HUT54617A - Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54617A HUT54617A HU891035A HU103589A HUT54617A HU T54617 A HUT54617 A HU T54617A HU 891035 A HU891035 A HU 891035A HU 103589 A HU103589 A HU 103589A HU T54617 A HUT54617 A HU T54617A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethylethyl
- found
- hydroxy
- formula
- ketone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás uj szubsztituált acil-fenolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállitására.
Ismeretes, hogy különféle szteroid és nem szteroid vegyületeket lehet gyulladásgátlóként és fájdalomcsillapítóként használni.
Bár a szteroid vegyületeknek kitűnő gyulladásgátló hatásuk van és ezért kiválóan alkalmazhatók arthritisz, reuma és hasonlók gyógyítására, folyamatos alkalmazásuk súlyos mellékhatásokkal jár, igy például a legfontosabb probléma alkalmazásuk esetén a hormonhatásuk.
Ezzel szemben a nenézteroid vegyületeknek szintén kitűnő gyulladásgátló hatásuk van, azonban folyamatos alkalmazásuk gasztrointesztinális zavarokat okoz, tehát más szempontból szintén nemkívánatos mellékhatásai vannak·
Ismeretes, hogy bizonyos 4-acil-2,6-di-tercier-butil-fenol-származékok gátolják a ciklooxigenáz hatását és szintén gátolják a karragenin által kiváltott ödémát. Például a találmány szerint előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű 3,5-di-tercier-butil-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton Camely R-830 vegyületnéven ismeretes és amely megtalálható az Agents and Actions, 12. kötet, 5. oldal /1982/ irodalmi helyen) gátló hatással rendelkezik a karragenin által kiváltott Ödémával szemben.
A találmány célja kettős. Részben a fent említett hátrányok kiküszöbölése, másrészt olyan anyagok elő• · • · · ·
- 3 állítása, amelyeknek megfelelő gyulladásgátló hatásuk van.
A találmány tárgya tehát eljárás /1/ általános képes sóik letü szubsztituált acil-fenoloXYelőállitására, ahol R1 jelentése cikloalkilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport vagy egy Cl) általános képletű csoport, ahol
A jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR^ általános kepletü csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom, p
R jelentése alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport és ϊΡ és R^ jelentésez egymástól függetlenül, hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, alkenilcsöpört, alkinilcsöpört vagy cikloalkilcsoport, vagy
R^ ésR^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képez.
A találmány szerint előállított vegyületeknek analgetikus, gyulladásgátló és lázcsillapító hatásuk van és ezért gyógyszerként használhatók.
A találmány legfontosabb jellemzője, hogy a találmány szerint előállított /1/ általános képletű vegyületeknek olyan szerkezetük van, amelyet korábban nem Írtak le és igy a vegyületek uj vegyületek. A találmány s®rint előállított vegyületeknek kitűnő gyógyszerhatásuk van és kicsi a toxieitásuk.
• · · «····« · · • ·· ····· V··· »· · · · · · ·
A /1/ általános képletben, amikor R^ jelentése cikloalkilcsoport, ezen előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk, például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoportot·
Az árucsoportok közül előnyösek a 6-10 szénatomos árucsoportok, például a fenil-, az alfa-naftil- vagy a béta-naftil-csoport·
Az árucsoportok tetszés szerinti helyzetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek. A szubsztituensek közül példaként megemlítjük az alkilcsoportokat, halogénatomot és a trifluor-metil-csoportot· Alkilcsöpörton itt előnyösen 1-4 szénatomos, egyenesláncu vagy elágazó alkilcsoportot értünk, előnyösek a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-^ szek-butil-, terc-butil-csoportok.
Halogénatomra példaként megemlítjük a klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot.
Az C2) általános képletű csoportra például hozzuk fel a 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-pirrolil-,
3-pirrolil-csoportot. Ezek a csoportok szubsztituálva lehetnek. A szubsztituensek száma és helye nincsen megkötve. A szubsztituens jelentése lehet alkilcsoport, halogénatom· Alkilcsoportra és halogénatomra ugyanazokat a példákat említhetjük, mint fentebb.
Az R szubsztituens esetén mind alkil-, mind cikloalkilcsoportként előnyösen a már említetteket nevezhetjük meg.
R^ és R4 előnyös jelentése egyenes vagy elágazó • ·
- 5 láncú 1-8 szénátomog alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, η-heptil-, izoheptil-, n-oktil- vagy izooktilcsoport. Ezek az alkilcsoportok helyettesítve lehetnek hidroxilcsoporttal, 2-5 szénatomos aciloxicsoporttal, például acetil-oxi-, propionil-oxi- vagy butiril-oxi-csoporttal, ezenkívül karboxil- vagy karbamoilcsoporttal·
Az alkenilcsöpörtök közül előnyösek a 2-6 azénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportok, például a vinil-, az allil-, az izopropenil-, a 2-metallil-, a
2-butenil- vagy a 3-butenil-csoport.
Alkinilcsoportok közül előnyösek a 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok, például az etinil-, az 1-propinil-, a 2-propinil-csoport.
Cikloalkilcsoportok közül előnyösek az R^ szubsztituensnél felsoroltak.
Amikor R^ és R^ együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt képez, akkor a gyűrű előnyösen 5-7-tagu. A gyűrű tartalmazhat más heteroatomokat is, például oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot. Ilyen gyűrűs aminocsoport például a pirrolidino-, a piperidino-, a piperazino-, a morfolino-, a tiomorfolino- vagy a homopiperazinocsoport·
Ezek a heterociklusos gyűrűk szubsztituálva lehetnek, a szubsztituens helyzetével és számával kapcsolatban nincs különösebb megkötés. Példaként a szubsztituensekre megemlítjük az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a hidroxi-alkil-csoportot és a hidroxilcsoportot· • ··
A találmány szerint előállított vegyületek sóira példaként megemlítjük a szervetlen savakkal, igy sósavval, kénsavval, salétromsavval ^y foszforsawal, valamint a szerves savakkal, igy az oxálsavval, borkősawal, maleinsavval, benzoe-szulfonsavval alkotott sókat.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy /111/ általános képletű para-acil-funol-származékot, ahol
R és R jelentése a /1/ általános képletnél megadott, egy /IV/ általános képletű szekunder-aminnal, ahol
R és R jelentése a /1/ általános képletnél megadott, reagáltatjuk. Ezt a reakciót Mannich-reakciónak nevezzük, és aldehid jelenlétében oldószer nélkül végezzük, vagy olyan oldószerrel, amely a reakció szempontjából közömbös.
A reakcióhoz általánosan használt oldószerek közül megemlítjük az alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, az étereket, például a tetrahidrofuránt, a dioxánt, az aprótikus oldószereket, az acetonitrilt, az Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt. Az oldószerek közé tartozik a viz is és az említett oldószerek keverékét is lehet alkalmazni. Az aldehidek közül azokat lehet alkalmazni, amelyek a formaldehidhez hasonlóan viselkednek a Mannich-reakcióban, ilyenek például a para-formaldehid, a formaiin, a metilál, etilál, a piperidino-metil-ftalimid, a hexametilén-tetramin és hasonlók.
Aldehidből és
nból a /111/ általános képletű vegyület 1 móljára 1-10 mólt alkalmazunk· A szekun deáámint só formájában is használhatjuk.
A reakció hőmérséklete általában 0 és 100 °C közötti.
A reakció ideje a kiindulási anyagok, az alkalmazott aldehid és a reakcióhőmérséklet, valamint a reakció egyéb körülményei függvényében változhat, általában 1-40 óra.
A kiindulási anyagként alkalmazott /111/ általános képletű vegyületet, amely uj vegyület is lehet, a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Tehát egy /11/ általános képletű fenol-származékot, ahol R jelentése a /1/ általános képletű vegyületnél megadott, egy savhalogeniddel reagáltatjuk. A savhalogenid képletében R^ jelentése ugyanaz, mint a /1/ általános képletben. Ez a reakció a Friedel-Crafts reakcióhoz haeonlitz a reakció szempontjából közömbös oldószerben és kívánt esetben Lewis-sav jelenlétében végezhető.
A reakció számára alkalmas és szokásosan használt oldószerek közül megemlítjük a szén-diszulfidot, a nitrobenzolt, halogénezett szénhidrogéneket, például klórbenzolt, diklór-metánt, diklór-etánt, triklór-etánt, tetraklór-etánt, az aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt és hasonló oldószereket.
A Lewis savak közül megemlítjük az ón-kloridot, a titán-kloridot, cink-kloridot, vas-kloridot, bór-tribromidot, bór-trifluoridot, tömény kénsavat· Ezek közül különösen előnyös a titán-tetraklorid és az ón-tetraklorid.
A reakcióban 1 mól /11/ általános képletű vegyülethez 1-6 mól, előnyösen ekvimoláris vagy kisfeleslegü Lewis savat és sav-kloridot alkalmazunk.
• ·
- 8 A reakció hőmérséklete általában -20 és +140 °0 közötti. A reakció ideje az alkalmazott reagensek, a katalizátor, a reakcióhőmérséklet és a reakció egyéb körülményei függvényében változhat, általában 4-12 óra.
A /111/ általános képletű intermediert a 3· reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Itt egy /VI/ általános képletű savhalogenidet, ahol R2 és Σ jelentése a fenti,
R jelentése egy hidroxil védőcsoport egy R H általános képletű vegyülettel, ahol rj
R' jelentése arilcsoport vagy egy Cl) áltélános képletű csoport, ahol
A és R jelentése a /1/ általános képletnél megadott, reagáltatunk, majd a kapott /V/ általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk és igy kapjuk a /TIT/ általános képletű vegyületet. A reakciót lényegében ugyanolyan körülmények között végezzük, mint a 2. reakcióvázlaton feltüntetett reakciót.
Az R védőcsoport jelenthet bármely hidroxilcsöpört védőcsoportot, például alkilcsöpörtot, aralkilcsoportot, acilcsoportot.
A védőcsoport eltávolítását az adott védőcsoportnál szokásos módszerekkel végezzük, például amikor R® jelentése alkilcsoport, savas dezalkilezést végezhetünk. Amikor R aralkilcsoportot jelent, ennek eltávolítását végezhetjük
Q reduktív módon vagy savas hidrolízissel. Amikor R jelentése acilcsoport, lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el.
A /1/ általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy /VII/ általános képletű vegyületet, ahol R és R jelentése ugyanaz, mint a /1/ általános képletben és X jelentése halogénatom, egy /IV/ általános
4 képletű vegyülettel, ahol le és R jelentese ugyanaz, mint a /1/ általános képletű vegyületben, bázis jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatunk ·
A reakcióban alkalmazható oldószerekre példaként megemlitjük a vizet, rövidszénláncu alkoholokat, igy a metanolt, etanolt, propanolt, ketonokat, igy az acetont, a metil-etil-ketont, a glime tipusu oldószereket, igy a metil-celloszolvot, az etilén-glikol-dimetilétért, az étereket, igy a dioxánt, a dietil-étert, a tetrahidrofuránt, halogénezett szénhidrogéneket, igy a metilén-kloridot, kloroformot, a szénhidrogéneket, igy a benzolt, toluolt, xilolt, a poláris oldószereket, igy az acetonitrilt, valamint a dimetil-szulfoxidot, az N,N-dimetil-formamidot. Ezen oldószerek keveréke is alkalmazható.
Bázisként alkalmazhatók szervetlen bázisok, igy az alkáli-hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, az alkáli-karbonátok, például a kálium-karbonát, az alkáli-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid. Alkalmazhatók szerves bázisok is, igy a trietilamin, az N-metil-morfolin, az N-metil-piperidin, piridin, nátrium-etoxid és hasonlók.
A reakció gyorsítása érdekében kívánt esetben 1-1,5 mól nátrium-jodid vagy kálium-jodid is adagolható.
A reakció hőmérsékletére vonatkozóan különösebb • · · · · · · ·* ·· ·· ··
- 10 korlátozás nincs, azt általában szobahőmérséklet és 150 °C között végezzük. Egy mél /VII/ általános képletű vegyülethez 1-1,2 mól /IV/ általános képletű amint veszünk.
Ezt az eljárást a 4. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott /VII/ általános képletű vegyületet például az 5· reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Tehát egy /111/ általános képletű vegyületet egy hidrogén-halogeniddel és formaldehiddel reagáltatva kapjuk a /VII/ általános képletű vegyületet. Ez az úgynevezett Blanc-Quelet reakció, amelyet 0-200 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben inért oldószerben és kívánt esetben katalizátor jelenlétében végzünk. Oldószerek közül példaként megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, igy a benzolt, toluolt, xilolt vagy a halogénezett szénhidrogéneket, igy a kloroformot, szentetrakloridot, valamint a petróleumot, széndiszulfidot, ortofoszforsavat, ecetsavat, kénsavat, klórszulfonaavat és ezen oldószerek keverékét.
A. reakcióban a formaldehid helyett trioxánt, dimetoxi-metánt, halometilétért, biszfhalometil)étért is alkalmazhatunk.
Katalizátorként alkalmazhatunk például cink-kloridot, cink-bromidot, aluminium-kloridot vagy kénsavat.
Az igy előállított /1/ általános képletű vegyületet vagy szabad bázis formájában vagy savaddiciós só formájában izolálhatjuk és tisztíthatjuk,ezt ismert módon például töményitéssel, a folyadék pH-jának változtatásával, egy más oldószerben való oldással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályositással, frakcionált desz- 11
tillációval, krómatográfiával és hasonlókkal végezhetjük.
A találmány szerint előállított vegyületet gyógyszerként lehet felhasználni önmagában is, de gyógyászati készítmény formájában is. A gyógyászati készítmény 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-90 tömeg% hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag alkalmas, nemtoxikus inért hordozóanyagok mellett;mind állatgyógyászatban, mind embergyógyászatban felhasználható az ilyen készítmény.
. Hordozóanyagként egy vagy több, gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagot, valamint higitószert, töltőanyagot alkalmazunk szilárd, félszilárd vagy folyékony formában. Előnyös, ha a gyógyászati készítményt egységdózis formájában adagoljuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt adagolhatjuk szájon át,szövetbe,helyileg (például bőrön át) vagy rektálisan. Természetesen az egyes adagolási módokhoz a megfelelő gyógyászati készítményt alkalmazzuk. Előnyös az orális adagolás.
Az adagolási dózis fájdalomcsillapítás, lázcsillapitás vagy gyulladásgátlás esetén a beteg életkorától, testtömegétől és egyéb paramétereitől, az adagolás módjától, a betegség fajtájától és súlyosságától, stb, függ, de általában 0,1-1,00 mg/nap, előnyösen 30-600 mg/nap a megfelelő adag ember számára. Bizonyos esetekben ennél kisebb dózis is elegendő lehet, más esetekben az ajánlott dózist szükség esetén túl lehet lépni. Lehetséges az adagot több részre elosztani és naponta több alkalommal adagolni.
A következőkben a találmányt példákon keresztül közelebbről is bemutatjuk.
<» · • ** ··· ··« · « • · · ···*·
1. referencia példa
3-C l,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-benzofenon
20,86 g titán-kloridot 80 ml 1,2-diklór-etanban oldunk, cseppenként jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 14,7 g benzoil-kloridot, majd azonos hőmérsékleten szintén cseppenként 15,0 g 2-terc-butil-fenolt. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A maradékhoz n-hexánt adagolunk, miközben a kívánt vegyület kikristályosodik. A kristályokat szűrjük és szárítjuk.
11,2 g kívánt vegyületet kapunk.
I
2. referencia példa
3-Cl,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton
865,5 g titán-tetrakloridot 2,3 liter 1,2-diklór-etánban oldunk és 20 perc alatt jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 502,2 g 2-tenoil-kloridot. Ezután 30 perc alatt cseppenként 517,4 g 2-terc-butil-fenolt adagolunk az elegyhez és azt 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 2 kg jégre öntjük és 6,0 liter éterrel extraháljuk· Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz n-hexánt adunk, az elegyet egy éjszakán át pihentetjük, a kívánt kristályokat leszűrjük és n-hexánnal * · · · · · · ·· ··· ··· · · • · · · · · ·
- 13 mossuk. 576,2 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 180-181 °C (benzol).
Ugyanígy készítjük a következő vegyületeket:
3-Cl,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-4’-metil-benzofenon, op.: 209-210 °C C etil-acetát);
4’-klór-3-C1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzof enon, op.: 205-206 °C Cetil-acetát);
’ -klór-3-( 1,1-dimet il-etil )-4-hidroxi-benzofenon, op.: 173-174 °C Cligroin/etil-acetát);
3-Cl-metil-propil)-4-hidroxi-benzofenon, op.: 95-96 °C Cligroin/etil-acetát);
3-C1,1-dimetil-etil)-4’-fluor-4-hidroxi-benzofenon, op.: 203-204 °C Cetil-acetát);
1- naftil-3-Cl,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-keton, op.: 177-178 °C Cetil-acetát); ciklohexil-3-C1,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-keton, op.: 142-143 °C Cetil-acetát/n-hexán);
3-ciklohexil-4-hidroxi-benzofenon, op·: 199-200 °C
C etil-acetát);
3-Cl,l-dimetil-etil)-2’-fluor-4-hidroxi-benzofenon, op.: 152-153 °C Cn-hexán/etil-acetát);
2- naf til-3-C 1,1-dimet il-etil )-4-hidroxi-fenil-keton, op.: 189-190 °C Cetil-acetát);
3- C 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-furil-keton, op.: 146-148 °C;
3-ciklohexil-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton, op.: 203-204 °C C ét er/n-hexán);
3-C 1-metil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton, op.: 132-133 °C Cn-hexán);
·«····· · · • ·· ··· ··· * · • · · ·· ·· · ··♦· ·· *· «· ·«
- 14 3-C1-metil-propil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton, op.: 90-92 °C (n-hexán);
3-C1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-2 *-trifluor-metil-benzofenon, op·: 160-161 °C (n-hexán) és
3-C 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-2’,6’-diklór-benzofenon, op.: 229-230 °C (n-hexán).
3. referencia példa
3-C 1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-5-bróm-2-tienil-keton
5,4 g 3-C 1,1-dimetil-etil)-4-acetoxi-benzoil-kloridot és 4,5 g 2-bróm-tiofént 60 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, majd jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk
5,8 g ón/IV/-kloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, az étert ledesztilláljuk, a maradékot visszafolyató hűtővel forraljuk 3 órán keresztül 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal és 50 ml etanollal együtt. A reakció befejeződése után a reakcióélégyhez tömény sósavat adunk és az savas oldatot éterrel extraháljuk· Az extraktumot telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a kapott olajat kloroform/n-hexán keverék oldószerből kristályosítjuk. 4 g kívánt terméket kapunk kristályok formájában. Op.: 197-199 °C.
• ·· · · ·· · · • · · ······ · · • · · ·· ··'· ···· ·· ·· ·· ··
- 15 Ugyanígy készítjük a következő vegyületeket:
3-C 1,1-dimetil-etil )-4-hidroxi-fenil-5-metil-2-tienil-keton, op.: 198-200 °C Ckloroform/n-hexán);
3-C 1,1-dimetil-etil )-4-hidroxi-f enil-4-metil-2-tienil-keton, op.: 165-166 °C Cn-hexán) és
3-C 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-3-metil-2-tienil-keton, op.: 153-155 °C Cetanol/viz).
4. referencia példa
3-Cl,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-5-klór-2-tienil-keton
6,3 g 3-C 1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzoil-kloridot ml 1,2-diklór-etánban oldunk és jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 6,0 g titán-tetrakloridot ée 3,7 g
2-klór-tiofént· A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidroxid oldattal és telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk és a kapott maradékot keverés közben 2 órán keresztül 220-230 °C-on 24 g piridin-hidrokloriddal hevítjük. A reakció befejezése után hig sósavat adunk a reakcióelegyhez, majd éterrel extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott olajat kloroformból és n-hexánból kristályosítjuk, majd etanol/viz keverékéből átkristáLyositjuk. 5,1 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200-201 °C.
Ugyanígy készítjük a 3-C1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi- 16 -fenil-3-klór-2-tienil-ketont, amelynek olvadáspontja 158-159 °C.
5. referencia példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-fenil-l-metil-2-pirrolil-keton
5,1 g 3-C l,l-dimetil-etil)-4-acetoxi-benzoil-kloridot és 4,9 g 1-metil-pirrolt 150 ml xilolban oldunk és az elegyet 140 °C-on melegítjük egy napon át keverés közben. Ekkor a reakcióelegyhez további 4,0 g 1-metil-pirrolt adagolunk és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 2 napig hevítjük keverés közben. Ezután a xilolt a reakcióelegyből ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kivánt acetátot olaj formájában kapjuk. Ehhez az olajhoz hozzáadunk 30 ml etanolt és 15 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel forraljuk egy órán keresztül,sósavval savanyítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot telitett vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, a kapott olajat kloroform és n-hexán keverékéből kristályosítjuk. 3,2 g kivánt terméket kapunk. Op.: 182-183 °C
1. példa
3-C N, N-Dime t il-amino-me t i 1 )-5 < 1,1-dime ti 1-e t il )-4-hidroxi-benzofenon
2,5 g 3-C 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzofenont,
1,71 g dimetil-smin-hidrokloridot, 0,78 g nátrium-hidroxidot és 0,68 g para-formaldehidet 30 ml etanolban oldunk és az elegyet visszafolyató hűtővel hevítjük 16 órán keresztül.
Ezután az etanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk éa a kiváló kristályokat leszűrjük, majd 90 %-os etanolból • · * ······ • · · · · · ···· · , ·« · · átkristályositjuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk, op·:
129 °C.
Elemanalizis a c2Oh25no2 összegképletre:
számított: C 77,14 % H 8,09 % N 4,50 % talált:
C 77,27 % H 8,44 % N 4,53 %.
2« példa
3-CK,N-Dietil-amino-metil)-5-C 1, l-dimetil-etil)-4-hidroxibenzofenon-hidroklorid
1,27 g 3-Cl,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzofenont, 0,65 g dietilamint és 35 tömeg%-os vizes formaldehid oldatot 30 ml etanolban oldunk és az oldatot visazafolyató hűtővel keverés mellett hevítjük 8 órán keresztül. Ekkor az etanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz sósavat adunk, az elegyet éterrel mossuk, a sősavas fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal lugositjuk és az elváló olajat éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk· 0,86 g olajat kapunk, amelyet 20 ml éterben oldunk és az oldató 1 órán keresztül éteres sósavval állni hagyjuk. Kristályok válnak ki, amelyet leszűrünk és etanolból átkristályosítunk. 0,5 g kívánt terméket kapunk kristályok formájában. Op.: 143-145 °C.
• ·· ·· · · * · • · · ····· · · • ·· ····· • · · · ·» · · ·· ··
- 18 ElemanáLizis a ^22^29^2 x 1101 összegképletre: számított: C 70,29 % H 8,04 % N 3,72 % talált: C 70,28 % H 8,05 % N 3,77 %.
3. példa
3-CN,N-Dimetil-amino-etil)-5-C l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-4’-metil-benzofenon
2,68 g 3-C 1,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-4’-metil-benzofenont 45 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben 8 órán keresztül visszafolyató hűtővel 1,80 g 50 tömeg%-os vizes dimetilamin oldattal és 1,7 g 35 tömeg%-os vizes formaldehid oldattal együtt hevítünk· Az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk és igy 2,36 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 123-124,5 °C. Elemanalizis a σ21Η27Νθ2 összegképletre:
számított: C 77,50 % H 8,36 % N 4,30 % talált: C 77,40 % H 8,68 % N 4,18 %.
4. példa
3-C l,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxietil)-N-metil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton
22,0 g 3-Cl,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-ketont 440 ml etanolban oldunk és visszafolyató hűtővel 6 órán keresztül hevítjük 12,7 g N-metil-etanol-aminnal,
14,5 g 35 tömeg%-os vizes formaldehid oldattal és 50,8 g ecetsavval együtt. A reakció befejezése után az oldószert ledesztilláljuk· A maradékhoz telitett vizes nátrium-hid- • · · · · ·· · · ··········· * ·* «···· ···· »· ·· ·· · ·
- 19 rogén-karbonát oldatot adunk és az elegyet háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesitjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk· Sárga szinü olaj marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. 500 g szilikagélt használunk eluálószerként először etil-acetát/n-hexán 3:1 arányú, majd 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az elválasztott tisztított terméket metanol/viz keverékből átkristályositjuk és igy 23,33 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 98-100 °C Cmetanol/viz). Elemanalizis a ci9H25NO3S összeSképletre:
számított: C 65,68 % H 7,25 % N 4,03 % talált: C 65,64 % H 7,26 % N 4,00 %.
Ugyanígy készítjük a következő példák vegyületeit:
5. példa
3-C1, l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-morf olino-metil-benzof enon-hidroklorid
Op.: 237-239 °C Cetanol)
Elemanalizis a CggHgyNO^ x összeSkepletre: számított: C 67,66 % H 7,24 % N 3,59 % talált: C 67,70 % H 7,37 % N 3,58 %
6. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-C N-metil-piperazino-metil)-benzofenon-dihidroklorid
Op.: 228-230 °C Cetanol)
Elemanalizis a C2^H 3OH2°2 x 2HC1 x l/2H20 összegképletre: számított: C 61,94 % H 7,86 % N 6,24 % • · · • · • · • · · • · *1« ·· talált; C 61,60 % H 7,42 % N 6,25%.
7. példa
3-CN,N-Dietil-amino-metil)-5-C 1, l-dimetil-etil)-4-hidroxi-4’-metil-benzofenon
Op.; 97-99 °C (etanol).
Elemanalizis a θ23^31^θ2 összegképletre:
számított; C 78,15 % H 8,84 % H 3,96 % talált: 0 78,21 % H 8,53 % N 4,14 %
8. példa
3-Cl,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-morfolino-metil-4,-metil-benzofenon
Op.; 131-133 °C (etanol)
Elemanalizis a θ23Η29Ν02 összegképletre:
számított: C 75,17 % H 7,95 % N 3,81 % talált: C 75,00 % H 8,19 % N 3,94 %
9* példa * -K lór-3 —( N, N-dime t il-amino-me t i 1)- 5 -C1,1-dime til-etil)-4-hidroxi-benzofenon-hidroklorid
Op·; 226-228 °C (bomlás, etanol)
Elemanalizis a C20II24C'IJI02 x HC1 összegképletre: számított: C 62,83 % H 6,59 % N 3,66 % talált: C 62,77 % H 6,81 % N 3,76 %.
10. példa
4’-Klór-3-(N,N-dietil-amino-metil)-5-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzofenon
Op.: 95*96,5 °C (etanol)·
összegképletre:
számított: C 70,67 % H 7,55 % H 3,75 % talált: C 70,63 % H 7,63 % N 3,87 %
11. példa
4’ -Klór-3-C 1, l-dimetil-etil)-4-h.idroxi-5-morf olino-metil
-benzofenon
Op.:,165-166 °C (etanol)
Elemanalizis a σ22^28θ^θ3 összegképletre: számított: C 68,12 % H 6,76 % N 3,61 % talált: C 68,17 %
H 6,94 %
N 3,71 %
12. példa
4’-Klór-3-C l,l-dimetil-etil)-4-hicLroxi-5-CN-metil-piperazino-metil )-benzof enon
Op·: 131-132 °C Cetanol)
Elemanalizis a Cg-^Hg^ClNgOg összeSképletre:
számított: C 68,90 % H 7,29 % N 6,99 % talált: C 68,92 % H 7,43 % N 7,08 %.
13. példa
3’-Klór-3-( Ν,Ν-dimetil-amino-metil)-5-(1,1-dimeti1-etil)-4-hidroxi-benzofenon
Op.: 143-145 °C (etanol)
Elemanalizis a θ20Η24θ·^θ2 összegképletre: számított: C 69,45 % H 6,99 % N 4,05 % talált; C 69,44 % H 7,22 % H 4,14 %.
······· · · • ·· ······ · · • · · ····· ···* ·* ·· »· ··
14. példa
3-C Ν,Ν-Dimet il-amino-metil )-5-( 1, l-dimetil-etil )-4-hidroxi-f enil-2-tienil-ketón
Op.: 132-134 °C Cetanol)
Elemanalizis a C18H22^°2S összegképletre: számított: C 68,11 % H 7,30 % N 4,41 % talált: C 68,04 % H 7,34 % H 4,41 %
15« példa
3-C Ν,Ν-Dimetil-amino-metil )-5-C 1, l-dimetil-etil )-5-hidroxi-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 211-212 °C
Elemanalizis a C^Hg^NOgS x HC1 összegképletre: számított: C 61,09 % H 6,84 % N 3,96 % talált: C 61,07 % H 6,89 % H 4,25 %
16. példa
3-C 1, l-Dimetil-etil)-4-liidroxi-5-pirrolidino-metil-f enil-2-tienil-keton
Op·: 96-97 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a C2q^25^2S összegképletre: számított: C 69,94 % H 7,34 % N 4,08 % talált: C 69,98 % H 7,52 % H 4,07 %.
17. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-piperidino-metil-fenil-2-tienil-keton
Op.: 132-133 °C Cetanol) • ·· · ·· ··
számított: C 70,55 % H 7,61 % N 3,92 % talált: C 70,48 %
/.
H 7,69 %
N 3,88 %
18. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-morfolino-metil-fenil-2-tienil-keton
Op.: 147,5-148,5 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a C2oH 2^0^S összegképletre:
számított: C 66,82 % H 7,01 % N 3,90 % talált: C 66,83 % H 6,94 % N 3,93 %
19. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-h.idroxi-5-C 4-metil-piperazino-metil)
-feni1-2-ti eni1-ke t on
Op.: 118-119 °C Cetanol/viz)
20» példa
3-CN,N-Dietil-amino-metil)-5-C l,l-dimatil-etil)-4-hidroxi-f enil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 144-145 °C
Elemanalizis a C20R27^2s x HC1 összegképletre:
számított: C 62,89 % H 7,39 % N 3,67 % talált: C 62,76 % H 7,29 % N 3,64 % • c
- 24 21. példa
3-C1, l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-tiomorfolino-metil-fenil-2-tienil-keton
Op.: 165-166 °C (etanol)
Elemanalizis a C20H25N02S2 összegképletis : számított: C 63,93 % H 6,71 % N 3,73 % talált: C 64,17 % H 6,55 % H 3,69 %
22. példa
3-C Ν,Ν-Dimetil-amino-metil)-5-C1,1-dimetil-etil)-4
-hidroxi-fenil-5-metil-2-tienil-keton
Op·: 119-120 °C (etanol/viz)
Elemanalizis a C-^Hg^NOgS összegképletre:
számított: C 68,85 %
H 7,60 %
N 4,23 % talált: C 68,84 % H 7,72 % N 4,21 %
23. példa
3-C Ν,Ν-Dimetil-amino-metil)-5-( 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-5-klór-2-tienil-keton
Op.: 137-138 °C (etanol)
Elemanalizis a összegképletre:
számított: C 61,44 % H 6,30 % H 3,98 %
| talált: | 0 61,42 % H 6,34 % N 3,22 % |
24. példa
3-(Ν,Ν-Dimetil-amino-metil)-5-( 1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-5-bróm-2-tienil-keton
Op.: 150-152 °G (etanol) • ·· · · • · ·
- 25 Elemanalizis a ci8H22BrN02S összegképletre: számított: C 54,55 % H 5,59 % N 3,53 % talált: C 54,93 % H 5,59 % N 3,55 %
25» példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-bis z( 2-hidroxi-etil )-amino-metil-feni1-2-tienil-ketón o
Op·: 108-110 0 (etanol/viz)
Elemanalizis a ^^20^27^43 összegképletre:
számított: C 63,63 % H 7,21 % N 3,71 % talált: C 63,47 % H 7,74 % N 4,15 %
26. példa
3-CN,N-Dimetil-amino-metil )-5-( 1, l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-l-metil-2-pirrolil-keton
Op.: 173,5-174,5 °C (etanol)
Elemanalizis a ci9H26^2°2 ÖS3ZeSképletre:
számított: C 72,58 % H 8,33 % N 8,91 % talált: C 72,55 % H 8,39 % N 8,94 %
27» példa
3-CN,N-Dietil-amino-metil)-4-hidroxi-5-C 1,1-dimetil-etil)-fenil-2-furil-keton-hidroklorid
Op.: 133-135 °C (izopropanol/éter)
Elemanalizis a σ2ΟΗ27Νθ3 x HC1 összegképletre:
számított: C 65,65 % H 7,71 % II 3,83 % talált: C 65,30 % H 8,03 % N 4,05 %
28. példa
3-<N,N-Dietil-amino-metil )-5-( 1,1-dimetil-etil )-4~hidroxi-
29. példa
3-C ΙΤ,Η-Dimetil-amino-metil )-5-( 1,1-dimetil-etil )-4-hidroxi-fenil-3-klór-2-t ieni1-ket on
Op·: 131-132 °C (etanol)
Elemanalizis a 0^θΗ22Ν02013 összegképletre: számított: C 61,44 % H 6,30 % N 3,98 % talált: C 61,38 % H 6,03 % N 4,08 %
30. példa
3-C H, K-Dimeti1-amino-met i 1 )-5 -(1,1-dimetil-etil)-4hidroxi-fenil-3-metil-2-tienil-keton
Op·: 149-150 °C (etanol)
Elemanalizis a összegképletre:
számított: C 68,85 % H 7,60 % N 4,23 % talált: C 68,86 % H 7,47 % N 4,41 %
31. Példa
3-(H,N-Dimetil-amino-metil )-5-( 1,1-dimetil-etil)-4
-hidroxi-f eni 1-cikloh.exi 1-ket on ·«· ··· · • · · ··
- 27 Op.: 149-150 °C (etanol)
Elemanalizis számított: C
75,66 % összegképletre:
H 9,84 % N 4,41 % talált: C 75,81 %
H 9,84 %
N 4,63 %
32. példa
3-CΝ,Ν-Dimetil-amino-metil)-5-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-naftil-keton
Op.: 162,5-163,5 °C Cetanol)
Elemanalizis a összegképletre:
számított: C 79,74 % H 7,53 % N 3,87 % talált: C 79,66 % H 7,23 % N 4,00 %
33. példa
3-C Ν,Ν-Dimetil-amino-etil)-5-C1,1-dimetil-etil)-4 -hidroxi-fenil-4-metil-2-tienil-keton-hidroklorid Op·: 187-189 °C Cizopropanol)
Elemanalizis a C-,qH9C-N02S x HC1 összegképletre:
| számított: | C 62,02 % H 7,12 % K 3,81 % |
| talált: | C 61,95 % H 7,37 % N 3,94 % |
34. példa
3-C Ν,Ν-Dietil-amino-metil )-5-C1,1-dimetil-etil)-2’-fluor-4-hidroxi-benzofenon-hidroklorid
Op.: 162 °C Cetanol)
Elemanalizis a CggHggFNOg x HC1 összegképletre: számított: C 67,08 % H 7,42 % N 3,56 % talált: G 67,34 % H 7,46 % N 3,62 %
35. példa
3-(N,N-Dietil-amino-metil )-5-( 1» 1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-naftil-keton-hidroklorid (^.: 175-176 °C (izopropanol/éter)
Elemanalizis a C26^31^°2 x Hc·*· összegképletre:
számított: C 73,31 % H 7,57 % N 4,03 % talált: 0 73,22 % H 7,70 % . N 4,15 %
36» példa
3-(N,N-Dimetil-amino-metil)-5-(1,l-dimetil-etil)-4’-flu or-4-hidroxi-benz of enon
Op.: 112-113 °C (etanol)
Elemanalizis a θ20^24^θ2 összegképletre:
számított: C 72,92 % H 7,34 % N 4,25 % talált: C 72,93 % H 7,20 % 3 4,42 %
37» példa
3-(N,N-Dietil-amino-metil)-5-(1,1-dimetil-etil)-4*-fluor-4-hidroxi-benzofenon-hidroklorid
Op.: 177-178 °C (izopropanol)
Elemanalizis G20H28Í’IÍ02 x HC1 összegképletre:
számított: C 67,08 % H 7,42 % N 3,56 % talált: C 67,14 % H 7,46 % H 3,75 %
38» példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/H-( 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-4’-fluor-benzofenon-hidroklorid
Op.: 133-134 °C (izopropanol/éter) • · · ·
- 29 Elemanalizis a C21H2gFNO3 x HC1 összegképletre:
számított: C 63,71 % H 6,87 % 5 3,54 % talált; C 63,77 % H 6,94 % 53,63%
39» példa
3-C 5,5-Dimetil-amino-metil)-5-(1,1-dimetil-etil)-4
-hidroxi-feni1-1-naft i1-ket on-hidroklórid
Op.: 210-211 °C (izopropanol)
Elemanalizis a C24H27^°2 x összegképletre:
számított: C 72,44 % H 7,09 % N 3,52 % talált: C 72,57 % H 6,93 % K 3,55 %
40. példa
3-C 5,5-Dietil-amino-metil)-5-C1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-l-naftil-keton-hidroklorid
Op·: 173-174 °C Cizopropanol/éter)
Elemanalizis a θ26^31Νθ2 x összegképletre:
számított: C 73,31 % H 7,57 % N 3,29 % talált: C 73,21 % H 7,39 % N 3,54 %
41. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hÜOxi-5-morf olino-metil-f enil
-l-naítil-keton
Op.: 145-146 °C Cetanol)
Elemanalizis a θ26Η29ϊίθ3 összegképletre:
számított: C 77,39 % H 7,24 % 5 3,47 % talált: C 77,05 % H 7,22 % 5 3,66 %
42. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-piperidino-metil-f enil- 30 -1-naftil-keton-hidroklorid
Op.: 218-219 °C Cetanol)
Elemanalizis θ27Η31ΝΟ2 x összegképletre: számított: C 74,04 % H 7,38 % N 3,20 % talált: C 74,20 % H 7,18 % N 3,30 %
43« példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil)-piperazino-metil/-benzofenon-dihidroklorid
Op.: 181-182 °C Cizopropanol/éter)
Elemanalizis számított: C C24H321í2°3 x
60,24 % H
2HC1 x l/2H20 összegképletre:
7,37 % N 5,85 % talált: C 60,28 % H 7,49 % N 5,88 %
44. példa
3-C1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-C 4-hidroxi-piperidino-metil)-benzofenon
Op.: 156-157 °C Cetanol)
Elemanalizis ^3^28^3 összegképletre:
számított: C 75,38 % H 7,70 % N 3,82 % talált: C 75,04 % H 7,97 % N 4,05 %
45«példa
3-Ciklohexil-5-C Ν,Ν-dietil-amino-met il )-4-hidroxi?benzof enon
Op.: 106-107 °c Cetanol)
Elemanalizis a θ24Η31^θ2 összegképletre:
számított: C 78,86 % H 8,55 % N 3,85 %
- 31 talált: C 78,54 % H 8,72 % N 4,28 %
46. példa
3-CN,N-Dimetil-amino-metil)-4-hidroxi-5-Cl-metil-etil)-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid °C (izopropanol) x HC1 összegképletre:
Op.: 170-171
Elemanalizis számított: C h^no2s
H talált: C a C-LyH21.
60,08 %
60,06 %
6,52 %
6,24 %
N 4,12 %
N 4,22 %
47. példa
3-C Ν,Ν-Dietil-amino-metil )-4-h.idroxi-5-C l-metil-etil )-fenil-2-tienil-keton-h.idroklorid
Op.: 168,5-169,5 °C
Elemanalizis a Ο-^θΗ^ΝΟ^ x HC1 összegképletre számított: C 62,02 % H 7,12 % N 3,81 % talált; C 62,02 % H 7,04 % N 3,99 %
48. példa
3-Ciklohexil-5-CN,N-dimetil-amino-metil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton
Op.: 105-106 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a C2oH25^2S összegképletre:
számított: C 69,94 % H 7,34 % N 4,08 % talált: C 69,95 % H 7,52 % N 4,34 %
49. példa
3-Ciklohexil-5-C Ν,Ν-dietil-amino-metil )-4-hidroxi-fenil- 32 -2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 204-206 °C Cetanol)
Elemanalizis a 022^29^2$ x összegképletre: számított: C 64,77 % H 6,41 % N 3,43 % talált: C 64,67 % H 7,51 % K 3,68 %
50. példa
3-Cikloliexil-5-C Ν,Ν-dimetil-amino-metil )-4-hidroxi-benzofenon-hidroklorid
Op.: 223-225 °C Cetanol)
Elemanalizis a θ22Η27^θ2 x összegképletre:
számított: C 70,67 % H 7,55 % H 3,75 % talált: C 70,56 % H 7,49 % H 3,81 %
51. példa
3-C 5,5-Dlmetil-amino-metil )-4-h.idroxi-5-C 1-metil-propil )-benzofenon-hidroklorid
Op.: 135-136 °C Cetanol)
Elemanalizis σ2ΟΗ25ΝΟ2 x HC1 összegképletre:
számított: C 69,05 % H 7,53 % 5 4,03 % talált : C 68,98 % H 7,70 % N 4,15 %
52. példa
3-( Ν,Ν-Dimetil-amino-metil )-4-hidroxi-5-C 1-metil-propil )-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 168-169 °C Cizopropanol)
Elemanalizis a C^gHg^NOgS x HC1 összegképletre:
• · ·
- 33 számított: C 61,09 % H 6,84 % talált: C 61,06 % H 6,69 %
H 3,96 %
N 4,08 %
53* példa
3-C 1, 1-Dimetil-etil )-4-hldroxi-5-C N-etil-N-metil-amino-metil )-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 202-204 °C Céter/metarol)
Elemanalizis a ^^19^25^23 x összegképletre:
számított: C 62,02 % H 7,12 % N 3,81 % talált: C 61,97 % H 7,02 % K 3,79 %
54* példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-CN-metil-amiro-metil)-feril-2-tieril-keton
Op·: 128-129 °C Cetarol/viz)
Elemanalizis a θ^γ^χΝΟ^δ összegképletre:
számított: C 67,30 % H 6,98 % K 4,62 % talált: C 67,22 % H 7,00 % H 4,68 %
55* példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-h.idroxi-5-amino-metil-fenil-2
Op.: 187-188
-tieril-ketor-hidroklorid °C Cizopropanol/éter)
Elemanalizis számított: C a C]_6H]_9NO2S x Ηθΐ összegképletre:
58,98 %
H 6,19 %
N 4,30 % táált:
59,06 %
H 6,09 %
K 4,30 % • · « · ·
- 34 56.példa
3-( 1, 1-Dimetil-etil )-4-111 droxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-etil/-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid Op.: 176-177 °C (etanol)
Elemanalizis a C-^Hg^NO-^S x HC1 összegképletre:
számított: C 59,44 % H 6,83 % H 3,65 % talált: C 59,27 % H 6,78 % H 3,76 %
57* példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-metil-N-propargil)-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton
Op.: 121-123 °C (etanol)
Elemanalizis a CgQHg^NOgS összegképletre:
számított: C 70,35 % Ξ 6,79 % JF 4,10 % talált: C 70,31 % H 6,78 % N 4,06 %
58» példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-( 2-hidroxi-etil )-N-etil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid Op.: 155-156 °C (etanol)
Elemanalizis a Cg^Hg^NO-^S x ősszeSképletre:
számított; C 60,36 % H 7,09 % N 3,52 % talált: C 60,18 % H 7,21 % N 3,47 %
59. példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-(N,N-di-n-butil-amino-me t il )-fenil-2-t ieni 1-ke t on-hidroklorid
Op·: 107-108 °C (etanol/éter) • · · · · • · ·
- 35 Elemanalizis a C24H251ÍO2S x HC1 összegképletre: számított: C 65,80 % H 8,28 % N 3,20 % talált: C 65,63 % H 8,48 % N 3,09 %
60. példa
3-C l,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-CN,N-diizopropilamino-metil)-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 155-156 °C Cetanol/éter)
Elemanalizis ^2^31^215 x HC1 összegképletre:
számított: C 64,45 % H 7,87 % H 3,42 %
| talált: | C 64,32 % H 7,90 % H 3,27 % |
61. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/lT-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-benzolszulfonát
Op·: 162-163 °C Cmetanol/izopropil-éter)
Elemanalizis a C^gHg^NO^S x CgHgO^S összegképletre: számított: C 59,38 % H 6,18 % N 2,77 % talált: C 59,32 % H 6,21 % N 3,04 %
62« példa
3-C 1,1—Dimetil—etil)—4—hidroxi—5—/N—C 2-acetil-oxi-etil)-N-metil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton
Op.: 124-126 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a Cg^HgyNO^S összegképletre: számított: C 64,76 % H 6,99 % N 3,60 % talált: C 64,72 % H 7,04 % N 3,67 %.
63. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/K-C 2-hidroxi-etil)-IT-metil-amino-metil/-4*-metil-benzof enon
Op.: 131-132 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a θ22Η29^θ^ összegképletre:
számított: C 74,33 % H 8,22 % H 3,94 % talált: C 74,25 % H 8,36 % N 4,17 %
64. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-C 2-h.idroxi-etil )-Jf-metil-amino-met il/-4 * -klór-benzof enon
Op.: 126-127 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a Cg-jHggCUTO^ összegképletre: számított: C 67,10 % H 6,97 % N 3,73 % talált: C 67,03 % H 6,97 % N 3,34 %
65. példa
3-C1,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-CN-n-butil-N-etil-amino-metil)-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op·: 140-142 °C Caceton/n-hexán)
Elemanalizis a C22H31NO2S x HC·*· összegképletre: számított: 0 64,45 % H 7,87 % N 3,42 % talált: C 64,29 % H 8,00 % N 3,40 %
66. példa
3-C1,l-Dimetil-etil)~4-hidroxi-5-CN,N-diciklohexil-amino-meti1)-feni1-2-tieni1-keton
Op.: 161-162 °C Cetanol)
- 37 Elemanalizis a CggH^NOgS összegképletre:
számított: C 74,13 % H 8,66 % talált: C 74,00 % H 8,76 %
N 3,09 %
N 2,96 %
67· példa
3-C 1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-n-butil-N-C 2-hidroxietil)-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-hicLroklorid
Op·: 125-128 °C Cetanol/éter)
Elemanalizis a ^22^1^33 x összegképletre: számított: C 62,03 % H 7,57 % N 3,29 % talált: C 61,83 % H 7,57 % N 3,47 %.
68. példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-C N,N-di-n-hexil-amino
-metil)-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 106-108 °C (etanol/éter)
Elemanalizis a CggH^NOgS x HC1 összegképletre: számított: C 68,05 % H 8,97 % N 2,83 % talált: C 67,70 % H 8,99 % N 2,94 %
69» példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-C Il-allil-N-ciklohexil-amino-metil)-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 154-156 °C (etanol/éter)
Elemanalizis a Cg^H^NOgS x HC1 összegképletre: számított: C 67,02 % H 7,65 % N 3,13 % talált: C 66,95 % H 7,62 % N 3,07 % • ·
- 38 70« példa
3-( 1,1-Dimetil-etil )-4-h.idroxi-5-Clí,N-di-n-oktil-amino-me t i 1)-f eni1-2-1 ieni1-keton-hidroklorid
Op·: 90-91 °C Céter/n-hexán)
Elemanalizis a ^32^51^2^ x összegképletre:
számított: C 69,85 % H 9,52 % N 2,55 % talált: C 69,75 %
H 9,39 % H 2,51 %
71« példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-ciklohexil-N-C 2-hidroxi-etil )-amino-meti l/-f enil-2-tienil-ke t on-hidroklorid
Op.: 156-157 °C Cizopropanol)
Elemanalizis a C24H33^°3S x HC1 összegképletre:
számított: C 63,77 % H 7,58 % N 3,10 % talált: C 63,50 % H 7,55 % K 3,03 %
72. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-C 2-hü*oxi-etil )-N-metil-amlno-metil)-2*-fluor-benzofenon
Op.: 87-89 °C (etanol/viz)
Elemanalizis a CgjHggFNO^ összegképletre:
számított: C 70,17 % H 7,29 % H 3,90 % talált: C 69,99 % H 7,27 % N 4,04 %
73· példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/H-( 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-benzofenon
- 39 Op.: 118-119 °C Cetanol/viz)
Elemanalizis a C21H27NO3 összegképletre:
számított: C 73,87 % H 7,97 % N 4,10 % talált: C 73,80 % H 8,06 % N 3,98 %
74. példa
3-C 1-Metil-propil )-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N<
-me t i 1-amino-me t i l/-b en zofenon-hidrok lórid
Op. : .67-70 °C Cetanol/izopropil-éter)
Elemanalizis a C2iH27N03 x HC1 x HgO összegképletre: számított: C 63,71 % H 7,64 % N 3,54 % talált: C 63,31 % H 7,61 % N 3,51 %
75. példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-fősz fát
Op.: 137-140 °C Cetil-acetát)
Elemanalizis a ci9H251IO3S x H^O^P összegképletre: számított: C 51,23 % H 6,34 % N 3,14 % talált: C 51,09 % H 6,44 % H 2,68 %
76. példa
3-Ciklohexil-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-benzofenon
Op·: 92-93 °C Cizopropil-éter/n-hexán)
Elemanalizis a C23H29N03 összeSlc®Ple'tl‘e: számított: C 75,17 % H 7,95 % N 3,81 % talált: C 75,18 % H 8,24 % N 3,67 %.
- 40 77. példa
3-Cl-Metil-etil)-4-hidroxi-5-/N“metil-N-C 2-hidroxi-etil)-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid
Op.: 125-128 °C Cizopropanol/éter)
Elemanalizis a G^gH2^N0^S x HC1 x l/4H20 összegképletre: számított: C 57,74 % H 6,60 N 3,74 % talált: C 57,76 % H 6,71 % N 3,81 %
76. példa
3-Cl-Metil-propil)-4-hidroxi-5-/N-metil-N-C 2-hidroxi-etil)-amino-metil/-fenil-2-tieni1-keton-hidroklorid
Op.: 114-117 °C Cizopropanol/etil-acetát)
Elemanalizis a θΐ9^25^θ3^ x HC1 összegképletre: számított: C 59,44 % H 6,83 % N 3,65 % talált: 0 59,30 % H 7,13 % N 3,73 %
79. Példa
3-C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-CN-n-butil-H-/karbamoil-me ti1/-amino-meti1)-feni1-2-1ieni1-keton
Op.: 146-147 °C Céter)
Elemanalizis a c22^30^2°3S x összeS^®Ple-fc:re« számított: C 64,68 % H 7,68 % N 6,86 % talált: C 64,59 % H 7,52 % N 6,75 %
80. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-2’-trifluor-metil-benzofenon-hidroklórid
Op.: 175-176 °C Cetil-acetát/éter) összegképletre:
•·« ··· • · · · ·· · Λ «
- 41 Elemanalizis
HC1 számított: C 59,26 %
H 6,10 %
H 3,14 % talált: C 59,37 %
H 6,29 %
H 3,13 %
81. példa
3-C1,1-Dimet il-etil )-4-hidroxi-5-/N-( 2-hidroxi-etil )-N·
-metil-amino-metil/-2’,6’-diklór-benzofenon-hidroklorid
Op.: 122-124 °C Cetil-acetát)
Elemanalizis a Cg-^Hg^ClgNO^S x HC1 összegképletre:
számított: C 56,46 %
H 5,87 %
N 3,13 % talált: C 56,16 % H 6,06 % H 3,10 %
82. példa
3-C1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-(2-hidroxi-etil) amino-metil/-fenil-2-tienil-keton
Op.: 145-146 °C (etil-acetát)
Elemanalizis a C^QHg^HO-jS összegképletre:
számított: C 64,84 %
H 6,95 %
N 4,20 % talált: C 64,81 %
H 7,14 %
H 3,81 %
83. példa
5-( N-Karboxi-metil-N-metil-amino-metil )-3-( 1,1-dimetil-etil )-4-hidroxi-fenil-2-tienil-keton °C (etanol/viz)
Op.: 180-182
Elemanalizis számított: C a 0-^23^413 összegképletre:
63,14 % H 6,41 % Η 3,θθ % talált: C
62,86 %
H 6,57 %
N 3,73 % ·· • ·
84. példa
3-C l,l-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-/N-C 3-hidroxi-propil)-N-metil-amino-metil/-fenil-2-tienil-keton-hidroklorid Op.: 146-148 °C Cetanol/izopropil-éter)
Elemanalizis a C2OH2yKO^S x HC1 összegképletre: számított: C 60,36 % H 7,09 % N 3,52 % talált: C 60,19 % H 7,17 % N 3,68 %
85. példa /3—C 1,1-Dimetil-etil )-4-hidroxi-5-/N-C 2-hidroxi-etil )-N-metil-amino-metil/-fenil/-2-tienil-keton
Egyliteres, háromnyaku keverővel és gázbevezető csővel ellátott lombikba 650 ml 3-C1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil-2-tienil-ketont, 650 ml sósavat, 5 ml tömény kénsavat és 76 g metillált helyezünk és a reakcióelegyet 70+2 °C-on 4-5 órán keresztül kevertetjük, miközben hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A reakcióelegyet leszűrjük, a kivált kristályokat vízzel mossuk, majd benzolból átkristályositjuk. 72 g 3-C l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-6-klór-metil-fenil-2-tienil-ketont kapunk, amely fehér kristály.
Az igy kapott vegyületből 30,8 g-ot 200 ml metanolbein oldunk és visszafolyató hűtővel forraljuk 8 órán keresztül 15 g 2-Cmetil-eunino)-etemollal. Ezután az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát/n-
- 43 -hexán 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk· A kapott terméket metanol/viz elegyéből átkristályosítjuk és igy 28 g halvány sárga anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 99-101 °C.
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerint előállított vegyületek hatását vizsgáltuk. A farmakológiai vizsgálatok eredményét az 1. táblázatban foglaljuk össze.
A vizsgálandó anyagot 0,5 tömeg%-os metil-cellulózban CMC) oldjuk, vagy szuszpendáljuk és igy vizsgáljuk.
Cl) Inhibitor hatás a karrageenin ödémára
Egy csoportban hét hím patkányt CSD törzs, 6 hetesek) vizsgálunk. A hatóanyagot szájon át adagoljuk és 1 órával az adagolás után 0,1 ml 0,5 tömeg%-os gamma-karrageenin oldatot injektálunk szubkután az állatok jobb hátsó lábába. Három óra elteltével mérjük a jobb hátsó láb térfogatát egy plethysmométerrel CUGO-BASIEE). A kapott értékből levonjuk a karrageenin injekció előtti értéket és kiszámítjuk a duzzadás fokát. A hatóanyaggal kezelt csoport és az összehasonlító csoport duzzadási fokából meghatározzuk az inhibiciós arányt és kiszámítjuk az ED^g-at.
C2) Az ecetsavas tekeredésre gyakorolt gátló hatás
Csoportonként 6 him egeret használunk CddY törzs, öt hetesek). A hatóanyagot szájon át adagoljuk és 1 óra múlva 0,6 %-os ecetsavat injektálunk intraperitoneálisan 0,1 ml/10 g dózisban, és megszámoljuk 20 perc elteltével * * » ♦· * ·- * ···· Μ
- 44 az összes tekeredések számát. A hatóanyaggal kezelt csoport és a kontroll csoport tekeredéseinek számából meghatározzuk az inhibiciós arányt és kiszámítjuk az ED^Q-et·
C3) Fő stimulációra kiváltott fájdalomra gyakorolt hatás
Csoportonként 10 hím egeret vizsgálunk (ddY törzs, öt hetesek). Sugárzó hőt alkalmazunk (250 W, 4 cm távolság a hőforrástól) az egerek farka végénél és azokat az állatokat választjuk ki a vizsgálathoz, amelyek 4-7 másodpercen belül farokcsapással reagálnak. A hatóanyagot szájon át alkalmazzuk és mérjük a farokcsapás megjelenési idejét 5, 15, 30, 45 és 60 perc után. Azokat az egereket, amelyeknek hosszbb időre volt szükségük, mint a 3Q7 és az átlagos idő (az az idő, amely a hatóanyag adagolás előtt a farokcsapáshoz szükséges) összege, fájdalomcsillapítás szempontjából pozitívnak Ítéltük. Meghatározzuk a maximális pozitív arányt az analgetikus szempontjból pozitív arányok között minden egyes mérési időnél és ezt analgetikus pozitív aránynak nevezzük az adott dózisnál és ebből számítjuk az ED^Q-et.
(4) Gyomorpanaszok hím patkányt vizsgálunk egy csoportban (SD törzs, öt hetesek)# A hatóanyagot fiziológiai sőoldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk és az állatoknak szájon át adagoljuk. Az állatokat 17 órára rögzítjük, majd 0,5 ml 5 törneg%-os pontamin égkék oldatot injektálunk intravénásán. 10 perccel
- 45 ezután az állatokat éterrel elöljük· Az állatokból a gomrot kivesszük,mintegy 8 ml 5 tömeg%-os formaiin oldatot injektálunk a gyomorba, igy azt félig fixáljuk és ödéma jelenlétét vizsgáljuk sztereoszkópikus mikroszkóppal· Mindazokat a patkányokat, amelyekben akár egy fekély is megfigyelhető, pozitívnak Ítéljük fekély kialakulás szempontból és meghatározzuk az UD^Q-et.
C 5) Akut toxicitás
Egy csoportban négy hím patkányt vizsgálunk CSD törzs, hat hetesek). A hatóanyagot szájon át adagoljuk és 7 nap elteltével megvizsgáljuk az életbenmaradottakat· Protiv módszerrel számítjuk az LD^-et.
1.táblázat
4· példa R-83O Indome- Tiarvegyülete tacin amid
Vizsgálatok:
| Cl) | ED30 | Cmg/kg) | 9,8 | 5,6 | 0,8 | 112,2 |
| C2) | ED50 | Cmg/kg) | 16,4 | 22,4 | 2,1 | 27,3 |
| C3) | ED50 | Cmg/kg) | 47,0 | Cl)8 | C2)* | 108,5 |
| C4) | OT5O | C mg/kg) | 146,4 | 11,8 | 2,4 | 277,6 |
| C5) | m50 | Cmg/kg) | 1000 | 1625 | 29« | 47008 |
Biztonságos tartomány Cto5O/ED5O)
2,1 3,0
14,9
2,5 η = irodalmi adatok
Cl)36 = 500 mg/kg-nál nincs hatás C 2)K = 20 mg/kg-nál nincs hatás • ·»· • » · · · « · ·· ··· ··· · · • · · · « · · ·♦ ·· *· »·
- 46 A táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállitott vegyületek bázikus és savas gyulladásgátló hatásúak és erős fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásuk is van.
Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító hatásukat, amely olyan erős, mint kodeiné, nemcsak gyulladásos fájdalommal szemben (például az ecetsavas tekeredés), de nem gyulladásos hővel stimulált fájdalommal szemben is kifejtik és ugyanakkor a karrageenin ödémával szemben is inhibiciós hatásuk van,
A találmány szerint előállított vegyületeknek kiváló analgetikus és gyulladásgátló hatásuk van,amely hagyományos hatóanyagokkal nem érhető el, ezenkívül igen alacsony a fekélykiváltó hatásuk és a toxicitásuk. Ennek megfelelően biztonságos tartományuk széles és ezért biztonságos gyógyszerként lehet alkalmazni ezeket a vegyületeket különféle fájdalmak, arthritisz, reuma és felső légúti gyulladások gyógyítására emlősöknél, beleértve az embert.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás /1/ általános képletű szubsztituált acil-fenolok előállítására, aholR1 jelentése cikloalkilcsoport, szubsztituált vagy azubsztituálatlan arilcsoport vagy egy (1) általános képletü csoport, aholA jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR általános képletű csoport, ahol r5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom,R jelentése alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport és3 4R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy cikloalkilcsoport, vagyR^ és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képez, azzal jellemezve , hogyCa) egy /111/ általános képletű vegyületet, aholR és R jelentése a /1/ általános képletnél megadott, egy /IV/ általános képletű aminnal, aholR^ és R* jelentése a /1/ általános képletnél megadott, aldehid és adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagyCb) egy /VII/ általános képletű vegyületet, ahol ·· ·· • · · · · • ·· • · · ···* ·* ·· ·· • · ··· ··· • · ·· ·♦- 48 1 2R és R jelentése a /1/ általános képletnél megadott ésX jelentése halogénatom egy /IV/ általános képletű aminnal, aholΈτ és R4 jelentése a fenti, inért oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállitására, azzal jellemezve , hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, r\ r\ r^ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy addiciós sóját egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5197788 | 1988-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54617A true HUT54617A (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=12901926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891035A HUT54617A (en) | 1988-03-04 | 1989-03-03 | Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927835A (hu) |
| EP (1) | EP0331195A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03215456A (hu) |
| KR (1) | KR890014448A (hu) |
| CN (1) | CN1044651A (hu) |
| BE (1) | BE1002868A4 (hu) |
| ES (1) | ES2013035A6 (hu) |
| FR (1) | FR2628105A1 (hu) |
| GB (1) | GB2216515A (hu) |
| HU (1) | HUT54617A (hu) |
| IL (1) | IL89230A0 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5030647A (en) * | 1990-02-09 | 1991-07-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory thienylbenzylamine compounds |
| JP4070955B2 (ja) * | 1997-11-21 | 2008-04-02 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 置換２−アミノアセトアミドおよびその使用 |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP1423168B1 (en) | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| ME01801B (me) * | 2004-09-10 | 2011-02-28 | Newron Pharm Spa | UPOTREBA (R)-(HALOBENZILOKSI) BENZILAMINO-PROPANAMIDA KAO SELEKTIVNIH MODULATORA NATRIJUMOVIH l/ILI KALCIJUMOVIH KANALA |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| CN102448920B (zh) * | 2009-03-25 | 2016-04-06 | Abbvie公司 | 抗病毒化合物和其用途 |
| MY163048A (en) | 2009-05-06 | 2017-08-15 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1149803A (en) * | 1979-10-09 | 1983-07-12 | Carroll W. Ours | HYDROXYAMINOMETHYL DERIVATIVES OF BENZOYL DI-SUBSTITUTED .alpha.-PHENOXY ALKANOYL ESTERS |
| US4562201A (en) * | 1982-07-26 | 1985-12-31 | American Hospital Supply Corporation | Aminomethyl benzanilides |
| US4644009A (en) * | 1984-10-29 | 1987-02-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl-alkyl heterocyclic compounds |
-
1989
- 1989-01-27 GB GB8901863A patent/GB2216515A/en not_active Withdrawn
- 1989-01-31 CN CN89100665A patent/CN1044651A/zh active Pending
- 1989-02-09 IL IL8989230A patent/IL89230A0/xx unknown
- 1989-02-21 ES ES8900623A patent/ES2013035A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-01 US US07/317,601 patent/US4927835A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-02 JP JP1050297A patent/JPH03215456A/ja active Pending
- 1989-03-02 BE BE8900215A patent/BE1002868A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 FR FR8902697A patent/FR2628105A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-03-03 EP EP19890103780 patent/EP0331195A3/en not_active Withdrawn
- 1989-03-03 HU HU891035A patent/HUT54617A/hu unknown
- 1989-03-04 KR KR1019890002692A patent/KR890014448A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8901863D0 (en) | 1989-03-15 |
| ES2013035A6 (es) | 1990-04-16 |
| EP0331195A3 (en) | 1990-11-28 |
| US4927835A (en) | 1990-05-22 |
| IL89230A0 (en) | 1989-09-10 |
| FR2628105A1 (fr) | 1989-09-08 |
| EP0331195A2 (en) | 1989-09-06 |
| BE1002868A4 (fr) | 1991-07-09 |
| KR890014448A (ko) | 1989-10-23 |
| CN1044651A (zh) | 1990-08-15 |
| GB2216515A (en) | 1989-10-11 |
| JPH03215456A (ja) | 1991-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sharma et al. | Newer N-substituted anthranilic acid derivatives as potent anti-inflammatory agents | |
| Tozkoparan et al. | 6-benzylidenethiazolo [3, 2-b]-1, 2, 4-triazole-5 (6h)-onessubstituted with ibuprofen: Synthesis, characterizationand evaluation of anti-inflammatory activity | |
| FI64154C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt verkande 5-etyl-isoxazol-4-karboxylsyra-(4-trifluormetyl)-anilid | |
| Bhati et al. | Synthesis of new substituted azetidinoyl and thiazolidinoyl-1, 3, 4-thiadiazino (6, 5-b) indoles as promising anti-inflammatory agents | |
| Hannah et al. | Novel analgesic-antiinflammatory salicylates | |
| HUT54617A (en) | Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| SK284943B6 (sk) | Nesteroidné (hetero)cyklicky substituované acylanilidy so zmesovým gestagénnym a androgénnym účinkom a spôsob ich výroby | |
| Hassan et al. | Synthesis, characterization and preliminary anti-inflammatory evaluation of new etodolac derivatives | |
| EP2291352B1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| EP1317411A1 (en) | Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity | |
| Kumar et al. | Synthesis of some newer derivatives of 2-amino benzoic acid as potent anti-inflammatory and analgesic agents | |
| Sharma et al. | Synthesis of some newer indolyl-thiadiazolyl-pyrazolines and indolyl-oxadiazolyl-pyrazolines as potential anti-inflammatory agents | |
| El‐Sabbagh et al. | Synthesis of New 2, 3‐Dihydroquinazolin‐4 (1H)‐one Derivatives for Analgesic and Anti‐inflammatory Evaluation | |
| US5449783A (en) | Diphenylthiazole derivative | |
| Venkataraman et al. | Synthesis and biological activity of some novel pyrazolines | |
| US4347251A (en) | Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines | |
| Sharma et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of some heterocyclic derivatives of phenothiazine | |
| US4293713A (en) | Novel 1,1,3,5-substituted biuret compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
| CN110156704B (zh) | 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用 | |
| US3676463A (en) | Oxobenzofuran carboxamides | |
| Rani et al. | Isoxazolinyl derivatives of anthranilic acid as antiinflammatory agents | |
| Durant et al. | Biologically Active Guanidines and Related Compounds. II. Some Antiinflammatory Aminoguanidines1 | |
| More et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of fluorinated propanedione derivatives | |
| Yeşilada et al. | Synthesis, Anti‐inflammatory and Analgesic Synthesis, Anti‐inflammatory and Analgesic New 4 (3H)‐Quinazolinone Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |