, d, J=ll Hz), 8,51 (1H, br s)
3. lépés
N-(2-etoxi-karbonil-amino-5-metoxi-fenil)-N-etoxi-karbonil-N’,N’-dimetil-etilén-diamint (8/3. képletü vegyület) állítunk elő az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint, kiindulási vegyületként N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-Ν',N'-dimetil-etiléndiamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 354 (MH+)
NMR (CDCI3):
| 0,96- | -1.40 | (6H, m) , | 2,24 | (6H, | s) , 2,10-2,72 |
| (2H, | m) , | 2,88-3,24 | (1H, | m) , : | J,76 (3H, s), |
| 3,80- | -4,60 | (5H, m), | 6,60 | (1H, | d, J=3 Hz), |
| 6,82 | (1H, | dd, J=3 | and 1 | 0 HZ) , | r |
| 7,80 | (1H, | d, J=10 | Hz), | 10,37 | (1H, br s) |
4. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-metoxi-2H-benzimidazol-2-ont (8/4. képletü vegyület) állítunk elő az 1. példa
4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(2etoxi-karbonil-amino-5-metoxi-fenil)-N-etoxi-karbonil-N' ,N'dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 236 (MH+) • · · «
- 47 NMR (CDCI3) :
δ: 2,34 (6H, s), 2,65 (2H, t, J=7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=7 Hz), 6,54-6,67 (2H, m) ,
6,95 (1H, d, J=9 Hz), 9,01 (1H, br s)
5. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-metoxi-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot (8/4. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-metoxi-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 217-220°C
Elemanalízis a C12H18N3O2CI.Ο,2H2O összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 52,35 | 6,74 | 15,26 | 12,88 |
| talált: | 52,40 | 6,57 | 15,17 | 13,07 |
9. példa
4,5-dimetoxi-2-nitroanilint (9/1. képletű vegyület) állítunk elő a 8. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 3,4-dimetoxi-anilint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 198 (M+)
NMR (CDCI3) δ: 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,17 (1H, s),
6,10-6,40 (2H, m), 7,53 (1H, s)
2. lépés
A reakciót a 29. reakcióvázlaton mutatjuk be.
,··. ···: .··. :··· s .· . ·. .· ··«· «« ···« ··· ·
- 48 0,81 g 4,5-dimetoxi-2-nitroanilin és 0,73 g 2-klór-etildimetil-amin-hidroklorid 0 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához 0,36 nátrium-hidridet adunk kis részletekben jeges hűtés közben, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 15:1 térfogatarányú keverékét használjuk.
0,77 g N-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-Ν',N’-dimetiletilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 270 (MH+)
NMR (CDC13)
| 5: | 2,32 | (6H, s), | 2,65 | (2H, t, J=6 Hz), 3,28-3,47 |
| (2H, | m) , 3,86 | (3H, | s), 3,96 (3H, S), 6,18 (IH, s), | |
| 7,61 | (IH, s), | 8,69 | (IH, br s) |
3. lépés
N-(4,5-dimetoxi-2-etoxikarbonilaminofenil)-N-etoxi-karbonil-N',N'-dimetil-etilén-diamint (9/3. képletű vegyület) állítunk elő az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-Ν',Ν'-dimetiletilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 384 (MH+)
NMR (CDCI3) <5: 1.00-1.40 (6H, m) , 2,24 (6H, s) , 2,20-2,70
| (2H, | m), 2,92-3,10 (1H, | m) , 3,80 | (3H, | s) , |
| 3,88 | (3H, s), 3,70-4,60 | (5H, m), | 6,52 | (1H, s), |
| 7,60 | (1H, br s), 10,53 | (1H, br s) |
4. lépés
1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-ont (9/4. képletü vegyület) állítunk elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N(4,5-dimetoxi-2-etoxi-karbonil-amino-fenil) -N-etoxi-karbonilN',N'-dimetil-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 266 (MH+)
NMR (CDC13):
S: 2,36 (6H, s), 2,68 (2H, t, J=8 Hz), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=8 Hz),
6,72 (1H, s), 6,80 (1H, s), 10,50 (1H, br s)
5. lépés
1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-one hidrokloridot (9/5. képletü vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-l-(2-dimetil-aminoetil) -2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 242-248°C
Elemanalízis a Ci3H2oN3°3cl·°/3 H2O összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 50,83 | 6,76 | 13,68 | 11.54 |
| talált: | 50,66 | 6,98 | 13,67 | 11.51 |
• · ♦
- 50 10. példa
5-fluor-2-nitroanilint (10/1. képletű vegyület) állítunk elő a 8. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 3-fluor-anilint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 156 (M+)
NMR (CDC13):
8: 6,20 (2H, br s), 6,32-6,55 (2H, m),
8,08-8,25 (1H, m)
2. lépés
N-(5-fluor-2-nitrofenil)-N',N'-dimetiletilén-diamint (10/2. képletű vegyület) állítunk elő a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-fluor=2-nitroanilint használunk.
Tömegspektrum: (m/z): 228 (MH+)
NMR (CDCI3):
5: 2,31 (6H, s), 2,63 (2H, t, J=6 Hz),
3,20-3,39 (2H, m) , 6,24-6,60 (2H, m),
8,02-8,30 (1H, m), 8,50 (1H, br s)
3. lépés
A reakciót a 30. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,55 g N-(5-fluor-2-nitrofenil)-Ν',Ν'-dimetil-etilén-diamin 20 ml metanollal készített oldatához 0,2 ml tömény sósavat és 0,06 g platina-oxidot adunk. A reakcióelegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 30 percig keverjük, majd leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A mara1 • · ·
- 51 dékhoz 25 ml kloroformot adunk, majd 0,97 g trietil-amint és
0,60 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 30:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,34 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-5-fluor-fenil)-N-etoxikarbonil-N',Ν'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 342 (MH+)
NMR (CDC13):
Ő: 1,01-1,40 (6H, m), 2,27 (6H, s), 2,10-2,57 (2H, m), 2,90-3,30 (1H, m), 3,90-4,60 (5H, m),
6,74-7,12 (2H, m) , 7,85-8,05 (1H, m) ,
10,59 (1H, br s)
4. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-fluor-2H-benzimidazol-2-ont (10/4. képletü vegyület) állítunk elő. Kiindulási vegyületként N-(2-etoxi-karbonil-amino-5-fluorfenil) -N-etoxikarbonil-N',Ν'-dimetil-etilén-diamint használunk. Tömegspektrum: (m/z): 224 (MH+)
NMR (CDCI3):
8: 2,36 (6H, s), 2,66 (2H, t, J=7 Hz), 3,98 (2H, t, J=7 Hz), 6,72-6,84 (2H, m) ,
6,92-6,98 (1H, m), 9,42 (1H, br s) • · · ! » • « • · · · ·
5. lépés
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-fluor-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot (10/5. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-fluor-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 232-240°C
Elemanalízis a C11H15N3OFCI·0,25 H2O összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | F(%) | Cl(%) | |
| számított: | 50,01 | 5,91 | 15,90 | 7,19 | 13,42 |
| talált: | 50,04 | 5,82 | 15,85 | 6,91 | 13,23 |
11. példa
1. lépés
N-(5-klór-2-nitrofenil)-N',N'-dimetil-etilén-diamint (11/1. képletű vegyület) állítunk elő a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-klór-2-nitroanilint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 244 (M+)
5: 2,30 (6H, s), 2,63 (2H, t, J=6 Hz),
3,22-3,40 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J=2 and 9 Hz),
6,82 (1H, d, J=2 Hz), 8,11 (1H, d, J=9 Hz),
8,38 (1H, br s)
2. lépés
A reakciót a 31. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,02 g N-(5-klór-2-nitrofenil)-Ν',Ν'-dimetil-etilén-diamin 10 ml etil-acetáttal készített oldatához Raney-nikkelt t
- 53 adunk és a reakcióelegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 5 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml diklór-metánban feloldjuk és keverés közben 5 °C-on hozzácsepegtetünk 1,28 g trietil-amint és 1,14 g klórhangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet tovább keverjük szobahőmérsékleten még egy órán keresztül, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 50:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 1,05 g N-(5-klór-2-etoxikarbonilaminofenil)-N-etoxikarbonil-N',Ν'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 358 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 1.00-1.40 (6H, m), 2,26 (6H, s), 2,12-2,70 (2H, m) , 2,88-3,24 (1H, m) , 3,80-4,60 (5H, m), 7,03 (1H, d, J=2 Hz), 7,22 (1H, dd, J=2 and 9 Hz), 7,94 (1H, d, J=9 Hz), 10,71 (1H, br s)
3. lépés
6-klór-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont (11/3. képletű vegyület) állítunk elő az 1. példa 4.
lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(5-klór-
2-etoxikarbonil-amino-etil)-N-etoxi-karbonil-N1 ,N'-dimetiletilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 240 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 2,34 (6H, s), 2,66 (2H, t, J=7 Hz), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 6,92-7,04 (3H, m), 10,31 (1H, br s)
4. lépés
6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot (11/4. képletü vegyület) állítunk a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6klór-1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2ont alkalmazunk. O.p.: 257-260°C
Elemanalízis a C11H15N3OCI2 összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 47,84 | 5,47 | 15,22 | 25,68 |
| talált: | 47,58 | 5,49 | 15,11 | 25,52 |
12. példa
1. lépés
A reakciót a 32. reakcióvázlaton mutatjuk be.
10,23 g 2-bróm-nitrobenol 100 ml 1-propanollal készített oldatához 13,41 g N,N-dimetiletilén-diamint adunk és az elegyet 3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloro-
- 55 form/metanol 50:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzunk. 9,72 g
N-(2-nitro-fenil)-Ν',N'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 210 (MH+)
NMR (CDC13):
| 8: 2,31 | (6H, s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,25-3,45 |
| (2H, | m), 6,53-6,88 (2H, m), 7,33-7,53 (1H, m), 8,71 |
| (1H, | dd, J=1.5 and 8,5 Hz), 8,30 (1H, br s) |
2. lépés
A reakciót a 33. reakcióvázlaton mutatjuk be.
9,70 g N-(2-nitrofenil)-Ν',N'-dimetil-etilén-diamin 50 ml metanollal készített oldatához 8 ml tömény sósavat és 0,97 g 10 %-os csontszénre vitt palládiumot adunk, majd az elegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 3,5 órán keresztül keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban ledesztilláljuk. 11,70 g N-(2-aminofenil)-N',N'-dimetil-etilén-diamin-dihidrokloridot kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 180 (MH+-2 HC1) NMR (DMS0-d6):
8: 2,80 (6H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 6,65-7,40 (4H, m), 9,30-11.00 (3H, m)
3. lépés
A reakciót a 34. reakcióvázlaton mutatjuk be.
120 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban feloldunk 11,70 g N(2-amino-fenil)-N*,N'-dimetil-etilén-diamin-dihidrokloridot és
·. .... ·· ···· ;
• ,· .· · .· :.. : · . . · · · ··!·
.... «· .... ··· · a felszabaduló amint 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd térfogatának felére besűrítjük. A kapott oldathoz 10,13 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk, majd hozzáadunk 4,50 g trietil-amint. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és után telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metannol 50:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 14,59 g N-(2-etoxi-karbonil-amino-fenil)-N-etoxi-karbonil-N’,N1'-dimetil-etilén-diamint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 324 (MH+)
NMR (CDC13):
6: 0,90-1.45 (6H, m), 2,00-3,25 (2H, m), 2,27 (6H, s), 3,75-4,70 (6H, m) , 6,90-7,45 (3H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 10,60 (1H, br s)
4. lépés
A reakciót a 35. reakcióvázlaton mutatjuk be.
100 ml etanolban feloldunk 0,70 g fémnátriumot és az oldathoz hozzáadjuk 4,88 g N-(2-etoxikarbonil-aminofenil)-Netoxi-karbonil-N',N1-dimetil-etilén-diamin 20 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz kloroformot adunk és az oldhatatlan részeket
- 57 leszűrjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 2,69 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 205 (M+)
NMR (CDC13):
| 2,32 | (6H, | s), 2,64 | (2H, t, | J=7 | HZ) , |
| (2H, | t, J= | =7 HZ) , 6, | 94-7,12 | (4H, | m) , |
| 9,96 | (1H, | br s) |
5. lépés
A reakciót a 36. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,32 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on 40 ml dietil-éterrel készített oldatához 4 n dioxánnal készített sósavoldatot csepegtetünk keverés közben. A kiváló kristályokat leszivatással összegyűjtjük és szárítjuk. 930 mg 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benz-imidazol-
| 2-on-hidrokloridot | kapunk. | O.p.: 206-215°C | ||
| Elemanalízis | a C11H16N3OCI | összegképlet | alapján: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl<%) | |
| számított: | 54,66 | 6,67 | 17,38 | 14,67 |
| talált: | 54,46 | 6,64 | 17,34 | 14,90 |
13. példa
1. lépés
1,3-Dihidro-l-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2H-benzimidazol2-ont (13/1. képletű vegyület) állítunk elő a 12. példa 3. és • · · · · • · · ·
4. lépése szerint.
Tömegspektrum: (m/z): 232 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 1,70-2,14 (4H, m), 2,50-3,00 (6H, m), 4,06 (2H, t, J=7 Hz), 6,85-7,15 (4H, m), 9,97 (1H, br s)
2. lépés
1,3-Dihidro-l-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2H-benzimidazol-2on-hidrokloridot (13/2. képletű vegyület) állítunk elő a 12. példa 5. lépésében leírtak szerint.
O.p.: 188-191°C
Elemanalízis a C13H13N3OCI·0,7 H20 összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 55,69 | 6,97 | 14,99 | 12,65 |
| talált: | 55,70 | 7,05 | 14,66 | 12,51 |
| Tömegspektrum: | (m/z): 232 | (MH+-HC1) |
14. példa
1. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-morfolinoetil)-2H-benzimidazol-2-ont (14/1. képletű vegyület) állítunk elő a 12. példa 3. és 4. lépésében leírtak szerint.
Tömegspektrum: (m/z): 248 (MH+)
NMR (CDCI3):
δ: 2,44-2,80 (6H, m), 3,52-3,76 (4H, m),
4,00 (2H, t, J=7 HZ), 6,90-7,12 (4H, m),
10,03 (1H, br s) • · «·· • · · ·
- 59 2. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-morfolinoetil)-2H-benzimidazol-2-onhidrokloridot (14/2. képletü vegyület) állítunk elő a 12. példa 5. lépésében leírtak szerint. O.p.: 208-220°C (bomlik)
Elemanalízis a Ci3Hi8N3°2cl*
| C(%) | H(%) | |
| számított: | 54,34 | 6,45 |
| talált: | 54,22 | 6,57 |
| 0.2 H20 | összegképlet alapján: |
| N(%) | Cl(%) |
| 14,62 | 12,34 |
| 14,24 | 12,44 |
15. példa
1. lépés
A reakciót a 37. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1-(5-Klór-2-nitrofenil)amino-2-dimetil-amino-propánt állítunk elő a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületekként 5-klór-2-nitroanilint és 2-dimetil-aminoisopropil-klorid-hidrokloridőt alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 257 (M+)
NMR (CDC13):
δ: 1.10 (3H, d, J=5 Hz), 2,25 (6H, s),
2,80-3,30 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J=2 and 12 Hz),
6,78 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, d, J=12 Hz),
8,56 (1H, br s)
2. lépés
A reakciót a 38. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1-[N-(5-klór-2-etoxikarbonilaminofenil)-N-etoxi-karbonil)-amino-2-dimetil-amino-propánt állítunk elő a 11. példa • ·
2. lépésében leírtak szerint.
Tömegspektrum: (m/z): 372 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 0,75-0,95 (3H, m), 1.00-1.40 (6H, m), 2,10-2,40 (6H, m) , 2,40-3,35 (2H, m), 3,75-4,65 (5H, m) , 7,00-7,40 (2H, m), 7,92 (1H, d, J=9 Hz), 10,70-11.00 (1H, m)
3. lépés
A reakciót a 39. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-aminopropil)-2Hbenzimidazol-2-ont állítunk elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint.
Tömegspektrum: (m/z): 254 (MH+)
NMR (CDCI3):
δ: 1.10 (3H, d, J=7 Hz), 2,36 (6H, s),
3,08-3,21 (1H, m), 3,85, (2H, ABX, J=8, 16 and 16 Hz), 6,88-7,10 (3H, m), 9,80 (1H, s)
4. lépés
A reakciót a 40. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-aminopropil)-2Hbenzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint.
O.p.: 237-244°C
Elemanalízis a C12H17N3OCI2 összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) Cl(%) számított: 49,67 5,90 14,48 24,43 :
• «
V » ·· «
talált: 49,45 5,90 14,43 24,46
16. példa
A reakciót a 41. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1. lépés
2-Nitro-5-trifluormetil-anilint állítunk elő a 8. példa
1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 3-trifluormetil-anilint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 206 (M+)
NMR (CDC13):
| 5: 6,21 | (1H, | br | s), 6,92 | (1H, | dd, J=2 and 12 Hz), |
| 7,09 | (1H, | br | s) , 7,50· | -7,80 | (1H, m), |
| 8,24 | (1H, | d, | J=12 Hz) |
2. lépés
A reakciót a 42. reakcióvázlaton mutatjuk be.
N,N-Dimetil-N'-(2-nitro-5-trifluor-metilfenil)-etilén-diamint állítunk elő az 5. példa 1. lépésében leírtak szerint. Tömegspektrum: (m/z): 278 (MH+)
NMR (CDCI3):
S: 2,32 (6H, s), 2,65 (2H, t, J=6 Hz),
3,27-3,46 (2H, m), 6,78-7,09 (2H, m) , 8,22-8,50 (2H, m)
3. lépés
A reakciót a 43. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml etil-acetátban feloldunk 0,24 g N,N-dimetil-N'-(262
nitro-S-trifluor-metil-fenil)etilén-diamint és az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszénre vitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Ez körülbelül egy óra múlva következik be. Az oldhatatlan részeket ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml N,N-dimetil-formamidban feloldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,23 g N,N'-diszukcinimidil-karbonátot (DSC). A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval hígítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal lugosítjuk és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 5:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,11 g 1,3-dihidro-1- (2-dimetil-amino-etil) -6-trif luor-metil-2H-benzimida~ zol-2-ont kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 274 (MH+)
| NMR (CDC13): 8: 2,35 (6H, s), 2,69 (2H, t, J=9 Hz), 4,03 (2H, t, J=9 HZ), 6,97-7,34 (3H, m) 9,58 (1H, br s) | |
| 4. lépés A reakciót a | 44. reakcióvázlaton mutatjuk be. |
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-trifluormetil-2H63 benzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint.
O.p.: 229-234 °C
Elemanalízis a C12H15N3OCIF3 összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | F(%) | |
| számított: | 46,54 | 4,88 | 13,57 | 11.45 | 18,40 |
| talált: | 46,39 | 4,91 | 13,27 | 11.46 | 18,11 |
17. példa
1. lépés
A reakciót a 45. reakcióvázlaton mutatjuk be.
N, N-Dimetil-N'-(5-metil-2-nitrofenil)-etilén-diamint állítunk elő az 5. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 2-nitro-5-metil-anilin és 2-klór-etildimetil-amin-hidrokloridot alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 224 (MH+)
NMR (CDC13):
| δ: 2,30 | (3H, | s), 2,34 | (3H, | s), 2,50-2,69 (2H, | m) , |
| 3,25 | -3,44 | (2H, m), | 6,44 | (1H, dd, J=1.5 and | 9 Hz), |
| 6,60 | (1H, | d, J=1.5 | Hz) , | 8,06 (1H, d, J=9 Hz), | |
| 8,33 | (1H, | br s) | |||
| 2. lépés | |||||
| A reakciót | 46. reakcióvázlaton | mutatjuk be. |
N-(2-etoxi-karbonil-amino-5-metilfenil)-N-etoxi-karbonilN',Ν'-dimetil-etilén-diamint állítunk elő az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint.
• · ···· ·· • · · · · • · ’ · · · • · · ·
Tömegspektrum:: 338 (MH+)
NMR (CDC13):
δ: 1.00-1.35 (6H, m) , 2,26 (6H, s) , 2,29-2,52 (2H, m) ,
2,90-3,16 (1H, m) , 3,80-4,60 (5H, m),
6,88 (1H, d, J=1 Hz), 7,08 (1H, dd, J=1 and 8 Hz),
7,82 (1H, d, J=8 Hz), 10,45 (1H, br s)
3. lépés
A reakciót a 47. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil) -6-metil-2H-benzimidazol-2-ont állítunk elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint.
Tömegspektrum:: 220 (MH+)
| NMR (CDC13): | ||
| S: 2,34 | (6H, | s), 2,38 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=7 Hz), |
| 3,97 | (2H, | t, J=7 Hz), 6,80-7,00 (3H, m), |
| 9,56 | (1H, | br s) |
| 4. lépés | ||
| A reakciót a | 48. | reakcióvázlaton mutatjuk be. |
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-metil-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint.
O.p.: 238-241°C
Elemanalízis a Ci2H.i8N30ci összegképlet alapján:
C(%) H(%)
N(%)
Cl(%) • · ·
| számított: | 56,36 | 7,09 | 16,43 | 13,86 |
| talált: | 56,23 | 7,04 | 16,33 | 13,75 |
| 18. példa |
1. lépés
A reakciót a 49. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1-[2-(5-Klór-2-nitrofenil-amino)-etil]-piperidint állítunk elő az 1. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-klór-2-fluor-nitrobenzolt és l-(2-aminoetil)-piperidint alkalmazunk.
O.p.: 105-106°C
Tömegspektrum:: 283, 285 (M+)
NMR (CDC13):
| 6: | 1.30- | 1.70 | (6H, m), 2,35-2,6 (4H, m), | |
| 2,65 | (2H, | t, J=6 Hz), 3,31 (2H, q, J=6 | Hz) , | |
| 6,57 | (1H, | dd, J=2, 9 Hz), 6,82 (1H, d, | J=2 Hz), | |
| 8,11 | (1H, | d, J=9 Hz), 8,6 (1H, br) |
2. lépés
A reakciót az 50. reakcióvázlaton mutatjuk be.
120 ml etil-acetátban feloldunk 2,73 g l-[2-(2-nitro-5klór-fenil-amino)-etil]-piperidin és hozzáadunk 0,5 g Raney nikkelt, amelyet előzetesen etil-acetáttal és 0,5 ml etanollal mostunk. Az elegyet hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson keverjük, amíg 650 ml hidrogén felvételét el nem érjük. Az oldhatatlan részeket ezután leszűrjük és az oldószert ezu• ·
- 66 tán vákuumban ledesztilláljuk. 2,43 g 1-[2-(2-amino-5-klórfenil-amino)-etil]-piperidint kapunk, amely félszilárd anyag. Tömegspektrum: (m/z): 253, 255 (M+)
NMR (CDC13):
6: 1.30-1.70 (6H, m) , 2,30-2,50 (4H, m),
2,59 (2H, t, J=6 HZ), 3,10 (2H, q, J=6 Hz),
3,34 (2H, br s), 4,14 (1H, br s), 6,58 (3H, br s)
3. lépés
A reakciót az 51. reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,41 g 1-[2-(2-amino-5-klór-fenil-amino)-etil]-piperidin ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 15 perc alatt hozzáadunk 2,68 g N,N'-diszukcin-imidil-karbonátot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml 5 %-os sósavoldattal felhígítjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal lugosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és így 2,50 g nyers kristályos terméket kapunk. Ezt a terméket 28 ml etil-acetátból átkristályosítjuk és így 2,12 g 6-klór-l,3dihidro-1-(2-piperidino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk, színtelen kristályok formájában. O.p.: 156-158 °C. Elemanalízis a C14Hi8N30Cl összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) Cl(%) számított: 60,10 6,48 15,02 12,67 • · · · ·
- 67 talált: 59,98 6,43 15,00 12,72
4. lépés
A reakciót az 52. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-klór-l,3-dihidro-l-(2-piperidino-etil)-2H-benzimidazol-
2-on 30 ml etanollal készített oldatához 330 μΐ tömény sósavat adunk és az elegyet 4 órán keresztül állni hagyjuk. A kiváló kristályokat leszűrjük és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 1,05 g 6-klór-l,3-dihidro-l-(2-piperidino-etil)-2H-benzimidazol-2-onhidrokloridot kapunk.
O.p.: 278-282°C
| Elemanalízis | a C^H^g^OC^ | összegképlet | alapján: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 53,17 | 6,06 | 13,29 | 22,42 |
| talált: | 52,92 | 6,23 | 13,19 | 22,23 |
19. példa
1. lépés
A reakciót az 53. reakcióvázlaton mutatjuk.
1-[2-(5-klór~2-nitrofenil-amino)-etil]-pirrolidint állítunk elő a 18. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-klór-2-fluor-nitrobenzolt l-(2-aminoetil)-pirrolidint alkalmazunk.
O.p.: 77-77,5°C
Tömegspektrum: (m/z): 269, 271 (M+) • · ···· · · ···· · • · ♦ · · · · • · ·*··*· • · ·· ·····
NMR (CDC13):
| δ: 1.70-1.90 (4H, m), 2,45-2,70 (4H, m), | ||||
| 2,82 6,58 8,11 | (2H, t, J=6 Hz), 3,36 (2H, q, J=6 Hz), | |||
| (1H, (1H, | dd, J=2 and 9 Hz), 6,83 (1H, | d, J=2 Hz), | ||
| d, J=9 Hz), | 8,43 (1H, br s) | |||
| 2. lépés | ||||
| A reakciót az | 54. | reakcióvázlaton szemléltetjük | • |
1-[2-(2-amino-5-klór-fenil-amino)-etil]-pirrolidint állítunk elő a 18. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1-[2-(5-klór-2-nitrofenil-amino)-etil]pirrolidint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 239, 241 (M+)
NMR (CDC13):
δ: 1.60-2,00 (4H, m) , 2,40-2,60 (4H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,35 (2H, br s), 4,05 (1H, br) , 6,60 (3H, br s)
3. lépés
A reakciót az 55. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-2H-benzimidazol-2-ont állítunk elő a 18. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1-[2-(2-amino-5-klórfenilamino)-etil]-pirrolidint alkalmazunk. O.p.: 146-148°C Elemanalízis a C13H16N3OCI összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) Cl(%) • · · · · · · • · ♦···♦· • · ·* «····
- 69 számított:
58,76 6,07
15,81 13,34 talált:
58,87 6,09
15,90 13,44
4. lépés
A reakciót az 56. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő a 18. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6-klór-l,3-dihidro-1-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 261-265°C
| Elemanalízis | a C3H]_7N3OCI2 | összegképlet N(%) | alapján: Cl(%) | |
| C(%) | H(%) | |||
| számított: | 51,67 | 5,67 | 13,90 | 23,46 |
| talált: | 51,62 | 5,66 | 13,92 | 23,42 |
20. példa
1. lépés
A reakciót az 57. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1-[2-(5-Klór-2-nitrofenil-amino)-etil]-morfolint állítunk elő az 1. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-klór-2-fluor-nitrobenzolt és 1-(2-amino-etil)morfolint alkalmazunk.
O.p.: 125,5-126°C
Tömegspektrum: (m/z): 285, 287 (M*)
NMR (CDC13):
- 70 5: 2,45-2,55 (4Η, τη), 2,75-2,90 (2Η, m) ,
3,24-3,40 (2Η, m) , 3,70-3,80 (4Η, m),
6,59 (ΙΗ, dd, J=2, 9 Hz), 6,81 (1H, d, J=2 Hz),
8,12 (1H, d, J=9 Hz), 8,56 (1H, br s)
2. lépés
A reakciót az 58. reakcióvázlaton mutatjuk be.
l-[2-(2-Amino-5-klór-fenil-amino)-etil]-morfolint állítunk elő a 18. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként l-[2-(5-klór-2-nitrofenil-amino)-etil]morfolint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 255, 257 (M*)
NMR (CDC13):
6: 2,40-2,55 (4H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 3,25 (2H, br s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,10 (1H, br s) , 6,59 (3H, br s)
3. lépés
A reakciót az 59. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-morfolino-etil)-2H-benzimidazol-
2-ont állítunk elő a 18. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként l-[2-(2-Amino-5-klór-fenil-amino)etil]-morfolint alkalmazunk.
O.p.: 159-161°C
Elemanalízis a C13H16N3O2CI összegképlet alapján:
c(%)
H(%)
N(%) ci(%) • · · • *·· e ♦
| számított: | 55,42 | 5,72 | 14,91 | 12,59 |
| talált: | 55,34 | 5,63 | 14,86 | 12,71 |
4. lépés
A reakciót a 60. reakcióvázlaton mutatjuk be.
6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-morfolinoetil)-2H-benzimidazol-2on hidrokloridot állítunk elő a 18. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6-klór-l,3-dihidro-l-(2morfolino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 252-256°C
Elemanalízis a C13H17N3O2CI2 összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 49,07 | 5,38 | 13,21 | 22,28 |
| talált: | 49,18 | 5,39 | 13,13 | 22,24 |
21. példa
1. lépés
A reakciót a 61. reakcióvázlaton mutatjuk be.
7,26 g 4-amino-benzonitrilhez 20 ml ecetsav-anhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel felhígítjuk és a kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 9,40 g 4-acetamido-benzonitrilt kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 160 (M+)
NMR (CDCI3):
6: 1,89 (2Η, br S), 2,22 (3H, s), 7,40-7,70 (4H,m)
2. lépés
A reakciót a 62. reakcióvázlaton mutatjuk be.
9,40 g 4-acetamido-benzonitril 80 ml tömény kénsawal készített oldatához kis részletekben kálium-nitrátot adunk 10 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5-10 °C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük és a kiváló kristályokat leszűrjük. A kristályokhoz 100 ml 4 n sósavoldatot adunk és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kristályokat szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,22 g 4-amino-3-nitro-benzonitrilt kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 163 (M+)
NMR (DMSO-dg) <5: 7,00-7,14 (1H, m) , 7,60-8,10 (3H, m) ,
8,40-8,60 (1H, m)
3. lépés
N-(4-Ciano-2-nitrofenil)-N1,Ν'-dimetil-etilén-diamint (21/3. képletü vegyület) állítunk elő a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-amino-3-nitrobenzonitrilt alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 235 (MH+)
NMR (CDC13) :
<5: 2,31 (6H, s) , 2,65 (2H, t, J=6 Hz), .··. r·* ί
Μ ··« · · • 4 ·· 4 ····««· 4 • 444 « « ·♦··
3,28-3,46 (2Η, m) , 6,87 (ΙΗ, d, J=9 Hz),
7,60 (ΙΗ, dd, J=l, 9 Hz), 8,51 (1H, d, J=1 Hz),
8,78 (1H, br s)
4. lépés
5-Ciano-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont állítunk elő (21/4. képletü vegyület) a 16. példa
3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N-(4ciano-2-nitrofenil)-Ν',N*-dimetil-etilén-diamint alkalmazunk. Tömegspektrum: (m/z): 231 (MH+)
NMR (CDC13)
6: 2,37 (6H, s) , 2,72 (2H, d, J=7 Hz),
4,04 (2H, t, J=7 Hz), 7,01-7,45 (3H, m),
10,65 (1H, br s)
5. lépés
5-Ciano-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on hidrokloridot állítunk elő (21/5. képletü vegyület) az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-ciano-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-ont alkalmazunk.
o.p.: 246-249°C
Elemanalízis a Ci2H15N40C1·i,8 H2° összegképlet alapján:
| C(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 48,18 | 18,73 | 11.85 |
| talált: | 48,03 | 18,61 | 12,18 |
22, példa • « « ♦·· * · · · · · ·«·«
1. lépés
Metil 4-acetamido-benzoátot (22/1. képletü vegyület) állítunk elő a 21. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként metil 4-amino-benzoátot alkalmazunk. Tömegspektrum: (m/z): 193 (M+)
NMR (CDC13):
<S: 2,21 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 7,41 (1H, br s) ,
7,58 (2H, d, J=9 Hz), 8,01 (2H, d, J=9 Hz)
2. lépés
Metil-4-amino-2-nitro-benzoátot (22/2. képletü vegyület) állítunk elő a 21. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként metil 4-acetamido-benzoátot alkalmazunk. Tömegspektrum: (m/z): 196 (M+)
NMR (DMSO-dg):
<5: 3,82 (3H, s) , 7,06 (1H, d, J=9 Hz),
7,80-7,98 (3H, m), 8,55 (1H, d, J=2 Hz)
3. lépés
N,N-Dimetil-N'-(4-metoxikarbonil-2-nitrofenil)-etiléndiamint (22/3. képletü vegyület) állítunk elő a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként metil 4amino-2-nitrobenzoátot alkalmazunk.
| Tömegspektrum: (m/ | z) : | 268 | (MH+) |
| NMR (CDCI3): | |||
| <5: 2,34 (6H, | s) , | 2,67 | (2H, t, J=6 Hz), |
| 3,37-3,73 | (2H, | m) , | 3,91 (3H, s), |
| 6,90 (1H, | d, J | =9 Hz), 8,06 (1H, dd, J=2 and 9 Hz), |
8,69 (1Η, br s), 8,88 (1H, d, J=2 Hz)
4. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxikarbonil-
2H-benzimidazol-2-ont (22/4. képletű vegyület) állítunk elő a 16. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N,N-dimetil-N'-(4-metoxikarbonil-2- nitrofenil)-etiléndiamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 264 (MH+)
NMR (CDC13):
| S: | 2,37 | (6H, | s) | , 2,73 (2H, t, | J=7 Hz), 3,90 (3H, | s) , |
| 4,04 | (2H, | t, | J=7 Hz), 7,00 | (1H, d, J=8 Hz), | ||
| 7,55 | (1H, | d, | J=1 Hz), 7,80 | (1H, dd, J=1 and 8 | Hz), |
10,10 (1H, br s)
5. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxi-karbonil2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot (22/5. képletű vegyület) állítunk elő az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5metoxikarbonil-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
O.p.: 229-231°C
| Elemanalízis | 1 a C13H18N3O3CI | összegképlet alapján: | ||
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 52,09 | 6,05 | 14,02 | 11.83 |
| talált: | 51.93 | 6,01 | 13,97 | 11.92 |
23, példa • ·
- 76 1. lépés
A reakciót a 63. reakcióvázlaton mutatjuk be.
0,37 g l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-metoxikarbonil-2H-benzimidazol-2-ont 15 ml of tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0,10 g litium-aluminium-hidridet. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,0 g nátrium-szulfát-hidrát hozzáadásával befagyasztjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol/ammónium-hidroxid 40:10:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,20 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5hidroximetil-2H-benzimidazol-2-ont kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 235 (M+)
NMR δ:
| (DMSO-d | 6) | ||
| 2,23 | (6H, | s), 2,55 (2H, t, | J=7 Hz), |
| 3,87 | (2H, | t, J=7 Hz), 4,51 | (2H, d, J=6 Hz), |
| 4,95 | (1H, | t, J=6 Hz), 6,90- | -7,10 (3H, m), |
| 10,65 | (1H | , S) |
2. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-hidroximetil-2Hbenzimidazol-2-on-hidrokloridot (23/2. képletű vegyület) állítunk elő az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-hidroximetil-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 222-225°C
Elemanalízis a C12H18N3°2C1·0'15 H2° összegképlet alapján:
• · · · · • · · · ····· ···· · · ······· ·
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 52, S2 | 6,72 | 15,31 | 12,92 |
| talált: | 52,58 | 6,56 | 15,23 | 13,03 |
24. példa
1. lépés
A reakciót a 64. reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,03 g 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont 15 ml 0 °C-ra hűtött kénsavval készített oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,10 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet 15 °C-on két órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol/ammónium-hidroxid 100:10:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 1,76 g terméket kapunk, amely 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-nitro2H-benzimidazol-2-on és 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)6-nitro-2H-benzimidazol-2-on 1:1 tömegarányú keveréke. Tömegspektrum: (m/z): 251 (MH+)
NMR (DMSO-dg):
<5: 2,17, 2,18 (6H, s) , 2,47-2,61 (2H, m)
3,89-4,06 (2H, m) , 7,10-7,41 (1H, m),
7,75-8,07 (2H, m) , 11.51 (1H, br s) ·· ···· ·· ···· · • · · · · » · • · ······ • · ·· ·····
2. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-nitro-2H-benzimidazol-2-on hidroklorid és 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-aminoetil)-6-nitro-2H-benzimidazol-2-on-hidroklorid 1:1 tömegarányú keverékét állítjuk elő (24/2. képletű vegyületek) az 1. példa
6. lépésében leírtak szerint.
Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-aminoetil) -5-nitro-2H-benzimidazol-2-ont és 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-nitro-2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. Elemanalízis a C11H15N4O3CI.0,7 H20 összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(% | |
| számított: | 44,14 | 5,52 | 18,72 | 11.84 |
| talált: | 44,19 | 5,12 | 18,65 | 12,09 |
A keverék tömegaránya igazoltan 1:1, mivel az NMR (CDCI3) spektrumban a 6-nitro-benzimidazolonhoz tartozó 4helyzetű hidrogénre jellemző 5=7,20 (d,J=8,8 Hz), valamint az 5-nitro-benzimidazolon 7-es helyzetű hidrogénjéhez tartozó 6=7,53 (d, J=8,8 Hz) integrálása esetén pontosan 1:1 arányt kapunk.
25. példa
1. lépés
N,N-Dimetil-N'-[5-(l-imidazolil-2-nitro-fenil)-etiléndiamint állítunk elő (25/1. képletű vegyület) a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-(l-imidazolil)-2-nitroanilint alkalmazunk.
Tömegspektrum (m/z ) : 275 (+) NMR (CDCI3):
• · · · ·
- 79 δ: 2,33 (6H, s) , 2,66 (2H, t, J=6 Hz),
3,28-3,50 (2H, m), 6,61-6,80 (2H, m) ,
7,24-7,35 (2H, m) , 7,94 (1H, s),
8,31 (1H, d, J=9 Hz), 8,55 (1H, br s)
2. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-(1-imidazolil)-2Hbenzimidazol-2-ont (25/2. képletű vegyület) állítunk elő a 16. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N,N-dimetil-N'-[5-(l-imidazolil-2-nitrofenil)etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 271 (M+)
NMR (CDC13):
δ: 2,35 (6H, S), 2,69 (2H, t, J=7 Hz),
4,03 (2H, t, J=7 Hz), 7,08-7,26 (5H, m) ,
7,82 (1H, m), 10,06 (1H, br s)
3. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-(1-imidazolil)-2Hbenzimidazol-2-on-hidrokloridot (25/3. képletű vegyület) állítunk elő a 2. példa 4. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-(1-imidazolil) -2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 220-226°C Elemanalízis a C14H19N5OCI2·Η2θ)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 46,42 | 5,84 | 19,33 | 19,57 |
| talált: | 46,35 | 5,80 | 19,41 | 19,86 |
···· • · · · · · · • · ···<·· • ··· · · · β · ···· ·· ···· ··· ·
- 80 26. példa
1. lépés
A reakciót a 65. reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,20 g 4-amino-3-nitrobenzofenon 25 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,40 g 60 %-os ásványi olajjal készített nátrium-hidrid diszperziót adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután telített, vizes ammónium-klorid oldatot adunk, majd etil-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 1,95 g 4-(4metoxi-benzil-amino)-3-nitrobenzo-fenont kapunk. Tömegspektrum: (m/z): 362 (M+)
NMR (CDC13):
| 3,81 | (3H, | s) | , 4,55 | (2H, | d, J=5,5 Hz), |
| 6,91 | (2H, | d, | J=8,7 | HZ) , | 6,95 (IH, d, J=9,0 Hz), |
| 7,28 | (2H, | a, | J=8,7 | HZ) , | 7,5-7,8 (5H, m), |
| 8,00 | (IH, | ddd, J=9 | ,0, 1 | .8 and 0,3 Hz), | |
| 8,69 | (IH, | d, | J=2,0 | HZ) , | 8,8 (IH, br s) |
2. lépés
3-Amino-4-(4-metoxi-benzil-amino)-benzofenont (26/2.
képletű vegyület) állítunk elő a 18. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 4-(4-metoxibenzil-
• · • ·· · · 4 4 «444 • * · 4 • · ···· *·· amino)-3-nitrobenzo-fenont alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 332 (M+)
NMR (CDC13):
<5: 3,3 (2H, br s) , 3,78 (3H, s) ,
4,30 (2H, d, J=3,9 Hz), 4,5 (1H, br s),
6,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,2-7,5 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=7,3 Hz)
3. lépés
5-Benzoil-l,3-dihidro-l-(4-metoxibenzil)-2H-benzimidazol-
2-ont (26/3. képletü vegyület) állítunk elő a 18. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 3-amino-4-(4metoxi-benzil-amino)-benzofenont alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 358 (M+)
NMR (CDCI3):
6: 3,79 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8 Hz),
6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (2H, d, J=8 Hz),
7,4-7,8 (7H, m), 10,3 (1H, br s)
4. lépés
A reakciót a 66. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,09 g 5-benzoil-l-(4-metoxi-benzil)-2H-benzimidazol-2-on ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,27 g ásványi olajjal készített 60 %-os nátrium-hidrid diszperziót. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,48 g klór-etil-dimetil-amin-hidroklori- 82 fi dót és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 55 °C-on keverjük, végül vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 10 tömeg%os hidrogén-klorid oldattal extraháljuk. A vizes fázist 20 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal lugosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 15:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 1,14 g 5-benzoil-l,3-dihidro-3-(2-dimetil-amino-etil)-1-(4-metoxi-benzil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 429 (M+)
NMR (CDC13):
| 5: 2,31 | (6H, s) | , 2,68 | (2H, | t, | J=6,8 HZ), |
| 3,77 | (2H, s) | ,4,05 | (2H, | t, | J=6,8 HZ), |
| 5,04 | (2H, s) | , 6,85 | (2H, | d, | J=8,9 HZ), |
| 6,91 | (1H, d, | J=8,2 | HZ), | 7, | 28 (2H, d, J=8,9 Hz), |
7,4-7,8 (7H, m)
5. lépés
A reakciót a 67. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1.11 g 5-benzoil-l,3-dihidro-3-(2-dimetil-amino-etil)-1(4-metoxi-benzil)-2H-benzimidazol-2-on 20 ml acetonitrillel és 7 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 6,43 g cériumammónium-nitrátot. A reakcióelegyet 60 °C-on 4 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal mossuk. Ezután az elegyet 10 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal pH=9 eléréséig lugosítjuk, majd a lúgos anyagot kloroformmal extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 térfogatarányú keverékét használjuk. így 40 mg 6-benzoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk.
| Tömegspektrum: | (m/z): | 309 (M+) | |||||
| NMR (CDC13) | |||||||
| <5: 2,36 | (6H, s) | , 2,74 (2H | , t, | J=7 | Hz) | f | |
| 4,05 | (2H, t, | J=7 Hz), | 6,98 | (1H, | - t, | J=10 | Hz) , |
| 7,4-7 | ,6 (5H, | m), 7,76 | (2H, | m) , | 11. | 0 (1H, | br s) |
6. lépés
6-Benzoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on hidrokloridot állítunk elő (26/6. képletü vegyület) az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 6-benzoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 264-269°C
Elemanalízis a CigH20N3°2c1·8H2° öszegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| számított: | 60,01 | 6,04 | 11.66 |
| talált: | 59,84 | 5,70 | 12,09 |
27. példa
1. lépés ί
- 84 A reakciót a 68. reakcióvázlaton mutatjuk be.
1.09 g 5-klór-2-nitroanilin, 10 g fenol és 2,08 g vízmentes nátrium-karbonát elegyét 150 °C-on 4 napig melegítjük. A reakcióelegyet 1 n nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 1 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószer ként kloroformot használunk. 0,70 g of 2-nitro-5-fenoxianilint kapunk.
Tömegspektrum: (m/z): 230 (M+)
NMR (CDC13):
δ: 5,70-6,40 (4H, m), 7,02-7,51 (5H, m) ,
8,11 (1H, d, J=10 Hz)
2. lépés
N,N-Dimetil-N'-(2-nitro-5-phenoxifenil)etilén-diamint állítunk elő (27/2. képletü vegyület) a 9. példa 2. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 2-nitro-5-fenoxianilint használunk.
Tömegspektrum: (m/z): 302 (MH+)
NMR (CDCI3):
δ: 2,26 (6H, s), 2,57 (2H, t, J=6 Hz),
3,10-3,30 (2H, m), 6,15-6,29 (2H, m), 7,03-7,53 (5H, m), 8,02-8,21 (1H, m), 8,43 (1H, br s) * · • · · · ·
- 85 3. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-phenoxi-2H-benzimidazol-2-ont állítunk elő (27/3. képletű vegyület) a 16. példa
3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N,N-di- metil-N1-(2-nitro-5-fenoxi-fenil)-etilén-diamint alkalmazunk. Tömegspektrum: (m/z): 298 (MH+) δ: 2,30 (6H, s), 2,63 (2H, t, J=7 Hz),
3,94 (2H, t, J=7 Hz), 6,70-6,78 (2H, m),
6,92-7,12 (4H, m), 7,24-7,36 (2H, m), 9,46 (1H, s)
4. lépés
1,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-fenoxi-2H-benzimidazol-2-on hidrokloridot állítunk elő (27/4. képletű vegyület) az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-6-fenoxi-2Hbenzimidazol-2-ont alkalmazunk. O.p.: 185-191°C
Elemanalízis a (^7^0^02^1-0,6 H2O összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| számított: | 59,25 | 6,20 | 12,19 | 10,29 |
| talált: | 59,20 | 6,04 | 12,07 | 10,54 |
28. példa
1. lépés
A reakciót a 69. reakcióvázlaton mutatjuk be.
I
4/ • · · a · · · • a a · · · · • a · · · ·
0,70 g N,N-dimetil-N1 -(4-ciano-2-nitrofenil)-etilén-di amin 5 ml diklór-metánnal készített elegyéhez hozzáadunk 3,0 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxidot, 3,0 ml 30 tömeg%-os hidro gén-peroxidot és 0,25 g tetran-N-butil-ammónium-hidrogén-szul fátot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresz tül, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,30 g N,N-dimetil-N'-(4-karbamoil-2-nitrofenil)-etilén diamint kapunk.
Tömegspektrum (m/z): 253(MH+)
NMR (CDC13) :
δ:
2,34 (6H,
s), 2,66 (2H, t, J=6 HZ),
3,36-3,45 (2H, m) , 5,40-5,80 (2H, m),
6,90 (1H, d, J=10 Hz),
8,00 (1H, dd, J=2 and 10 Hz), 8,60 (1H, d, J=2 Hz),
8,70 (1H, br s)
2. lépés
5-karbamoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-ont állítunk elő (28/2. képletü vegyület) a 16. példa 3. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként N,N-dimetil-N'-(4-karbamoil-2-nitrofenil)-etilén-diamint alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 249 (MH+)
NMR (DMSO-dg) δ: 2,20 (6H, s), 2,52 (1H, t, J=7 Hz),
3,88 (2Η, t, J=7 Hz), 7,12 (IH, d, J=9 Hz),
7,04-7,20 (IH, m), 7,50-7,70 (2H, m) ,
7,84 (IH, br S), 11.02 (IH, br s)
3. lépés
5-Karbamoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2Hbenzimidazol-2-on-hidrokloridot állítunk elő (28/3. képletű vegyület) az 1. példa 6. lépésében leírtak szerint. Kiindulási vegyületként 5-karbamoil-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)2H-benzimidazol-2-ont alkalmazunk.
Tömegspektrum: (m/z): 249 (NH +-HC1)
NMR (DMSO-dg):
3: 2,60 (6H, s), 2,80-2,92 (2H, m) , 4,12-4,36 (2H, m) ,
7,16-7,40 (2H, m), 7,52-7,76 (2H, m),
7,92 (IH, br s), 10,40 (IH, br s), 11.26 (IH, s)
A következőkben a készítmény előállítására mutatunk be példákat.
1. készítmény előállítási példa (inhalálószer)
Por alakú inhalálószert állítunk elő a következő összetétellel:
A 12. példa 5. lépése szerint előállított vegyület 1 mg laktóz 39 mg összesen:
mg • · ·· · · · • · ·· ·«··· ···· · · ······· ·
- 88 1 g 12. példa 5. lépésében előállított vegyületből és mg laktózból homogén elegyet készítünk, majd az elegyet aprítjuk, szitánljuk és 3. számú kapszulákba töltjük kapszulatöltő gép segítségével. így egységnyi kiszerelésű, por alakú inhalálószert kapunk.
2. készítmény előállítási példa (inhalálószer)
Szuszpenziót készítünk a következő összetétellel:
12. példa 5. lépése szerinti vegyület 0,15 g
Szorbitán-trioleát 0,21g
Diklór-monofluor-metán 5,16g
Diklór-tetrafluor-etán 5,16g
Diklór-difluor-metán 10,32 g összesen: 21.0 g
150 g 12. példa 5. lépésében előállított vegyületből és
210 g szorbitán-trioleátból homogén elegyet készítünk. A kapott elegyet 0,36 grammos adagokban 20 ml-es alumínium palackokba osztjuk. Minden egyes palackra szelepet teszünk. A palackokat ezután lezárjuk és az egyes palackokba megfelelő mennyiségű hajtógázt töltünk nyomás alatt, és így aeroszolos készítményt kapunk.
3. készítmény előállítási példa (inhalálószer)
Oldatot készítünk a következő összetétellel:
| 12. példa 5. lépése szerinti vegyület | 0,15 g |
| desztillált víz | 4,2 g |
| benzalkonium-klorid | 0,01 g |
| diklór-monofluor-metán | 5,16 g |
| diklór-tetrafluor-etán | 5,16 g |
| diklór-difluor-metán | 10,32 g |
| összesen: | 25,0 g |
150 g 12. példa 5. lépése szerint előállított vegyületet egyenletesen elkeverünk 10 g benzalkónium-kloriddal és 4,2 1 desztillált vízzel. A kapott elegyet 4,36 grammos adagokban 20 ml-es alumínium palackokba töltjük. Az egyes palackokra szelepet szerelünk, majd azokat lezárjuk és megfelelő mennyiségű hajtógázt töltünk a palackokba nyomás alatt, és így aeroszolos készítményt állítunk elő.
4. készítmény előállítási példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
| 12. példa 5. lépése szerinti vegyület | 100 mg |
| Laktóz | 56 mg |
| kukoricakeményítő | 37 mg |
| hidroxi-propil-cellulóz | 6 mg |
| Magnézium-sztearát | 1 mg |
Összesen:
200 mg • ·
- 90 100 g 12. példa 5. lépésében előállított vegyületet egyenletesen elkeverünk 56 g laktózzal és 37 g kukoricakeményítővel, majd hozzáadunk 60 g 10 tömeg%-os hidroxi-propilcellulóz oldatot. A kapott elegyet nedves úton granuláljuk. A granulátumokat átszitáljuk, majd szárítjuk. Ezután 1 g magnézium-sztearátot adunk a szárított granulátumokhoz és azzal összekeverjük. A keveréket tablettázzuk, 8 mm-es és 6,4 R-es tablettázó szerszámmal.
5. Készítmény előállítási példa
Kapszulákat állítunk elő a következő összetétellel:
| 12. példa 5. lépése | szerinti vegyület | 50 | mg |
| Kristályos cellulóz | 40 | mg | |
| Kristályos laktóz | 109 | mg | |
| Magnézium-sztearát | 1 | mg | |
| Összesen: 200 | mg |
g 12. példa 5. lépése szerint előállított vegyületet, 40 g kristályos cellulózt, 109 g kristályos laktózt és 1 g magnézium-sztearátot egyenletesen elkeverünk és a keveréket 200 mg-os adagokban 3. sz. kapszulákba töltjük kapszulázógéppel.
6. Készítmény előállítási példa
Liofilizált készítményt állítunk elő ampullánként a következő összetétellel:
• · • « · · • ·· · * ·· <
• · • · · ·
12. példa 5. lépése szerinti vegyület 25 mg
D-mannit mg
Összesen: 58 mg
800 ml vízben feloldunk először 25 g 12. példa 5. lépése szerint előállított vegyületet, majd 33 g D-mannitot, majd a kapott oldatot vízzel 1 1 térfogatra egészítjük ki és az oldatot aszeptikusán leszűrjük. Ezután a szűrletet 2 ml-es adagokban fiolákba töltjük és liofilizáljuk. Injektákható adagolási egységeket kapunk így, amelyeket használat előtt kell feloldani.
Találmányunkat ugyan részletesen ismertettük és számos megvalósítási példával illusztráltuk, magától értetődik, hogy a szakember a találmányunkon a találmány szellemében különféle módosításokat hajthat végre, amelyek ugyancsak találmányunk körébe tartoznak.
Claims (7)
1. (I) általános képletű benzimidazolinon-származékok, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil, halogén-rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, hidroxil-rövidszénláncú alkoxi-, aril-oxi-, acil-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, karbamoilcsoport vagy nitrogéntartalmú 5 vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
A jelentése etiléncsoport, amely adott esetben legalább egy elágazást tartalmazhat,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy amikor az N-R4-R5 általános képletű csoport piperidino- vagy dietil-amino-csoport, akkor az RÍ, R2 és R3 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomgól eltérő, valamint ezek gyógyászatilag alkalmas sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és az -N-R4-R5- általános képletű csoport • <
- 93 jelentése dimetil-amino- vagy pirrolidinilcsoport.
4. 6-Klór-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on vagy hidrokloridja,
4,6-dibróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on vagy hidrokloridja,
6-bróm-l,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2on vagy hidrokloridja,
1,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2H-benzimidazol-2-on vagy hidrokloridja vagy
6-klór-l,3-dihidro-l-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-2H-benzimidazol-2-on vagy hidrokloridja.
5. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzimidazolinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazzák gyógyászatilag alkalmazható vivő- vagy hordozóanyaggal összekeverve.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmények tüdő felületaktív anyag kiválasztást elősegítő szerkén.
7. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil, halogén-rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, hidroxil-rövidszénláncú alkoxi-, aril-oxi-, acil-, ciano-, karboxil-, rövid- szénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, karbamoilcsoport vagy nitrogéntartalmú 5 vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
A jelentése etiléncsoport, amely adott esetben legalább egy elágazást tartalmazhat,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy amikor az N-R4-R5 általános képletü csoport piperidino- vagy dietil-amino-csoport, akkor az R1, R2 és R3 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomgól eltérő, azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletü fenilén-diamin-származékot, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a tárgyi körben megadott, karbonilezőszerrel reagáltatunk bázis jelenlétében vagy anélkül, vagy
b) θ9Υ (v) általános képletü N-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilén-diamin-származékot, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, gyürűzárási reakcióba viszünk, vagy
c) egy (VII) általános képletü halogenidet vagy szulfonátot, ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonsavcsoport, egy (VIII) általános képletü aminnal reagáltatunk, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
d) egy (IX) általános képletü 1-(2-propenil)-szubsztituált benzimidazolinon-származékot, ahol R1, R2 és R3 jelentése a tágyi kör szerinti, egy (X) általános képletü amino-alkilhalogenidsóval reagáltatunk, ahol R4 és R^ jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése halogénatom, vagy
e) egy (XI) általános képletü aminocsoportján védett benzimidazolinon-2-on-származékot, ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és R13 jelentése amino-védőcsoport, egy (XII) általános képletü halogeniddel vagy szulfonáttal vagy annak sójával reagáltatjuk - a (XII) képletben X, A, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
f) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletü benzimidazolinonszármazékot, ahol A, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, R7, R8 és R9 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom és a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogén-rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, ariloxicsoport, acilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, karbamoilcsoport vagy nitrogéntartalmú, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, egy halogénezőszerrel reagáltatjuk, vagy
g) olyan (I) általános képletü előállítására, ahol R1, R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése karbamoilcsoport, egy (IA) általános képletü rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-on-származékot, ahol R2, R3, R4, R5 és A jelentése a tárgyi kör szerinti és R14 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, ammóniával reagáltatjuk, vagy egy (IC) általános képletű cianocsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-on-származékot, ahol R2, R3, R4, R5 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, hidrolizálunk, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és R3 közöl legalább az egyik szubsztituens jelentése nitrocsoport, egy (ID) általános képletű vegyület, ahol R2, R3, R4, R5 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, nitrálószerrel reagáltatunk, vagy i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidroxi-metil-csoport, egy (IA) általános képletű rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált benzimidazol-2-on-származékot, ahol R2, R3, R4, R5, R14 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, redukálunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9845590 | 1990-04-13 | ||
| JP28549390 | 1990-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911226D0 HU911226D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57735A true HUT57735A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=26439622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911226A HUT57735A (en) | 1990-04-13 | 1991-04-12 | Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162318A (hu) |
| EP (1) | EP0454330A1 (hu) |
| KR (1) | KR910018360A (hu) |
| CN (1) | CN1060837A (hu) |
| AU (1) | AU7500891A (hu) |
| CA (1) | CA2040235A1 (hu) |
| FI (1) | FI911776A (hu) |
| HU (1) | HUT57735A (hu) |
| IE (1) | IE911251A1 (hu) |
| TW (1) | TW203049B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| FR2767827A1 (fr) * | 1997-09-03 | 1999-02-26 | Adir | Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| US6696473B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-02-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
| US7115644B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
| MX2008000411A (es) | 2005-07-13 | 2008-03-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a. |
| CN115836054B (zh) * | 2020-05-06 | 2024-12-10 | 默沙东有限责任公司 | Il4i1抑制剂和使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
| DE2644833A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4359468A (en) * | 1981-02-25 | 1982-11-16 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| JPS62252721A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-04 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 消化性潰瘍治療剤 |
| FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
-
1991
- 1991-04-10 TW TW080102725A patent/TW203049B/zh active
- 1991-04-11 CA CA002040235A patent/CA2040235A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-12 EP EP91303264A patent/EP0454330A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-12 HU HU911226A patent/HUT57735A/hu unknown
- 1991-04-12 IE IE125191A patent/IE911251A1/en unknown
- 1991-04-12 KR KR1019910005825A patent/KR910018360A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-04-12 FI FI911776A patent/FI911776A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-04-13 CN CN91102631A patent/CN1060837A/zh active Pending
- 1991-04-15 AU AU75008/91A patent/AU7500891A/en not_active Abandoned
- 1991-04-15 US US07/684,866 patent/US5162318A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5162318A (en) | 1992-11-10 |
| FI911776A0 (fi) | 1991-04-12 |
| IE911251A1 (en) | 1991-10-23 |
| FI911776A (fi) | 1991-10-14 |
| EP0454330A1 (en) | 1991-10-30 |
| CN1060837A (zh) | 1992-05-06 |
| HU911226D0 (en) | 1991-10-28 |
| AU7500891A (en) | 1991-10-17 |
| TW203049B (hu) | 1993-04-01 |
| CA2040235A1 (en) | 1991-10-14 |
| KR910018360A (ko) | 1991-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57735A (en) | Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5902813A (en) | Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use | |
| EP1758857B1 (en) | Indole derivatives as antiviral agents | |
| EP0640085B1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
| CZ17094A3 (en) | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS | |
| US4663453A (en) | Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| CZ288351B6 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof | |
| EP0000490A1 (en) | Substituted naphthyridinones, processes for their preparations and therapeutical applications | |
| US20080214622A1 (en) | Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists | |
| FI71148C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner | |
| SK282851B6 (sk) | Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách | |
| DE69911580T2 (de) | Benzamidderivate als vasopressin-antagonisten | |
| PT821682E (pt) | Compostos de benzimidazola e sua utilizacao enquanto moduladores do complexo de receptores gaba a? | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| HU200337B (en) | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4761411A (en) | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses | |
| RO113348B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il | |
| JPH09510706A (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| EP0637307B1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| US4144338A (en) | N-pyrimidinyl-N-dialkylaminoalkyl ureas | |
| AU682889B2 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| US4764616A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |