HUT57185A - Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57185A HUT57185A HU91937A HU93790A HUT57185A HU T57185 A HUT57185 A HU T57185A HU 91937 A HU91937 A HU 91937A HU 93790 A HU93790 A HU 93790A HU T57185 A HUT57185 A HU T57185A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- mmol
- hydrogen
- alkyl
- tetrahydronaphthalene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 8-substituted-2-aminotetralins Chemical class 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMKUIHVOFWHDEL-UHFFFAOYSA-N 2-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(C=CC=C2Br)=C2C1 GMKUIHVOFWHDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNKFMBNBSSMIM-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(C=CC=C2CN)=C2C1 QLNKFMBNBSSMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUIFXAGXIVWLOS-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CC2=C(C#N)C=CC=C2CC1 RUIFXAGXIVWLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNIGHDBAVUEHGU-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 NNIGHDBAVUEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- SEFWZJQYDJQLBR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)C)CC2=C1C=CC=C2C(=O)OC SEFWZJQYDJQLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKIPVSZCCSULX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(C=CC=C2CS(=O)(=O)NC)=C2C1 MAKIPVSZCCSULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDOHTXSUWPYSE-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(C=CC=C2CO)=C2C1 ICDOHTXSUWPYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LNOLWLWICANGRO-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylcyanamide Chemical class C1CCCC2=C1C=CC=C2NC#N LNOLWLWICANGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEODVWCAVYXCE-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 VYEODVWCAVYXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJCZNKKDWWQED-UHFFFAOYSA-N 7-n,7-n-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,7-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 SAJCZNKKDWWQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBFOUYBTIONIX-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCl)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 VTBFOUYBTIONIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXLDZYAFGPNHL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(N)CCC2=C1 YNXLDZYAFGPNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Br RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYWCGZFCFYCIE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2Br DIYWCGZFCFYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557766 Guthriea Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CNPASYCPKFZRMN-UHFFFAOYSA-N [7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanesulfinic acid Chemical compound C1=CC(CS(O)=O)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 CNPASYCPKFZRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBCOWHZSUHPJC-UHFFFAOYSA-N [7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(CS(Cl)(=O)=O)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 MXBCOWHZSUHPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUKIJGBKYPXBF-UHFFFAOYSA-N [7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 WZUKIJGBKYPXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QFUDHWDUKUCCHZ-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfite Chemical compound COS(O)=O QFUDHWDUKUCCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ICJKLCHIGQFSJH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[7-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CS(=O)(=O)NC)=C2CC(NC)CCC2=C1 ICJKLCHIGQFSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC., CINCINNATI, Ohio, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: HIBERT Marcal, ESCHAU,
PETTY Margaret A. , STRASBOURG,
JONES C. Richard, TRUCHTERSHEIM,
FRANCIAORSZÁG
A bejelentés napja: 1991. 03. 20.
LMaide elsőbbsége: 1990. 03. 21. (90 400 781.2) EURÓPA
A találmány uj 8-szubsztituált-2-amino-tetralinokra, azok előállítási eljárására, továbbá migrén kezelésében való alkalmazásukra vonatkozik.
- 2 A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyülstekre, azok enantiomerjeire és az enantiomerek elegyeire,továbbá mindezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport, és
Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport .
A rövidszénláncu alkilcsoport kifejezés legfeljebb 7 szénatomos egyenes, elágazó láncú és ciklusos alkilcsoportot jelent beleértve a ciklohexil-metil-csoportot, és jelentése előnyösen propilcsoport, metilcsoport, etilcsoport és butilcsoport. Gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek mindazok a sók, amelyeket szokásosan használnak gyógyszerkészítményekben, különösen azok a sók, amelyek szerves vagy szervetlen savakból vezethetők le, igy például hídrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, formiátok, mezilátok, citrátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, és további, például p-toluol-szulfonsavval képzett sók.
Az optikai izomerek elválasztását elvégezhetjük olyan módszerekkel mint a frakcionált desztilláció, kromatográfiás eljárások, továbbá előnyösen enantioszelektiv kristályosítással úgy, hogy optikailag tiszta savakat.
úgymint (+) vagy (-) binaftil-foszfonsavat használunk.
Tipikus esetben az amint és az optikailag tiszta binaftil-foszfonsavat, amelyet acetonban vagy meleg izopropanolban oldottunk fel, elegyítjük, és 4 és 25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, amig a két diasztereoizomer só egyike kikristályosodik. A szilárd anyagot elválasztjuk és átkristályositjuk, majd az optikailag aktiv szabad amint kinyerjük úgy, hogy éterrel extraháljuk káliumkarbonát vizes oldatából. A másik enantiomert az anyalugból nyerjük ki, meglugositjuk és átkristályositjuk a binaftil-foszfonsav másik enantiomerjével.
Végső alkalmazásukban a vegyületeket előnyösen enantiomer-tiszta állapotukban használjuk inkább, mint azok elegyeiként, bár az elegyek is hasznosak, de nagyobb dózisokban az elegy arányától függően.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert eljárásokkal analóg standard eljárásokkal állíthatjuk elő, A gyakorlatban a vegyületeket alkalmasan az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az A reakcióvázlatban R1 , F?2 és Rj jelentése a fenti, Rj és R^ jelentése
1-7 szénatomos alkilcsoport vagy lehasitható amino-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, vagy Rj és R^ együtt ftálamido-védőcsoportot képez (amelyet hidrazinnal végzett kezeléssel távolítunk el).
A szintézis első lépésében S-bróm-2-R^ R*g-amino-tetralinokat reagáltatunk réz-cianiddal, igy a megfelelő 8-ciano-amino-tetralinokat kapjuk, ezt a reakciót jól ismert standard nukleofil helyettesítési reakciók befolyásolják, A keletkezett (3) általános képlstü vegyületeket a (4) általános képletű, megfelelő savakká hidrolizáljuk erős bázissal, úgymint kálium-hidroxiddal végzett reakcióval, és a keletkezett savakat észterezzük, majd az (5) általános képletű, megfelelő alkoholokká redukáljuk litium-aluminium-hidrid (LAH) alkalmazásával. Ezeket az alkoholokat tionil-kloriddal végzett kezeléssel átalakítjuk a (6) általános képletű metil-klorid-származékokká, majd ezeket nátrium-szulfáttal kezeljük, igy a (7) általános képletű, megfelelő szulfonsavakat kapjuk, amelyeket foszfor-pentakloriddal kezelünk, igy a (8) általános képletű szulfonil-kloridokat kapjuk. A szulfonil-klorid-származékokat a megfelelő aminnal kezeljük, igy a (9) általános képletű szulfonamidokat kapjuk. Abban az esetben, ha bármilyen N-védőcsoport (pl. benzilcsoport) van a 2-helyzetü aminocsoporton, ezeket a csoportokat könnyen eltávolíthatjuk standard hidrogénezési módszerekkel, igy megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket. Azokban az esetekben, ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben mind R^, mind Rg jelentése
1-7 szénatomos alkilcsoport, például di(n-propil)-amino
-vegyületeket, előnyösen a szabad amint alkilezzük (az R'-j-és R*2-védőcsoportok eltávolítása után) úgy, hogy alkil-halogenidet, előnyösen alkil-jodidőt használunk bázisos közegben. Természetesen az is kézenfekvő, hogy azokban az esetekben, ha a 2-helyzetben dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületeket (pl, olyanokat, ahol R1 és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport) kívánunk előállítani, az is alkalmas megoldás lehet, hogy olyan (2) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben R'^ és R'2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. Azokban az esetekben, ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R1 és R2 egyikének jelentése, hidrogénatom, előnyösen úgy végezzük a fenti, A reakcióvázlat szerinti eljárást, hogy a vegyületekben R| jelentése védőcsoport, és R2 jelertése a kívánt 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az előbbi reakciók olyan standard reakciók, amelyek nagyon közel állnak a szokásos, ismert eljárásokhoz, ezek reakciókörülményeit a példák részletesen illusztrálják,
A találmány szerinti vegyületeket alternatív módon a B reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk,
A B reakcióvázlat lényegében az ismert eljárásokkal analóg reakciósorozatot mutat be, melynek értelmében a (10) képletű vegyületet oximjává alakítjuk, az oximot lítium- aluminium-hidriddel (LAH) redukáljuk, az ^amint úgy védjük, hogy a (13) képletű ftálamidoszármazékává alakítjuk, a brómatomot cianocsoporttál helyettesítjük « · • · ·
- 6 réz(I)-cianiddal dimetil-formamidban végzett reakcióval, majd a (14) képletű vegyület cianocsoportját katalitikus hidrogénezéssel (Pd/C) amincsoporttá alakítjuk, ezt követően a kapott amino-metil-csoportot hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk nátrium-nitrittel ecetsavban és vízben végzett redukcióval, majd úgy, mint az A reakcióvázlat szerint, a hidroxi-metil-csoportot metil-szulfonil-metil-származékává alakítjuk, igy a (17) képletű vegyületet kapjuk, melyet hidrazinnal kezelünk, igy a ftálamido-védőcsoportot lehasitjuk, ezáltal megkapjuk a kivánt, (18) képletű terméket. A gyakorlatban szintén előnyös, ha védőcsoportként trifluor-acetamid-csoportot használunk, amelyet standard eljárásokkal távolíthatunk el. A kapott (18) képletű terméket ezután átalakíthatjuk dialkil-amino-származékává (pl. di(n-propil)-származékává) úgy, hogy egy megfelelő alkil-halogeniddel (pl.
—jód—propánna1) bázisos közegben enyhén melegitva reagáltatjuk.
A következő példák részletesen bemutatják a fenti reakcióvázlatokat.
1» példa
2-(dimetil-amino)-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-naftál in
Nitrogén alatt feloldunk 24 mmól 2-dimetil-amino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint 33 %-os kénsav- 7 bán (120 mmól) és 0 °C-ra lehűtjük. Óvatosan hozzáadunk mmól nátrium-nitritst 5 mmól vízben oldva, keverés közben, 0 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 30 percig tartjuk az elegyet, majd lassan öntjük 32 mmól réz(I)cianid és 177 mmól nátrium-cianid 40 ml vízzel készült, 50 °C-ra melegített oldatába.
Az elegyet 50 °C-on egy órán keresztül keverjük nitrogénatmoszférában és ezután 500 ml jeges vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 10-re állítjuk be 2 n nátrium-hidroxiddal. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, igy kapjuk a nyers várt terméket. Ezt flash kromatográfiéval tisztítjuk szilikagélen (eluensként tolul/ metanol elegyet használva), a várt tiszta terméket nyerjük.
2. példa
2-(d íme til-amino )-1 ,2,3,4-tet rahid ro-naftalin-8-ka rbonsav mmól 2-(dimetil-amino)-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, 2 mmól kálium-hidroxidot és 2 mmól vizet 1 ml etilén-glikolban 150 °C-ra melegítünk 20 órán keresztül nitrogénatmoszférában. Lehűtés után vizet adunk hozzá, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk,pH=1-2 értékre savanyítjuk 1 n sósavval és ismét extraháljuk diklór-metánnal. Ezután a vizes fázis pH-ját 5 értékre visszük • * 4 4 4 · ·· · ·
| 25 %- | os ammóniával. A vizet ezután vákuumban elpároljuk, |
| és a | szilárd maradékot felvesszük száraz tétrahidrofurán- |
| bán. | A nem oldódott sókat leszűrjük, és a tatrahidrofuránt |
szárazra pároljuk, igy megkapjuk a várt savat olaj alakjá-
| bán. | 3, példa 2-(dimetil-amino)-8-(metoxi-karbonil)-1 ,2,3,4- -tetrahidro-naftalin 1,1 mól 2-(dimetil-amino)~1,2,3,4-tetrahidro- |
naftil-8-karbonsavat feloldunk 30 ml száraz metanolban. Hozzáadunk éterben telített sósav-oldatot (3; ml),, és az elegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Egymásután történő 0,1 n nátrium-hidroxiddal való mosás, majd nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás a várt terméket adja, mint színtelen ola-
| jat. | 4, példa 2-(dimetil-amino)-8-(hidroxi-metil)-1,2,3,4- -tetrahidro-naf talin 0,4 mmól litium-aluminium-hidridet szuszpen- |
dálunk száraz éterben argonatmoszférában. Hozzáadjuk 0,7 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(metoxi-karbonil)-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-naftalin 1 ml éteres oldatát, az elegyet 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk
nátrium-szulfát vízben telitett oldatát. 30 percig keverjük az elegyet, majd extraháljuk etil-acetáttal és diklór-metáenal. Nátrium-szulfáton való szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, Flash kromatográ fiával tisztítjuk szilikagélen (eluens:metilén-klorid/metanol elegy) és megkapjuk a tiszta terméket olaj alakjában.
5, példa
2-(dimet il-amino)-8-(klór-metil)-1,2 ,3 ,4-tat rahíd ro-na f talin mmól 2-(dimetil-amino)-8-(hidroxi-metil)-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot feloldunk 5 ml tionil-kloridban 0 °C-on és az elegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk éterrel és vízzel, A vizes fázist éterrel mossuk, meglugositjuk kálium-bikarbonáttál és extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumot ezután vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A várt kloridot nyerjük, melyet további tisztítás nélkül használunk fel,
6, példa
2-(dimetil-amino)-8-(szulfino-metil)-1,2,3,4-tétrahidro-naftalin
3,0 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(klór-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftálin-hidrokloridot és 3,3 mmól nátrium-szulfitot 15 ml vizben 2 órán keresztül melegítünk • ♦ · · · ·
- 10 visszafolyóhütő alkalmazásával. Lehűtés és besűrítés után a termék kicsapódik, ezt szűrjük, mossuk acetonnal és éterrel» vákuumban szárítjuk és igy használjuk fel a következő lépéshez.,
7, példa
2-( d imet il-amino)-8-(klór-szulfonil-me til )-1,2,3,4-tetrahidro-na ftál in
2,75 mmól 2-(dimetil-amíno)-8-(szulfino-metil)-
-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-naftalint és 3,2 mmól foszfor-pentajodidot elegyítünk 0 °C-on. Az elegyítés exoterm. Az elegyet fokozatosan melegítjük, és 80 °C-on tartjuk 1,5 órán keresztül. A foszforil-klorid nagy részét bepárlással eltávolítjuk vákuumban (16 Hgmm). Ezután az elegyet jégfűrdőben lehűtjük és óvatosan vizet adunk az olajos maradékhoz. Az elegyet ezután szárazra pároljuk vákuumban és mint ilyet használjuk fel a következő lépéshez.
8. példa M-metil-2-(dimetil-amino)-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2,3 ,4-tetrahidro-naftál in
Kb. 2,7 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(klór-szulfino-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalint száraz tétrahidrofuránban hozzáadunk száraz tetrahidrofuránban lévő, feleslegben alkalmazott metil-aminhoz ,keverés közben, -20 °C-on. Csapadék válik ki, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. Szárazra párolás után a nyers szilárd anyagot
1 vízben és metilén-kloridban oldjuk, A szerves fázist %-os ammónium-hidrox iddal mos su k, majd sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A kapott nyers olajat flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (eluens .'metanol gradiens metilén-kloridban).
A tiszta szabad bázis hidrokloridját sósav/izopropanol elegyből állítjuk elő és metanol/etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk át,
9, példa
8-bróm-2-tetralon , oxim mmól 8-bróm-tetralont kloroformban oldunk.
Hozzáadunk 12 mmól, vízben oldott oxim-hidrokloridot, Az elegyet erélyesen keverjük 12 órán keresztül, A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 10 %-os nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal és szárazra pároljuk, igy megkapjuk a kivánt terméket.
10, példa
2-amino-8-bróm-1,2,3 ,4-tét rahíd ro-naf tál in mmól litium-aluminium-hidridet szuszpendálunk éterben argonatmoszférában, 10 mmól 8-bróm-2-tétralon oximját éterben oldva hozzáadjuk cseppenként, keverés közben 0 °C-on, 5 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk minimális mennyiségű telitett vizes nátrium-szulfát-oldatót Száraz nátrium-szulfátot adunk az elegyhez, és a szilárd maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az amint 10 %-os • · · · · • ·
- 12 sósavval extraháljuk, meglugositjuk 10 %-os nátrium-hidroxiddal és diklór-metánna1 extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A tiszta, kívánt amint kapjuk meg.
11, példa
2-ftálimido-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin mmól 2-amino-8-bróm-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk 50 ml diklór-metánban 25 ml trietil-aminnal 0 °C-on. 10 mmól diklór-ftalil-kloridot, amely 30 ml diklór-metánban van, adunk hozzá lassan, gyors keverés közben. Az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on és 3 órán keresztül szobahőfokon. Feleslegben adunk hozzá étert, a kivált csapadékot szűrjük. A szerves fázist mossuk: 5 %-os nátrium-hidroxiddal, 5 %-os sósavval és sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így kapjuk a kívánt terméket.
12. példa
2-ftálimid0-8-ciáno-1 ,2,3,4-tétrahídro-naftalin mmól 2-ftálimido-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint és 1,2 mmól réz(I)cianidot dimetil-formamidban hevitünk visszafolyóhütő alkalmazásával 6 órán keresztül. A képződött forró barna elegyet beleöntjük hidratált vas(III)klorid és konc, sósav vizes oldatába. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten a komplex bontása céljából. Feleslegben adunk hozzá vizet, és az elegyet toluollal és éterrel extraháljuk, A szerves fázist mossukzvizzel, 10%,-os kálium-karbonáttal és sóoldattal, nátrium·· ·
- 13 -szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket flash kromatográfiával tisztítjuk (sluens :etil-acetát/diklór-metán).
13, példa
2-ftálimido-8-(amino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-na f talin mmól 2-ftálimido-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk etanolban. 8 mmól metil-biszulfitot és 50 mg 10 %-os palládium/aktivszén katalizátort adunk hozzá. Hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson és megkapjuk a címben adott amint, mint metán-szulfonát-sót,
14, példa
2-f tálimido-8-( híd roxi-me til )-1 ,2 ,3 ,4- te t rahidro-naftalin mmól 2-ftálimido-8-amino-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk hígított ecetsavban. 8,5 mmól, vízben oldott nátrium-nitritet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk 5 %-os sósavval, %-os nátrium-hidroxiddal és sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A várt alkoholt flash kromatográf iával tisztítjuk (eluens:etil-acetát/diklór-metán elegye) és tisztán megkapjuk színtelen olaj alakjában.
15, példa
2-ftálimido-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1 ,2,3 ,4-tetrahídro-naf talin ·· ·
Lényegében az 5-8, példák eljárásait követjük, de a 2-ftálimido-8-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalinnal helyettesítjük a 2-(dimetil-amino)-8-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, igy állitjuk elő a címbeli vegyületet.
16, példa
2-amino-8-metil~amino-szulfonil-metil-1 ,2 ,3 ,4-te t rahid ro-na f talin
2-f télimid0-8-(me til-amino-szulfonil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint etil-acetátban oldunk.
1,05 ekvivalens hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül hevítjük visszafolyóhütő alkalmazásával.
Az oldószert elpároljuk és a nyers szilárd anyagot 20 ml me tanolban feloldjuk.
ml konc, sósavat adunk hozzá , és az elegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Miután szárazra pároltuk a szilárd maradékot vízben és etil-acetátban oldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, meglugositjuk 5 %-os nátrium-hidroxid dal, és extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárít juk és szárazra pároljuk, ekkor megkapjuk a kívánt amint olaj alakjában, Flash kromatográfiával tisztítjuk (eluens:
metanol/etil-acetát) és a hidroklorid sót átkristályosit juk izopropanol/etil-acetát/éter elegyből, A tiszta, címben szereplő vegyületet nyerjük.
• · · · · · · ····
- 15 17» példa
2~( N ,N-metil-benzil-aniino)-8-(metil-aniino-szulfonil-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro~naftalin Lényegében az 1-8. példák eljárását követjük, de 2-[N,N-metil-benzil-amino]-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2,3,4-tétrahidro-naftalinnal (10 mmól) helyettesítjük a 2-(dimetil-amino)-8-bróm~1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, igy készítjük a címbeli vegyületet.
18, péllda
2-(metil-amino )-8-(me til-amino-szulf onil-metil )-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin mmól 2-(N,N-metil-benzil-amino)-8-(metil-aminő-szu1f onil-met il)-1 ,2,3,4-te t ra hid ro-na ftál int feloldunk etanolban 10 mmól metán-szulfonsavval. Az elegyet hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson, és megkapjuk a óimban lévő vegyületet mint metán-szulfonsót,
19, példa
2-(N *,N *-dipropil-amino)-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin
A 16. példa primer aminját (120 mg, 0,47 mmól) ml acetonitrilben szuszpendáljuk argonatmoszférában,
0,43 ml ( 3mmól) trietil-amint és 0,21 ml (2,1 mmól)
1-jód-propánt adunk hozzá, és az elegyet visszafolyóhütő alkalmazásával egy éjjelen át melegítjük, A keletkező • · · ··>
• · · · ··· 9 99 9 9 9 9 9 99 elegyet szárazra pároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, 5 %-os nátrium-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers vegyületet flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként MeOH/CHgClg:5/95 arányú elegyet használunk, A tiszta amint sárga olaj alakjában kapjuk meg (120 mg, 75 %), mely kikristályosodik. Az oxalát sót EtgO/i-PrOH elegyből kristályosítjuk, Op, 149 °C.
A találmány szerinti vegyületek általánosságban azon vegyületeknek egy nagyon szűk alcsoportját képviselik, amely vegyületek generikusan a 0 272 534-A2 számú európai szabadalmi bejelentés tárgykörébe tartoznak, Az idézett bejelentés kitanitása azonban nem tartalmazza specifikusan a jelen bejelentés tárgykörébe tartozó egyik vegyületet sem, és specifikusan azt sem mutatja be, hogyan lehet a jelen találmány szerinti vegyületeket előállítani,
A találmány szerinti vegyületek általában hatásosak és szelektív öHT^-szerü agonisták, hasznosak olyan fájdalom kezelésében és/vagy megelőzésében, amely feltehetően abnormális koponyái (cranialis) vérkeringés változásokkal függ össze, különösen migrén és hasonló rendellenességek esetén, mint amilyen például a fejfájások csoportja.
·· ·
- 17 Standard in vitro és in vivő kísérleti vizsgáló módszereket használva a vegyületek kipróbálására abból a célból, hogy megállapítsuk hatékonyságukat migrén kezelésének felhasználásában, valamint azért, hogy összehasonlítsuk olyan vegyületekkel, melyek tudvalévőén jó hatással vannak olyan páciensekre, akik migrénben és hasonló fájdalomban szenvednek, megállapítottuk, hogy a találmány vegyületei alkalmasak naponként kb. 0,25 100 mg/testsuly kg tartományban, előnyösen naponként 0,5 - 20 mg/testsuly kg dózisban. A vegyületek beadhatók osztott napi dózisokban, általában 3-4-szer naponként. Természetesen figyelembe kell venni, hogy szükséges lehet rutin változtatásokat végezni a dózisokon, a páciens korától és súlyától, valamint a kezelendő állapot súlyosságától függően. Bár a dózisok számítását a bázis súlyának megfelelően adjuk meg, előnyös ha a vegyületeket egy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában adjuk be, előnyösen olyan sók alakjában, melyek sósavval, brómhidrogénsavval, borostyánkősavval és metánszulfonsavval képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek formulázhatók parenterális adagolásra úgy, hogy azokat injekcióval, előnyösen intravénás vagy szubkután injekcióval, pl. bolus injekcióval vagy folyamatos intravénás infúzióval adjuk ba. Az injekcióra való formulázások egység dózis • ···· ···· • · ·
- 18 formában lehetnek, pl. ampullákban, vagy több dózisos konténerekben tartósító anyag adagolása mellett.
A kompozíciók formái lehetnek: szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes oldószerekben és formulázó szereket tartalmazhatnak, úgymint szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket és/vagy olyan anyagokat, amelyek az oldat tonicitásának beállítására valók. Alternatív módon a hatóanyag por alakban lehet egy alkalmas hordozóval, pl. steril, pirogén-mentes vízzel való összetétel céljából, felhasználás előtt.
A találmány szerinti vegyületek formulázhatók rektális kompozíciókban is, amilyenek a végbélkúpok, vagy retenciós beöntési anyagok, pl. melyek szokásos végbélkúp alapanyagokat, mint a kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
Nyelvalatti (szublinguális ) adagolásra való tabletták hasonló módon formulázhatók, mint azok, melyeket orális adagolásra használunk.
A találmány vegyületei intranazális adagolásra felhasználhatók, mint folyékony sprayk vagy cseppek ala kj ában.
A találmány szerinti vegyületek dózisai rektális, szublinguális vagy intranazális adagolásra az embernél (átlagos testsúly pl. kb. 70 kg) migrén keze···· ·*·· ··»
- 19 lésére hasonlóak lehetnek ahhoz, amit az előzőekben orális adagolás esetére leirtunk.
Inhalálással történő adagolásra a vegyületek a találmány szerint alkalmasan kiszerelhetők aerosol spray formában nyomás alatti palack formában, alkalmas hajtóanyag, pl. diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz felhasználásával, vagy porlasztó formában. Nyomás alatt lévő aeroszol esetében az adagolás egységet úgy határozhatjuk meg, hogy egy szelepet alkalmazunk a mért mennyiség adagolására. Inhalátorban vagy insufflátorban való felhasználás céljára például zselatinból készíthetünk kapszulákat vagy tölteteket, amelyek porkeveréket tartalmaznak valamely, a találmány szerinti vegyületböl és egy alkalmas poralapból, úgymint laktózból vagy keményítőből.
Aerosol formákat előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy minden egyes mért dózis vagy puff, amely a nyomás alatt lévő aeroszolból kijut, 0,2-2 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz és minden egyes dózis, melyet kapszulák vagy töltetek utján beadunk egy inszufflátorba vagy inhalátorba 0,2-2 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Az adagolás naponta többszöri lehet, például 2-8-szoros , minden alkalommal pl, 1,2 vagy 3 dózist adva, A teljes napi dózis inhalációval hasonló, mint az az orális adagolásnál.
A találmány szerinti vegyületeket, ha úgy kívánjuk, beadhatjuk egy vagy több terápiás anyaggal kombinálva, mint amilyenek a fájdalomcsillapítók, gyulladás elleni szerek és émelygés gátlók.
Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók hipertenzió, depresszió és elmazavar (mánia) kezelésére olyan dózisokat alkalmazva, melyek standard in vitro és in vivő kísérleti módszereken alapulnak, vagyis olyan dózisokon, melyek a fentvázolt dózis tartományon belül vannak.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek valamely (I) általános képletü vegyületet és/vagy ennek egy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját (pl. hidrátját) tartalmazzák, úgy formulázva, hogy bármilyen alkalmas utón adjuk be azokat. Az ilyen készítményeket szokásosan formulázhatjuk, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kötőanyag felhasználásával, A találmány szerinti vegyületek formulázhatók orális, szublinguális, parenterális, rektális vagy intratiazális adagolásra, vagy olyan formában, mely alkalmas kedvező adagolásra,
A gyógyszerkészítmények orális adagolásra a következő formában lehetnek: pl, tabletták, vagy kapszulák, melyeket szokásosan készítünk gyógyszerészetileg ·· · • · · · · • ··· ···» ···· ·· ···
- 21 elfogadható hordozókkal, úgymint kötőanyagokkal (pl, előgélesifett buzakeményitő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz), töltőanyagokkal (pl, laktóz, szacharóz, mannit, buzakeményitö, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát ), kenőanyagokkal (pl, sztearinsav, polietilén-glikol, magnézium-sztearát, talkum vagy kovasav), dezintegrálókkal (pl, burgonyakeményitő, nátrium kemény itő-glikollát vagy kroskarmellóz-nátrium) vagy nedvesítő anyagokkal (pl, nátrium-lauril-szulfát), A tablettákat bevonhatjuk olyan módszerekkel, melyek a gyakorlatban jól ismertek. Folyékony készítmények orális adagolásra a következő formában lehetnek: pl, vizes vagy olajos oldatok, szirupok, elixirek, emulziók vagy szuszpenziók, vagy száraz termékek, melyeket vízzel vagy más hordozóval konstituálunk felhasználás előtt. Ilyen folyékony készítményeket szokásos módon készíthetünk gyógyszerészetileg elfogadható adalékokkal, mint szuszpendáló szerekkel (pl, szorbit szirup, cellulóz származékok, glükóz/cukor szirup, zselatin, aluminium-sztearát gél, vagy hidrogénezett étolajok), emulgeáló anyagokkal (pl. lecitin akácia vagy szorbitán mono-oleát), nemvizes hordozókkal (pl, mandulaolaj, olajos észterek, etil-alkohol vagy frakcionált növényolajok) és tartósító szerekkel (pl. metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsavak), A folyékony készítmények • · · · · •·· ·«·· ···· ·· ··· ·· ·♦ * • « .
« «· · φ
- 22 tartalmazhatnak szokásos puffereket, izssitő, színező és édesítő szereket igény szerint.
Amint az gyógyszerészeti hatóanyagokként alkalmazható vegyületek bármely csoportjára érvényes, bizonyos tagjaik kedvezőbbek mint a többiek. Ez esetben előnyös, ha R^ jelentése metil- vagy etilcsoport, mig előnyös, ha mind , mind R2 jelentése mind n-propil-csoport vagy metilcsoport, vagy R^ jelentése hidrogénatom és R£ jelentése metilcsoport, n-propilcsoport , etilvagy butilcsoport.
Claims (10)
1. Az (I) általános képletü vegyületek, azok enantiomerjei és az enantiomerek elegyei, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol
R^ és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport, és
Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcs oport,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R^ és Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol
R^ és Rg jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R^ és Rg jelentése n-propilcsoport,
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R3 jelentése metilcsoport,
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^ , Rg és Rj jelentése metilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése metilcsoport,
9. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek, azok enantiomerjeinak és az enantiomerek elegyeinek, vala··· ο
- 24 mint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol
R1 és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport és
Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport , azzal jellemezve , hogy
a) valamely (8) általános képletű vegyületet, melyben R^ és Rg jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, egy NHgR^ általános képletű aminnal - melyben jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk,
b) valamely (9*) általános képletű vegyületet, melyben R''^ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, és R'*2 jelentése hidrogénatom, egy 1-7 szénatomos alkíl-halogeniddel reagáltatunk, majd az aminovédőcsoportot eltávolítjuk.
10. Eljárás migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, azok enantiomerjeit vagy az enantiomerek elegyeit, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, ismert gyógyszertechnológiai müve-, letekkel gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90400781A EP0447727A1 (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Novel 8-sulfamylmethylene-2-amino tetralins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910937D0 HU910937D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57185A true HUT57185A (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=8205692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91937A HUT57185A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-20 | Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0447727A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04253954A (hu) |
| KR (1) | KR910016692A (hu) |
| CN (1) | CN1055179A (hu) |
| AR (1) | AR248127A1 (hu) |
| AT (1) | ATE124392T1 (hu) |
| AU (1) | AU634366B2 (hu) |
| CA (1) | CA2038748A1 (hu) |
| DE (1) | DE69110728D1 (hu) |
| DK (1) | DK0451008T3 (hu) |
| FI (1) | FI911351L (hu) |
| HU (1) | HUT57185A (hu) |
| IE (1) | IE910933A1 (hu) |
| IL (1) | IL97579A0 (hu) |
| NO (1) | NO911118L (hu) |
| NZ (1) | NZ237446A (hu) |
| PT (1) | PT97084A (hu) |
| ZA (1) | ZA911948B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686339B1 (fr) * | 1992-01-22 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US7332183B2 (en) | 2002-12-26 | 2008-02-19 | Pozen Inc. | Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans |
| AR075442A1 (es) * | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4529723A (en) * | 1983-04-29 | 1985-07-16 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
-
1990
- 1990-03-20 HU HU91937A patent/HUT57185A/hu unknown
- 1990-03-21 EP EP90400781A patent/EP0447727A1/en not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-15 ZA ZA911948A patent/ZA911948B/xx unknown
- 1991-03-15 NZ NZ237446A patent/NZ237446A/en unknown
- 1991-03-15 AU AU72950/91A patent/AU634366B2/en not_active Ceased
- 1991-03-18 IL IL97579A patent/IL97579A0/xx unknown
- 1991-03-19 JP JP3078206A patent/JPH04253954A/ja active Pending
- 1991-03-19 AR AR91319245A patent/AR248127A1/es active
- 1991-03-20 PT PT97084A patent/PT97084A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-20 NO NO91911118A patent/NO911118L/no unknown
- 1991-03-20 KR KR1019910004389A patent/KR910016692A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-03-20 FI FI911351A patent/FI911351L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-03-20 CN CN91101703A patent/CN1055179A/zh not_active Withdrawn
- 1991-03-20 IE IE093391A patent/IE910933A1/en unknown
- 1991-03-21 DK DK91400770.3T patent/DK0451008T3/da active
- 1991-03-21 DE DE69110728T patent/DE69110728D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-21 AT AT91400770T patent/ATE124392T1/de active
- 1991-03-21 CA CA002038748A patent/CA2038748A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-21 EP EP91400770A patent/EP0451008B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT97084A (pt) | 1991-11-29 |
| ZA911948B (en) | 1991-12-24 |
| IE910933A1 (en) | 1991-09-25 |
| HU910937D0 (en) | 1991-10-28 |
| FI911351L (fi) | 1991-09-22 |
| EP0451008B1 (en) | 1995-06-28 |
| AU634366B2 (en) | 1993-02-18 |
| AU7295091A (en) | 1991-10-03 |
| KR910016692A (ko) | 1991-11-05 |
| FI911351A0 (fi) | 1991-03-20 |
| CN1055179A (zh) | 1991-10-09 |
| NO911118L (no) | 1991-09-23 |
| JPH04253954A (ja) | 1992-09-09 |
| DK0451008T3 (da) | 1995-09-04 |
| IL97579A0 (en) | 1992-06-21 |
| EP0451008A1 (en) | 1991-10-09 |
| EP0447727A1 (en) | 1991-09-25 |
| ATE124392T1 (de) | 1995-07-15 |
| DE69110728D1 (de) | 1995-08-03 |
| NO911118D0 (no) | 1991-03-20 |
| NZ237446A (en) | 1993-11-25 |
| CA2038748A1 (en) | 1991-09-22 |
| AR248127A1 (es) | 1995-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI841759B (zh) | 可用於治療流感病毒感染之化合物 | |
| EP1421084B1 (en) | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors | |
| KR100803796B1 (ko) | 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체 | |
| CA2211317A1 (en) | Substituted n-cycloalkylmethyl-1h-pyrazolo[3,4-b¦quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof | |
| HUP0500736A2 (hu) | A nitrogén (II)-oxid szintáz inhibitor hatású (S)-2-amino-4-(2-etánimidoilamino-etiltio)-vajsav-foszfátsó, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| CZ292509B6 (cs) | Deriváty xanthinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| JP2007502307A (ja) | グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| JPH0655728B2 (ja) | ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| HU179170B (en) | Process for producing phenethanolamine derivatives | |
| HU207320B (en) | Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them | |
| US4927955A (en) | Process for the O-alkylation of N-(hydroxy)aralkylphenylethanolamines | |
| HUT57185A (en) | Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0451836B1 (en) | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases | |
| CZ293974B6 (cs) | 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| Popp et al. | Synthesis of potential antineoplastic agents. IX. Some cycloalkyl mustards and related compounds1-3 | |
| NO171722B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| JP3078579B2 (ja) | ピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| KR20070054749A (ko) | 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 | |
| JPS6333362A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| HU211688A9 (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |