HUT53097A - Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A kalálsány tárgya eljárás 2-4aidroxi*5-(kÍenil-oxi)•propil-eaino-vegyülotak (elsősorban fenoxi*aekil*esoporkot tarkolaesé ssáraasétook) és as sáskák terkelnsaé gyégyáosebi ksaxikaények előállitásáre. A telálnány éterink! eljártakéi

-2előállítható vegyületek nelegvértetaMk beadva temogén hatást fejtettek ki» ősei rakassák a koséit aorvosét hőternelését· e írnak aegfelelóen például a táras e Ibi sás ás hasonló rendel* leneseégsk (igy a cukorbetegség táv®tkokéban kialakult káros elhisás) késelésért hasxnálhetók· á ISO 245 «»· kőssétott európai sashadalai bejelentés aa elhisás keselésére alkalnss fene*i««seteav-esárossékokot ieaertet· Ast tapssétáltuk· hegy a találnány sserint előállít* ható vegyületek jelentősen fhossák e eserveset hőtérnélését· és e temogén hatás olőldéséséhes szükséges dósisban csak viszonylag csekély Mértékű saiveüködést serkentő hatást és/vagy egyéb ®e1lékbetást váltanak k*| igy például esek a vegyületek as érrendsserre non fejtenek ki mellékhatásokat· A kóros el* hlsás és hasonló rendellenességek késelésére elkaInas vegyülatokkel esőmben táasestott igen fontos követelnésy s*_t hogy sselektiv térségén hatásáéi rendelhessenek· abból a ase«pontból e találmány sserint előállítható vegyületek hatásprafilja rendkívül kedveső·

A találmány sserint es (I) általánsa képletű vegyül·* leket éo esek gyógyássatileg alkalaesbaté sóit állítjuk elő • a képletben λ oxigéntlomot vegy vegyértékkötést jelent· Η® hidrogéné tonot vegy as •aino-propoxi-oldallánchos vlsso* nyitva orto*belysotben kapcsolódó klóra lomot vagy fluoratomot jelent· és

R* jelentése ksrboxilcsoport· (1*6 ssénatonoa alkaxi)-karbonil* -csoport· 1-6 snénaIonos ©Ikenoilcsoport vegy vagy *(cH₂)_fi0K^ általános képletű csoport, és as utóbbi képletekben

R² hidrogénétanot· adott esetben hicroxil-· 1*4 esése Ionos ♦ · « • 5 .

alkoxi·» fenoxi·» karbonéi!*» (1-6 esésetoaos alkil)* •karba sóil·, dl·(1*6 esénstonos a Lkil)*karbaaoil·, piridil·» fsnil-» klór-fanil- v«gy klór-piridil-csoporttel ssubestitűéit 1-6 ssénetonos alkil- vagy 3-6 osénetoaos alkenilcooportot» 3-6 ssénatonos alkiniloaopartot» 3-6 esésetosos cikloölkll-csö^ortot vagy adott esetben haló* gén·» 1-4 sxénetoaoe elkil·» 1-4 ssónatonoa alkoxi*· triflaor-mtil-» ciano* vagy nitro-esubestltuenst horda* ó tenilcsoportat jelent* és ügyletkor hidrogéné tosot» 1-6 esénatonos alkilcsoportot vagy -OS⁴ éltalénoa képletű csoportot jelent» és as utóbbi képlet* bon l⁴ jelentése hidrogénétoa» adott esetben hidroxi!* vagy 1*4 ssénetoaoe alkoxicsoporttal oaubsstitűéit 1-6 ssénatonoa elklleeopcrt» adott esetben hldroxil- vagy 1*4 csénstoaos alkoxicsoporttal asubostituált >6 ssénatoaos alkonileaoport» 3-6 sxénetonos alkinilesöpört· fsnilcseport· naftilcaoport» foail-(l*4 ssénetonna alkil)•csoport vagy ne£til*(l-* ssénetoaos alkil)* •csoport» vagy

R² és 2? együtt 4*7 tagú poliaatilés-lánGot alkot* ahol as egyik aetiléncsöpört helyén adott esetben as -KR²»⁵ csoport nitrogénétokjától legalább két ásónstoanal alválaastva oxigén* vagy kénato· lehat» ée e poliaatilén-láno két ssoaasédoo ssénstonja adott esetben a 4-7 tagú poliOBtilén-lénacs! kon· donsált bensolgyürü réssé lőhet» és as utóbbi boi>solgyürühös adott esetben halogén·» 1*4 ssénstonos alkil*» 1-4 ssénstonos alkoxi*» trinuor-oatil·» ciano* vagy nitro-asubastitusna kapcsolódhat» vagy • ♦ Κ² és i⁴ együtt 3·* tegn poliaet&éo-láncot alkothat,

S? hidrogén®toaot, 1-4 ménstoaos sík 1 le söpör tót vagy 1-4 asénetomoo alkanollceopcrtot jelent, és n érték· 1, 5 vagy 5· as (X) áltelános képletű vegyülő tökbe· os -OCHgR¹ ssubeatitueas rendes ®r int a tienll-oxl-propil-anino-etil- vegy tienll-oxi-propll-anino-etosi-csábost itnane képcsőiódáéi helyéhez vlssonyitva nóta- vagy pere-helysetbcn (célsserüen pere* -helyzetbe·) kapcsolódik · XeBÍlcsoporthos.

As (X) általános képletei vagyületskban as rsino-propoxi-oldollám a 2-ea vegy a $*ss helysekben ^pcsolódhet s tioféo-gyürühös. A 2-t leni l·-vegyületek a jMs helyse tbc· adott esetbon klóratonnái vagy fluorotoknál lehatnak ss^sstitnálv·· aig a 3-tienil-vegyülebekhos adott eaetbon a 2-oa vagy 4-ee helyzetben egy klór- vagy fluor-szubsstituens kapcsolódhat· alónyösok ások az (X) általános képletű vegyületek· melyekben a tiofén-gvürihös non kapcsolódik további ssubastitaono, asas esélyekben H° hidrogénétoaot jelent·

As (1) áltelános képletű vegyületek ·< jelentésétől függően enino-atoxi-Xanil^isámasékok (X ozigénetonot jelent) vagy anino-etil-fenil-esáraesékok (X vegyértékkötést jelent) lehatnak·

As (X) általános képletű vegyületek egyik csoportját esők a ssámesékok alkotják· esélyekben h¹ -co®²í^ csoportot jelent· sekben a vegyül·tökben S² például hidrogénatomot» 1-6 szénatonos alkilcseportot (igy metil-· «611-, isopropil-· a-propil-· buti!-· pentil- vagy hesileaoportot) vagy 3-6 esénetoaos alkenilesöpörtot (igy allilcsöpörtöt) jelenthet. As R² helyón álló 1-6 ssénatonoa alkil- vagy >6 osénotonoe elkenll-csoporthos edett esetben Mubsstituenaként példán! bidroxllceoport· • · · k

- 5 1-4 szénatoaoa slkoxiaaopert (igy metoxi- vagy etoxicscport)₉ fonllG»oport₉ karbaaoilesőport₉ (1-6 szénatoaos slklD-ksrb»noil-ceoport (igy »til-karbaaoil^csoport)₉ di-(l-6 osénabemos alkil)-korbsaoil-esoport (igy dimtll-ksrbanoll-csopart) vagy piridiIssöpört kapcsolódhet·

R² 5-6 saénstosos slkini 1c söpört ként például propinilcsoportot jelenthet·

K² 5-6 esénatoeos eikloalkil-ceoportt Így oiklopropil-, ciklabutil-, clklopentil- vagy ciklobexil-csöpört la lehat·

Aa R² helyén álló renilcsoporthon adott eeetbon halógén-szubsztituensként példától bróa-₉ klór* vagy fluerato·» 1*4 esénatonoa slkll-szubestituensként példáéi aat 11* vagy etilcsoport» 1*4 asónetoaoe elkoxi-esuboatitatásként példától seb* oxl- vagy otoxioooport₉ továbbá trif luor-oe tll*₉ óla no* vagy nltro-szubeztitnens kapcsolódhat·

R^ 1*6 eeénatoaee tiki1csöpörtként például ©etil- vagy etilcaoportet jelenthet· «or* ditaUtóos képlete csoportot le jelenthet· ebben az testben aa (1) általános képletű vegyületek hldroxáneav-SBár* aaékoknak tekinthetek· R^ előnyösen hidrogénétoaot₉ adott esetben hidroxil- vagy 1-4 szénstoaoa a lkoxic söpört tol szabsz ti tuált 1*6 esénatoaos alkilcsoportot (igy aetil*₉ etil*» propil-₉ butil-₉ 2*hidroxi-etll-₉ 3-hldroxl-propil*₉ 2-eebazi-etil- vagy 2*et. xi*otil-csoportot) ₉ adott esetben hidrái11vagy 1*4 ezénstoaos alkoxicsoporttal szubsztituált 3-6 eaénstoos alkenilcaoportot (Így ®llilcsoportot) vagy 3-6 saénetoaos siklói leső portot (igy proplnllcsoportot) jelenthet· R* jelentése különösen előnyösen hidrogéné tea vagy 1-6 esésetaaoo alkil* csoport lehet·

R² és $ együtt 4-7 tegn polimtilén-láiwot le síkot- 6 hot* assz R² és R³ a kösbosárt nitrogén» tente 1 együtt >8 tegu heterociklusos csoportot képesbet· A poliaetilén-lánc egyik otilénceoportje helyén adott esetben oxigénatom vegy kénatom állhat· As csoport például pirrolidiuo-» piporidino-, hexahidro-esopino-* norfolino-· vagy tia-morfolino-eaoport lehet. A polieekilén-lánc bármely két «soeesédos asésatoaje adott esetben e polisstilén-lánccal kondensált bensolgyürü része lehet· uhhes a bonsolgyürühös adott esetben osebestiteensként példáéi halogén»tóm (igy kiér»* fluor- vagy bróteton)*

1-4 ssénstoeoe alkálcaoport (igy metil-* etil- vagy propilcsoport)* 1-4 ssénetonoa siket le eoport (Így ne kosi-vagy etexiosopork)* trifluor-metil-eeoport* cisnocsöpört vagy nitrocsoport kapcsolódhat·

As (I) általános képletű vegyületek e csoportjáhos tartósnak esők a asáraasékok la* esélyekben H² és R* együtt 5-h tagú polimetilén-láncot alkot* esős R² ée R* a kösbesárt nitrogén- és oxigén®kosáéi együtt iso-oxasolldlno- vagy tetrehidro-iso-oxazlno-csoportot képe*· és (I) általános képletű vegyületek további csoportját alkotják ások a asársasékok* esélyekben R^l karboxilcsoportot vagy (1-6 síén®tosos alkoxi)-karbont 1-ceoportot jelent· R¹ előnyösen karboxil-* metoxi-terbonil-, etoxi-karbonil-* n-propoxi-terbonll- vagy tors-bekoxi-terbonil-csoport lobok·

As (1) általános képletű vegyülő tek egy ejobb ooopartját alkotják esők a ssársssékok* esélyekben R¹ 1-6 aiénstosoa elkanoilceoportot* igy formil-* acetil- vagy propionl 1csöpörtök jelent.

As (X) általános képletű vegyületek további csoportjába sorolhatók ások a ssáruesékok* esélyekben R* -(cBg)gO^ általános képletű csoportot jelent - a képletben n értéke 1* 5 vagy 5» Big hidrogénétorot* 1-4 eiéne toros sltoaoilcsoportot (Így oootil» vagy propionilesöpörtót) vagy 1*4 szénékoros slkilesoportot (Így rotil»* stíl·* propil- vagy butile«©portot) jel· ok· As ilyen (X) általános képletű rogy öle tokben R^l például etoxi-oetil-csöpört lehet·

As (I) általános képletű vegyülő tok olőayűo ssoportját alkotják β (Π) általános képletű száxnosékok - a képletben a oxigéntkosok vegy vegyértékkötést jelent, ás R⁶ jelentés· ksrboxil-* (1-6 szénatoros elkoxi)-karbonil-* fcerbaeoll-» (1-6 eaén®toros alkil)-karberoll-* hidroxi-(l*6 szénatoros alklD-korbSBoil^* (1-4 ssénatoaos slkoxi)*(l«6 ssénetoaoa alkil) -ksrbsnoil-* di-(l-6 sséns toros alkil)-karbenoll*, piperldlnovagy Borfolinoasopart·

A (II) általános képista vegyületek kösűl különösen előnyösek a (HA) általános képletű szárnazékok* assz ások a vegyületek, seelyekben X oxigénetOBot jelent* és as enino-propoxi-oldallánc a tiafén-gyűrű 5-as helyzetéhes kapcsolódik.

A (Π) és (HA) általános képletű vegyöletekben R⁶ különösen előnyösen jelenthet kerboxil-, Eetoxi-kerbonil-* kar* baaoil-* rotil-ksrbsBoil- és (2-aetaxi-etil)-karbenoil-caoportot.

Ai (X) általános képletű vegyületek básiknrok* *naak Begfelelűen gyógyászé tilsg eltolnazható savakkal ssvsddioiós sókat képezhetnek· Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői (például az R^l helyén karboxilesöpörtök tortalnssó ssármzékok) asfoterek* igy itorlonos fmáben képződhetnek* és gyógyászatilag altolneshstó savakkal és gyógyászatilag *· tolás shs tó kationt szolgál te tó bázisokká 1 egyaránt képezhetnek sókat· as (X) általános képletű vegyületek gyógyászatilag sltolseshstó «avaddiaióa sói péládnl sservetlen savakkal képe* • 8 · sett Bók* i^y hilrogén-helogenidek (elsősorban hldrokloridok is hidrobronidok)* asnlfátok és foasfátok* eservoe sorokkal képosett sók, igy nakcinátok* citrátok* laktátok* tartsrátok éa oxolátok* továbbá vlsben oldható soros pollaarekkol képesett sók lehetnek. A gyógyéssetileg alkaInasbató kationt asolgáltató bázisokkal képtMtt sók kösül púidéként es alkálit*·* és elrAllfőldfén-aókat, igy a káliua-, nátrinsH·, kelő isa* és nagnéslunsóket* as aasóniossófcat és a sserroe báli «okkal, igy trletenol-anlnasl képesett sókat oalltjűk neg· as (1) általános képletű vegyületek egy rogy több asxinnetrikuean ssobastltoált ssénatonot tart®lrosaak* ennek megfelelően optikailag aktív onantloaezok éa optikailag inaktív reeenátok tornájában léteshetnek· Oltelni igényünk es (I) ál· taláros képletű vegyületek Ösaaea olyan enantlonerjónak, vasa· nátjárok éo/rogy (két rogy több aaslasotrlosontrarot tartalaesó vegyületek esetén) dUsstoteoizoner járok előállítására kiterjed* esélyek nelégvérűnknek beadva tersogén hátáét váltanak ki* As egyedi isosereket ionért sódon · például a reconátok resolvá* láaárol vagy sstex-eospeclfikna asintésiasol - állíthatják elő* éa a vegyületek teraogén hatását példáéi a későbbiekben ianer· telendő «édesetekkel hetárosbatjük neg. ás (X) általános képle* tű vegyületek előnyös képviselői a belreforgaté optikailag aktív isowrek (asss a /·/ asárrosékok* aai a cahn*Ingold*Prelog rendaser eserlnt as AZ-koní igarác iónok felel Mg)· feltevéseink sserint as R¹ bolyén karboxllcsoporttól eltérő esnbostituenat* elsősorban (1«6 ssénatoeos elkoxO-karbonil-csoportot rogy -COISI²^ általános képletű csoportot tar* tslrosó (I) általános képletű vegyületek a késéit nelegvérüek eserrosetében legalább réasben átalakulnék a segfelalő* R^l bolyén karboxilcsoportot tartalrosó (1) általános képlett ssár» *-· · * 5 * sasékokká. d«ek a vegyületek igen jelentős éa nagymértékben sselektiv temogén hatást fejtenek ki· axeket a vegyül·^*·* kősvttlanül as élő merve setbo jut telhet jak a későbbiekben la* csörtetendő gyógyássa ti késs!leányok tornájában, vagy * előnyösen - a* élő morvarntben közvetlenül alakítjuk ki sás (I) ál· talánoa képlett! vegyülő lekből.

Az (I) általános képlett! vegyületek kősül példaként o következőket soroljak tolt

4-£7»(2«hidxoxi-^-/>»tieiiil-oxÍ/-propll-eaino)»etij7*ü?<no*i· •oce tsa vm» til-észter, áo^JT· (2-hidrox i-J·/ 5-t lenil-oxi/«propil-enino)-etoxX7-fenoxi•ecotsaw*m til-éester· (3) ·*»^Γ·(2·1ι1 droxi*5-/>»tienil-öxi/-propil-a»ix») -e t ΐχ7·Γen· oxi-eee tssfHMtil~ésster₉ (3) ·4-/)?-(2·ϊιί0Γοχ1·3-/0·Ι ienll-oxi/-pw> pil-anino) *e toxj^fenoxi~eco tm>*ne tH-észto?·

4«^*(2~bidroM~>^>-Meni]^xÍ/*prQpil~OBlno)*otaxA7Ufenoxi* •ecetsav,

4-£5»{2»hidroxi->-/5*tien il-oxl/-propi 1-esino )«e ty/«*fonexi· •oeotmvt (ő)-4«^»(2»hiaroxi*>V5*tienil^9xi/«^ropil^BÍiw)-otoj^7*ton· oxi«oeotsav₉ ((2-hi droxi-J-/>-t le ni 1-οχ1/·ρτορ!1-«Β1ηο) -o tl^7~foi>» oxíoocetsav, lw(2-aefcoxi-ctil)-4-^?-(2-hi droxl-5-/>tienil-oxi/-propil-e minő) -e toxl7-^f enoxi-oeeto mid,

B-«e til*4w^M2~hidroxi->-/3-t lentiem i/-propll-aBino)-e tox|7~ -fenoxi-eeote nid, 4«^·(2·1ύ.ύΓθχ1·>*/3·Ι1οη11·οχ1/·ρ£^>ορί1«βΒ1ηο)·βΙοχΧΓ'>£βηοχ1· -ecetanid₉ • lu (o)-4-£?-(2-hÍdlOXÍ->»/5-tÍenÍl-OXM-pXÍOpil-8«Íno)-et0347-fenoxl-eco te add· S-etiU4-£7- (2-hidroxl-5-/>«tiení l-oxi/*propil-enino )-et©kl7-fenoxi-aoe teáid · de ( ü)«Kmm ί11-4-/^-(2-ηΐ0Γοχ1-5-/>·Ι ienil-oxi/-propil-8oino)-etasiZ-íenoxi-acetenid· & találmány tárgyi továbbá eljárás aa (1) általános képletű vegyüli tekét vagy ások gyógyássatilag alkalasstetó sóit tartelnasó gyógyásseti késsiteények előállttására. niek a kéexitsébyek e tetóanyeg aellett ssokásos gyógysseráeseti hói» dosó·» hígító* és/vagy egyéb segédanyagot tar témáinak·

A gyógyászati késsitnényok például orálisan vagy parenterálisan adagolható konpoaiciók, igy tabletták· tepaaslák₉ pilulák· porok_t visea vagy olajos oldatok vsgy ssusspensiók_t eaulsiók és steril injektálható visea vagy olajét oldatok vagy siusspensiók lehetnek·

A gyógyássati kéasitnényak kőiül elónyósok as orálisan adagolható gyógyaserfomák·

A gyógyássa ti kásáitnényeket szokásos gyégycserésieti segédanyagok lelteBanálisával· isaert gyógyssertechnológiai »üveletekkel állíthatjuk eló. agy dósisogység· például egy tabletta rogy kepasule rendaserint például 0,1-250 ng hatóanyagot tertelasshet· & gyógyássstl kóssitsények adott esetben as (X> általános képletű vegyülő teken vagy ások gyógyássa tileg alteInestetó sóin kívül a kóros olhisáe ás hasonló rendellenességek keselésében általánosan felhasznált egyéb hatóanyagukat, például étvágyosókkentóket· viteninokat és hlpoglükéniáa hatású anyagokat is tartalmaetetnek.

ás orálisan adagolható gyógyássati késs!tsényok eló • ·

- 11 nyös képviselői 6 nyújtott vagy késleltetett hetóenyog-felessbadulásu konposiciók* például a* oldhatetlan vagy dussadóképes poliner töltőanyagét tartelnaeó tabletták vagy a bevont láb* doosok· Ilye* konposloiók beadagolásakor a* (I) általános képié tű hatóanyagok váltósatlan állapotban jntnak a bélbe* okol felsssbadulnak a késeiteÍnyből* tas jd a véráramba kerülnek· Térségén hatás kiváltása céljából as (I) általános képletű vegyületeket vagy esők gyógyássatilag slkelMshstó sóit rendsserint napi O_t002-20 sg/kg dósisben* előnyösen napi 0*02*10 mg/kg dós ieban adjuk be no lég vérünknek* köstűk enberaknék· «st s hetóanyegnennyiséget napi egy dósisben vegy több részletre elosetva juttathatjuk a sserveeetbe· oeakonbor számáré azonban nyilvánvaló* hogy s kezeléebee ssükséges dósis nemylségo a taseleodo rendellenesség súlyosságától és o beteg nemétől és korától függően váltosik* és e fent közölt értékektől el is térhet·

As (I) általános képletű vegyületek továbbá csökkentik a vér triglicerid- és kolossterin-ee intjét és növelik a vér négy sűrűségű lipoprotein-asintjét* ennek negfolelően előnyösen alkolMshatók nindon olyan betegség vagy rendellenesség késelésére* ahol as adott anyagok koncentráelójának csökkentésére (vagy növelésére) ven ssűkség· így as (I) általános képletű vegyületek például a hipertrlgliceridénie* e hiperkolessterolénia» a csekély négy sűrűségű lipoprotoin-konoenbr Adóval összefüggő kóros állapotok* velanint as érelnesseaedés (Így koseomér-* «gyér- és perifériás érelmeszesedés)_t sslv- és áxrondsserl rendellenességek és hasonló rendellenes állapotok késelésére alkelnsssk·

A felsorolt gyógyászati célokra as (I) általános képle tű vegyületeket vagy ások gyógyászat llag olfcaianshetó sóit * · ·

- 12 ® korábbiakban lenen teteit gyógyászati késsitaényék formájában bassnálhetjak fel· a gyógyászéti késsitnények as éneÍmeesésedén és bsaonló rendellenességek késelésért alkuláss igáért kiegészítő hatóanyagokat, például fikrátokat (igy klof ikrát ot, besaflbrétot és ge®f ibrosilt), e kötess torta kiesslátásimét ;játló hatóanyagokat, például H^G-CoA reduktás inhibitorokat (igy lowsststint» asiaveestetint és prevesztetint)» » köles»* terlixbszorpciót gátló hatóanyagokat, például B-ssitoszterint és kolcsxterln-ecil-transsférés inhibitorokat» Így a^linsMdót» snioncsorélő gyantákat» Így kölesétíréaint, koleeztipolt és térhálósított dextrán dialkil-s&irw-^lkil-szárwezékelt» ni* kotinil-alkoholt, alkotinsavet, nikotinnáv-sókat, IMtitemint és tiroaiuetikus hatóanyagokat is tortaInashsfenek.

As (2) általános képlstű vegyül®tokát és ások gyó* gyászatileg elkelmasható sóit ® találmány szerint a tövetke«6 módssorekkel állíthatjuk élőt

a) a (III) általános képletű vegyül®tekét · a képlet* ben x és R° jelentése a fenti * (I¥) általános képletű vegyü* letekkel reagálhatjuk - a képletben R* jelentése e fenti és

L kilépő csoportot jelente *| vagy

b) as (V) általános képletű vegyűletokete * a képlet* ben R® jelentése · fenti · (VI) áltolánoe képletű vegyületekkel reegáltotjuk · e képlotbea X éa H* jelentése a fenti *| vagy

c) a (VII) általános képletű vegyület·két * » képletben X» S® és fi* jelentése a fenti - redukáljuk| vagy

d) R* helyén kerbsmollc söpör tót tartalmazó (I) ált a* lánoe képletű vegyületek előállítására & (VIII) általános kép* le tű vogyületeke t - s képletben & és M° jelentése s fenti · hidrolisáljuki ··♦ ·· ··♦· • · · ·· ··· * ♦ · · · ·· ··· ·· · — 15 · majd kívánt esetben (I) e kapott (I) általános képletű vegyületeket cás (I) általános képlett vegyület ékké alakítjuk* és/vagy (II) ss (I) általános képletű vegyületeket gyégyássatilag alkalseibetó sóikká alakítják*

A (IV) általános képlett vagyületekben L kilépő esspartként például netán-oulf onil-oxi- wg p-toluol-ssulfonil-oxi-csoportot vagy klór-, Jód- vagy brósatomot Jelenthet· A (Hí) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját rendszerint básia» például szervetlen bálié* igy alkálitén-karbonát vagy -ecetét (például kálium-karbonát vagy nátrium-ecetét) vegy flkálifís-hidrid (például nátriua-hidrid) Jelenlétében* 1O»12O°C hőmérsékleten, rendszerint ssoba hőmérsékleten végestűk* A reakcióé légyben megfelelő oldószert vagy hígításért* így ecet ont* natll-etíl-ketont* prcpao-2-olt* l»2-disetoxi-etánt vagy tere* -butíl-metil-étert adhatunk· A neUékreskciók nininu^ra szorításé céljából eljárhatunk úgy in* hogy* előssör a (III) általános képletű fenolokat megfelelő bésiasal* igy kálium-terc-butoxíddal reagálhatjuk, majd as Így képződött sókat reagáltafejük es UCHg-R¹ általános képletű alkilosősserokksl.

A (III) általános képletű vegyületeket ionért sserves kéníai aóósserekkel állíthatjuk elő· Eljárhatunk például úgy* hogy a (IX) általános képletű fenolokat - a képletben X jelentése a fenti - megfelelő oldószer* például alkohol (így etanol vagy propen-2-ol) jelenlétében (V) általános képletű epősidőkkel reagáltafejük· A reakciót például 1O4LO°C hőmérsékleten* rendszerint a reakciótlégy forráspontján vagy ehhős közel eső hőmérsékleteken végessük* As (V) általános képletű epexidek tanért vegyületek Guropean üsd· Chem· ]£_v 151 /1985/)* vagy as idésett kösleményben megadott módsserekkel álltthetét • · · • · • 14 •lő· As (V) általános kópletü epoxidókét például ügy álItttétjük elü, hogy tiofén-holpgeaidet (igy tiofén-bromidot) rés-oxid jelenlétében egy védett glicerín-esáraasók (például glicerin-sceton-ketál) nátriumsójável reagált®tjük* a kapott ragyáié tat p-toluol-ssulfonátt®! reagáltatjük* majd a képsődött >-(tozil-oxi)-2-hidroxl-propoxÍ-tÍGfént básiaeel késeijük* A fenti reakcióban a glicerin-eceton-kstált optikailag aktív vegyüld vegy raoamát formájában egyaránt felbe ásnáIhat juk.

As (V) és (VI) általános képletű vegyületeket rendszerint as (V) éa (XX) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett körülmények kötött reagáltatjuk egymásáéi* Ha helyén alkoxi-kerbonil-csoportot tartalmasó (VI) általános képlett vegyületeket alkalmasunk* a főreekclóval párhusemoean a (VI) általánoe képletű vegyület önkondensáoiéa vagy polimertsációs reakcióba is léphet. Minthogy esek a konkurrens reákelők kedvezőtlenek, as R¹ helyén sikoxl-karbonil-ceoportot tartalsesó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen Ms módszerrel állítjuk elő* A (vi) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő* hogy e (IX) általános képletű vegyületeket » (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett körülmények kösött (IV) általánoe képletű vegyületekkel reagáltatjuk·

A (VII) általános képletű vegyületek redukálásához redukálóeserként például bórbidrideket vagy ciano-bórhidridekot haasnálhatunk megfelelő poláros oldószer, igy netanoi vegy etanol jelenlétében, λ reakció nem igényel extrém hőmérsékletet

A (VII) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (x) általános képletű vegyületeket - a képletben H° jelentése a fenti - (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben x éa R¹ jelentése a fenti· A reakció

nea igényel extrém hőmérsékletet· « reakciót rendszerint inért oldószer» például poláros aprotikus oldószer· igy scatonitril Jelenlétében végeszük· A (VII) általános képlett vegytleteket ált elében képsődósi reatoióelegyeikbon tovább reagáltétje*·

A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elüt tagy (0 általános képlett vegyületeket a agóniával re· •gáltetjuk. Ad s'sónlát rendszerint cet»nolos oldatban beásnálJuk fel* A UD általános képlett vegyületek előállítása során a (aII) általános képlett vegyületeket (XV) általános képlett vegyül© tökkel reagálta t Jut;, á reekeiót rendese rint s (XII) ée (XV) általános képlett vegyület®k reagáltakásánál issertevett körülmények kötött végessük·

A (VIII) áltelánoe képlett vegyületek hidrolisleét rendszerint a nitrilak fiaitokká slakitásánek szokásos körülményei között végezzük. A hldrolisisb enyhén lúgos körülmények között» például alkáliféa-hidroxid· igy nátriua-hiiroxid Jelenlétében hajthatjuk végre· A (Vili) általános képlett vegyületeket as (I) általános képlett vegyületek előállítására fent iaaertetett aédaserekhss hasonlóan állíthatjuk aló, például ugy> hogy a (XXX) általános képlett vegyületeket r-CHg-CN általános képletű vegyül®Vekkel reagáltatjük - a képletben L kilépd csoportot Jelent·

Az (1) általános képlett vegyületeket például a következőképpen .?le ki tha tjük át más (1) általános képlett vagyöletekké l

As 1Λ helyén (1-6 asénatoaos alkoxi)-karbonil-csoportot tartelnszó (X) általános képlett vegyülő beket általános képlett vegytletekkel reagáltathstjük· A reakciót rendssarint inért oldóssor, Így 1-4 szénátonoe alkanol (példánl méta ·♦ ··«· « 16 nol vagy etenol) jelenlétében, közepes hőmérsékleten (például 0-60®C-on) végezzük· Illékony ominok felbesználásekor a reafe· «lét atmoszferikusnál nagyobb nyomáson is végre hajthatjuk. Λ MKH²^ általános képletű reagenst rendszerint fölöslegben használjuk. előnyősön olyen (X) általánya képletű vegyül·teából indulunk ki, amelyekben it¹ metoxi-karbonil- vagy etoxU-karbonil -csoportot Jelent· ^Járhatunk úgy la, hogy as helyén k&rboxil- vagy rsskcióképes ssárasBékává alakított tusrboxil-csoportot tartalmasé (1) általános képletű vegyületek megfelelően védett a sorsa sókéit általános képletű vegyülő te kkel roogáltatjuk· a reakciót as aoilezéa ismert körülményei között végezhetjük^ reákeióképes orbönsav-ezármezékokként például a megfelelő oevbromidoket· ssvklorldotot, savénoidrldekot vagy reakcióképp észtereket használhatjuk· tí» scilesősserfcént a szabad karbonsavat alkalmazzuk, a reakciót rendszerint kaposolésser₉ igy di-ciklohexil-karbodilmld Jelenlétében végezzük· á reakció vég» robajtáse előtt as (I) általános képletű vegyületek érzékeny élsportjaira vércsoportot viszünk fel| a hldroxilcs©portot például ssllilezéssel védhstjük· « védőcsoportokét as ©cllesé© után ismert sódaserekkel táw11thetjük el· Hasonlóén alakíthatjuk át ez (1) általános képletű karbonsavakét a mogfelelé észterekké· assz R¹ bolyén (1*6 szénatoaoe a 1 kox 1)-karbon! 1-csoportot tartalmazó származékokká.

ás R¹ helyén ksrbexilcsopvrtot tartalmasé (1) általános képletű vegyületeket e megfelelő (1) általános képletű észterek vagy amidet hídrólisléévei (például lúgos vagy enziméé hidrolisiaével) is elöállltbatjuk· A hidrolízist ismert· szokásos körülmények között végezhetjük·

• 17 * á leges hidrolisiahCi bázleként; például lltiuse·» nát— riun— vegy káliuta-hidrcxidot hazsnálhstunk· a reakciót rendszerint megfelelő oldószerben vagy higltószerben» igy vizez 1-4 szénatcnos alksuolben végezhetjük· áltelábon 1C°C és 110®C közötti hőmérsékleten· μ Λ helyén sero-butoxi-kerbcnll-csoportt tart® ize só (1) általános képletű vegyületeket hőböntéssel is ételekithetjük a megfelelő (X) általános képletű karbonsavé kká» A hő bon tás t rendszerint 10u-220®C-on_f adott esetben hlgítószer, ígj difenil-éter jelenlétében végezzük· .'Z s? helyén -uh^4, csoportot tér te lseié (1) általános képletű vegyületeket - ahol h* hidrogén*tantál eltérő jelentésű - úgy is előállít he tjük, hogy o megfelelő, helyén -Oi csoportot tertelneső (I) általános képletű vegyületeket ismert körűlaények kősót6 elkilezá vagy erileaő reagensekkel reagáltatjuk· ás O-elkilósáét rendszerint körülbelül 1 ekvivalens bája sis jelenlétében végeseük· as & helyén hidrogénatomot tárté 1nasé (1) általános képletű vegyületeket ugyanilyen körülmények között ü_tS*dialkileshet jük| a reakcióban körülbelül 2 ekvivalens bálist használunk fel· ásókét az (1) általános képletű vegyületeket· esélyekben K² ée M⁴ együtt 5-4 tagú polinetilén» -láncot alkot· agy is előállíthatjuk* hogy as általános képlotü csoport helyén -haai csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket χΛ-(0Η₂ )*«·./ általános képlotü vegyülőtsk-

2 kel reagált©tjük - e képletben m értéke 5 vegy 4_t és X> és b kilépő csoportos jelent· ás (X) általános képlotü vegyületek gyógyászatilag clka Xmi ha tó sóinak előállítása során az (1) általános képlotü vegyületeket ismert módon reagáltetjuk e megfelelő «evekkel» 11 letve bázisokkal· Hidrogén-halogenidek előállítása esetén el- 18 .

járhatunk u-.._; is» hogy a sieted bál lat eztochiometrikóé mennyiségű tenni 1-halogenid jelenlét ében hidrögé»s»ük· z (1) áltelánoa képletű vegyületek temogén hatását β következő sódéiértkksl visagáltuki (s) rstkényeket hő tér» lő képességük fokozás® céljából 4 napon át 4®G-os térben tértéttünk* azután as állatokát 2 napig 23°-os térben tartottak· majd a következő ut-pon as uUetöknek ssubkután vagy orálisan beadtuk e vizsgálandó vegyüld tét· 1 óra elteltével as állatokat 1«öltük* és eltávolítottak ez állatok, lapockái kői őt ti b®m« zsírszövetet· az eltávolított seirssövekből differeneiál-centrlXugáláaoal nitokoudrium-preporátunót készítettünk· és üollowey és ®untetárséi ®ódszerével (Internetionéi Journal of Oteaifcy 295 /1984/) meghetároltuk a preparátemten megkötött GDP mennyiségét· Minden kisérletsorcsetban egy kezeletlen kontrollvizsgál®tót vá.estünk· «mikor ez állatokat csak uordosőanyeg^sl /.e leltük· és egy Összehasonlító vizsgálatot végeztünk* amikor as állatoknak 1 mg/kg izoprenalint adtunk be szulfátja formájában. A vizsgálandó vegyűleteket rendszerint ,1» o*3* l*ü* 3*0 és le mg/kg dózisban adtuk be* én es eredményeket az lsopre maliméi kiváltott GDiMzegkötéshez viszonyítva adtuk meg· á kapott eredményekből lineáris regresesió-enel isiesel SD^^*érbéteket (ss isoPre na 1 innal elérhető hatás 50 '1-ánsk elérésében szükséges dózis) Másítottunk· A. vegyűleteket ekkor tekintettük he táncestnek· ha ebben a kísérletben a kontrollomhoz viszonyít» jel®»· bősen nőtt a megkötött GDP mennyisége· (b) Patkányokat 2 héten &t 29% hőmérsékletű (teraonautrálls) környezetben tartottunk annak érdekében· hogy csökkentsük a* állatok szervesekének Bálwközvetitett» hldegrásáczcl ···· •a ·· · ··* « • ♦ · · · •· ··· ·· ·

- 19 · no® Járó hŐteraalöképeeségét· «s utolsó harca napon as álla* tokát hssaásaokUttuk ahhos_t fatgy teabükkös salvdreírrenoiát sérő berendezést kapcsomat (as állatok lüöáhöi elektródát r jgsitettünk_t és as elektródát a ez Írtra kvenc iát folyatat ess n regttatráló MG-lategrátorkos iwpcsoltuk)· A visagálsodó ve* gyűlt tét ss (a) vissgálatUa nugha tárosot t ^5$ értéknek negfalelő dósiabon orálisán v&gy saubkatán adtuk be as ál latok» k₉ és 15-30 per. elkeltével »gbatárostul as állatok asivfrekven* eiáját· ^aatún a dőslst íokji«toeen növelve e aérésatót aegis* ’ né teltük mindaddig· énig aa állatok s sí vf re kW nótája elérte wgy mégha ladta a percenkénti ·%>ο· es ívvé rést t ée kiesaaltot tűk a percenkénti esiwerée elérésébe* aaiikaéges dó* siat (í^qq)· -ϊ igy megtótárosott érték és as (a) visagálatban »gin tárosét t érték hányadosát tekintettük szelektivitást indexnek (dl)* e sae le kti vitást index arról ed falvilábosttástf senkivel erősebb a vegyületek sairesóvetekre gyakorolt hatása & szív- éa érrendszeri Utusoknál· Jelentős «értékben ezoleksív hatáauaknak tekintettük esőket a vegyületeket· amelyek esetén + smloktivitáéi index 1-nél nagyobb· 1 nem szelektív hatása vegyületek ecetén a essle ztivitást index l*nél kisebb (isoprenalin esetén e sscl^ktivitási index 0»ö6)· (c) ^bk&nyokst hőUmelÖ képességűk f ökosása céljából 4 napon át 4°—o^ térhet tartottunk· autón as állatokat 2 napig 25°C-o® térbeu urtot&uk₉ suyd a követkeső napon as -rundel és xvuketáróéi (ü· _Λρρί· rhyelol· ^aspixst· vnviron· áxercise ibysiol· 1591-1593 /1904/) álul ismertetett sért körű exigéafogyasatás-aérő berendelés hasa nála távol mgha tároltak as álletok anyagcsare-aebe&aégénok elepértékét· ysután es állatok* tok orális vagy ssubkutan utón körülbelül 10 mg/kg viisgálendó .··. r·· .··. ···· ·· ··· ... (

·.· ...· ..· :

• 20 - vegyületet adtunk be 0,4^ t eeg/térloget %-oa vitte nátrton-klorid oldatul kíözitstt, »25 tőneg/térfogét a Polytorbete öü-st is urtels&zó olást vbg} szusspeuaió fámájában· * h®6ó* «nyag beadását követően legalább 1 órán át mértük »s snyagcm* re sebességét· .bben © vinagáletbsn azokat e vegyületeket tekintettük hatásosékuekf esélyek a kontrcllokbcs viszonyitva Jelentősen növelték as enysgcsere sebességét (« tudent-l’ele t próbában p 0_t>). Kohtroll-viss_bálatokét · etek bordozóeryeggél kezelt allétokon végestünk· . í\nti vizsgáié tökben sa (1) alté Ionos képletű vegyületek reo.szerint n kővetkeső dósisokbea fejtenek ki hercegén hatást toxieitáere utaló tünetek előidézése nélküli JÜÜ-XlMtílet¹ ^50 ^tee* ?^Q'^)l ®g/hg|

-I > 5-i te) vizsgálati 2 ®1 Qg x perc** x testtömeg kg°·^ mértákü növ&kadés 1 mg/kg-os orális démís beadása után·

s.s 1· plds sserint előállított vegyület aktivitási edötöi e fenti vizsgáiétokban a kcv«tkésőkl te). —50 ^sc· mg/kg| ®^Ce> ²⁰ ««<*«· ^SIcc»> *°°* ÜlMOfilMí* 5.2 ni 0₂ x perc*¹ x testtömeg kg⁰·⁷⁵ -értékű növekedés 1 mg/kg-oc orális Józis beadása után.

<> találmány cserinti eljárást es oltalmi kör korlátozása nélkül es alábbi példákban részletesen ismertetjük· ^menynyiben a példákban mást nem közlünk, (1) ez lEú« spektrumokét 20v *us frekvencián vettük, felt cldósserként L^^:—d^ és GDjCXl elegyét hassnáltuk, a kémiai eltolódás-értékeket tetrsm^til-szilaii belső standardra vanstxostetv* ppm egységekben, delta skálán adtuk mag| ·· ·«·« * 21 - (11) β kristályos teraétek a lessé· 1 adata1 negíoleltek • várt aserkes^taknek· (lil) a Lffteetegrefáláshes asilárd tás leként terek Kiaaelgol Art· 7734 típusa esilitegélt tessnáltank· (gyártja ei j. terek cég, Darastadt, késet csövetségi KÖskársaeág)) (ív) savanyításkor as oldatok p^-ját nedves Indikátorpap írrel vlsagáltok) (v) s be pár lás t osökkentett ny teáson, forgó bepárlókészülékben végeskük· (vi) az olvadáspont-értékek Btehl készüléken sért, korrigálóklán adaték·

1. Példa τ>ΊΜΗΜ»ΗΓ»ΗίΗ{Η» g 4-^-(2-liiöroxl->-/>-tl*niÍ~oxi/-prcpil~«>altK>)-etty«£aiiol yu >1 Hmtoxl>«táanh 1 oláetíkhoz c,» g kálíus»terc-outOÁÍdo& adunk, te az ©Ügyet 10 porcig keverjük· as elegyhes 0,7 g brón-ocoteav-aeU —ésseerk adunk, ée a ke verés t nég 16 óiun &t folytatjuk· <>z oluossert lapároljte, és a kapott 2,2 g aeradékot feiaskitáe céljából do g ϊ£0 szllikagélon kreaakobráiéijuk. .iluálószarkénk 6 térfogét .· sekenőit tarfcel©szó diulóival tant basznalunk· ./,> g olajos anyagok kapunk, esi állás közben ariakályesodik· ~sk az anyagét 56 al dikiér-»kánban oldjuk, ée ®s oldatok etem niaro^én-klorid oldattal ptej értékre savanyítjuk, .-.s oldószert lapároljuk, és · aaredékot

120 al G«?til-&cstat és 2o al ^legyéből átkristályoaitjuk·

0,52 g 4-^-(2-hidroxl-5-/>-t ienil-QxÍ/-propil-aBino)-otij7* -fenoMi-ecotsev-aetil-éeztor-bldroklcaeidot kapunk) op.i 161-163°t.

*> · * 22 — liMii spektxua voaelaii 2,37-3.03 (a, 2H. 3.0>

-3.2Ö (a, 41, 3,72 (·, 3K, GH^)» 3.95-4.05 (a, 2H,

X^CBuM), 4,22 (a, Di, t£CM), 4,74 (a, 2H. OC^gCO), 6,56 (a, U, lig síenll), 6,74 (a, Ili, U₄ tieail), 6,05-7,25 (a, 4íi, ^₆H₄), 7.3b (a. Mi, «5 tiaail)·

...leesés a képlat elapjáni eaáaitotts Gi 53»ö Ki 6,0 Mi 3.5 s» tii 6,6 talált' i Ui 53»6 2, Mi 6,0 íu, Cl 3.5 £» Cli 6» 6 ·

A kiindulási anyagot a kővatkexőlcéppau állítjuk alól

1.0 g 3*tienil-glioidil-éfeer, 2,u g tir&aiu ée 30 &1 propan-2-ol eUgyét 2 érán át viesasfolyatás kJaben Xoxrsljuk. a a ο Idősort le pároljuk, és a aaradékot tisstitás céljából 30 g K6 ssilik&géleu surostt^ref&ljuk. .>luálóaaérként növekvő sennyleégü (lu-12 tériedet o) on Dmolt tartalaasó aatanol 1 41klór-aatán «legyeket beeanálunk. 1,3 g olajos enyagot kapunk, mi kJanyen kristályosodik-, j· tersék 4-£?—(2—hidroxi—3-/3-t is— nil*ox l/-pr 0 p 11 -oa ino) -e t IjT-fen ol ·

111, apektrua vonalait 2,30-2,98 (a, 2H,

3,00*3.50 (a, 4i, o^MSC^)» 3 »92-4» 05 (a, 2H, OCjjgCHOH)» 4,22 (a, In, 0^.), 6,53 (a, Mi, Uenil), 6,73 (a, 1Μ» 1¼ tienil), 6,70-7,10 (a, 4B, C₆a₄), 7.35 U. 1K, Hj tianil). nnegepahtraai Cl (RH^) 294 (iua)*

2. példa

-f BiWl-Wtm-mnziHViS'. tium taw

1,27 g 4*4?-(2-hldroxi-3-/5-ti«Ml-cai/*propil-aaioo)-etoxjT-Xenol lüu el dinétoxi-aténnel késel wtt oldatából 0,53 g káliuB-terc-tíUtoxlmt; adunk, ée ea elegyet 10 percig keverjük, Aa elegyhes 0,65 g brón-aeeteav-ae til-éestert adunk,

J

- 25 és ® keverést aég 16 érán át folytatjuk, ^z «legyet dletóa®földön átesürjük* eluálósa*rké&t metanolt bea«nálunk· I^y o ezervétlen anyag egy részét eltávolítjuk· *z oldószert lapátoljuk* és a kopott 2*5 g seredé kot tisztítás céljából 75 S esiUkagél K6—n»l töltött oszlopon «rosetogreíáljuk, kluálóssorként 8 térfogat . metanolt tártéi» zó atklór-metánt hess nálunk. A kapott 1*4 & színtelen «illára anyagot diklór-metánben oldjuk* éa az oldatot eteres hidrogón-kloxid oldattal pH*5 értékre sov»nj· ltjuk· «a oldószert letárol Ju«* és a sara dákot 20 ml aotil-ecetát és 1> ©a jítanoL ele; gyéből Kristály ősit Juk. 0*3 g 4-^-(2-nidx oxi->/>.t leni l-oxi/-propil-amlao)-etox^7-fenoxi-ace tea v-ae 611-é az ter-bldro klór időt xo púnk | op.i 156-158°.

KMd opaktrua vonalait 5*12-5·59 (·♦ 2íi* CM.W|g^H)*

5,45 (6* 2H* áöQ^UÍ^O* 5»75 (»* 5H* GM₅), 5*95-4»10 (a* 2H* UÚ^gúdUi)* •‘4*22-4*50 '(a* 5Í1* Ggtíti és IkiCügC^Ű)* 4*68 (a* 2ii* ui.-dgC'-) * 6*55 (®* Id* dg tienil)* 6*79 (a# Ili* tioml)* 6*85— —7*0 (a* 4íí* Cgii^) * 7*56 (a* Ili* tienil)· kleazés a C^gH^XiOgd.liCl képlet alap Jani ssáaitotti ui >1*7 *· Bi y*8 >* di 5*4 *,₉ 7*7 ^* l1i 0*5 ,4 talált» Cl 51*7 %-₉ Hi 50 £» «1 5,1 ♦ dl 7»7 £·» CU 8*5 .

a kiindulási anyagot s kivetkezőképpen állítjuk siói

2*0 g 5-tienil-gllcsidil-éter* 2*9 g 4-(2-eaino-s6oxi)-fsnol ée Ι-m al propan-2-ol elegyét 2 órán át viaszaiolyatás közben fv-rfcIJuk. .,s oldószert letaroljuk* ée se 5*0 g maradókot tiaztltab céljából 75 g ‘-6c oilikagélon kromatogrsfáljuk· úlaálóazerként növekvő mennyiségű («-12 térfogét ) metanolt tartalmazó metanol - d;klór-metán a legyeket használunk· /«bár szilárd anyagként 2*6 8 4-^?-(2-hidroxl-5-/5-tienll-oxi/-propÍl-i ®ino)-etoxi7-íenolt kapunál op.t 158-140°0· • · · • ·

I w 24 — spektrum vonalait 3» 05-3» 55 (4d* 2H* CHOHG^j* 3*40 (t* 28, MiC^wIigO), 3*98 (d* 2H* Og^UÍOH)* 4*15-4*55 (·* 3H, C&OH és ^Χ₆Η₄), 6*56 (* 1H, 1¾ t lenti), 6*60-6,88 (n, jm, C₆ü₄ és ü₄ tianil)» 7*4; (*, Ul, tienil)· lóság spektrum -í-FáB 510 U+ú) ⁺

5· példa ít=Z2dtóiiliűUl=2=Za=^^ .tuawéM

1*37 g 4-^3T-(2-hidrozi-5-/2-tíeuil-o*i/-propil-enino)-etöxjT’-feuol és 100 ni dión tusi-e tán el sgy éhes 0*55 g icálius-terc-butoxidőt edunk, és ez eUgyet 1- percig keverjük. ás elegyhe3 ü*65 g bré»-oc<tsav-«etil-észt«rt adunk* és a keverést ség 16 érén át folytatjuk· az elegyet dístómföldön keresetül szűrjük, és e szür&Lapényt kevés metanollal átnossuk· A ssűrletet bepároljuk, és a kapott 2*2 g bsrna, olajos anyagot tisztítás céljából 70 g a6í szilikegélan kroastogrefáljuk· laálé® serként 8 térfogat tér telessé diklór-ne tánt hosnálunk· a kapott terméket 00 al dikiér-neténben oldjuk* és as oldatot éterei hiorogén-klorid oldattal pH«3 értékre savanyítjuk· Az oldószert lepároljuk* és a kapott 1*0 g asIntelen szilárd anyagot ®ati -ecetét és metanol elegyébél átkristályositjuk· 3*32 g 4-^«(2-hidrcxl-3-/2-6ienil-©xi/-propll-anino)-etox^7-fcnozi«ecatoev-CMitil-észter-hidrokloridot kapunk! op.i 144-146¾.

«pattra» vonalai 1 3.-2-3.35 (4d* 2H* CHOMí^MlO, 3*41 (t* 2H* MtíG^cügO)* 3*70 (a* 3k* Xüj)* 4*06 (d* 2M, OCÜ^CHuM)· 4*25 (η, 5H* aHC0 és C^Uü) , 4*72 (β* 2H* OCH^CQ)* 6*35 (·. 18* tienil), 6*74 (a. 2h* áá/iij tienil)* 6,86-7,02 (a. 4H* CgH₄) · • 25 uleomés £ képlet elapján· siánitotti Ct 51,7 Mi 5,8 Ki 5,4 , 7,7 Cl* 8,5 >,<

talált! Cl 51.8 %» Hl 5*7 'ό» öi 5,5 λ, ci 7_t8 Cli ö_t7 >·

A kiindulási anyagot a Követettképpen állítjuk elől

1,42 g 2-tienil-glioidil-éter, 1,74 g 4—(2-enino-oΙοί!)—fenol és 60 ni propen-2-ox «legyét 2 órán át vissaefolyetás kőiben forraljuk. Aa elegyet bepakoljuk, és s estedákot tisztítás céljából ?v g £60 ssiliksgélen kronetograíáljuk· -luálósierként növekvő’ uenuyiségü (8-12 térfogat ) ne tanolt cartalnasó ne te no 1 - Jlklór-aetán ei-gyeíKt asasnálunk· 1,45 g olajos anyagot kapunk, a ni könnyen seges 1 lárdul· á kapott 4-^Σ-(2-hiároxi->>/2-tionil-oxi/-propil-enlno)-etoxj7-fenol 125-127°G-<m olvad# üSSR epektrun vonalait 5,υ7·5·35 (4d, 2M, GHüiiC^h) , 5,42 (t, 2H, ióio^vügv), 4,08 (d, 2ü_t X^gUaOi), 4,21 (t, 28, feHGM^CÜQÓ), 4,28 (s, líi, Cjjpíi), 6,55 (a, lh, dg ti.enil*, 6,65* -6,88 (a, 6ií, G₆ü₄ és Η,/Hj tienil;· losögspektruni 510 (ΜφΜ)*

Wl^2^dr^l*W2-felenU^iZ-iKeaDll-anlno)-otil7'^:·,ο> g 4-^-(2-hidroxi-W2*tienil-oxi/-propil-oaino)-eti^-fenol 7v al dinétoxl-etkanul kússitett Oldatából 0,5>u g káliuarterc-outüAidot eduiu, a ea «Ügyet 10 percig keverjük. Ab elégybes crón-ecetsav-netil-éözt.rt adunk, e keverést nég 16 érán át íolytatjuk, nojd ai elegy·©· ©apáróljuk· A aiilard □eredékot tisztítás céljából 7- g &6v eiiliuagéllol töltött oszlopon kxo natog«táljuk, eluálóaserként 6 térfogat / sete— nőit tartalnssó diklár-netánt használunk· A kapott ,7 g óla-

joe anyeget le.··. tsi dlklér-mkánban oldjuk* ée 8* oldatot éterig bidrogín-klorld oldattal p£i»J értékre savanyítjuk· ás ol· dóosert letároljuk* es a kapott .*75 g feűér ssilárd anyagot ®ctil-ecetnc* aetanol és éter e ledéből átkrletályoeitjuk· u*5 g 4-£S-(2«hidroxi*3*/2-tieuil-a4i/-í<opil-aaino)-^t^7· -fenoxi-ecetMVMsotil-ésster-hidrokloridot k®punk| ορ·ι 131-13 A.

mm apektma vonóiéit 2*95-3*32 (a* 6H* *

3*77 (a* 3“» x^)» 4*11 (d* 2i'., u^gMMii)* 4*27 (m* 111* u^jusí)* 4*31 (s* 2ίϊ* eXMj-vJ)* 6*35 (a* l‘i* tienil)* 6*70 (·&* 2*1, H^/Kj tienil)* 6*92-7*50 (a, 411* νθχΐ^).

Ilenséa a Cj^lgxMMM.HCl.u*! ίί^Ο képlet alapjáét

«/.ásított t Ct 53*6 *	hl 6*v f	Kt 3*5 λ* öt 7*9 * *
Olt 3*5 ·>»	HgOl -‘*4	1
talált 1 1 53*6	lis 6*1 ... *	át 5*5 *» *1 ö* j i*
lt o*5 ··. *	J*1	- ·
i. kiindulási ;	anyagot a 2	^•‘a-.esőképpen állítjuk elét

o*> g 2-tienll-glicidil-é6<?r* 2*0 g tlxeain ét 30 sfI propeö-2-oX eU-^ét 2 órán át vUessfolyatás kőiben forraljuk· át oldóssert c^. ki öntett nyoaáson lepároljuk* ée a aersdékof tusol tás céljából ÖO g &6C ssili ke gélen xronotogreláljuk· «lu· alóesextént 1a térfogat . aetanolt tsrtalaesé dlklór-aetáat

Msanulunk. kónnyen kríatúlyoaodó olajos anyagként 0*95 Z

4«^-(2-biUx'oxi-3-/2-tienil-ox i/-propll)-aaino)-etij7-f«nölt kepunkj ορ.ι 1-..6-1. ’ó°c· álli epektrua vonalait 2*dü-2*95 (a* 2H*

2*95—3*25 (a* 4ii* C^glviC^g) * 4*05 (d* 211* tCj^A-Huti) * 4*20 (a* lU* Cipii)* 6*54 ($, Ili, tienil)* Á*72 (®* 2H, tienil)*

6*75—7*10 (a* 4H* C^).

♦ ·

- 27 TöaegspekfcrtiBi 294 (&*Η)* tlfiOUyii

0*6 g 4-£?-(2-hÍdroxi-5-/2-tienil-oxi/-propil-emino)-etoxiT-fenoii-eoataev-e^til-éester-bidroklorid és 4 ml 2^aebozi-etil-emm 15 al metanollal kéasitett oldatát 4 órán át asobshőaérsákletsn tartjuk* As elegyek csökkentett nyoaáson bepároljuk (es oldása?r utolsó nyomait toluoloa desstlllációvel távolitjuk el)* éa a kapott 0*9 g maradékot tisstitáe céljából 75 g K60 asIlikagéllel töltött oszlopon kromatogrefáljuk. dluálósserként 10 térfogat ^r metanolt tertslmoó diklór*aetáat hassuálunk* a kapott olajos terméket 50 al dl klór-metánban oldjak, és ai oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal pü«5 érték re ásványitjuk* as oIdáéiért lepároljuk, és a aaradékot aetil

-aeetát* metanol és éter «legyéből kristályosítjuk* 0*55 g a-(2-aetoxi-etil)-4-^-(2-hidroxi-5-/2-tlonÍl-oxi/-propil-amino)-etoxi7-fenoxí-eceteaid«4ildrokl^rido6 kapnak) op*i 145-147°C hím spektrum vonalait 5*07-5*50 (a* 11K, éa

CligCHgOCH^)* 4* >8 (d* 23* OC^CHCM)* 4*20-4*58 (a, 5^» éo ⁴»⁴⁵ <’» ^2ί1» °°^η2' °)» ⁶»54 (η* 111* M₅ tiefcil)* 6*65· -6*78 (·, 211* tienil), 6*94 (a* 4H* (₆h₄)· ^leasée e 02^^^*801*0*25 HgO képlet alapjául ssámitotti 0· 51*6 %* Sí 6*5 >, Mi 6*5 dt 6*9 n_t talált ι

C11 7*6 S* ^i 1*0

Ct 51*4 %* Hl 6*5 5^* Si 6*0 x»* dl 6*6 £-*

011 7»6 %e SgOi o*5 %· * · · · · · ♦ · · · • · · · «

- 23 példa

1,6 g J-tUnil-gllcidil-éter és 3,0 g Jí-(2-aetoxÍ-«tll)-4-(2-eninú-etoxi)-fenöxi-ec·fcsnid 20 al propen-2-ollal és ni «etL'Qollel késeit· tt oldatát 4 órán át esőbehőséreékl· ten tartjuk. as oldóesart lepároljak, és · ueradékot 65 g £60 űzi11>agélen kronetogrsfalva tiastltjak, Kluálósserként 6 tér.OFst metanolt Urtalsasó dlklór-aetánt használunk· 2,0 g ozilOry anyagot kapunk, esélynek l,v g-oe részletét diklór-aetán és netsnol elegyében oldjuk, és öz oldatot éteres hí íródén

-klorld Oldattal pil»5 értékre savanyítjuk· oldószert lepároljuk, és s saradé kot metanolból kristályosítjuk· 0,7 g R-(2-ne t oxi-e til) -4-£T-(2-hidrox i-J-/3-t len i l-oxl/-propll-eainö) -etoxjT’-fenoxi-aoetanldot kapunk hidrokloridjc farnájábeni op·» 172-175,5°C.

Wt spektrum vonslsís ^-,.7-3,50 (η, 3H, 0¾½¾ és m^gC^xa^), 3,23 (a, >H, 01i₃), 4,01 (η, 2B, Ct^CHOH), 4,23 (»» 5H, C^Ou ás C, 4,h6 (e, 2H, OCHgGO), 6,55 (·, 1B, Bg tienil), 6,79 (η, 1H, h₄ tleüli), 6,95 (·, 4B, CgH*), 7,57 (b, 1H, tienil)· . lenzés a ^t'20%3^íl2⁰6^Se®^Ci· ^2° képlet elapján!

szánltot ti Cl 51,9 '· Ht 6,5 o# Bt 6,1 St 6,9 o, találtt

BgOt 0,4 a|

Bt 6,3 Rt 5,9 *, oi 6,9 ^S:,

HgOl 0,3 %·

A kiindulási anyagként felhassnált &-(2-aecoxi-et11)-4-(2-enino-etoxi)jtenoxi-eeetenidot e követ/esőképpen állítjuk elől

3,53 g ^-(2*netoxl-etil)-4-(2-/bensil«esinQ/-etoxi)

-tenorí-e cetlidet 16 mi propan-2-ol és 50 ni metanol «legyében oldunk, ?z oldathoz 1 tőség -oe palládium/csontsáén ke* telisátort euunk, és es elegyet 24 órán át hidrogén atssoezféráben keverjük· az elegyet esilikegélen (lieeelguhr) átesürjük, és e ssürletet bepároljak· Olajos anyagként 3,0 g K-(2-metoxi-etil)-4-(2-emino-etoxi)*fenoxi-eeetsmídot kapunk, amit további tisztítás nélkül hassnálunk fel·

Tömegspektrum ♦í’/.B 269 U+H)*

As h-(2-oe toxi-e til) -4-(2-/bensil-amino/-e toxi ) -fenoxi-ece tea időt a követkaséképpen állítjuk elét ekvivalens 4-(2-s-bsnsil-eniao)-etoxl)-fenol tetrehidrofuránnal kásáitett esusspensiójához argon eteaoasférában 1,2 ekvivalens kállum-tero-butoxid tét re hídról’urános oldatát adjuk· A reagens beadagolása alatt az elegyet 15-2O°C-on tartjuk, és es elegyet 1 órán át keverjük* A kapott oldathoz 15 perc alatt 1,1 ekvivalens -(S-aetoxi-etiD-klór-acatenid tetrahidrofuránne1 késel tett o-datát adjuk, as elegyet 5 órán át keverjük, majd körülbelül azonos térfogatú vizet adunk kossá· és a ta trahidrofuránt forgó bepárlókészüléken, áA-on ledosstIlláijuk. A vizes oldatot etil-ecetáttel kéteser extrebáljuk. As atíl-ecetátos extrektumoket egyesítjük és csökkentett nyomáson beptoljuk, szilárd anyagként i<-(2-netoxi«etil)-4-(2-/bensil-emino/-«toxi)-fenoxi-«eetsmidot kapunk 90 -os hozamáéit r. enyagot metíl-tero-butil-éterből kristályosítjuk·

7. példa

1,5 t 5-tt»nil-.liei4il-4t«r is 2,75 g H.MUtlM-(2-enino-e til)-fenoxi-»cete«id propen-2-ollel késel tett oldatát 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, és ollósáért leptol* • 50 .

jak, és b kapott 4,5 g gumis wrú ffieredékot 150 g K60 szí 11 tagé len kru^tojrufálvs tisztítjuk. luálósiurként ndwkvŐ meoynyieégii (4-5 térfogét ~) metanolt tartalmasé metanol - diklór-metán elegeket üssuálunk. a kapott 1,4 g terméket dlklór-metánban oldjuk, és as oldatot éteres hidrogén-klorld oldattal pií»5 értékre sevanyitjuk. As oldáséért lepároljuk, és a kopott gumisserü anyagot netil-βαβtótban oldva kristályosítJuk. a terméket metll-eestét és metanol «legyéből átkristályositjuk. 0,8 g I*,iwdietll-4-£S»(2-hldroxÍ-5-/3-tíeDÍl-oxV-propil-βε ino )-etl,17-renöxi-eaotanid-bÍároklor időt kapúnkj op.t m-i25^ec<

HAB opektxmm vonalai 1,υ4 (t, 58, ,

1,14 (t, 3Κ» GKj), 2,85-5»*o (m, 10a, *· , 5·95 (rn, 2B, űC^CHüü), 4,24 (a, 1H, CgOH),

4,75 (·» 2«, ÜUHgGO), 5,91 (d, 1H, CH-O, 6,6$ (m, 1H, Hg tienll), 6,do (m, lu, B₄ tlenti), 6,05*7,25 (m, 4», c^), 7>45 (m, IH, Uenil).

..leszés e G^aiijjRCy-.ad képlet alepjáni ssámltotti 1 55,8 , Ki 6,c ₉ Rí 5,5 &· Olt d,8 talált 1 οι 55»6 *, Ki 6,o Rt 5,5 ?., Olt 8,8%, á kiindulási anyagként felbe sandít B,lWietil-4-(2-ami< no-e tiD-í’enoxi-eeetamidot s következőképpen állítjuk élőt

2,44 g kállum-tero-butoxid 150 ml dímetoxi-etannal köoitett szuszleualójáboB keverés kosban 4,54 g N-bensil-tirsmint edunk. A képsődőtt átlátásé oldatot 10 perei? ssobatónér«ékleten keverjük, majd 5,0 g S_tK-dietil-kiÓT-8cetsaldo6 adunk hossá, és as elegyet 1 órán át keverjük. As elegyet tapároljuk, és a maradékot ma tanaiban oldva sailikrgélen átasüxjuk. λ szűrletet bepároljak, és ez olajos maradékot diklőr-metán és vis — 51 — kötött megossletjuk· « szervo oldatot elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szeritjük és bepároljuk· dárge olaj forrná* Jában 7_to & r.,i -dietil-4-(2-/beD8Íl-ssino/-etll)-feiaoxi-e©etsmidot kepuns. Az Így kapott vegyületet 150 *1 prop»n-2-olb»n oldjuk, ez oldathoz 10 tömeg -.*os pelládium/csontszén ka telisál űrt adunk, ée as elegyet 16 érán át hidrogén atnoszférában keverjük. As elegyek ssiliksgélen átasűrjük, és a azürlakak be-áx-oljuk· 5»5 g Κ,^-dieti1-4-(2-emino-et11)-renoxi-ecete silót aepunk olaj formájában, amit további tisztitáa nélkül közvetlenül felhasználunk· löaegspektruei 251 (B*H)* a> példa

Wg-íiMiUrMi-j-/j-tUnil-MV-oroall-nni.no)—til7-ÍIMri-IHtfH HatmttM

0,β5 g t-Z?-(2-hidroii-5-/5-tienil-oxl/-propll—aino). —tip-fenoxl—ontenr-ontll-ésstci-hlMoklorid 65 ni ottnoUnl készített oxdekához 0,3 g natrlus-hídroxid 2 al viszel kései* kekk oldatát adjuk, és as elegyet 2 órán át szobehftmérsékleten kertjük· a kivált nyers terméket lessürjük, etanollel mossuk, éa 10 ml vízben oldjuk· A vizes oldatok 2 1 vizes aóaevoldat becsepegtetétével ph«4 értékre savanyítjuk· könnyen megszilárduló gumiszerU anyag válik ki· A szilárd anyagot leszűrjük, és íoszfcr-pentoxU, fölött vákuumban 60°C-on szárítják· u,23 g 4-4?- (2-hidrox 1-3-/3-t ienil-ox i/-pr o pil-a minő)-e t 117-f ® ^uox t* -ecetesvet kapunk (96 % ikerionos forma, 4 · hidroklorld-só, 0,1 mól kristály viz) | ορ.ι 170-175®: ·

MW spektrum vonaléit 2,83-3,c («, 2ü, CggC₆íí₄), 3,•>,Ö (*, 40, CfigKaegg), 5,66-4,04 (d, 2Ϊ1, vOi^CHOH), 4,18 (m, 1H, C&OH), 4,56 (β, 2H, OCfígCO), 6,>c (a, lh, Hg tlenll), 6,80 (m, IH, tlenll), 6,85-7,25 (m, 4K, c₆li₄i, 7,4) (β, 1H, ’d~ lesz;&’ e ^*17^21'^ÍV5^01 · Q,1 HgO képlet alapján» t leáll)· saéaltotU Ol 57,6 Hl 6,0 .., M 4,0 >, ot 9_f0 %_t talált · vi 57,7 *> fa-t 6,0 ·», Rt 3*6 », wi 9,0

Cl» 0,5 >» %0t 0,6 S, l_t25 g 4-^’-(2-tildx©xl->-/5-ti.eDÍl-Gxi/-propil-íM31űo)•etoejT-feaoxi-eeetsavMaetil-éeatQr 100 ni etenollsl készített oldatában o,33 6 kállun-hlirootid 3 ©1 vízzel séazltett oldfiUt adjuk· Aa oldatot 2 árka át eao b® hősért klet a tartjuk, sajd sa oldásáért lapátoljuk, áe a maradékot 15 »1 vízben oldjuk· A vizéé oldetlt 1 aéles vizes perklór-aav-olóéttál pH»5,5-re savanyitjuK· o kivált eeepedékot lesi útjuk, deaatilláit vízzel mossuk, ée fösafor-pentoxld fölött vákuumban 60°0-on saáritjuk· 0,65 g 4-^r-(2-hioroxi->-Z>»tieai.l-oxi/*propll-aeino)«etex|7«fenoxi-eceteav^t kapunk· op.i 170-172¾.

Ο» spektrum vont lei: ,,1-5,5 (·· <6* , 3 »95-4,05 (®, 2ÍÍ, U^CHüiiJt 4,2 -4,40 (a, >H, CgOü éa 800¾¾ 0), 4,60 (a, 2H, Od^'.o), 6,53 (β, 1H, ¾ tienil), 6,73 (a, 1H, ii₄ tienil), 6,63-6,93 (n, 4H, C₆S_#), 7,35 («· 1H, tienil).

álemzés a képlet alapján» számított» Ο» 55»6 Hl 5»? 3»^a %, ót 3,7 M talált» Ol 55»5 Ht 5»9 Bi 3*6 %, St 3,7 5,.

l£a.....RÍI&

Wg-ta-HidMi 1-ί-/5-ί1«η11-ωί/_-ΡΓθρί1-<>»1Ε3) -«toxiZ=£aa251=£SSHlUdU44UlUfil

-33fiSsóuiagáMal telített 18C al hideg aetsnolhos

1,0 g 4-^-(2-hidroxi-5-/3—tienll-oxi/-propil-©«iao)-etoxj7-fencxi~ccetű?vwset;ii-43®tert adunk* >.s elegyet 4 órán át keverjük, &sjd &a ollóéiért ée a re ego üst le pároljuk* a ©sradékot aetanőiben oldjuk, éo ® «etanolt lepároljuk· ás igy kapott színtelen szilárd anyagot notanol és diklór-setán elegyében oldjuk, és ea oldatot éterei hldrogén-klórid oldattal pH»5 értékre savanyítjuk. As oldószert lepároljuk, ée e kapott fehér szilárd anyagot 120 ni metanolból átkristályositjak.

0,61 g 4—/X-(2-hidroxl-5-/5-tienil-oxi/-propil-e«ino)-stoxé7“ -fenoxl-ecotanid-hidroklorldot kepunkj op.i 224-226¾.

Hfeífí epektrun vonaléi (W;-X-d₆) t 5,3-5,45 (a, 4&, qysrig)· 5,9-o-4,04 (», 2M, íx^choh), 4,13-4,52 (a, 5«, cgoa éa CHgCggOí^), 4,55 (i, 2H, '.□), 5,87 («♦ IH, OH), 6,52 (a, IH, 1¾ tlenil), 6,8 (a, IH, tienil), 6,86-6,98 (η, 4H, -6¾) · 7,52 U» 2H, 00¾), 7,45 (», IH, tienil), 9,05 (a, 2H, 1¾).

iileasés a ^C17®22^M2^Ű5 képlet elapjám

MáBitOttl Cl 50,7 c, Ht 5,7 1*· 7»O %, St 8,0 %· Clt 8,8 találtl Cl 50,6 %, fit 5»5 , lh 6,9 >>, öt 8,2 %, Clt 8,7 .

11-16* példa

A 1. példában leírt eljárással állítjuk old as I· táblásatbán felsorolt (XIB) általános képletű vegyületeket a megfelelő eminők felbeásnálásóval· λ vegyületeket hidroklarid* j&ik formájában különítjük el· a nyers te reá ke két 160 ssillksgéllel töltött osslopon végsett kroaetografálásesi tisstitjuk, eluálósserként 8 térfogat '' metanolt tartalneió diklór-netánt teonálunk·

....

A példa asáae	'7	Op. °u	tkristályosítás oldóaaero
11«	CHj	199*201	ee taaol/ne t il-eeo tát
12.	c2a5	195*196,5	se tenol/se til-ace tát
13.	ciklopropil	190*192	ne tanol
14.	LBg-CSCÜ	171-175	setanol/sekil-eeekát
15.	sorfolino	159-161	aeteeol/aekil-eeetát/éter
16.	CHgGHeCBg	187-189	ne tenol/nekil-aeetat

A kapott vegyületek epektrosakópiel ás analitikai adatait as alábbiakban kösöljik· iU £»$ϋΜ

NMR epektrua vonalai 2*62-2*68 (<* jh* O^)*

3,0-3*45 (a* 4£* C^NHgGÖg)* 5*90-4*03 (a, 2B* OQ^CHOH)* 4*16— -4*35 («· 3H* C^OM és VHgC^O)* 4*40 (a* 2H* OCBgCO)* 5 »32-5*92 (a* 1H* Ui-O* 6*62 (a, 1H* Hg tienil), 6*79 (η* 1Η» tienil), 6,8i-7*vo (a* 4tí* C₆K₄), 7*44 (a* 1H* tienil)* 8*0 (a* líi* i<iHp* 9*07 (a* 2u* 1¾).

leesés a 018¾¼¾^ö5^fí * ^Ρ^^<6 alapjáét ssánitottt Ct 51*9 v* Ht 6*0 í., Rt 6*7 $>* $t 7*7 ft* Olt 8*5 M talált! Ol 51*9 %* Hl 5*9 X* Ml 6*7 X* St'7,7 7, Olt 8*7 *.

Tönegepektruat >81 (14*8)* á JA» a*lf* mrtM JPW.*tota«&>

x spektrum vonalait 1*1- (t* 3H* CKgCJ^) * 3*13-3*52 (a* 6H, qjgiWlg és C^Ciíj), 3*96-4*10 (a* 2H* a H H), 4*22-4*38 (·, 38* C&ÖH és üCSgC^O) * 4*45 («, 2H, OGiigCu)* 6*53 (a* lü* »2 tienil)* 6*79 (η, IB* H_# tienil)* 6*96 (a* 48* ·· ν··«

- 55 CgH^), 7,35 (b, Ui, tlenil)· .•leesés e képlet alapján» esáMtotti Ci 33,0 i, Ht 6,3 á, üi 6,5 ..«, δι 7,4 », Gli 8,5 talált» ci 55,1 », Hl 6,4 o, H> 6,4 %_t ül 7,6 cli 7,9 χ· Tömegspektrum» 395 (M+H)*

Λ5λ £W& HWlAt hüii spektrum vonslali 0,45-0,74 (a, 4H, CHC^C^), а, ?o (a, 1H, 1&G&), 5,05-5,48 (a, <♦ 0¾^¾). 5,95-4.05 (a, 2H, xX^OHüH), 4,25 (·, 5M, qp< áe CHgC^O), 4,59 (», 2H, o h₂v .)_t 6,57 (», 1M, 11% tlenll), €,?> (a, U, ü₄ tlenll), б, 86-6,90 (a, 4H, 7,59 (a, U*·, tlenll).

elemzés 9 Cg^^gHjg,0jj*j<üGl képlet <l&pjáni ssáaltotti Gi $4,2 ·.·, xi! 6,1 %, i*t 6,3 ^k··» ^9*~ cli ö,v λ* talált 1 Gi 54,1 Ό, Ht 5,8 <*< 6,0 0, .^í 7,5 Clt ö, .· ,»·

T3aag*p*ktzwii *J7 (>'.♦!:)*

ü. 1** IMrtAi l<Ki spektrum vonalai» 2,00 (t, 11, =.CH), 5,1^5,50 («, 40, C^líiiG^), 5,95-4,05 U, 4H, CHgCs áe OCflgCKQB), 4,22-4,55 («, 3Η» ' U^QH és «JfigCggO), 4,48 (β, 2H, OCHgCO), 6,55 (a, 11, lg tienll), 6,73 (a, 1H, tienll), 6,95 (s, 41, C_feH₄),

7,55 (a, 11, 1¾ tienll)· őleasée a Cg^^KgO^áSCl képlet alapján (* 0,4 Hgö)» ^sáaitotti ci 55*6 H Hl 5,8 St 6,5 1-, 3i 7,2 %, talált!

<11 7,9 HjOi 1,6 M

Cl 55,4 iá, Hl 5,4 Hl 6,2 $., 81 8,4 %>, vll 8,1 O, HgOi 1,4 '.<·

U kénalemzést kis tmegü mintával vé^eitük.)

Tömegspektrum» 405 («♦!!)*

- J6 a 15.» 1*1^. IMFlK. a?

JCÜ4 opektnai vonalalt 3,V- >,₅a (.. aa, chohc^ku), 3,40-3,68 (a, 1 .a, üacj^CBgü és sori□lino-protonok), 5,96-4,08 (m, 2H, O^gUL d), 4,20-4,57 (·» 3*, C£OH é« WjfeCjfeO), 4,75 (9, 2H, ), 6,54 <B, 1H, tíg tieuil), 6,78 (*, Ui, tlenll), 6,86-6,97 (s, 4H, C₆H₄)₉ 7,56 («, 1H, tienll).

í.leozéa s ^21¾^¾¾⁰^⁰⁰¹ *8^®* »lápján» máfeHatt* Cl 53,3 $, Hl 6,1 ·*, öt 5,9 1, Bt 6,8 _zi, Olt 7,5 ulalti Ci 55,0 ' , Hi 6,2. &, öt 5,8 4, 3t 6,8 a, clt 7,1 !>aogspektiruni 457 (ikh)*

IW1»1

WH spektrua von. Isii 3,06-5,50 (», 4H, c^w^g), 3,75-3,86 (4,-28, CfigCB·), 5,9-4,ü8 (a, 2H, G^GHüH), 4,18-4,56 (a, 5H, C£OH éa BCHgC^O) , 4,48 (a, 2H, uGdgGO), 5,00-5,18 («, 2H, GíhC^p, 5,71*5,93 <»» U, c^GHg), 6,56 (a, 1H, Hg tienll), 6,78 (b, lii, H_# tienll), 6,96 (e, 4H, C_SH₄), 7,38 (a, 1H, tienll), t gpíig^dgu^ ,.HC1 képlet ·lapjául

SSáBitOttl VI 54,2 Hl 6,1 ..., Hi 6,5 Z₉ 4» 7,2 Olt 8,0 S| talált 1 ui 54,u ..·., Hi 5,5 -*♦ *·! u,2 .>, 41 7,2 í-, tilt 8,1 %<

Yoeesapektruat 407 (Μί-Η)*

17. példa

1,3 8 4-X?-(2^hldroxi-5-/3*tloail-«íl/-propil-®aiBG)-et 'x^T-fonol 116 al diaetoxi-etánnsl készített űldetuhcz v,53 g káliua-terc-butaxidat adnak, és es elegyet W percig kewrják· <.s «légyhez 1,1 g A-(4-piridil-actil)-klór-®oet0®laút ©duók, és s keverést 5 η»von át folytatjuk· áz oldócsert lepároljak,

«. . .«.dlkot 90 _e K60 ..l_llUíll._{E te0}«_teeMftlw Hmifcna •999 ·«

oluálószárként növekvő ueuruieégü (6-8 térfogat S) metanolt tartalmazó ^ví’QöI - dlslór-a^t/m el egyeket használunk. A kopott terád ^et luc z.l dl klóromét ónban oldjuk* és az oldatot éterei hidragén-dlorid oldattal pH«* értékre nevenyltjuk. Az ol dószert leporoljuk* és » saradékút etonol és propan-2-ol «legyéből átkristályősttjük, z termőket igen kis nyomáson, 6Q°0-on_t Xoofor-pentoxid főlőtt szár ttjuk. 0*7 g 2«-(4-piridil-a«tll)(2-hl arcúi-3-/3-t len 1 1-öx l/-pr opil-emino) -e toxj^-fe noxi«ccetaffiid-dlhidroklorld-beaihidrátot kapunké °i?<^í 12^-131°| e törnék higroszkópo® szilárd, anyag.

Bű» spektrum vonalotι 3*05-3,46 (a, 4H*

3*95-4,05 (a, 2H* 'X^gCBöH), 4*22-4*35 (a, 3ü*. G^OB éa 6¾¾^¾). 4,5Ö <8* 2H* XHgC ),.4,03 (e* 2fi* CjfeC^iO* 6*60 (a* Ifi, ág tienll), 6*80 (m, Ifi* H* tienil)* 6*99-7*03 (η* 4d, C₆fi₄), 7,4 (a* Ifi* tienll)* 7.85-8*88 (a* 4fi* nlemzés a 0^¾Hői . 0*5 1^0 képlet alapján: ezánitotti c: 51*2 %* fii 5*7 _a| S: 7*8 a* sí 5*9 ^*

	V 11	13,1 n* BgOi 1,7 f
talált:	C1	51.2 %* fi: 5*6 ,.* Ni 7*7 %. i	*1 6*0 %·*
	V 11	12*7 figOi 4*3 &·

18. példa

0.63 g kálium-hldx'oxid* 0*68 g htdroxileain-bidr©— klórid és 20 @1 metanol elegyét 30 percig keverjük, ahhoz az oldathoz 0*93 g 4-^JL.(2-hidroxi-3-/3-tieuil-ozi/-propil-amino)-etoxj7^,-feno*i-ecetsav-®«til-éabp rt <dutu, éa e kapott szuszpenziót 6 napig keverjük. Az elegyhez ,3 -1 eceteavet adunk* és a keverést Bég 30 percig folytatjuk. A kivált nyert térné-

két leesürjük, ne te no llel wcsuk, éa 110 ol setenolból átkristály ősi tjük. u,42 g 4-£7-(2-hidrox~>V>-tlenil-oxi/-propil-enino)-e to;íA7~£enoxi-ooeto-Uiürcxdnsev-hidrokloridot kapunk) op·» 187—139°-λ Ki i-pektime vonaléi (hiUO-d^)» 5,00-3,42 (n, 4fí, 5,9'0-4,00 (b, 2H, OC^GaOH), 4,15-4,5- (b, 5K, <4UH ée CHgC^XgH^), 4,38 (β, 2H, ŰCH^CO), 5,05 (d, 1H, ,

0,6 ’ (a, lü, iig tianil), 6,78 (b. Hl, tianil), 6,9 (a, 4H, -₆H₄), 7,42 (®, lil, H_§ tianil), 8,9 (s, lil, η£0Η), 9*05 (e, 2il, K_g), 10,78 (6, HÍ, ^1¾).

alenzée a képlet alapján!

ssánitottl Cl 48,8 %, Hl 5,5 &, 4» 6,7 , -» 7,5 &, vlt ο,5 | találti Ci 48,8 Hi 5,5 o, Hi 0,4 ., 7,5 ·>, cii 8,8 :..

1,75 g o-aetil-hiaroxileaiö-hidroklorid ée 1,45 g kálius-hidroxid 50 al netsnollol k-caitett elegyét 10 poréig asotshőmórsékletc beverjük· eiagybes 1,22 g 4-^?—(2-hÍdroxi-3-/3-t ien il-ox i/-propil-a® ina) -e toxj^-fenox l-ocetea v-netil-észt«rt adónk, au as elegyet 14 mpig é:everjük. As elsgybes 0,8 ®l ece tövet adun:, nej8 ae elegyet szűrjük, ée e szűrietek bepáróljuk. A topott ,6 g asrsdákot tustlkáé céljából rövid asi1 ii^gél-oeslopon bocsátjuk át, eluálóeserként 10 térfogét se to nőit torta Ina só di klór-ae kánt iwonálunk. & kapott 0,5 g &·. xw.'ket metanolból ki-tsser átkr Utályositjuk· 100 mg 4-^-(2-bidrox 1-5-/5-1 leni 1-ox i/—prop11-® mi no) -e 6 oxj^T-f ο n ox i-aceto-hidroxáwsv-aetll-észter-hidrokloridot opunkj op.» 162-164¾.

W- spektrum vonalai 1 5,07-5,46 (a, 4ü, C^bik^), ···:

- 39 Μ5 (·» 3Η» 3»9>4,υ6 (a, 2d, a^CHOH), 4,13-4,32 (a,

JK, qpi éi Idk-ÁgC^O), 4_t46 (s, 2a, uüHgUO), 6,57 (*» U_t Kg tienil), 6,7- (sí 10, H* tienil), t,95 (»» 4ix, C_&H₄) , 7,53 (®, 1H, xi₅ tieuil).

^len^és b C^Hg^KgO^SeHCl képlet a lapjául ösáBitotti Cl 49» 9 0, Hl 5»8 o, Sí 6,5 Ki 7,4 %, cli 3,2 >.4 Ulált 1 Cl 49,3 a, Hl 5,3 7«, ál 6,4 a., St 7,6 %, Cli 3,1 á.

ίν,ι^Ζ-α^ΐΜ^->ΥΗη»>ατ^ί^»>ν·°8ΐΜΐ·· -*ta.l7-rari₀^l-^c«c«v-a.tll-*3zt_ai· üaülltu»

0,63 «5 káliua-terc-^utoxia, 1,5 g {)-4-£Σ-(2-áldroxi-3V3-tieuil-oxi/-propil-aainJ-etO4á7-fenol, 10 »1 diklór· -metán és 75 ®1 tetrahidrofurán íleg,. ét 10 percig keverjük.

ás elegytos 0,3 g bróa-eeetsev-netil-éxstert adunk, Os e keverést 16 órán át folytatjuk. /a «legyet be pároljuk, és a ®aredékot 30 g <60 aallikagéleu kronatogrefálve. tlentitjuk· öluáléssarként ü térfogét y mehanoit tarts Ina só diklór-aetánt hassnálunk· 1,4 g t-na éket kapunk, amit hidrokloridjává alakítunk, és a sót 2-« ni sjetil-acetát és 15 ®1 sátánul el® gyéből átkrlstály ősi tjük. o,62 g (c)-4«^»(2-hidruxi-3-/5-t ieail-oxl/-propil-eaino) -e toxXT-f enox i-seet se v-aet 11-ésster-hidrokloridot kapunké op.i 154-156¾.

íKÁ.. sptábrue vonaleii 3,02-3,45 (a, 4H, C^S/iC^), 5,7- (ö, 3d· -Uij), 3,92-4,00 (a, 2U, X|gCH0H)_t 4,16-4,30 (a, 3H, O^úi é® LiiGHgC^ü), 4,74 (a, 2H, OCIigCö), 6,61 (ffl, IH, 1¾ tienil), 6,79 (®, 1H, H₄ tlanil), 6,06-6,96 (a, 4H, <y<₄), 7,44 (a, 1H, h₅ tienil).

Za7p « -12,5® (, · B, a, uaolDí n) · ülessés s képlet alapján.

···

- 40 ssáaitotti Οι 51 »7 λ, Hl 9,0 , dl 5,4 x, Cl 7,? , CH 3,5 találti ' i 51,6 », ui >,7 , οι 1,3 ·>! 7,7 Clá 3*4 *.. · .· kiindulási anyagot ® kor*tkelőképpen állítják elől

2,1 g ( J-5-tienil-glicUil-éter, 4,05 g 4-(2-«mlno-etoxi)-íöiul és 140 ml prop®n-2-ol elegyét 2 árún át vissz»— folyatás közben forraljuk· ás «legyet bepároljuk, ée a seradékot 70 g K60 azillkagéllel töltött unlopon krosatogrefálve ¹ L^U-UJuk. .luálészerként 6 térfogat .v metanolt tartalmasé diklár-netánt használunk. a kapott 2,7 £ nyers terméket etil* -ooetátbél átkrUtályualtjuk· 2,4 g Cá«4^-(2*hidroxi->'/3-.tienil-oxi/-propil-!Sfflinü)-etoxj7-f®n lt k®punk| op.i 139-141¾.

űa® spektrum vonslaii 5,04-5,43 (m, 4H,

3,92*4,05 (®, 2U, OC^CHOH), 4,12*4,31 (m, 3a, OgúK és hdCHgC^O), 6,36 (a, Ili, H₂ tieoil), 6,63-6,33 (m, 5H, a_# ti·* all és C₆fi₄), 7,33 («, Ul, tienil).

As U)-3-tienil-glicldil-ét&rt a következőképpen ál* Htjuk élői ó,7 g (...)-1-(3-ticnil-oxí *-propán*2,3-diol 100 ml piridinnel készített, -5° .-os o^ds búhoz 11,0 g 2-nefteli»^salfonil-kloridot 01εgólunk olyan Itsmbea, hogy ·· elegy hőmérséklete -5¾ el»t::i érték áradjon· as elegyet 1 árán át *5 ®C—on, majd 16 órán át *5^öC*on keverjük. 3. hideg oldatot 25*' ml etil-eoe tát tel hígítjuk, és 50 ®1 kénssv 200 al vissel Hasított ;l ktával mégsevényltjuk· A szerven fázist elválasztjuk, és e vizen fásiet ^til-acetáttel oxtrebáljuk. az etil-seotátos oldstoc szorítjuk, majd hepároljuk· 13,5 g gumiszerü anyagot kapunk, ami (E) —1—( 2-nof til-ssulfonil-ox 1)-5-( 3-tíe ni 1-cx í) -propon-2-·! és (:á-2-(2-naftil-8Sulfonil-oxl)-3»(3-tíenll-oxi)-propen-2-ol 9il arányú, szennyezett elegye. Az izomereket £60 osiliksgélen végzett kromatografálursal válsestjük el egy·· ···· • · »· ··· • · ·· ·«· .··. ···: ··· · • · ·· · • 41 mástól, eluulóosérként 6 toriogat 2 étert tart·iMsé diklór-aetánt u.wsnaluak* 4*0 g anyuén ssennyesett fóteraéket kapunk* snit 95 g á6v sziliüsgéltu végzett krovtografáláaeal tovább tisstitunk, elualóaserként 22 térfogat » eeetont tartalae«ó cíklohexánt ha ®s nálunk* Olajos anyagként 7*5 S (d)-l•(2-iwXtll-ssulfonil-oxi)-3*(3*tienll-oxi}-propen-2-olt kapunk* MMR spektrum vonalai (oocl^)i 5*93-4,02 (a* 2íi, ^ϊ^>νΗνΗ) * 4*16—4*30 (a* 3b* C&OdCl^öoOg)· 6*13 (»* Ili, ílg ti— snllí, 6*59 (a* U* h₄ tienil)* 7*10 (»* líi, tlenU), 7,56-0*53 (®* 7h, a vegydlsthea tríelór-acati 1-iaocienátot ®dvs e proton kémiai eltolódása 5*35 pgm-hál jelenik mag, ami ast igasolja, hogy a ssulXonátcsoport ε priser bidroxilcsoporthos kapcsolódik*

5*5 g (u)-l-(2-MÍtil-ssulfonil-oxi)->»(3-tienil*asÍ)-propan-2-ol 20 al dimtll-oulfOMÍddal késsitett oldatába* 1*5 S natrlus-hidroxid ö sú vissel k esitett oldatát adjak* As elegyet 15 percig keverjük* maja 50 al vissel hlgitjuk* és négyeser 2v ml etil-ecetéttel ex tra háljuk. ás extraktunokat egyesítjük* .wgnésiua-esulfát fölött ssárítjuk* majd bepároljuk· A kapott 2*9 g ny®i*s terméket 70 g ISO ssilikagélen kromstogrsfálva tiestitjak* elaálósserként 14 ?.· etil-acetátot tertslmasó hexánt hassnálunk* 2*1 g G)-3-tienil-glicidil-étert kapunk olaj formájában.

mi spektrum vonalai (orol^)i 2*63-2*94 (a* 211* .jjgOUii) * 3*26—3*3ó (a, 1*1* Cd) * 3*81·—4,25 (m, ccj^wii^íl) *

6.30 (a* 12, hg tienil)* 6,7« (a* lu, d^ tienil), 7.1Ö (a* Ui, Hj tienil).

As (u)-l-(3»tleDÍl-axif-propáa-2,3-dlolt a követkesö• · · · . ;

·· ··. ... .

··*··.* · ·

- 42 képpen állítjuk elől

92,4 g (,3-(-)-2,.:-3. ti 1-1,3-dioxoláa-4-®etenol,

1,5 liter di®: t^o^i-etán és 78,4 g «alian-texo-butoxid elegyét δ káliussó lő tömegének feloldódásáig argon staoszférábsn keverjük· az eii’gjUiei 0,63 g káliua-jodidot, 28 g réz-oxidot éa 65 »1 3-brósa-tiofént edunk, és os e le gyet 10 népig 90°C-on ke- . verjük· » reakcióélegyet lehűtjük, 200 al éterrel hígítjuk, &a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk· -- e sör le tét igen kia nyoaáson bepároljuk, o kapott 131 g aíirü, b^me ©lejek

235 g *.G- szilikfígéleu kroastogrisfálw tisztítjuk, eluálószerköQt 4 térfogét etil-acetátot törtei·®zó diklóx’-^tánt használunk· Olaj foxtaájábeu 77 g ( .)-L-(5-tienil-exi)-2,3-u—íz.:propllidén-propán-2,5-didt képünk· 41 g így ^epott anyagot

250 al 80 -,:..00 ecetsovbsn oldunk, ás s» oldstot 40 percig forrásban lévő vízfürdőn űrtJuk. reagenst lepároljuk, s reagens utolsó hyoaoit toluolse deeztillációval távolitjuk el· 55 g saradékot kapunk, fel kri^tályesodik· -»et se ©nyűgöt etil-ecettdtból átkristály céltjak. 22,5 8 (ü)-l-(3-t leni 1-ox 1)-propan-2,;-dióit fcspunkf 0;..: 71-73®C* ϊίΚτ spakürua vonalai .(íRXl^t 400 ί®ιϊι 2*0 (s, llí* OH),

2,55 (s, Ι , 3), 3,72-3,85 (a, 2H, .%3H), 4,04-4,11 (a, JH, XJ^CgOH), 6,30 (a, 1H, H₂ tienil), 6,77 (a, IH, H_# tienil), 7,19 (a, Ili, H₅ tienil).

A vegyüléthez (it)-(-)-2,2,. -trtfluor-l-(9-entril)—etsnolt ‘dv® 9 vonalak ne® válnék el·

-mino)««toxi7-^«nozl-«c«t»aid «lsaiitAa»

1»25 8 (S)-*.X?-(2-hidroxl-5-/5-tienil-oxi/-propil• · ·

- 43 -eninü)»^tMxj/-íönoxi-ecát^ v-eetll-és»ver 100 al metanollal készítélt cbtwdkig 50 al 33 -oc eunoloe se 111*·« min old® tót odúnk* ..a oldatot 24 árán át saoU-hőnér cékla ten törtjük* sajd sz oldósóért κ reng® na t lapároljuk· a kapott 1*1 g sexe dákot diklór-metán és uetanoi «legyében oldjuk* és ®z oldatot éter·» ui-xogén-klorid oldattal pr*«3 értékre savanyítjuk· Az oldószert leporoljuk* a maradékhoz metanolt adunk* és a metanolt ismét lep&ruljuk. z kapott 1*3 S nyara terméket 40 ni metanolból áoxltftulyoditjui.· l*v2 g (.)-:i-Eettil-4-42’-(2-hidx‘oxi->-/>-tienÍl-oxi/-propi 1-asino) -e toxjZ-^®^ŰVX *·*· ^c®nid-Lídroklox id> t topunk| op.t 200-201¾ * « -12*6° (c » v*5 >-* matsnolban)· spektrum vonalai (Dsááj-d^)i 2*66 (d* 3-E* 3*90-3,45 (tt* 48* C^KHCgg), 3.94—4, > (d. 2u, <X^CO). 4*18-4*36 (tt* 38* C&pU és CHgCygű)* 4*41 (a* au* OGH^oO)* 5*90 (d* 18, CUG&)* 6,64 (m* Ili, ^2 tienil)* 6,80 (η* 1H* H₄ tienil)* 6*oe (s* 48, c_feH₄)* 7*46 u. Ili, tienil)* 8*03 (a. 1H* Ι^ΟΙ^)* 9*1 (e* 18, ..il)» fisamén á ^8^4¾¾^ *‘^ic^ képlet elepjánt ssánitottt Ci >1,9 ··., iís 6*0 * ki 6*7 >* 8i 7,7 í* Cli 8*5 | talált! C l >1*6 /. * ni 6*v »* j$i 6*6 > * Sí 7*5 ^-'* cl! 3*4 »/.'· &2a.....aáXM

UdA^ÍMltfat^^ArHtBU^V.^aÍBBUclÍMlMl-aitr ’alZtftmte’fiUffM tWUUUM

AnnónUgászel telített 1,5 liter hideg metanolhoz 32 g ( ) -4-^T- (p-hídroxi-3-/3-t la ni1-oxi/-px ο p il-aaino) -e t ox^Z-£® n~ cxi-ecetsev-octil-ósztert edunk· r.z el gyet 4 órán át keverjük* n^jd az oldószert és & reagenst lepáruujuk (e reagens tSkiletes eltávolítása céljából a msredékról ®és ®?tarolt párol u k le)· A söradókét 1*5 liter neleg metanol ás 1 liter diklóiMMtán elcgyéban oldjuk* és ez oldatot éteres hldrogén-klorid oldattal

- 44 pH* 5 értékre üivanyit jak. az elegyet be pároljuk, éa a topott g nyers térségét 4 lit-r satonolból átkristályéaltjak·

27,8. g C4-4-£?-(2-hldroxl-3-/3-t i«nil-axi/-propil-«31no)-eboxj7-fenQxi-fcetomid-hldrokloriáot kapunké op.i 226,2®C (Ct-vel meghatározva)· apektrun von#leli 3,05-5,50 (η, 4H,

3,95-4,00 (a, 2. , OCggCHűH), 4,16-4,>4 (a, 3«, C&OH éa .VG^Ű), 4,40 (a, 2H, XHgCO), 6,61 (a, 1H, Hg tlenll), 6,82 (a, 2K_t H₄ tlenll), 6,97 (e, 4ü, 0₆H₄), 7,44 (a, 10, tlenll) .Uesaés a Ο^^^Ο^,ΗΟΙ toplet alapján!

eeáuitotti Cl 5->,8 üt 5,5 Hi ?,£ , ^i 8,0 ·, cli 8,8 .4 teláltl VI 50,7 i, Hi 5,5 W, 1*· 6,8 , ·.! 3,1 >, li 3,8 ·

Törne gspektruni +ϊΑδ 567 (^*0)*

Λ7ξ⁵ « -14,0® (β » 0,1 metanolban)· 2¾. példa u,> g 3-tienil-gllGÍdil-éter, 1,” g 2-£&>(2*otoxi-etoxi)-Xenl47-etil-enin (a 254 856 az· tözsétett európai szabadalmi be jele a&ésbeu ismertetett vagyaiét) éa 25 ni prepan-2-ol elegyét 5 népig vlsszafelyatás közben forraljak· to oldáséért lepároljuk, éa a maradékot 75 g K60 szilitogélen kroaatografáltisztítjuk* uluálóaeérként 10 térfogat λ metanolt tartelmeaó diklór-metánt heásnálünk* A topott ú,15 g kristályos tormétot diklór-eetáa és metanol elegyében oldjak, és es oldatot é teres hidrogén-klorid oldattal pü»3 értékre savanyítjuk· Az oldószőrt lepároljuk, éa a seredákot 25 ml aetü-acetát és néhány ceepp metanol elegyébe.! átkrlstályoeltjuk* 0,105 g 3-^JT-(4-/2-e to λ 1-e t oxi/-í a ni 1) -a til-am ~ ng7-l-( 5-tlenil-ox 1) -propen-2-ol-hldrokloridot ke púnk | ορ·ι Χ66-168°0· h'S spoktrua vonalai: 1,15 (t, JH, CH₂q^), 2,33-3,01 (», 2H, C^C_€H₄), 3,01-5,27 <«, 4H, (Í^W· 3*44-3,50 (q, 2H, C^CHj), 3,64-3,75 (pr. <, 2H, OC^CHgO), 5,9-4,02 (a, 21i* ^0¾). 4,02-4,1 (pr, d, 2fí, XHgCfigO), 4,13-4,27 (, Ifi, qpi), 6,53 (η* 1H, Hg tienil), 6,7^ (*, 13, H_# tienil), 6,35•7,25 (». 4H, c₆li₄), 7,40 (a, 1H, B^ tUnil).

Ölessé® 8 Cj^Hj^SÜ^.í.HGI képlet alapján!

esáaitotti Cl 56,3 S, Hl 7,0 &» Rí 5,5 9 3i 3,0 /< telálti ci 57,1 , Hí 6,5 v, N: 3,5 , >t 3,1 o.

B· ,.aíU&

(Í)-4-/5-(a-üidro»i-Í-/Í-ti«nll-o«V-Bropil-^ino)-

4,55 g 4-£?-( 2-hldroxi-3·/5-tieui 1·οχ1/·ρΓορ11-β»ίηο)’ -etox^-fenoxi-eeeteev-mtil-ésster, 4,6 g (-)-di-p-tQlaeil-borkőeev ée 40 al netanol elegyét íoxreláe köaben körülbelül 10 al végtér f ogetr· be pároljuk· a koncentrátuahos 50 al aetil-ecetátot &dana, ée e kapott elegyet 25 »1 végtérfogetra be párol juk. >2 ®legyet 13 órán át esobehóaéraékleten állni hagyjuk A kivált exilárd enyeget elxülönitjük ée metanolból átkrietályoeltjuk* 3,1 g (h)-4-/^-(2- hidroxi-5-/5-tienÍl-oxi/-propll-eaiuo)-etoxj7^>-ínoxi-ecet8sv-ro til-é?ster-(«)-hidrogén-di-p-toluoil-terbarátot kap«nk| ορ·ι 145-147¾ , · *78*3® (c * 1,1 , me tű nőiben) * áleatée a képlet alepjánt maikért 1 Cl 59,5 «» Hl 5*5 &· Rí 1*3 £, 31 4,2 * < talált! ci 59,5 >** fii 5,6 λ: 1,3 . , öl 4,2 ?·

5*0 g (S)-4«^JF*(2-liidrox 1-3-/3-tleni l-oxl/-propil-eui· no)-e texXT'-fenoxl-eceteav-ae & íl-éo8ter-(-)-hidrogé»-dl-p-toluoil-tarterátot luG el 5 tömeg/térfogét .-os vitte nátrium· -hldrogén-karbonat ölest és 1> ©1 dlKlór·®»tán között aegosslstumk· i szarvas fázist elválasztjuk* kagnézius—szulfát fölött szárítjuk* ée ee oldószert lepárolJuk. A szilárd seredé* kot metanolból kristályosítjuk. 1*4 g (ü)-4^^»(2*hidroxi*5-/>-tienil-oxi/-propll-amino)-e toxj/-f enoxi-aoe tasv-me tll-ész* tort ke púnk | op.i 94-96 °C* XV^ « *5® (o «0*99 metanolban)· .ilemzéfc a képlet alapján· számi tót ti i 56*7^» Ήι 6*0 %* Mi 5*7 S* 81 8*4 | talált· Gi $6*7 ><^;t ül 50 ^i 5» 7 ·* ©i 8*5 ‘>‘ ♦

0*175 6 (0)-4-/J—(2—hidroxi-5—/5—tienil—oxi/—propil— -emlno)-etaxl7-íenoxi-ecetesv-mtil--áfe£ter > ml aetil*acetát* tel készített oldatához telített éteres aidrogén-klorid oldatot adunk* ss az elegyet melegítjük. kivált szilárd anyagot metanol ás setll-aoetát «legyéből átkristályosltjük· -.'*162 g (v)-4-£?- (2-nidrox i-5-/5-t len 11-ox í/-propil-smino )-· t oxj7-íenoxi-eeetm. v-ma til-észter-hidroklaridot k»penk| op·· 154-155°C* » -11*5° (© « 0*97 ..» metanolban)· elemzés & képlet «lapján· seáaátett· wi y.*7 o* üt 5*7 >· 5*4 a>* cu 8*5 st 7*7 talált· Gi 51*7 M· 5*5 % *« 5»2 *· Cl* 8*4 0* 01 7*6 Í5a ihíáVg l^«>.«r-(2^drail-3-/Í-tÍ«tiU.-oxl/-oronll-«.inüy-ttcxl7-l.n_Qxl-«_C.t»«« eiaállltA»»

1* g ( )-4-££-(2-td.dxoAÍ-5-/>*tienil-oxi/-propil-ami no)-otox_ij7*íenoxi-ae«tsav-metil*és3ter* 20 ml metanol* 1*25 ml viz és 0*125 g nátrlum-hidroxld elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk· az oldószert lepároljuk* a szilárd saradékot

- 47 * desztillált vízben áldjak, és as oldat ρϋ-Ját 5,25*ro állítják· a kivált ssilárd ery^got elkülönítjük ée desztillált vizzel soeeuk. 0,82 g (.4-4*^42*hldroxi-3*/3*tienil-oxí/-propil-anino)-etOkl7*fenDxí-ocetea**bGnihidrátot kapunk! up«i 176-177®c, • -6,6° (e « 1,0 %, dinetil-szuKoxiaban) · .leesés β Cj^jJiO^· 0,5 HgO képlet alapjául szánitotti ci 54,5 Hi 5,9 á, Sí >,7 R, Sí 8,5 %,

HgOl 2,4 %| találtι Cl 54,2 %, Ml 6,0 r₉ Al 3*8 8,6 s, iixjUi <í,6 '«·

0,175 g (.;)-á-4?-(2-hidroxi->/3-.6ítnil-oxl/-proiil-esino)-etoxá7-XeBo:l-ecete®v-benihiarát 10 el aetanollsl készített oldatához telitett éteree hidrogén-klarid oldatot adunk, és es elegyet nelégitjük· Azután as elsgyhes 60 ni étert adunk· A kivált szilárd agyagot «etanol és etíl-aeetát olegyéhél kristály ősit Juk· ,125 g U)-4-^?-(2-aidroxi-3-/5-tienil-oxi/-propil*sniao)-et0xj7-feBoxi-eeeteav-hidrekloridot kapunk! ορ·ι 172®C, £*%?$? · *12,4® (e « 1,01 &, Eetenolbao)·

Rlesmés a C^^Hg|lÍO₆;>.iiCl képlet alapján* asánitotti Ct >u,6 %, Hl 5»5 ki 5,5 », Cl* 8,3 ci 7*9 Ί talált* oi 50,6 a, Mi 5,2 %, Mi 5*5 cl* 8,7 S, 8» 8,0 »·

26· példa

0,2 g 4-4?-(2-kidroxi->-/3-ti.euil-űxi/-propil-®nlno)-etoxl7-Xenoxi-eoetsav*notíl-ésster éa ,5 ®1 3-eeino-prop@n-l-ol elegyét 3 árán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk· A; «legyet lehűtjük, 5 al aet&uolt adunk nosa a, és ezután telített átérés hidrogén-klorld oldattal elegyítjük. oldószer fölös·· ·· ·· ·· · ·· · • · · · · · ·· ··· ··· · • · · · · ·· ··· · · ·

- 4Ö legét csökkentett nyoaáeon lepároljuk· a aeredékhos 5 al vizet adunk, ée «« elegyet melegítjük. Kivált oilárd anyagot lessürjük, hlúee viszel és ecetonnal aoeeuk* rojd wetanol és etil -ecetét «légyéből kristályoeltjük· J,12 g iM>Mdroxi*propil)-4-£j-(2-hidroxl-5-/ >*t leni 1—oxi/«propil-aaino -e toxj7*C enoxi-ec«teaid-bidrokloridot kapunál op·* 172—174°U.

„légzés s CggHggögOgbUiCi képlet e lapján* aeáaitotti Cl 52*1 ,~* Hi 6*5 a* R* 6*1 A, 1* 7*7 át 7«O | tslált* * y2,l <* ixi 6,2 . > Ml 6*v ** Olt 7*4 .-», rl /*1 -'*· 27· példa

UvArvtMWti Bal—mi HlblHU· as (1) általános képletű vermieteket tertalnasó gyógyáö»ati készítfényeket iámért oőgysaertáchnológiei műveletekkel állítjuk elő· áelagvérüek ke se lésért elkeiwe* örüliean adsgolhstó tabletták előállttusaboa h tóéoy égként éréit rogy »1kronizúlt (I) általános képletű wgyület«ket rogy esők gyógyásza* tilag sl&i^züatG sóit (például az elésé példák a ser int előállított vegyületeket) hasznaiőuk tel· A tablettákét ttswtlen préseléssel «altijuk elő* rogy ⁸ kötőanyagot nedvesen granuláljak* a gramilútuahos aikronisált és/ rogy őrölt lek tóit és isaert szétesés elősegítő anyagot ée/rogy síkosttóanyego6 keverünk* és e keveréket préseljük.

Claims (15)

1» (I) általános képletű vegyűletek ée gyógyászat Heg slkalaaiható sóik - 9 képletben

X oxigén®tonot vagy ve gyártókkötést jelent, hidrogén®toaot vegy es saine-propoxi-áldallánchos vieso* ayitw orto-helysetben fcepasolódó klóratoaot vegy fluoretoaot Jelent, és jelentébe karboxilcsoport, (1-6 exénatoaos alkoxil-kerbon11-csopcrt, 1-6 sssénetoa<w elkenőilccoort vegy - < t<h²h^ vagy -(vH_?)_eor^ általános kópiatü csoport, ós as utóbbi képletekben

1<² hidrogén*toaot, «dott esetben nltroxil-, 1-4 s-sénetoaos alkoxi-, fenoxi*, kérba®o11-, (1-6 ssénatoaos alkil)-korbaaoil-, dl-(1-6 szénatomos elkil)«karbeaoil-, piridll-, fenti-, klór-fenil- vegy klór*piridil-csoperttal esubí’stituált 1-6 eaénefeoaoe elkil- vagy 5-6 eaénatoaos elkenilcscportot, 3-6 Bsénetoaos elklnilcaoportot, 3-6 eséustoaos cikicsiki 1-ceoportót vagy adott esetben halogén-, 1-4 ssénetoaoa alkil-, 1-4 ezénetoaos alkoxi-, trifluor-ev til-, ciano- vagy nitro-esubastituenst hordósé fenilesöpörtet jelent, és ugyanekkor ü? hidrogén®toaot, 1-6 saénetoaoa elkilcsoportot vagy -cs⁴ általános képletű csoportot jelent, és ss utóbbi képletben

R⁴ jelentése hidrogén®toa, adott esetben hidroxll- vegy

1-4 caénctoaos β1koxles©porttal ssubsstituált 1-6 szénatoaos alkilcsoport, edott esetben hidroxll- vegy 1-4 szénstonoe alkoxicsoporttel esubastituált 3*6 ssénetoaos elksuilcsoport, 3*6 ssénatoaoe elkinilcM* ·· · ·

- 50 port, fenilcecport, nsfti1csöpört, íenil*(l*4 ezénetomos ©IkiD-csoport vagy BSftil*(l*4 szénatomos alkil)-csoport, vagy h² éa n? együtt 4-7 tagú polisztilén-láncot alkot, ahol as e^yik metiléncsoport helyén adott esetben es csoport nitrogénét osztói legalább két esénetoansl elválasstva oxigén- vsgy kánokon lehet, és a poli* ®etilén-lánc két szomszédos szénébonja adott esetben s pollmetiléu-lánccal kondornált bensolgyürü része lehet, és es utóbbi banzolgyürühös adott esetben halogén-, 1-4 esén?jtomos alkil-, 1-4 szénato* mos alkoxi*, triíluor—metil-, cisno* vagy nitro-esubsstituens kapcsolódhat, vagy it² és it^24- együtt 3-4 tagú polietilén-láncot alkothat, hidrogén®tomot, 1-4 ezénetomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkan-oilcgoportot jelent, éa n értéke l, 3 vagy 5*

2· á& 1* igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek ée εyágyássebileg alkalmazna tó sóik - e képletben a tienll-oxi-prapil-eaiino-etil- vagy tienil-oxi-propil-anino* -etoxi-szobsstituens éa as -ΟριΙ^α¹ osubaztituena egymáshoz viszonyítva par&vhelysetben kapcsolódik a fenilcsoporthos·

3« Az 1· vagy 2« igénypont szerinti (I) általános Képletű vegyületek és gyógyásza ti kg a lka leeshető sóik * a képletben H° hidrogénatomot jelent·

4· /-.z 1-3« igénypontok bármelyike ezerinti (i) általános képletű vegyületek és gyógyászétilag alkalmazható sóik a képletben /. oxigénatomot jelent·

5· az 1*4· igénypontok bármelyike szerinti (1) álba*

- 51 lános képied vegyületek és gyógyásaatilag elkelne ebe tó sóik * s képletben «z oxl-propil«-amino-oL..®llanc a tiofén-gyürü 5-as helyse fcéhss kapcsolódik·

6· As 1*5· igénypontok bármelyik· e ser inti (X) éltelánca képletű vegyületek ssükebb körét képeső (XI) áltelánoe képlett vegyületek és gyógyóssstileg slkala®aható sóik * e képletben a oxigénatomot vagy vegyértékkötést Jelent, és Η^δ Jelentése kerboxil*, (1-6 ssénatomos fölkor!)-karboni 1-, karbamoil-, (1-6 oéuotomos alkil)—tarba moll-, hidroxl-(l-6 ssénetomos 81kiD-karbamol 1-, (1*4 ssénstomos &lkoxi)-(l*6 sséuatomos alkil)«ksrbemoil-, di-(l-6 ssénatomos alkil)-ksrbsmoll-, piperidinűvegy mórtólinocsöpört·

7· (IixJ általános képletű vegyületek és gyógyúsaatilsg alk«amssnatá sóik - a képletben fi karboxil-, aetoxi-k®rbonll*, ksrbamoil-, metil-karbamoil- vagy (2*metoxi-etil)-kar* bemoil-osoportot Jelent·

8* as 1*7· igénypontok bármelyik· eserinti vegyületek Jobbreforgató optikailag aktiv módosulatai·

9· 4-4?·(2-Hidroxi-5~/5-t ienll-oxi/*propil-amino)* *· ti^T^eno a i-ece tea v-«e 111-éa x tar,

4-4?-( 2-hidrox l-5-/5-tienil-oxi/-propi 1-aaino) *e takl7*fenoxi-ece tea v-me t il-ée a t er, (_ö) -4*4?-(2-hidiOx i-5-/5-tienil*oxi/*propil·· minő) *e til7*f anoxi-ecataev-aetil-ésster, és (^)—4-4?-(2-bidroxi-5-/>-tienil-OAÍ/-propil-enino) -e tox£7*f enoxi-ece tsa v-se t1 1-és x tér.

1G · 4-4?* (2-HidX'Ox 1*5*/5-t le ni l-oxi/-propil-öföiuo) -•tox^F-tanoxi-eoetsav, 4*^5-(2*bÍdroxi-5-/ 5-t is nil*oxi/*pro pi 1-aainc) -a 1117*1anoxi52

-saetaev, (0)(2-hidxOx l->V>*tienil-ozi/-propil-enino)-etoxl7-fonoxi-eeetsav, és (á)-4-^-(2-hidroxi-3-/>»tienil-oxi/-propil-eBino)-otl47^>«<fenoxi -eeetser·

11· ü-(2-^etoxi-etil)-4-£^-(2-hidroxi.-J-/5-tienil-©xi/ -propil-ssino )-e toxj/—fenoxi-ece te mid, iwae ti^-A-^.Ca-hidroxi-^V^-tienil-oxi/^ropil-eBinol-etozj^-fenoxi-ecet&aid,

4- 4^- (2-hidxoxi->-/>-tionll-oxi/-propil-eaino )-e to^7-fenoxi-eeetaeid, (S)-4-_í/J5-(a-hldroxi-3-/5-tieail-oxl/-propil-<eaino)-etoxi7^,“^fen'' oxi-ese teáid,

5- etil-t-^F-(2-hidroxl-3-/>-t Unil-oxiZ-propll-eaino)—e toxj/^Onoxi-ecoteald, és (S M«~as ti 1-4-^5- (2-hiurox l-3-/3-t leni l-oxi/-propil-enlno)-e tox17-f enoxi-e ee teáid·

12· gyógyászati készitaény, saséi j e 1 1 e a e 1v e, hogy ez 1-11· igény pontok bájra-# lyites szerinti vegyülő— tét tertalaas gyógyásza tiUg elkala®abstó hordósé-, higitóés/vegy egyéb segédeny aggal együtt·

1>* aljárás as 1« igénypont eseriati (X) általános képletű vegyületek éa gyógy ássotilag alkalaesható aólk előállitásáre, eszel jelloaesve, hogy

a) 0 (Ili) általános képletű vegyületeket * a képletben h° és v jelentése ez 1« igénypontban «egedett - (ív) alt*lánoe képletű vegyülő tökkel reagált at jak - e képletben a¹ jelentése az 1· igénypontban megadott és - kilépő鮩portot jelent —| vagy • · · · · ·· ··· ··· · • · · · · ···*···» ί

- 53 · bi as (Vt általános képletű vegyületeket - · képletben fi® jelentése as 1· igénypontban megadott - (VI) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk - e képletben a ée R¹ jelentése as 1» igénypontban megadott -| vagy

c) a (Vxl) általánoe képletű vegyületeket redukáljuk

- a képletben a, k® és jelentése bs 1· igénypontban megadott ->

vagy

d) -Λ helyén karbaaoilcsoportot verteim* zó (I) általáuor kópletü vegyületek előállítására & (Vili) általánoe képiétü vegyület/Mv - a képletben R° és u jelentése ss 1· igénypontben negadott - nidrolisáljuk| és kivont esetben (1) a te_;ott (1) áltelános képletű vegyületeket sás (X) általános képletű vegyöletekké alakitjuk, éa/vegy (li) ca (1) általános képletű vegyületeket gyógyászati la g altelsezhatő sóikká alakítjuk·

14· (JU) általános képletű vegyületek - s képletben Π® hidrogénét öko t vagy «» amino-propoxi-oldellánohoa viszonyítva orto-belysotbea kapcsolódé klór- vagy flu arató nőt jelent* és x vegyérté&kőtéat vagy oxigénstoaot képvisel·

15· (vili) általános képletű vegyületek - a képletben h° hidrogént toeot vagy as euino-propoxi-olda liánokon viszony itv® orto«4i®lyzetben Kapcsolódó klór- wgy fluorétouot jelent, és λ vegyértékkövést vagy oxigénétouofc képvisel·

16· C4-5-lieoil-gllcldil-éter·

17· ..lvu'.is gyógyászati Kés.-'.ituények elóállitásáce* eszel jellemezve, hogy a 13· igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületeket vagy ások gyógyaasetilag aitelossható sóit - a képletben M¹ és X jelen54 • · 4 ·· »*» « « · • · ··« tóm ®» 1» igénypontban megadott - a szokásos gyógyeserésaeti hígító-, ;.Grdű«ó· éa/vegy egyéb Anyagok íelhasználásávsl, iamrt n’ógysz· rtechnológiai műveletekkel gyógyászati kéeait* eényekké sít kitjük.

a bejelentő helyett a aeghatalaeiotti