HUT52784A - Process for producing glycine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

Találmányunk új glicin-azármazékok és az · vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről éljáráé /1/ általános képletű új glicin-azármazékok /mely képletben

R jelentése valamely /R*l/» /R-2/, /R-3/ vagy /R-4/ általános képletü oeeporti

R* jelentése hidrogénatom· -COOC^-alkil-ccoport» 2« -C0C₆H₅, -CO-C₆H₄R₃, -SO₂C₆H₅, -S0₂-naftil vagy -OOCRgR/YZ-aRgCI^RH-Y csoportj

Y jelentáoo hidrogénatom, Boe vagy 2|

R^h jelentése -C/HH/ZCH^O-/képletű csoport vagy - amennyiben R^a jelentése -COC^H^H^, -SOgC^H^, S0₂-naftil- vagy csoport - úgy

R^b aaidinocsöpörtót is képviselheti

R° jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoporti n értéke 1 vagy 0|

I> jelenténe aminocsoport vagy - amennyiben n értéke 1 - úgy -/CHg/csoportot is képviselhet;

T jelenti·· -OHj./O/j _{vag3í 0}- , CH-CB- , -CH/R^d/-CH₂- ve» -CHgCO- , mímellett a T csoportban jelenlevő karbonilcsoport ketál alakjában ia jelen leheti

R^d jelentése hidrogénatom vagy -SH-R^a| R* jelentése hidrogénatom vagy -CO-R®|

R° jelontásó aminocsoport, -NH-C_le4-alkil, -HH/CHg/^^-CgH^, -HH/CHj/^-C^-Hal, -HH-C^-COOH, -SH-C₆H₄-COO-C_lw4-alkil-csoport vagy aminoosoporton kereszti kapcsolódó -amino-karbonsav maradéka/ továbbá hidrát jóik vagy ssőlvátjaik vagy gyógyássetilag al* halasa sóik előállítására·

A leírásban hassnált yüviditósak jalantóso a ktfvat* késői

Ma · notiloeoporti Bal · baasilaaopoyt* tBu · tercier butil* csoporti Bal « a aágy halogónatoa valaaolgike* Boo · tercier butoxikarbon!lesöpört* 2 « bensitaxikarbon!1-coeport*

Ao » aootilcooporti Su · ssukcíninid* faoo · 9&<luoron*9*ll* -aBteKikarbonil*csoporti Arg · X*arginil* Qrn &~oroitil| fal X*valil| Phe · JXenil-alanll* £ou · li»louoil|

Xla · i*iaalouoil| Iga · lisil* sor · &MMoril| Xhr · x^traonil* Oly » glioil* Alá · L-slaftil| Aap · t-^-eespartili/aszparagiml/ Aag · W2*Mino*atil/*glioll| Bal/1/ · 3-A*naftil/*i*^lanil· as aaioooaoportoo káresetül kapcsolódd ©C· *oniQO*kap* bonsav pl· fal, tou, Xla, sor, fhr, Bal/1/» S»isopropil* *Oly, /9-ciklahsxll*Ala óa cikleleucin lehat·

Aa /1/ általánsa káplotü vegyUletok aaolvatdlva * előnyösen hidratálva · lehetnek· a hidratdlódda aa olóálli· táti eljárás alatt jdtseÓdhat le vagy a kesdetben visaontos /X/ általános kóplotil vegyület higrosskópikus tulajdonságai róván kbvetksshst be· as /X/ általános káplotü vagy ülő tok gyógyássatilag alkalaas sói gyógyáasatilag alkalaas ásványi savakkal /pl· sósavval, kőnsavval vagy fosaforeavval/, vagy onervos savakkal /pl· aotánosulfonaavval, oootsavval, trifluar-ocotsavval, Gitreaaawal, fuaársavval, borostyánkősavval vagy esalieil* savval/ kóposott sók lehetnek· As /1/ általános káplotü ve* gyületok gyógyássatilag alkalaM bázisokkal is sókat köpethetnek, igy pl, alkállfőa-, alkáliföldféw, enoóniua- vagy • 4 alkil nnmrinlup-BÓkut /pl· nátriue-· kálium· kalcium vagy trlmUl-amóniumedkat/. Aa amino*» eaidino- vagy guanidinooaoportot tartalmad /X/ általán» fctfpletu vagyUletek iker* -ionok alakjában ie jelen lehetnek·

As egy vagy több ácsiam talán eoénatomt tartalmad /1/ általánoe képletű vegyületek eemtiomrek· dlmntereo· erek vegy erek keverékei /pl· reoonátok/ alakjában lehetnek jelen·

Klőoyöook ások as /1/ általánoa képletei vegyillatot· molyokban B-CO* Jolontéeo Aog-Arg· · Ζ-Α0β/2/·ΑΤβ- · 2-naftil*so₂-AT0- · o-asldo-bonaoil*Arg* , ^-RBeon^-Zl-ieino-etil/-Lyo- · n²-Boo^l⁹-/3a_t40_v6»7,7mliwahldro*M»7a«di· hidrad-lB~bonsiBidaaal-2*il/-Orn-₍ p-/mino*mtil/«hidrocinnasoil-» p-mldino-hidroolnnaBoil-· J-/p-midino-fonilvagy p*guanldino-fenil/-alaell» 3-2- vegy U-Boo*J-/p-aeldino-fonil/*elanil·· Meo*3*/p*emnldiDO*fenil/-elanil, p-aoidino-fonoxl-ecotil- vagy p-midlno-fonacetil-oeoport·

Bldnybeok továbbá ások as /1/ általánoe képletű ve· gyületek, melyekben a* jelenté» hidrogénét»· -COVal-QH, -CO-ser-CB, -OO»Pha-KM· l*karboxi*2»/l««aftll/*otilidéD-kartamil·· -ΟΟ-Ilo-QÜ» karboei-fenil-karbeeoil-, iaobutil-karbenoil· vagy p-fluor-fenetíl-karbanoU-Geoport·

Aa /1/ általánoe képletű vegyületek kUlönBoon előnybe képvieeléi ea alábbi esávmeékokt /*Wp*eeidino·*eni V*nb»lmij7^*W*i>*7al«eH· 2-Aeg/z/*Ars-oiy-Aop-vel-oa»

Aeg-Arg-aiy-Aep*7al-CH· Αθ£·ΑΓβ·αΐ£·Αβρ*δΟΟ»0Η· s-Aeg-Arg-űly^Aop-aeVV^QB'

tag-Arg-Gly-Aep-Ile-OH, £^3²-3©(>»lí^b-/l-ielno-etlV~X^lieij^-<Hy-ASJ>*Vel*QH· »^/o-aBlde-tansoil/-á>g-Gly-Asj^^r-antranilsav, ^-tao-R⁵-/!·,^ 5,6,7,7a-taxahidro-3a, 7e-dlhldroxi-lB»taiis« liddaaol-2-iV-I*^rnitij7-G14HUip-Val-a<, /^Boo^Wp-giMmidinMeBllADMlMBljpM^^a^TaMH, £>/p-«iidino-feníi/*»L-aiaot^-oiy-Asp-Bei/iAaH» £*)f»Beo«>»/p«e»id ino-f en il/-Dl^ilanij7*űly*áep*Val-0ti_t /p-mldtBO-liidrecinwBoil/«<>14MUipMAil/V«@B· /p*«minQmetil-hldyooinnamoil/-Űly«Mkap-Val-Cki_t /p-e«idiBO-hidrooiDnamoll/-Gly«Asp-Vel-(»l, £*>/p-eeldlne*fenil/’*I*Hileny7“^0X7*^AeP*^v’®¹*^<aH· /p-eaddino-fenoxiZ-acetil-aiy-A^-Val-OH éa /p-«aidlno-fenil/-eoetil-Gljr-Aep-Val-aí.

A találmányunk tárgyét képesé sljtade sserlnt aa /1/ általáiioa képlstü vegyülitek·t tamásában ismét módon égy állíttatjuk síd, tagy a/ valamely /11/ általán·· képletli vetülettan /mely képletben

R² jslentéee /R-la/, /Ms/ vagy /R-3a/ általános képletű •sepert >

ti? jelenté·· védett gwűdinocsoport vagy -Hö-a^b csoporti ti? jelaotá·· védett amin·- vagy guanidiBeesoport vagy •»M⁰ oeepertt

R⁷ jelenté·· adott esettan védett aaidino- vagy guenldinoceoperti ti? jelentése hidyogénetom vegy könnyen letasittaté éest·*» eeeporti

** jelentése a* jelentésével aaeaaa vagy velanal? *CöR® csoport, ahol B® jelentése eninocseporton kórsastul képcsőiddé könnyen lehaslthatd öí-cnínotauFbonsav-éesteri ássál a föltétellel* hogy aaatmyihan B⁹ jelentése hidrogénatom és R* jelentése B· jelentésével esenee* úgy B® legalább egy B⁹, B⁶ illetve B^ védett goanidino*· anino* vagy asidino* oooportet tartalaasi éa a·* B^b* B^e* B* és V jelantéae a fent negndott/ a jelöniévé éasterooopertot vagy éostoreoopertokat éa egy vagy több jelentővé védett csíné*, anldino* vagy guanidino* csoportot lehaaitunki vagy b/ valanoly /XXX/ általános képletú csínt a «ΟΟβ^* -sOgC^, -sOg-oaftll- vagy -cam^/YZ-CHgCiym-Y csoport bevitelére képéé saerral reagáltatuek Zsoly képletekben B· éa Y jelentése a fent engedett/ vagy

0/ valsnely /XV/ általános kdplotu autót Zsoly képletben a⁹ jelentése -COíMJ^-eltil, 2, -CQC^, -coo₆H₄^ * -sOgC^ * -sOjfoaftíl vagy csapost és Y* jelentése Bee vagy S és B* jelentése a fent engedett/ a -c/BH/ZCH^/q^j-cHj csoport bevitelére képes cserrel reagál* tatunki vagy d/ valamely ZvZ általános képletú guanidln-ssámmséket Zaely képletben B* és B⁹ jelentése a fent engedett/ 1*3* -oiklohexándlonnal reagáltatonki vagy

0/ valasely /XV/ általánsa képletú aninban vagy egy ZVXZ általános képletú csínban /mely képletben L jelentése •W'^l vagy (Γ · W *CBZ®l-a⁹/-CHg· csoport és R* és

B⁹ jelentése a fent engedett/ as aatneceapartat guanidino* csoporttá alakitjaki vagy n^trilt f/ valamly /VII/ általán»· képlettanioné redukálunkf vagy g/ kívánt oaetben agy /1/ általános képletŰ vegyület R csoportjában lévé reakoióképee asubmtítuenat funkciósé* lia átalakításnak vetünk elég és h/ kívánt emtbsn agy /1/ általános képletű vegy áletet óévá vagy egy /1/ általános képletű vegyület sóját ssabad /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk·

A védett ceino-t aaídíno- és guanldínoosopertok példáiként as -MH-Z és -O-Bocg -C/fiH/MH*Z| illetve -W/WM-áQj· *BHO/B-Beo/-M*Beo ée -HHG/lí-Z/-Iü$-Z csoportot centjük mg· A -COOp csoport helyén levő könnyen lehasítható éssterosoport pl· netmíkarbonil-· tercier butmikarbonil- vagy benaílsalkarbonil-oeoport lehet· As R® ompert pl· -Vel-OtBu, -Val-OBel és Se»/tBu/*OtB« csoport lehet·

As a/ eljárás eseristi Isbssitást űnsagábsn ísmrt sódon végsshstjük el· As ésstercsoportet /pl· tercier butmikarbesíl-cmportet/ valamly savval £9*· tonagyaaavvaXi tri* fluor-eoetsavval /WA/ vegy aóaavvaff oldóamrben /pl· mtllén-kloridbss, tetrahidrofuránbec vagy etil-aoetátban/ kb· 40 ^eO-lg terjedd hóséreékletes /elósyómn 0 °C éa esőbehőmérséklet kbeötti hóséradklétén/ hasíthatjuk le· A reakció során as R² csoportban jelenlevő csíné-· gusnldiao- vagy aaidine-vádőesopertek /pl· Boa/ egyidejűleg lehasadnak* A fenti eljárás segítségével Mllárdfásisá aslntésissel kapott /11/ általános képletű vegyületek is el távolíthatók a bárdoséról /pl* p-bensílaxí-bensilalkohol-osoportokat tartalaasó estirol/1 á dlvlnil-boasol gyantáról/· /

As éasteroaoportokat /pl· metooiikarboBiloaoportat/ básiaoal /pl· elkdlifém-hidrasiddal siet pl· Bátrium-Bidraxiidal/ olddaserben /pl· aoetenban/· kb· 40 ^eC-ig terjedd Mai»· odkletoa /oldnyüeoa ssobahőaéradkloteB/ ssappsBooithatjuk a)· A bensil-éestorek haeitásdt naaoefda-katalisdtor /pl· paliddium-esé»/ jelenlétébe»· oliécsorbe» /pl· Mtanolbaa, otaaol* baa, hangyaeavben vagy aoataavba»/ kb· 40 ®C-lg tarjaid hőaéraékleten /oldayöeoa osobahőnéraéklotos/ történő hidrogéoasiaaal vdgoshetjük el· A roakcié sarán as R² csoportban jelenlevő amino- vagy amidino-vdddoeoportok /pl· Z/ illetve guaaidino-védőcooportok /pl· MOg vagy tf/ egyidejűleg lehaaadnak·

A b/ alj áriát ugyanoeak önaegdbaa ismert műén vdgoshetjük el· A -OOC^Mj csoport bevitele céljáből e /1X1/ általános képletU vegyületet básie £pl· ü-otil-diisopropil-mais /OXPBA/ ie l_el_t3t3*totrametll-2-/4*exo-l₉2»3«bonsotrlaeio-3/4H/-il/-uroniu»-hexafluorfaeafát /KOBfü/JP J·¹·⁰” létében· eliéaserben /pl· diaotil-foraamidban/ piridin-hidrokloviddal reagáltad juk· As -sOg-naftil-ceoportot oly miien vihetjük be₉ hogy e /1X1/ képletű vegyületet pl· naftalio-2-osulfonil-kloriddal ée bíslaaal /pl· nátriua«hidrogdB-karbonáttal/ reagáltatjuk· elddesorben /pl· aootenban vagy viskón/· A -COCBgM/X/^OHgOHgHH-X csoportot oly mádon vihetjük be_t hogy a /XXX/ dltaláaoa képletű vegyületet pl· Z-Aeg/Z/-OSu-al raagáltatjuk· básis /pl· piridin-Bidrokiorid/ jalealétdben· olddasorbon /pl· dimotil-foraamidbao/· A fenti roakoidkat oélesarüen kb· 40 °C-ig terjedd hdmiraékleten· előnyösen esobehdaéreikletea· hajthatjuk végre·

A c/ eljárón sarán a -C/KH/-/CHg/csoport bovitelár· kápeo cserként pl* ΜοΟΟ/ΒΒ/^^^/^-ΟΒ^ képletű étereket /pl· metil-aootimidátet/ alkslmMhstunk· A c/ eljárást pl· w fonti éter klór-hidrátjével, báli* /pl· nátrium» •toidraxld/ jolonlétóben, eldóosorbon /pl· visbon/» kb· 40 °0-ig t«rj«dá hőmérsékleten /előnyösen osobehőméroékloton/ hajthatjuk végre· á d/ eljárást nátrium-borát pufferben» inért atmoesfáráben /pl· ergon alett/· kb· 40 ®c-ig terjedő hőmérsékleten /előnyösen osobehőméreékloten/ hajthatjuk vágre· ás ·/ eljárást oly mádon vágeshetjük el, hogy a Al/ általános kápletu amint oldősserben /pl· visbon/» kb· *C-ig terjedő hőmáreákleten /előnyösen eeobahőmáreákletenZ valamely básioesl /pl· kálium»ksrbonáttel/ és smino-imino«metánesulfonMwal hassuk reakcióba·

A* f/ eljárás során a /VIX/ általános képlete nitrilt alkoholos /pl· moteneleo/ ammónia-oldatban» katelisáter /pl· Raney-Dikkol/ jelenlétében» kb· 40 °Oig terjedő bőméreétfeton /előnyösen esobahőmérsékloten/ hidrogénessUk·

A g/ ölj Ma esorinti fumkeieadlis átalakításokat ugyancMk önmagukban ismert módssorokkol hajthatjuk végre· Így pl· ogy B-CO· védett csoportról £pl· Mog/Z/-iárg vagy B»Boe-3-/p-oBidino-fonil/«i>_v]>alanij7 · védőosoportekat lehasitjuk» pl· as s/ sljárásnál ismertetett módon·

A* B osubsstitusnsbm lövő primer sminocsoportot -2&»Beo oooporttá alakíthatjuk pl· valamely eldőesorbon /pl· dimotll-formomidb»/· valamely básis /pl· teiotil-amin/ jelenlétében, kb· 40 ®O-ig terjedő hőmérsékleten /előnyősön esobshőméroéklsten/ di-teroior butil-dikarbonáttal történő reagáltetás útján·

Λ /XV Általános képlett! vegyületek újak és olőéllifásuk ugyenooak találaányusk tárgyát képes!·

A /IV általános képletű kiindulási anyagok ismert vagy Ülőtökből önmagukban ismert és a asakombor azéméra nyilvánvaló módoserekkel állíthatók aló· Xgy pl· a /XV általános képletű amidínakét £Ίκ² helyén -/t/_{x vagy 0}-C₆H₄-C/HH/IiH₂ csoportot tartalommá /XV általános képletű vsgyűlstaksj7s megfeleld /mV általános képlstű nitrilokből e megfelelő tioemidokon ás s-motil-imlno-ésstsrsksn keresztül állíthatjuk aló· Kijárhatunk pl· oly módon, hogy e /TIIV Általánsa kép* lotü nitrilt kén-hidrogénnel Ős triotil-eminnal piridinben reagáltatjuk, a kapott tioamidot met il-j ed iádal aootenbaa közöljük, végül metanolban asmóniummoatáttal hozmuk reakcióba·

-NHCAb R² helyén -/f/_{x vagy} q-C^/BR/O^ csoportot tartalmazó /11/ általános képlstű guanidia-esdrmesókokat s meg felelő /XV általánes képlstű nitro-vsgyületokból kiindulva a megfelelő primer amiseken ós s emgfololó, nitrocsoporttal védett guanidino-ssáimszákokon keresztül állíthatjuk slő· A /XV Általános képlstű nitro-vegyttlotat pl· pdlddium-esén katalizátor jelenlétében primer erninoA hidrogénezzük, amelyet ötöseiben 3,5-ditaetll-S-nitro-lH-pirasol-l-karboxamidinnol reagáltatunk, végül e nitroooopartot palládium-esőn jelenlétében eootsavban végzett hidrogénoséeool lebénítjuk·

Hordozóhoz kőtdtt /XV Altaldnoe képletű vegyülőtok osilArdfAsisd sslntásicsol damegában iámért módén állíthatók old· Kijárhatunk ely módon, hegy a p-bonsilexi-bensiValkohol-maradékokat tartalmazó sztiroVdivinil-bonsolból Álló hordozó dimotil-formamiddal képezett osuesponslóját előbb

- 11 .

W9H-fluo»en--í-il*aat«Íkarbonil/-Wl*eeftil/-]>eleniűöal_t sajd WlH*benzotriasol*l*ál/*l₉l_yl₉3~tetraMtíl<*uroniu»» *texefluer»foesf áttol /HBfU/· 4*/<lMtll*ealno/«plrldinnel <s £IPRA*el elegyítjük· A saabad hidraxílcsoportokat D1PBA Jelenlétében diMtlMejmmldben eoetMvenhíéríŐőel aoetlles* hetjük· Reután az egy·· védett aalnoBavekat (pl· teoo* *Aep/Othu/*at_y Faoc-01y*OH₉ >Μο*Λτβ«(Β·Β01 Ab öoo-Aeg/Boc/* ^jr. 10· példábao Mgadott oém oserlnt egyaáaután · /il/ általános képletű vagy ülőihez kapcsoljuk·

A /111/ általánsa képletű savakat /pl· ifeArg*Gly*Aep* *Val*OH vagy H*Arg*Cly*A0p*6er*OK/ ísMrtek vagy öneagukban íSMrt sódon állíthatók elő pl« a kővetkesőkÓppeB* a Mgfe* lelő /1/ általát»· képlstu éestert egy Z*Arg/R/*08u képletű vegyülettel reagáltatjuk· létesítjük de a kapott tenákben levő éssterosoportot éa arglBln^védőosopor* tokát Mtanolben palládíu»Hmén jelenlétében végoett katali* tikos híárogéneaéaMl eltávolítjuk·

A /!¥/ általános képletű anlnoket /pl· R· helyén *00»Vel*OB csoportot éa R⁹ helyén *COOO_l^*elkíl*ceopertot tartalékod vegyületeket/ a Mgfelelő elöntésből ((pl· H*Gly*Aap/OBzl/»val*QBz^r a >oo*lye/z/-aiy«-Aep/ORBal/-Val· •(Bel képletű llsiM»ésMsékoa toeroestül állítjuk elő· A fenti di*éeatert >Mtil««erfelín jelenlétében diMtil*feM· •óidban 3oc*l<e/Z/-OSu képletű vegyülettel reagáltatjuk, eajd a kapott líalDMmáraasékot ketelítíkoe Mdrogéneaéeeel a Mgfelelő Soc-Iyo«aiy-.Aap-Val*QH ClTilJ képletű eeinoá alakítjuk·

As AZ általát»· képletű gt»Bídio«4»áreaaékokat /pl· & helyén *COOCi_w4*alkil*ceopertot tartelMad vegyül·* ··· tót/ oly sódon állíthatjuk ölő, hagy a mgfalalő /111/ ált·lános képlotü vegyül·tót piriáin-hiárobpoald jalanlétéban vísos álmánkon dl-toroior butil-dikarbonáttál roagáltatjuk· A /VI/ általános képlotü anínskat /*pí· a Boc*M— *Pho/p*8H^*aiy*Asp*Val*GB képlotü vagyülotaj^ · nagfolalŐ dl*émtorből /pl. a B-aiy*Asp/Oial/-Vel*aBal.m képlotü vogyülotbőj7 a 3o<>.DI-ftao/p-H0₂/-aiy-Aop/QBel/-Val-aBal képlett! nitro-vagyülatan karaastül állíthatjuk alá· eljárhatunk pl· oly nődön, hogy a fonti di*és«tort dimtil-f ormaidban, HűTU de DIPSA jelenlétében, Boo-DL-Pho/p-WOy-íX^el hossuk reakcióba, mjd a kapott nitro-vagyülatat katalítikua hidra* génaséaaal a kívánt anínná alakítjuk·

A /711/ általános képlett! nitrllokot /pl· az a* bolyén *βΟ*ν·1*ΟΗ csoportot tartalmad vegyületet/ oly nádon állít* hatjuk alá, hagy a mgfalalő díáastart /*pl· H*Gly*Aap/OtBu/· *Val*OtBu képlotü vogyülotojgT a mgfolalé nitrillel /pl· p-oiano-hidrofahéjsavval/ kapoaoljuk· aajd a k^ott p-ciaao*hídrooínnamil*GU-áop/OtBu/-Val-OtBu képletű vagy ül· tat acídolísíanok vetjük alá·

A /VIII/ általánsa képlotü nítrilokot /“pl. m helyén -CO*sor/tBu/-OtBu csoportot tartalmáé vegyUlataJJF pl· oly nddon állíthatjuk alá, hogy a nagfalalá dí«dmtert /“pl. H*Qly*Asp/OtBu/*Ser/tBu/—OtBu képlotü vegyül· te# ál* mtll-formaidban· argoo-atnossférában, B-mtil*aorfolin de HBTU jelenlétében raoáme*/p*ciano*fenil/-alan innal kaparni* juk·

Analóg nádon agy mgfalalő diéastart /pl· H-Gly*Aap/OtBu/*Val*OtBu képlotü vogyUlotojfF Boo-Phs/A-BOy-QH-el ···

— 13 * kapceolva a aogfololá /XX/ kdpletu altro-vogyUlotot ^*pl· ^^MB-BoG-3*/p*oitro*fenll/*b«elanl_<^7*01y*Aep/0tBu/*Val-0tBu képletű vogyiftefeojfF álltjuk elé.

A /X/ dltaldoee képletű vegyületeket Xpl. a »^Ί#* -Gly-Aop/0tBu/_ai7*aotranileav kdpletu vogyUletoj^ oly sódon állíthatjuk aló, hogy &>Aop/OtBu/*OH-t de antranileav-boasil* doatoy.toeildtot dUatll-Cmaaldbao l_tl,3,3*tetMMatll*2* -/4-oxo-l_t2₍3*beneoiriasin*3/4H/*ll/-uroBiu»»tetjrafluovoborát /TOBTU/ éa DIP8A jelenlétében kapcsolunk, a kapott dastevben lévé B-ceopertot lenneltjak, e kapott, B^f^-Aap/OtBu/JF* -antreaileav kdpletu vogyUletot S->Gly-08u<»val kapcaoljuk, ajd a kapott toaadkbél a B-caoportot hldvogdnoadaaol éltévé* Htjuk.

A kiindulási anyagként folhaeanált di-daateaeket jfpl. a B-01y-Aep/(Bal/-Val*<®el.TFA képletű vegyUlotoj^ oly ódon állíthatjuk elő, hogy Boo*Aap/OBal/~CH képletű vogyü· letet B-aetil-Borfolln da klór-hangyaaav-iaobutil-deate* je* lealétébea, dlaotll-tmmaBldban BMtal-OSel.tesildttal kap· caoluok, a kapott Bee*áap/aBel/*¥al*OBel kdpletu vegyületet trlfluov-eootaavval aoidellsianok vetjük áld, a kppott H-Aap/(Bsl/-Vel-aBKl/.TFA kdpletu vogyUletot JMwtil-aoy* tolla jelealdtdbeo otil-eootátbea Boc*Gly«aso*val kapcaoljuk, végUl a kapott texvétoot ecldollslanok vetjlfe alá·

Kgy di-dastert 2fpl· a H*Gly-Aap/OtBu/-Hal/l/-Cií· kdpletu vegyUletoj^ pl. oly nddoa állíthatjuk old, hogy Z*dly«QB kdpletu vegyületet H*Aep/OtBu/*Oio*vol kapcsolunk, a kapott ZMHy«*Aap/OtBu/*CMo kdpletu vegyületet nátriua•hldVQSlddal eeetenbaa olaeappaneeltjuk, a kapott Mily* -Aop/OtBu/-QH kdpletu vogyUletot B*Bal/l/«OMfvol kapcsoljuk.

··· • ·· ·· ·· ·· · · · · · · * • · · ··· • *· * . · *

- u végül a kapott Z-01y-Aop/0tBu/-líal/l/-Qtto képletű vegyUlatat hidrogenolisisnek vetjük alá·

Így dl—éostort £pl· a Mly-Asp/OtBu/-V«l-OtBu képlotű vogyülatoj^ oly «ódon állíthatunk elé, hogy a Z-Aep/QtBu/—OH képletű vegyületet B-tal-OtBu-val kandonBáljuk· e kapott &*Aep/ötBu/-Val*OtBu képletű vegyületet hldrogoneli•íanak vetjük alá, a kapott H-Asp/OtBu/-Val-OtBu képletű vegyűlőtét Z-Űly-OSu-val kaposoljuk, végül a kapott 2>Gly-Aep/OtBu/-Val~OtBu képletű vegyületet hidrogenolíBáljuk·

Aa /1/ általános kópletü glioln-eaáMaasékok· aaolvátjaik és sóik egyaránt gátolják a flbrinagén, flbronektin és Villobrand faktor kötődését a vérlaatskék flbrinogén-rocoptorain jTsllkaprotoin IXb/XI^JF Óe a festi anyagok valaaint aáo kapcsolódó fehérjék /pl· vitronootino· kollegán Óo lawinin/ kötődését különböső sejttípusok felületén levő aogfelelő receptorokon· A találaányunk Morintl eljárással előállítható vegyületek a oojt-aojt- ée eojtMrftrlx-küloaönh»· tárokat befolyásolják· Ab /1/ általánoe képletű vegyületek kUlönöeen a vérlaaeaharögöcakék képsődéoét akadályoasák aag ée különböző betegségek /pl· troSbóala· esélhüdés, eeivinfarktue· gyulladások és arterioMklorósie/ késelésére 111· «•golóséoóro alkaleaahatók· A találaányunk eaarintl öljáránsál előállítható áj vegyületek továbbá a tunoreojtekre hatnak ée esek mtaestásioát gátolják· As UJ általános képletű vegyületek tehát tuaorolloaoe esőiként le alkalanahatók·

Aa /U általánsa képletű vegyületek gátolják a fibrlnogén kötődését a flbrinogén-roMptorekon ^glikoprotoin

XXWlXXaJT és est a hatást as alábbi toesttol lgasoljukt • · ·

A XXb/XXIa glikeproteint mberi vérlemskék triton X-100 extraktumlbél nyerjük ki ée lek tin-af fiai táe-kromtogréfiával ^Analytloal Siochenistry 151, 169*177 /1985/JP áa Arg-Gly-Aap-ser affinitáe-oeelopon végaett kremtcgrafá* lássál 231. 1559*62 tisztítjuk· As ily sódon kapott receptor-fehérjét aikrotlter-lemzeken rögzítjük. A fíbrlnogén specifikus kötődését as íambilisált re* oeptoren EUSA-rondseer /”onayae-llnkod ianunoeerbent aeeay*/ segitiütővol határozzuk mg. A kapott eredwényetoet as X. táblémthan foglaljuk ömse· A mgadott IC^q értékek a teszt-vogyület azon konoentréoiőjdt jelentik, amly a fíbrí* Dogén kötődését as ieaobllisált receptorokon 50 íS-kal gátelje·

X· tdblfeat

**nzám	2«’	6· 7·	Θ.	10.	11· 12·	13·
1C5O //“«/	0,016	0,15 0,09	0,11	0,058	0,12 0,11	0,11
Példa
eerezém	U.	15·	16«	17·	19.	20.
ICjj,	0,054	0,08	0,022	0,016	0,011	0,022

merném	23.	24·	25·	26.	27·
^®50	0,21	0,035	0,02}	0,005	0,0019

As /1/ általános képletű vegyületek toxloitáaa csekély· Így pl· a 2· példa ssorint «leállított vegyület IáJ^q érték· egéren 600 mg/kg 1·ν·

As /1/ általános képletű vegyületeket» ssolvátjalkat vagy sóikat tartalmasé gyógyászati kéositaéayek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képesi· lseket a gyógyáaaati kéesitményekat a gyógyszergyártás önmagukban lamert módoséról* vei állíthatjuk elő egy vagy több fenti hatóanyag ée kívánt esetben egy vagy több további gyógyásaatilag értékéé anyag inért hordoaóenyagokkai való öomaokevoréeo ée galonikus fór· mára hosáaa útján· A gyógyászati késeÍtményeket pl· orális /pl· tabletták» bevonatos tabletták» draseék» kemény* ée lágyseelatlnkapesulák» oldatok» emulaiók vagy esuszpensiók/, rektálle /pl· kúp/» spray vagy paranterálle /pl· injekciós oldatok/ adagolóéra alkalmsa formában állíthatjuk aló·

A tablettákat» bevonatos tablettákat» drazsékat éa keményseolatinkapeaulákat a hatóanyag éa gyógyáesatilag alkalmas umft saarvetlen vagy orarvaa ascipienaek ösaaakoveré* sével állíthatjuk aló· A tabletták» drasoék és keményzaalatin* kapaaulák exoipieneként pl· laktóat» kukoricakoményitőt vagy aaármaaékalt» talkuaot» aataarlMavat vagy mólt otb* tártál* mashatnak· A lágysaalatinkapeeulák készítésénél exoipieneként pl· növényi olajokat» viaesekat» zsírokat» félaailárd éa folyékony pollolokat etb« alkalmaehatunki a lágyemeletinkap* «aulák aaonban * a hatóanyag tulajdonságaitól függően * külön axoipíone alkalmaaáoa nélkül la alóállithatók· As oldatok ée asirupok exclpionéként pl· vicét» pollolokat» esaoeharóst» invort cukrot és glükózt stb» tartalmazhatnak· As injekcióé oldatok kéeeitéoénél esoipionsként pl· visot» alkoholokat» pallóinkat, glicerint éo növényi olajokat alkalmashatuiik· A kúpok exclptanaként pl· tormécsotea vagy keményitalt olajokat* viaszokat, zoirekat éo félfelyékony vagy folyékony pallóinkat tartslmeshstnek· A gyógyászati kéesitmányok továbbá konservá* lőszereket, oldáakősvotitőket, otabilisáló*, nedvesítő*·, ómul* gsálóezerekst, édesítőszereket, szinssóanyagokat, aromaanyagé* kát, az ezmősisniMwás változását előidéző sókat, puffarokat, bovonatanyagokat vagy antloxidáneokat tartalmazhatnak·

Az /1/ általános képletű hatóanyagot s fonti betegei* gok kezelésére illetve megelőzésére tág határokon belül al* kalmaahatjuk és a dózis as adott eset követelményeitől függ* As orális vagy parontorális napi dózis felnőtteken állóiéban kb· 0,1*20 mg/kg, előnyösön kb* 0,5*4 mg/kg, azonban szükség esetén a engedett tartomány alsó vagy felső haláránál kisebb illetve nsgyobb dóaiookat is benőhetünk·

Kijárásunk további részleteit ez alábbi példákban inmerte tjük anélkül, hegy találmányunkat a példákra korlátoznánk·

1© lotíáa

A/ 55 mg

-Sor/tW-OtBu-hidrojtod iának 10 ml mstllén-klorid és 5 ml trlfluor-eootsav «legyével képeset! oldatét argon-atmossférábao esobahéméreékloton 2 érén át állni hagyjuk. As olddeser le· doosti Hálása után 43 mg /7^^aaZp^Ma«mldino-fenil/-O]>alenij7-Oly-Aap-Bor-aH-triíluoraootátot /2i3/ kapunk, kitormplée ©6 %· Qp.t 223-224 ®C £*etil-acotát/isopropil-óto^>

B/ A kiinduláai anyagként felhaasnált észtert a kövétkeséképpen állíthatjuk elét a/ 1,95 g H-Ser/tBu/-OtBu-tosilát ée dimotil-formmnld oldetánek pB-ját B-motil«mo^olin hessáadáaável 8-ra állítjuk be· Szután 2,1 g Z-Aap/ötBu/-0öU ée 160 ml diáétil-formamid eldatát adjuk hoaaá. A reakelóelegy·* argon-etmoszférében 0 °0-on egy órán át keverjük, majd hütőezokrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószer oltóvolitÓM után nyert maradékot otil-aoetótban felvonásuk telített nátriuo-hidrogén-karbenát-oldattal, vissei, 10 %-os kólium-hidrogén-ezulfát-ol· dattal ée vízzel mossuk, móritjuk. *® Űrjük és bepároljuk· 2.09 g Z-*Aep/OtBu/-üer/tBu/-OtBu-t kapuak, kitermeléa ©0 5·· Qp.t 79-80 °0 ^fotil-aoetát/D-lMaU^.

b/ 1.9 g S-Asp/OtBu/-Ser/tBu/-OtBu-t 10 ml metanolban 0.1 g 10 M-es pallód ium-méu jelenlétében hidrogénezünk. As elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a reakoióelegyot csűrjük és a ssürletot osórasra pároljuk. A maradékot kovaaavgélon kromatografáljuk és 98i2 arányú mstilén-klorid/mstanol eloggyol oluéljuk. 1.2© g B-Asp/Ot3u/*Sor/tBu/-Ot2u-t kapunk, kitermelés 91 %, MS< 389 /1UH/*.

c/ Az a/ bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon, Z-Gly-Oöu és H-Aep/OtBu/-oer/tBu/-OtBu reakciójával Z-Gly-Asp/OtBu/-sor/tBu/-OtBu-t állítunk aló· Kitermelés 86 fy £t7₀‘ -6,9° /c«O,J, metanol/· d/ A b/ bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon 2—Gly—Asp/OtBu/—sor/tBu/—OtBu hidrogénozéeévol H-Gly-Asp/OtBu/-ser/tBu/-OtBu-t állítunk elő, kitermelés 75 %, MSi 446 /M+H/*· e/ 200 mg racém H-2-3-/p-oiano-fonll/-elanin £*Pharmasie £0, 305 /1985/JT ée 294 mg H-Gly-Aep/Otüu/-ser/tBu/ —OtBu 10 ml d Íme tll-f örömeiddel képezett oldatához argon-aámoasférában 67 mg if-mtil-morfolint és 250 mg HöTU-t adunk ée a roekelóelegyot egy éjjelen át állni hagyjuk# Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat otil-acetátban oldjuk, az oldatot 5 %-os nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal ée vissel mossuk, ssárltjuk és betároljuk· A maradékot kovaaavgélon krómétografáljuk ée otil-aootáttal «találjuk· 160 mg £^-2-3-/p-cieno-fODÍl/-DL-alani27-61y-Asp/OtBu/-íior/tBu/-OtBu-t kopunk /lil arányú opimsr-kevorék/· Ορ·ι 117-W °C £*étor/n-hczá^· f/ 362 mg, az ·/ bekezdés szerint előállított termék, 40 ml piridin és 3 ml trletil-amin oldatát kén-hidrogénnel telítjük, majd 2 ngpon át állni hagyjuk· A reakolóelegyot vlsbo bekeverjük, majd etil-aootáttal extreháljuk· A terméket kovaaavgélon kromatografáljuk és motilén-klorid/motanol oleggyol oluáljuk· 270 mg £1^»z-3-/p-tiokarbasamids-fonll/*/Dl-alanl|/«01y-Aep/0tBu/-sor/tBu/«OtBu-t kapunk /ltl arányú opimer-kevorék/, Mői 786 /Meg/*· g/ As előad lépés osorínt kapott tioenidot 30 al acotenban oldjuk, 0,6 al aetil-jodíddal elegyítjük de 3 Órán át vloeaafolyató kUtd alkalanaáoa «állott forraljuk· A roakeióologyot bepároljuk, a toraikat átér hoasáodáoával kicsapjuk· 181 ng £W-3-/p-eotíl-tie-karb«í«ido-fouil/·!»*· -alanlj7-Gly-Asp/OtBu/-8or/tBu/-OtBu-hldroJodldot kapunk /1*1 arányú eplaer-koverék/· Ορ·ι 136-138 ®0· Kiteraoláe 57 á, h/ 180 ·< olóaó boksáddá oaerínt előállított jodídot 30 «1 aotanolban 36 ag o««óniiMMeotáttal elegyítünk da a reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on «elégítjük, lehűlés és szűrés utáa a témákét éterrel kicsapjuk· 89 mg £Ίδ-Ζ-3-/ρ-aoidiatHfeniV*lWralanij^-Gly-Aap/OtBu/-sor/tBu/~OtBu-hidrojodidot kapust /ltl arányú opimr-kovorék/· Kítsraeléo 51 %, ορ·ι 150 °C ^booláoi otíl-ecotát/n-hcxágJF·

1/ a b/ oljáráoban íaasrtotott eljárásáéi analóg sódon a h/ lépésnél kapott terméket hidrogéaosaűk· A kapott ^^/p-mldlno-fonil/-DL-slanij7-Gly-Asp/OtBu/-Ser/tBu/-OtBu-hidrejodid /lil arányú opiaor-kovorók/ 163-164 ®O-on olvad £*etil-aoatát/a-éiax47· Kitoraolóo 70 fe

2· példa

A/ Aa 1A/ példában isoortetott eljárással analóg «Ódoa £^a*^-Boc-3-/p-anidlno-f6nil/-DL-alanlj7-Oly-Aep/Otüu/*Val/QtBu-hidrojodld-aootótból /1*1/ kiindulva £>»/p-oBidino-fenil/* -0ü-alaaij7-Gly-Asp-Val*CH*trifluer-acetátot A*2/ állítunk aló· Op·* 174 ®C /*boaláa* otanol/^MOtil>scet4^·

Kítoraeléos 75 *·

B/ A kiindulási anyagként felhassnált éastort a kövotkesdképpon állíthatjuk elő* ·/ Z-Aep/OtBu/-CMI éa B-Val-OtBu kondenzációjával 2-Aap/0tBu/-VelM)tBu-t állítunk elő· Ορ·ι 75 °C /n-hexán/· Kiterselééi 93 %· b/ As a/ bokesőőe csörteti termák hidrogéneséoévol H-Asp/OtBu/-Val-OtBu-t állítunk elő, op«t 71 °C /n-hexán/· Kitermelést 93 %· c/ 2-01y-0Su és H-Asp/OtBu/-Val—OtBu kapcsolásával B-Gly-Aop/OtBu/-Val-OtBu-t állítunk elő, ορ·ι 132 °C /etil-aoetát/· Kitermelést B7 %*

A/ A c/ bekesáés sserint előállított termék hidrogeno1isisével !M>ly-Asp/0tBu/-7eMtB»-t állítunk elő· Kitermelte t 87 *1 ZVd -»·²° /—0.6. MtanoX/>

e/ Recés 3-Boo-3-/p-ctano-fonil/-alenÍD /2 593 014 es· francia kösrebocsájtási irat/ és H-Gly-Aap/OtBu/-Val-otöu kapcsolásával ^S-Beo-S-Zp-ciano-fOnil/^B^lsnl^r-Oly—Aep/OtBu/—Val—OtBu—t állítunk elő, op.t 140-145 °C £*atil-saetát/isopropil-éte^· Kitermeltet 66 M· f/ As 18/ f/, g/ te h/ példában ismertetett eljárással analóg módén, as élted bskssdte sssrint előállított vegyUlstből

- £^-Boo-3-/p*-tiokarbaxamido-fonll/*öI»-alaai^7*Gly*-ABp/Otöu/-

-Val-OtSu-n /ltl arányú epimer-keverék/· kitermelést 96 %, MSt 706 te

- 2T^^<^Wp«aetil^tio-tarboximido-fenÍl/*IH^lanij^-Gly* -Asp/OtBu/-Val-OtBu-hidrojodidan /ltl arányú epiaer-keverék/i ορ·ι 100 *0 /bomlás/, kitermelést 62 keresetűi £*B&oo-3-/p-esidino-fen iV-üL-elaDiJ^^XK^úsp/OtBuAVal• · *0t8u*bldrojodid*aootátot /1·! arányú epi*er*iBeverék/· op.* 154*156 °C /bonláa. etll-eootát/· kitermelési 89 0» állítunk elé·

IamBÜÉI a/ 95 «β /^43oo-3-/p-guanidino*fonlV*I«*elanij7*eiy· *Asp/OtBu/*7al*OtBo*t 10 «1 otll*eootátben oldunk és 5 el

2*5 n stll*eeotdtss hidrogén*kloriddal elegyítjük· A reakoiá* elegyet ssobobénéraékleton 4 éréi át keverjOk* aajd ssttrjük és a osopadékot etU*aoetáttal ásásuk· 44 ug £*5*/p«guanldlne» -fonll/*I«*alanij7^>-Gly*A8p-Vel*aiopoDtabidrolclorldot kapunk* kitormeléa 53 &· φ·ι 215 ®0 /bomlás* diesán/·

B/ a kiindulási anyagként felhsssnált éastert a kövétkeséképpen állítjuk elét a/ »-Boo-3-/p-nitrm»fenil/*B-alsnin és H»Gly-A*p/OtBu/ *7al*0tBu kondonsáoidjával ^flMk^Wp^ítroefnlV^alanl^ -Gly-Asp/OtBu/-Val*OtBu*t állítunk elé· Qp.i 106 °C /n-hexán/· Kitermelést 72 £· b/ 890 ng* as a/ boksádén aaerint eléáUített termék és 15 ml metanol oldatát 200 mg 10 Ú*ea palládium-ősén jelenlétében hldrogénsssük· As elegyet ssUrjük és as oldásáért s esUrlotbél eltávolítjuk· A hsbseerU sersdékot ksvssevgdlen krosategrefáljuk és 9515 arányú etil«aootát/netasol elaggyel eluáljuk* végp íaopropíl-éterbél krtetályeaitjuk· 670 ng £1l*Beo-^/p-aaino*foniV*£>slanlj7^>*Gly*A8p/otBu/-Val*OtBu-t kapunk* kltMonléai 79 JU Op·· 110*112 ®C· c/ 200 mg* a b/ bekoadéo ssorint előállított termék éo 60 mg* 3*5-dlMtll-B-nítro-lM*piraaol«l-karbaxamldln 3 al etanellal képeaott oldatát 24 érán át visesafolyaté Wlté al* kalnasáaa aellett rónaijuk· ab oldásáért eltávolítjuk* a • ·· • - 23 aaradéket kovasavgélon Icrosatografdijuk és 98 »2 arányú aotlláo-klond/motamel oleggyel oluáljuk· Btil-aootát áa n—hexán ologyébdl tdrtéod átkrlstályoeitáo után 148 mg /%RBoö-3-/*p-/3-eitro-guanidlno/-fenij7’í*eleoi]7*^öl^“^AeP/⁰tBu/ -fal-OtBu-t kapunk, kitermelési 66 $· Ορ·ι 141*143 °C· d/ 118 ®g, aa előad bekeadés esorint előállított termőket 3 «1 ecetsavban 30 ag palládiise-eaőn-jelenlő tőben 3 napon át hldregénoaünk· as oldásáért eltávolítjuk· ab elegyet eaUvjUk, aa oldáséért eltávolítjuk Ős e meradákot koveosvgőlon kromategrafáljuk ős 99ti arányú etil-aoetát/aetanol oleggyel oluáljuk· 59 ag /%*Boö-3-/p*euenidlno-fenll/*X*elanij7*Gly* -Asp/Ot£u/-Val—OtBu—t kapunké kitermelési 54 fe Mei 706 /M<f%

4* példa

A/ A 3A/ példában laasrtetett eljárással analóg módon, /^-Boo-3*/p-emldlno-fonil/-DJ>alani/7-aiy-Asp/OtBu/-iBobutll-emld-hidrojodid savas hidrolieicével /3*/p-anidino-fenil/-DI-alanlj7-01y-Aap-ieobuUl-amid-hldrokloridot állítunk old /lil erányú opiaer-toovorék/· Op.i 195-190 ®C /bomlás· diósán/· Kitermelési kvantitatív.

B/ A kiindulási anyagot a kővotkesdképpen állíthatjuk élőt a/ 5,12 g Z-AOp/Ot3u/-0H-hidrát, 1,65 mg K-cmtil-morfolin, 2 ml klár-hangyaeev-isobutil-éestor Őe 15 ol totrahidrofurán *10 °C-on előállított elogyéhee 5,5 g laobutil-emin 5 ml totrahidrofuránnal káposott oldatát csepegtetjük· A rooksiáologyből 3 ára elteltével aa oldáesort eltávolítjuk, e maradékot otil*aoetátbmn Ős 5 Ú-os nátrium-hldrogén-karbonát-cldatban folvoeeaük, a ssorves fásiot • ·· • -24víbmI eomlegesre «aault, osáritjuk 6λ bepáreljuk· A vieaaa* «eredd olajét keveeavgőlen kroaetegrefáljuk de etiUeoetáttal eluáljuk· 4,53 g Mta/OtBu/«lMbutllae&det kapunk# kitereelőa 80 6· Qp·! 69*70 °C Zn-hexánZ· bZ Ab aZ bekeadée oserint kapott teoedtoet hidrogéné* linálve 97 Ma kttereeléoeel H-Aep/OtBuZ-leobotlleeldot állítunk old· üst 189, 171« o/ Z-Oly-QB ée a b/ bokesdés saerint előállított tereik kapcsolásával Z-01y-Asp/Ot3u/-isobutilaeidot állítunk •lő· Kitermelési 87 *· M8t 436 /MW*· d/ a s/ bekeedde eaminti benők hidregonolisieővel B-Gly*AepZOtBuZ*iaebutila«idot állitunk elő, kiteraolőe 42 $· XSi 302 /M+H/*· ·/ Récém 3-tac->/p-ciano-fenll/-alanln ős ö-Gly•Asp/OtBuZ-isobutileeld kapcsolásával £Mcc-3-Zp-ciano-fenil/-bl>alaBy7»01y-Aep/OtBu/-iBobutileeidot /lil arányú opimor-keverőkZ állitunk elő· φ·ι 117·119 ^eC /etil* «seetát/nohsxéB^· álbenslőst 27 S* f/ as Hír/, gZ ős hZ példába» ismertetett eljáráeeel •nelőg módon ^ll-Beo-l-Zp-tieiauFbosMadMMiilZ-OMlWDij/· -01y*AapZ0tBuZ«isobutilamidta Zltl arányú oplmer-hBverékZ ée ^As-Bec-l-Zp-mtll-tio-karbmimidMeniM-öMlwyZ··⁰!*· -AspZOtW-iMbutilamld-hldrejodidon Zltl arányú opiaoMeve* rékZ Zop.i 145-147 ®G, bomlás, kitermelés 72 %Z keresetűi ^^Boo-Wp-emldino-feniM-SMljmil^-aiy-AapZotBuZ-iBobutilamid«iiidre4odidot Zltl arányú opimer-korerőkZ állitunk •lő, Ορ·ι 175-178 °C· Kitermelési 60 *· • ·

- 25 % példa αΖ ab ία/ példában ismertetett eljúráseal analóg módon /7^*^*3*Zl^>*^wllldlaOHa^^e,aiV*DI*«lani_<^-Gly-AspZotBuZ-izo* butusaidból kiindulva -Oly-Asp-lsobutilamldktrifluoreootátot állítunk aló Zltl arányú epimor-keverékZ· Op«t 141*143 °C /étar/· Kitermelési 91

3/ A kiindulási anyagot a kBvetkesóképpon állíttatjuk alól a/ Recést 9-S»3-Zp*oiano-<onilZ*alanin és H-Oly-Aap/OlBu/~isobu tilsaid kapcsolásával ^*S-Z-3-/p*ciano*fenil/-DX^lanij^-üly-Aap/OtBuZ-izobutilamidot állxtimk aló Zltl arányú epimer-kevorékZ» ορ·ι 121*123 ®c ^etiUecotátZo-hex^, kitermelés 91 £· bZ as 15/, fZ, gZ és hZ eljárásnál ismertetett eljárásost analóg módon £^^Wp*tiokarb«xamldo»fenilZ*D&» -elani^-Glp-AspZOtB^isobutllamldon Zltl arányú epimer-koverékZ Óa ^^-2-3-/p-mstil-tio-karb«imido*fonil/*DD*elanij7-aiy-Aep/OtBu/-isobutllamld-hldrojodldon /lil arányú epiasr-kovorékZ keresztül £’^Z-3-/p-eaidino-fenilZ-Dl*alani_<j7* -Gly-Asp/OtBuZ-isobutilaBíd-hldrojodidot /lil arányú opimor-keverék/ állítunk eló« Qp»t 160-163 ^ec, kitermelés 37 %·

6· példa

400 mg B-Arg-Oly-Aop-lfal-OK £Ί?τοο· Kati* Aoad sói. VSA 8057 /1985/.7 *» 143 «8 plrldln-iiidrobroaid 15 »1 dimetll-formamiddal képeaett oldatát 435 mg Meg/V*0Sa*al elegyítjük, a reakoióelegy pH-ját B-stalil-emríolinnal 8,5-re állítjuk be* egy éjjelen át haverjuk, majd bopároljuiu A • ·· eredéket 0,2 n oooteevben oldjak, pollosecoharid-gyaotán /sophedox 0-10/ krometogrefáljuk de 0,2 n ooetoewel oluáljuk· ab egységem frekoiókat egyesítjük de liefillsáljuk· A liofi* lisdtua vises oldatát eoetát-formáben levd pallostirolgyentán /Dovox 44/ kromstegrefáljuk· As eluátumot liefillsáljuk· 143 ag Z-Aeg/Z/-Ars-Gly-Aep-Vel-OÖ-t kapunk· MSi 814 /»♦«/*·

I«_K£Ua

As 18b/ példában ismertetett eljárással analóg módon 120 ra Z-Aeg/Z/-Arg-Gly-Asp-Val-OH-t /6. példa/ 20 al 0,1 n ooetoevbea palládium-msén katalisdtor jelenlétében hidrogéné* sünk· A katalisátert lossürjük ée a esürlotet llofilisdljuk· 72 mg Aeg-Arg-01y*Aop*Val*0B-eoe tétet /lil/ kapunk· MSi 546 /M+K/\

8· oélda

216 mg H-Arg-Oly^Aop-sor-OB /4 578 079 ss· amerikai egyesült államokbeli osabedalmi leírás/ 5 ml dimetll-formamid ée 5 ml vls oldatát 242 ra Z«Aeg/Z/*OSu-el éa 0,11 ml B-metil* -morfoAlanel elegyítjük· A reakoióelegyot 18 órán át keverjük, majd a ph-t ooetaavval 5,3»ra állítjuk be· A reakoióelegyot etil-aoetáttal extraháljuk· A vlsoo fásiot pelládium-esén jelenti tóban 2 Órán át hldrogénessük· A katalisátort loosürjlflc ás s ssürlstst liefillsáljuk· A llofllisátumet 0,2 n eoetoav* bsn oldjuk, sephadex 0 25s poliesacoharidgyantán kroastogrsfáljuk éo 0,2 n sootssvvel oluáljuk· As egységes frakoiókat egyseitjük és liefillsáljuk· 150 mg Aeg-Arg-aiy-Asp-öer-OH.acotátat /lt^ kapunk· MSi 534 h,.......

237,5 ng H-Arg-Oly-Aep-Val-OH, 5 ml eceten ée 5 ml vis

- 27 oldatát ogyaásktán 226 ng naftalin-2«esulfonil*kleriddal és 168 0« nátriua-hidrogéD-ksrbocáttal elegyítjük. a roekcióelegyet 2 órás keverés után eeetssvvsl mogsavenyitjuk és as sóstóét lodesstilláljuk· A visoa amradékot sephadex 0-25$ ooslopon kroMtografáljuk és 0,2 n ecetsavval eloáljuk· As egységes frakciókat egyesítjük és liofilisáijuk· 172 ng /2* -naftílssulfonil/«Arg-01y-A8p-Val*0tÍ-t kapunk· MSi 6J6 /MeH/*·

8> p-bonailaxi-bonail_jilkahol-aaradékoitat tartalmazó sstírol/1 % divinllbensel ksvsrékból késéült herdosó 30 al diastil-foraaaiddal képoastt ssusspoeslóját egymásután 0,6 g Paco-Sal/V-OH-al /128762 se· európai ssmbadmlal bejelentés/, 523 ag HBTt)*el, 16,8 ag Wdiastll«amiiiW»piridinnol és 0,24 al OXPBA-ml elegyítjük· A reakoióelegyet 24 órán át rá* ontjuk, aajd a gyantát lesaŰrjük és SKP-el ásásuk· A ssabad hidroxilesoportokat 1,13 al eostsavanhidriddol, 2,05 al g-mtil-diisoprepil-aaln jelenlétében, 30 al diaetil-formamidben 30 percen át acotlleesük· As alábbi sémán egy esintésis-cito» luet ismertetünk·

Léoéo	Reagens	Xdó
1·	DK?	2x1 porc
2·	20 % píperidia/lW	1x7 porc
3·	DMF	5x1 porc
4·	2,5 okv· ynoc-aminoaev/mip ♦ 2,5 okv· SBVU ♦ 2,5 okv· >*otll-diiso- prepil-emin	1x90 perc
5·	DKF	3x1 porc
6«	Xsopropil-elkohol	2x1 perc

• ·· — 28 Kleden ldpdsndl 30 el oldásáért alkalmsunk· As ymc-Asp/0tBu/-CH, Fnoc-Gly-Qti és Fmo-Arg/HCl/-OH kapósa Ideát a fenti edm cserint vdgessUk el· A peptidláncbe Boo-Aeg/Boo/—03u—t viszünk be· A ssintdsie befejezőm után a peptidgyentát szárítjuk de megfelezzük· Bzutáa 10 ni tFA, 5 el diklőr-mtán ás 1 el víb elegyőben azuespendáljuk és 90 peroen át rásatjuk· A gyantát leszűrjük de a ezürletet bepáreljuk· A earaddkot vízből liefilizáljulu A liefilisátumt sephadex 0-25S oszlopon kromtografáljuk de 0,2 n ocotmwal eluáljuk· As ogyaőgeo f rakó tőket egyesítjük de llofillsáljuk· A liefilisátumt Domx 44 ooolopon kromtografáljuk, ea oluátumt llofilisáljuk· 49 eg S-Aog-Arg-01y-Aap*kel/l/-CH»eootátot /ltl/ kapunk· Msi u44 /M+H/⁺.

Hl HM,

A 10« pőldában ismertetett eljárással analóg «ódon 1,05 g Mtoc-lle-Olí-ból kiindulva 73,5 eg Aog-Arg-Oly-Aep· -Ile-QK.f>A-t /ltl/ állítunk elő· MSi 560 /lí+H/*· laiaBte

A/ 230 eg Boo-Iys/2/-Gly-Aap/QBzl/-Vel-0Bzl-t 10 el mtanolban palládlueHisőn Jelenlótóben hidrogónesUnk· A katalizátort leszűrjük de a oaürlatot bepáróljuk· a naraddkot 2 el vízben oldjuk, a pH-t 2 a nátriumhidroxid-oldattal

9,5-re állítjuk b· ős 109 ag mtil-acotlaidát-fcidrokloridot adunk hozzá· A pB-t imát 9,5-re állítjuk be· A reakcióelegyet 90 percoo keverőo után 1 n sómvval pH 4 értőkre savanyítjuk, sephadex G-25S oszlopon kromtografáljuk Őo 0,2 n oooteavval eluáljuk· Az egyedgeo frakciókat egyesítjük ás liofilisáljuk· 72 Mg £^-BomH^./l*imlno-otlM*I^lielj7~<a7· -Aep-Val-ŰB-t kapunk. Műi 559 /K*H/*.

B/ A kiinduláoi anyagot a kttvetkooóképpon állítjuk •lót

583 g H-Gly-Aep/Oöel/-V«l-OBB1 £15Bb/ péld>7 4·

477,5 Mg Boo-íye/Z/-OSu 10 ni dlmetll*f óraműiddel képeoott oldatának pB-Ját B-uotllMMrfollonal 8,5*ro állítjuk be· A roekcidolegyot 18 érám kovorée után bepáraljuk de a Maradékot etil*eootát éo vis kttsött negoootjuk· A osorveo fáaiot toll* tett Bátriumhldragémoldattel, 5 %*oo káliumhidregémosulfát* *oldot éo 10 ó»oo káliumeoulfát oldat ologyévol éo tolltett nátrlumUor ló-oldat tel nooouk, ooárltjuk éo osUrjUk· A ocür* letet bopároljuk éo o mrodékot étorból krlotdlyooitjuk·

385 Mg Boo-Iya/Z/-aiy-Aep/OBal/-Val-aBzl-t kopunk· Opel 95*101 ®C·

Ua &ÍM1

A/ 370 ng o*£^&*Arg/Z2/-Gly-Aop/OtBu/*^*bonsoooavat ni notanolban oldunk éo palládiumaién jelen lát óbon hidro* génenünk· A katalizátort le β» Űrjük éo a esUrletet vákuumban bepároljuk· A maradékot 50 ml dimotH-formamldbán oldjuk éo os oldathoz 46 mg piridin*hldrokloridot éo 0.07 ml PIPBmt adunk· 100 ml dinotil-fóraműidbe 203 ng HQBÍU-t elére bemérünk, majd o fonti oldatét argon-etmooaférában hoszáoeopegtetjük· A re* akoidolog^² 20 dráo kevoréa után további 101,5 ng BOBfU*t éo 0,035 ml DIPEA-t adunk· A roekoidologyot 1B érán át keverjük, majd bopároljuk· A norádékot netanol/vie ologybon oldjuk éo Dowox 44*on kronatografáljuk· As oluátunot bopároljuk, a nm rodékot 20 ml trifluomocotravban oldjuk éo 30 pere elteltével • ··

- 30 * bepótoljuk· A maradékot kémiailag módosított kovaaavgél*ooalo* poo /Xdchroeorb &P18/ kromatografáljuk éo 0,1 % trifluor*ooot* aavat tartalmasé otaoollal eludljuk. 102 mg W^T/o-esido· •bsneoll/*Arg«>Gly*AS27*antraiiilMv*trlfluoraootátot kapunk /111/. KSi 611 /*♦«/♦.

2/ A kiindulási anyagot a kbvatkoaőkóppen állítjuk óléi a/ 1,6 g Z*Aop/0t3u/~0U éo 2 g antrsnilsav-bensíl* *óostor*tooilát 10 ml dlmotiWomniddal képesett oldatáhoo 1,92 g TOBTU-t éo 1.70 ml DIrEA-t adunk. A reakcióologyot 20 6,4* <t -Jd V_B ^lWol\fti^e?umJ5K^eaV*^3Uk·

A oservea tdalét 5 %-os káliu»>hidrogén*miulfát*@ldawelagyéval· viMol» telített nátriu»«tiidrogéo*karbonát»oldattal· vlsool éo telített nátrium-klorid-oldattal mossuk· ndtriumnmiulfdt fa* lőtt esáritjuk· ooUrjük ée bepótoljuk· Btanolos kristályosítás után 123*124 ®C*on olvadó 0,75 g B*£^a-Aop/OtBu/jr*entranll· savat kapunk· b/ A 7· példában ismertetett eljárással analóg módon as a/ bokesdéo szerinti termék hidrogéneséeével 401 mg B*£%RAap/OtW_tt7-antmiloavat állítunk aló· o/ 401 mg, a b/ bokesdéo aserlntl termék 10 ml di* motil«foimmmiddal képoaett Mumspeasiójdt 612 mg Mly*osu*val elegyítjük· A toakoióolegy pB-ját K-motil-morfolinnal e,5*ro ál* Htjuk bo, majd 4 órán át keverjük· 0,52 ml dietil*emlno*etil* *aalnnel elegyítjük· 10 perooa dt keverjük· majd otil*aeotát éo 5 !&-oo kálium*4íldrogén*osulfát*oldat éo 10 á»oo kálium* *osulfát*oldat elegye kösött megásatjuk· A sservso fáaiot toli* Wtt oátrium-klorid*oldattal m^mk, esáritjuk, csűrj lüt Óo be* pároljuk. A muradéket metanolban oldjuk éo pcllddium«osén • J1 .

jelenlétében hidrogénesBÜk· A katalizátort eaUrjük ée a aaUr* letet bepároljuk· A Maradékot 10 al diaetil-forBanldban oldjuk, 673 eg Z*Arg/Z|/-OSu*val elegyítjük éa a pH-t iMwtll* HBorfollnnal 0,5-re állítjuk be· A reakció·legyet 18 órán át keverjük* vájd 5 %-os kállun-hldrogÓB-aaulfát-oldat éa 10 Ó-os káliuMisulfdt oldat olegydbo bntfe a toraikat kloaapjuk· Kovaeavgólon végestt kresatografáláe· Betllón-klorld/eataool ologgyol végrehajtott eluáláa, végül etanolos átkrlatályoaitáa után 410 sg o-£*z^Arg/z₂/-01y-RAep/0tbu/-l^^,-bon8oeBavat kopunk, op· t 102-103 °C·

A/ 109 ng Boc-Arg-Qly-Aep-Vel-QH de 3 B1 0,2 BÓloe nátriue-borát-puffer /pH 9/ oldatát 55·5 ng 1,2-clklohexándloanal elegyítjük· A roakoldelegyet argon-ataoeafdráben 24 órán át keverjük* Bajé ecetoavval pH 4 értékre savanyítjuk* sephadex 0*258 oaslepon kromtogrefáljuk ás 0*2 n eceteseval alulijuk· Aa ogyeégee frakolókat ·β9·9ί*1Ι0ί de liofillaáljuk· 46 ag £“H²*Boo-H⁵-/3a_t4,5.6»7»7a-haxahidro-3a_t7a-dihidroxi*lH*b«ioíBAdMOl*2*il/-]^emltij7*01y*Asp*Tal*Ctl»t kapunk· MSi 658 /M+H/*.

8/ A kiindulási anyagkánt folhaesnált savat oly sódon állítjuk elő, hogy 1 g H-Arg-aiy-Aop-Val-OS, 340 sg piridin* -hldrobronid, 15 sl vla ée 15 sl diotxán oldatát egynáeután 480 ng dl-tercior bút il-dl karbonát tál éa 0*59 g nátrlus* -hidrogén-karbonáttal elegyítjük· A reakcióelegyet 13 órás kévéséé után bepároljuk· a Baradékot poróaua sstirol/dlvlnll* bensői kopolinor gyantán /HOZ gél CHP20F/ kroBatografáljuk én vls-etanol oleggyel alulijuk· Aa egységes frakciókat egyesít* jük, bepároljuk és viaból liofilizáljuk. 260 ag Boc-Arg-Gly* -Asp-Val-OH-t kapunk» MSi 546 /M+H/*,

A/ 275 »5 ng B-Bec*3-/p-enino-fanil/-DL-alanil-Gly* -Aop-Val-OK ée 3 «1 víz oldatát egyndeután 130 ng kálium-karbonáttal ás 124 ng anino-inino-natáMSulfonsavval elegyítjük* A reakolóelegyet 18 órás keverés utén jégooottel negeavanyltjuk, Sophadax 0-258 osslopon krenatografáljuk ée 0*2 n ecet* savval eluáljuk· As egységes frakciókat egyesítjük és liafiliséljuk* 205 ng £“íí-Boo-3-/p-guanidlno-fanil/-BL-alani27-Asp-7al*<M3-kállunsót /Itl/ kapunk. MSi 632

B/ A kiindulási anyagot a követkasÓképpen állítjuk elét a/ 32,3 g Boa—Aap/OBel/—OH és 150 ni diaetil-fo» onid -20 °C-ra hűtött oldatát 11 ni H-Mtll-eorfollnnal és 13,07 el klór-hangyaMv-iMbutil-éMterrel elegyítjük* A kapott Musspenziót -15 °C*on keverjük és 37,95 g B-Val-OBa.tozilét ée 11 ni N-nstil-s»rfolin 150 ni dimtil-formmiddal képoMtt, -20 °0*ra hütött ezuszpenzlóJávái elegyítjük* A reakcióéi·gyet 10 percen át -10 °C alatti hőmérsékleten, najd 2 órán keresztül aaobahónéreékleton keverjük, szűrjük és a ssürletet bepároljuk· A naradékot otil-acetétben oldjuk ée 5 %-m kálíun«hidrogén-oaulfát ée 10 £-oe káliun-szulfát-oldat elegy ével, vísmI, telített nátrlu»»hidrogón-karbonát-oldattal, viszel és telített nátriun-klorld-oldattel noesuk és szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk· 52,9 g Boc-Asp/OBal/ -Yal-OBal-t kapunk· 10,24 g fenti témákét 30 al trifluor-ecetMvben oldunk, najd az oldatot bepáreljuk· A naradékot otil-aootát és hexán elagyéből kristályősitjuk· 6,3 g H-Asp/aBzl/-Val-OBzl»TFA-t /111/ kapunk, op·» 147-148 °C · b/ 4,2 g OAsp/QBal/—Val—QBzl.TFA 50 ml Otil-acetáttal képeseit oldatát egynásután 2,72 g Boo-01y-0su-el én Ο,ββ ni 9-aetil-aarfolinnal elegyítjük· A reakcióelegyet 72 órán át 20 °0-on keverjük, majd etil-aootáttal ée víz kösött segosztjuk· A asorveo fázist 5 %-os káliua-hidrogén-ssulfát oldat és 10 é-oa káliun-ezulfát-oldat elegy óval, v issei, telített nátriun-hidrogén-karbonát-oldattal, vissol éa telített nátriun-klarid-oldattal soesuk, asáritjuk és bepároljuk· a oaradékot 30 el trifluer-eceteevban oldjuk, 20 percen át 20 °C-on állni hagyjuk, Mjd bepároljuk· etil-acetát és hexán olegyóből történő kristályosítás után 3,5 g 8-Gly-Aop/QBsl/-Val-QBal.TPA-t /111/ kapunk, op·: 150151 °C« o/ 1,06 g recés S-Boo-3-/4-nitro-fenil/-alanin éa

2,04 g H—Gly—Asp/OBzl/—Val—Oözl.TFA 15 sl dlmstil-f ormaiddal képeseit oldatát egynásután 1,4 g BBTOal és 1,23 sl B-otil-diisopropil-sninnal elegyítjük· A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, nejé otil-aootát és vis között nsgosctjuk· As elegyet a b/ bekezdésben leírtak esorint dolgozzuk fel· Btil-eootát és hasán ologyéból történő kristályosítás után 1,8 g

S-3ec-3-/4-nitro*fenil/-ÖI*alenll-01y-A^/0BBl/-Val-CB81-t _ kapunk, op·: 155-157 ®C· d/ 1,5 g H-Boc-3-/4-cltr3-fanil/-.DL-elanll-Gly-Aap/OBzl/-Val-OBzl és 50 el 90 %-os jégé est oldatát 10 %-os palládiumszén jelenlétében hidrogénozsük· A katalizátort kiszűrjük és a szUrletet visből liofilizáljuk. 910 OBoo-3-/4-aaÍDo-fenll/-DL-elaűil/-81y-Asp-Val-0fi-t kapunk· MS» 552 /M+U/*.

• 34

AZ As 1A/ példában isnsrtetott eljárással aralég nádra £*3-Boo-Wp-raidino-fsnil/-DL-alsnll7«Oly-A0p-/OtBu/-SalA/-OH acldolíslsévol £?J-Zp-«»idino-fonilZ*M^alral₍^^,-01y-A8p-Bsl/l/*CK»f*A-t Z1*2Z állítunk síé, 1*1 arányú epiner-keverék alakjában· Op.i 170 °C £*bonlás* etanol/etil-aoetáj7·

BZ A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elét aZ Az 13a/ példában lanortetott eljárással analdg nádon Z-Qly-OH éa H-Asp/OtDu/-OKe kapcsolásával 2-Gly-Aep/0tBu/-Otíe-t állítunk elé, op·* 92-95 °C /hexán/, kitermelés* 09 %· b/ 27.0 g, az olásé bskradés sserlnt előállított törnék és 200 ni aratón oldatához hutás bűzben 70 el 1 n nátriun-hidroxid-oldatot crapoátotünk, rajd további 2 érán át keverjük* fizután a pH-t 10 %-os vizes citronsev hozzáadásával 4-re állítjuk be. rajd az oldásáért eltávolítjuk· A kíválá nyers* tornákét étor-hoxás elegybél átbrístályosítjuk· 19,04 g Z-01y-Asp/0tBu/-0H-t képünk, op·* 101-104 ®C, kítsrnelés 70 %· c/ Az elésé bekezdés szerint tuptt tornákét as lBaZ példában isnsrtetott eljárásnál aralág nádon B-Nal/l/*<*o-ol kapcsoljuk· A kapott Z-Gly-Aap/OtBu/-Ual/l/-QMa 59 ®C-on olvad /hexán/· Kitérnélés* 34 %· d/ As IBbZ példában isnortotott eljárással analóg nádon as eláné lépés szerint előállított tornákét hldrogárasve H-01y-Asp/0tBu/-m/l/-<lie-t állítunk elő· Qp·* 67-68 °0 /hexán/, Kítsrnelés* 72 %· oZ As IBeZ példákra isnsrtetott eljárással raalág nádon, az elésé bekezdés szerinti törnék és s-Boo-3-Zp-círao* * · ·

- 35 *

-fenll/-Dk-el«nlij kapcsolásával £^-Boo-3-/p*ciano»fenll/*DI<* *elaal^>*aiy-Aap/OtBu/-Bai/l/*<^e-t /eplmerek/ állítunk elő· Kitermeién: kvantitatív· MSt 730 /M+H/*· f/ As IBf/ példában ismertetett eljáráoeal analóg mődoo ez elásó bekezdés szerint előállított témákat tlonáljuk· A kapott £^-Boc-3-£“p-/tiokarbaaoil/-fenlj7-04z-elenlj7-Gly—Asp/OtBu/—Hal/1/—Q&e /eplnerek/ 110-112 °C-on olvad, kitörne* Ida 75 %· g/ Ab előzd bekezdés szerinti terméket az IBg/ példában isaert·tett eljárással analóg nődön tantilessük· A kapott £^i-Boc-3-£p-£/B»til-tio/-foraimidoij7-fenij7-08-ala“¹17’· *Gly«Aap/OtBu/*Sal/l/-OM-hidrejodid /epimorek/ 120*130 ^e0*eo olvad /éter/, kitermelés 64 h/ As elásó bokesdéo sserlnt előállított terméket as W példában ismertetett eljáráasal analóg nődön aesőnium-acetáttal reagáltatok· A kapott £^Bo«>-3*/p-aEidiDo*feBil/· -DL-alanij^^,-aiy-Asp/0tBu/-3ni/l/-<lío-hldrojodid /opimorok/ 139*141 °C-on olvad /éter/, kitomslés 70

1/ As előad bekesdés szerinti termékből a b/ bakosáé·* ben ismertetett sódon £*B-öoc-3-/p-enidlno-fenil/-öb-alaalj7· -Qly-Asp/OtBu/-Nal/l/-a»-t /oplmsrok/ állítunk old· Op.i 206 °C /etil-ecetét/, ki termo lés 97 £· j&u&a mg £*3-/p-sBadlno-fenll/-Dl*elani27-^Gly^tásp-Vsl-CH-trifluoraoetát /1:2/ /1:1/ arányú opimer koveréki 2· példa/ 0,6 ml dlmetil-formamiddal képezett oldatához ©zobehőméreékleten argon-atneosférában 30 mg trlotll-amlnt és 24 mg dl-tereler butll-dikarboaátot adunk· A roakolóelogyot 75 percen át keverjük • 36 · sajd a pfat ooetoavvel faré állítjuk bo fa ne elegyet saámsro pároljuk· Λ sereéékot otil-eootáttol kríotályooltjnk· Metanolón otll-eootát olegydból tértfaé átkriotályosltfa után £^Bo<>»3-/p-anídíno-foníV*üfaalenij7<^ly^faVel-0H-t kapunk /lil arányú opmr-koverék/· KI támláit 63 fa

18» nálda a/ as 1a/ példában ímrtotott eljárással analóg «ódon. ^faÖS<>»3-/p-«eaidino-foail/-0faalani_<j7*Gly-A^>/Otöu/-p-fluor* -fonetilcsid-iiidrojödidból /111 arányú epiaer-kevorék/ kiindulva 3-/p-«aidino-fenll/-DJ>al8nll-Gly-Asp-p-fluor-fonotílosid-trlfluoraootátot /5t8; oplaer-kovorék/ állítunk aló· Op·· 192*195 ®0 jfbtonol/otil-ooot^jr· Kitomléo 61 fa

B/ A kiindulási anyagként folhoosnált óoatort s kövotkesékóppon állítjuk siót a/ Z-Oly-Aep/Ot»j/-aB-t £16Bb/ péld>T ás fafluor» fonetil-aaínt HBTU jelenlétében as IBo/ pólódban imrtotett eljárással analóg oódon kapcsolunk. Ily «Ódon Z-01y-Aep/0tBu/· -p-fluor-fonotllasláot kapunk· Hőt 502 /fafi/% b/ as 18b/ példában ioaortotott eljárással analóg só* dón, as olásé bokesdés sast int oléállltott tornák katolltlkuo hídrogénesésével ö-aiy-ABp/OtBu/-p-fluor-fonetilaaídot állítunk elé· MSt 368 /M<M/*· c/ As IBo/ példákon íosertetott oljárásoal analóg séden, rácén ^-Boc-3-/p»ciano»fenll/-alanin fa oo olfaé böknedfa asorintl torsók kapcsolásával £^*Boo-3-/p-ciano*fonil/-0faemy7-01y«A^/QtBu/-p«f luor-ftmotilasMot /Itl arányú episor-ksverék/ állítunk old· MSt 662 ZMta*/·

- 37 d/ As ilbő bekosdóo saarinti terméket as IBf/ példában ismertetett eljárással analóg módon kén-hidrogénnel reagáltatjuk· As 2rB-Boc->£’p-/tlokarbemoil/-fenij7-Db-elani₍j7-Oly-Aep/OtBu/*p»fluor*fenetilamidet /lil arányú eplaer-kovorék/ kepénk· a/ As siósó bekosdés assrinti terméket as lBg/ példáién ismertetett eljárással analóg módén metil-Jodiddal resgáltatva jf^-Boo-3-£p-/metil-tio-fermimldoil/*fenij7·®^ -alanijT^íV^Asp/OtBu/p-fluor-fenotilMad-hidreJodidot /111 arányú epiaer-kovorék/ állítunk éld· Ορ·ι 134*136 ®C /bomlás, éter/· f/ As elásó bekezdés sserinti terméket as Uh/ példában ismertetett eljárással analóg módon ammónium-ocetáttsl re* agáitetve £Woo-Wp*midino-fenlM*iy>*lanlj7-Gly-ú»p/0tBu/ *p*fluor*fonatilamid*hldrojedidot /ltl arányú episer*koverék/ állítunk elé· Ορ·ι 9M2 ®0 /bomlás· éter/·

19. példa

A/ Aa 1A/ példában ismertetett eljárásáéi analóg módon, kiindulási anyagként /p-amidiDo-hidroainnamoil/*Gly* -Aap/OtBu/-Sal/l/*0ü»t alkalsasva /p-mnidino-hidrocinnamoil/*Oly*ASP*«al/lZ«4B»trinuoyaoatátot /lil/ állítunk aló· Qp.i 196*199 ®e jfetanelZéte^· Kitermelést 40 W·

B/ A kiindulási éastert a kevstkeaóképpsn állítjuk elét a/ 3-/p-ciano-fonil/*propionsavat és B-Oly-Aap/OtBu/*Sel/l/*Oie*t £16M/ példgT as IBo/ példában ismertetett eljárásáéi analóg sódon képestiünk· A kapott /p*eisso-hidro*

- 3© · cinnsmilZ-01y-AapZ0tBuZ*^lZlZ-<»e 112-113 ®C-on olvad ^diklÓMOtánZhee^fr.

kJ λλ elásó bokosdóo eaeslnt olóállitott tornákat es 1B/ f/t gZ ós hZ botesdóabon iamrtotott eljárással analóg sódon egynáoután kén-hidrogénnel· notil-jodiddal éa onaóaiun» -eootáttal reagáltatjuk. A kapott Zp-eaidlno-hldrocinnaewilZ* -Oly-AcpZOtöuZ-miZlZ-Olo-hldrojodid 140-142 ®C-on olvad ZéterZ· o/ as elásó bakesdéa sserinti tesaékot a 16Bb/ példában ionartotott eljárással analóg nádon lúgoson elssappanositjuk. A kapott Zp^nidino^iidrooinnanoilZ-Gly-AepZotBuZ-3alZlZ-ai 236-237 °C-on olvad ZvlnZ·

As 1aZ példában lanortotatt eljárással analóg nádon·

-OtBu-iiidrojodidból kiindulva £^j~/p-a«idiB9-<eöil/*©l*-alanij7^^W^W«8tt*trifluoreoetátot /1*2/ állítunk elé· Op.t 128 ®0 Oonláa· Λ»/· KitoMláai kvantitatív.

a/ a 16Bb/ pdláában lanortotott eljáróméi analóg nádon

-AepZotW^-p-ealn^-bmsmmv-eetll-éester-hidroj odid /111 arányú opimr-koverékZ oleaappanooltáaával /^fjOHBoo-3-

/lil arányú oplnoMovarékZ állítunk aló. Qp.t 205*206 ®C

Znotaaol/· Xitemaléai 48 £·

BZ a kiinduláai anyagot a kttvotkasóképpon állítjuk elét a/ Z-Gly-áep/OtBu/-OB-t és p-etino-bensoesav-lMmeil-óastort 9Λ ifla/ példában iamortatott eljárással analóg módon képestiünk* ás 2r^£^^^J4Htep/OtBu/J^-p-«aún^^,-bonBoeoev-bonsil-ésstort 32 #*oo kitoraelóseol kapjuk· XSi 590 /Μ*»/*· b/ ás ölted Ifote eseriot kapott tornákat as iBb/ példában ismertetett eljárással analóg módos Mdrogeaolisáljuk· á kapott 160 ®C-on olvad /bomlás, motaiiol/otll*aoot4^· o/ ás élted bekosdte mfiai kapott termákat dlaso* metánnal metilossiau á kapott /^/Thy-áap/Otíto/^-p-amin^T’-bensoesavMaetil-éoBter 78-82 ®C-on elved /hexán/· Kitermelte t 77 fi* d/ Kpoém S-Boo-3-/4-cieno-fonil/*elanint as oldső ba* kesdéa oserint kapott termékből as IBo/ példában leaortotett oljárteaal analóg módon kapcsolunk· á kapott /^//Μ-Βοο-Ι-/p-clouo-fcnil/-m^lenij7^1K*dsp/Otmi/_iM7-p-amin^^,-bensoesavMMtil-tezter /lil arányú opiear-keverék/ 109 ®c-on olvad /otil-acetát/hexá^T, kitermelte 51 fe a/ ás élted botesdte oserint kapott tormákét as lBf/ te g/ példában imaertetott oljáráoaal analóg adásé tionáljuk éo motilossOk· á kapott Jf^/^l-8oo-3^7R*^^<*til*tio-ro>mimidoiV^enij7*0^*elo»U7^^⁴^P/⁰^4Z^HS^>a,9nM^^eab^^8oe* aav«aotll*éosta»4üdpojedid /lil arányú opimor-kovorók/ 150*151 ®0*on olvad /éter/· Kitermelte· 77 fe f/ ás ölted bokesdte eaerint kapott terméket as W példában iomortotatt oljáráoaal analóg módon aamonolislmk

* 40 * vetjük alá· A topott *elaniJ^*Qly«top/OtBu/J^p*emli^*bsnstomv«metlMtoter· -hidrojodid A ti arányú opimsr-tovorék/ 179-181 ^eC-en elved /boalás, éter/· Kltsrmslósi 79 16·

22· példa

Aa IA/ példában ismertetett eljárással analóg módon a 21· példa^ sserlntl termék hidrollnisévol ^ΠΗΓΧ^^βΒΐύΙηο* *roalV«W^lM>l^-Oly*A^-p*emln^*bonsooMivat állítunk sió /lil arányú oplmsr-tovorék/· Qp«i 214*216 °c /mstonol/· Kitermelés 78 S·

21· aÓlda a/ 180 mg /p-oiano-hldrociimamoll/*öly*Asp-7al*0ll ml 2tl arányú netanol/tömény viaes e—Ónlgm hidroxld elegygyol képssstt oldatát 180 mg tonay*nlktol jelenlétóbsn hldro* génssaük· A katalizátort 20 órás keverés után lessürjük, majd a ssürlstst sedrém pároljuk· A maradékot B*«formábea leró ionosoráló gyantán tisztítjuk és tornámnál kristályosítjuk·

A topott /p-MúBo-motil*ixidro<3innamoll/*01y-Asp-Val-aH

175 ®C-en olvad /bomlás/· Kltertolési25 H·

8/ A kiindulási anyagként foltossndlt aitrtlt £”*ρ·ι 112*114 °c. otil«eoatát/hes^ as 1A/ példában ismertetett eljárással analóg módon, /p-eiano-hidrooinnamoiV-Oly*Asp/0tBu/-7al*0tBu /Π24ΒΟ/ páldg^ aeldolisisével 69 >os ki* tosmolésesl állítjuk eló·

24· példa

A/ A 19A/ példában ismertetett eljárással analóg módon , /p-amidino-hÍdroclm>aaoil/-aiy-Asp/OtBu/*Val-/atBu/• ·· • 41 -hidra jodidból kiindulva /p-casidino«-hidrooinnas»il/-Gly-Asp-Yal-CB-trlflueraootátot /lil.l/ állítunk aló* Ορ·ι 141-143 *0 /éter/· Kitermelést kvantitatív·

B/ A kiindulási anyagként folhassnált észtert a követkéséképpen állítják alól a/ p-ciano-hidrofahójsavat és !MHy-Aap/OtBu/-Val-Otgu-t £“2Bd/ pél^T as IBe/ példában ismertetett eljárással analóg módon kapcsolunk· A kapott /p-clano*hidrocinnaaoil/-Gly-Asp/OtlW-Val/OtBu 132-134 °c*en elvad jTetil-ecetát/hu^· Kltemlési 87 S· b/ Aa a/ bekezdés aserlntl terméket as lBf/ példában ismertetett eljárással analóg módon tionáljuk· A kapott p-/tlokarbeeoil/-hidrocinom3oil-Glp-Aep/OtBu/-Val-otBu 70-73 °Con olvad /hasán/· Kltereeléat 72 c/ Aa siósó bekezdée szerinti terméket aa 18g/ példában ismertetett eljárással analóg módén eetileastík· A kapott p-£7metil-tio/-formlaidoip-hidrocii}naeoil-Gly-Asp/OtBu/· -Val-OtBu-hidrojodid 55-60 °C-on elved /éter-basán/, kitorsaidé 94 £· d/ A o/ bekezdés szerinti terméket aa 1W példában icmertotett eljárással analóg mádon aamonolizisnok vetjük alá·

-Val/OtBu/A kapott /p-emidino-bidrocinna»oil/-Gly«RAsp/OtBM*hidr0jodld 116-120 °0-on olvad /hexán/, kitereelée 90 &·

25· példa

As IA/ példában ismertetett eljárással analóg módon £”^-Boc-3-/p-6nidino>»fonlV-X^lmiij7«Cllg-Aap/0tBi/*7aV«0tSi>-hidrojsóidból ^3-/p-eeidino-foni V-X^lonLj^-Olg-Asp-Val··· ···

-as-trifluoraoetátot /2)3/ állítunk alá· Op·) 164-165 ®C ^•tanol/otil-ooet^r· kitermelés 75 ÍU

2á« náira

4/ Aa 14/ példában ismertetett oljártaoal analóg mó_ -Val/OtBu/don jf7p-eaUdlno-fonm/-eratij7^^^P/0*Bu^idrojedid trifluor-ocoteavval végaott aoidoliséoévol /p ami dino-fon«i/-/aootil-Gly-Asp-Val-CB-trifluoreootátot állítunk aló*

Op.» UO °C /~otll-aootát/hoaág7, ki tárnáid· 67 fa

8/ 4 kiindulási anyagként felhassnált iratért a követkosákófpea állítjuk óléi a/ p-ciano-foneei-eratravat éo H-01y-Asp/0tB»/-7al-OtBu-t a IBo/ példában imaertetett eljártam! analóg módon kapoeolunk· A kapott /V*/p^lWd^dB«cV<>«ratij7*^l^¹WdP/0tW« -Vel-OtBu 55 ⁹<M»b olvad /“otil-söotát/hexá^· Kitermelés» 81 fa b/ As a/ bokesdée esorlnti terméket aa IBf/ példában ismertetett eljáráaeel analóg módon kén-hidrogénnol reagáltatjuk· 4 £^<p-/tiokarbemoil/*fonQKi«eoeti^’-Gly*Aop/OtBu/-Val· -OtBu-t 80 H-eo kitermoléeeol kapjuk, Mos 595 /*♦«/*· o/ 4 b/ bakosáé· mrinti terméket as IBg/ példában ismertetett eljártoeal analóg módon matil-jodiddal reagálhatjuk· A p-£7m»til-tio/-fomlMdoij7^wf*^Qox¹**«^o*til-Gly-A0p/OtBu/-Val-OtBu-t G3 £-os kitermeléssel kapjuk, 609 /M+H/\ d/ A o/ bekertée enerinti terméket aa W példába» ismertetett eljárással analóg midőn aomÓBiumraostáttel reagál·

-Val/OtBu/tatjuk· A kapott /7p-mMdiBo*foneri/«eoetij7«Gly*ARp/OtBu/-Y

-hidrajedld 102-106 °c-on olvad £*stil-aoatát/hertyF· Kitermelési 33 fa

• 43 A/ As 1a/ példában ismertetett eljárásMl analóg módon , /p-cmidino-feöil/-eoetil-öly-Asp/OtBu/-Vel-OtBu-hidrojodidból kiindulva /p-mnldino*fenAl/*aoetil-Oly-Asp-Val-QB-tritluoracotátot /5 tó/ állítunk elé* Qp*i 175-170 ®c /aootonitril-motanol/· kitermelés 53 $·

B/ A kiindulási anyagként felhasanált ésstert a követkősóképpen állítjuk elét c/ as lBe/ példában ismertetett eljárással analóg módon p-ciano-fenil-ecotsavat £*J»Chem»soc· 744 /19Ó1/JT -Aop/OtBu/-Val-OtBu-val £”%2A/ pélQ7 kapcsolunk· A kapott /p-ciano-fenll/-aootil-01Wap/0tBu/-Val-0tBu 111 °C-on olvad 2J*o ti l-aoetát/hsx4g7· b/ As a/ bekezdés essrinti terméket as lBf/, g/ és h/ példában ismerte tett eljárással analóg módon kén-hidrogénnel, metll-jodlddal, majd aamóníum-eoetdttal reagáltatjuk· A /p-0Bídlno-fonil/-acetíl-aiy*Aap/0tBu/«7al-0tBu«t kapjuk, MSi 562

28· nélda

A/ 216 mg !^^B^f1WbMmil«lkarbcmiV*3*^*p*|P®» -/baDsilaMikarbenlV-eeldln^dtEi27-DJ>alenij7-clioij7-/> * -alenin-bensil-óaztert 4,3 ml 19il arányú otanol-oootoav ologyben 72 ng 5 ló-oo palládium-mén jelenlétében 28 órán át keverés kösben hidrogénesünk· A terméket kovesavgélon kromatograf áljuk ée 9il arányú metanol-ecetsav olaggyel oluáljuk· A tíasta frakciókat bepároljuk, a maradékot híg sósavban oldjuk, csűrjük, híg aumdnium»iiidrexiddal momlageaitjUk, • · • 44 ••űrjük te a eaűrletét bepároljuk· A oaradékot metanolban felveeazűk» asürjük te a raürlotot éterrel elegyítjük· a ki· váló táraikét ooatritaáljuk, éterrel aramk ia asárltjuk· 28 ag »-£%«£^/p-amidino-taiV-ltata>y7^^ioM7*^* -alraín-díhidroklarídot kapunk, xsi 336 /27» JhöA

B/ a kiinduló·! anyagként falhaesnált iratért a követ· későképpen állítjuk elit WbrasUtatabtal/*>/p*etaa•feníl/<>Ob*alaniBt »-elioll* /)~alraln-bensíltater»trífluar~ aootáttal raagáltatunk# A kapott B^H^2f^/tasÍlaaiknrbonil/-3-p-/cian(>*feni V-nL-alanljZ-glioljT*· /> •alanin-bonsil-tatert /ep,t 134-135 ®Q/ piridinbon ktahitagóanol ás triotil-eminnal késeijük. a kapott B^^£^/bensil<«íkarbonil/-3-/jH-/tiokarbamoí V«áeníj7«0^<taíj7*&^^oU7* P •atatabrasil* -tatárt /op.i 150151 °0/ előbb Bostonban metil-jodiddal, aajd aetraolban aotaíumaootáttal· végül tetrahidrofuránban klór-hmDgyaMv-bonsil-taterrol is trlatíl-aminnal hozzuk raakolóba· Ily aódon S^*^f^/beralleaiÍEarbonil/*3*/p^M/ll^M -berni leni karbtwiM-aoidl^-feni^-Dlz*ű^lj7-el-o^-^ •elanin-bensíl-iratert kapónk. Hőt 694 /100» IMI/·

29· oilda

178 ag B^^^^^^/praaldAno-áonoKl/racetíJ^glíoijT* -3-taroisr butmi-i-elanij/·^·®¹^¹**¹·⁸¹⁰·^·⁸⁰¹®⁸ butíl-tatorablárojodidot as 1« póldáta ismertetett eljárással analóg módon metilÓD-klorldbra trlfluor-ecetsavval későiünk· 91 mg •aesparaglnlj7-3-fonil«I-elenint kapunk, ορ·ι 175-179 °C·

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk élőt • 45 * a/ 7,0 g Z-Aop/OtBu/-O-Ju-t 4,72 g Hw-<>-tBu_#HCl-el as löa/ példában ismertetett eljárással analóg módon kapósa* lünk· é roakoióolegy feldolgozása után, kovasavgélen vágsstt kromatogretálta, otil-aeetátos t&uálás ta átkristályositta után 7,1 g »^%/7bensil»ikarbonll/*3*/teroier butexikarbonlj7*^I**^alenij7‘*^*^{íenil ,I}^^lenS'^D**®^rcieJP butil*taztort kapunk, ορ·ι 94*95 °C· b/ 10,3 g, aa előző beleadta saerinti tornákat stanol* bán 10 %-oe palládium-szán jelenlétében ssebahtaérsékleten ta normál nyomáson hidrogénesUnk· Kovasavgélon végzett kromatagrafálta ta etü-aoetátoa eluálás után 5,94 6 Ü-Asp/OtBu/-Phs* -O-tBu-t kapunk, /^7j/· *9,16° /0*0,6, metanol/· o/ 4 g SRAap/OtBu/iho-O-tBu-t ta 3,43 g 2-ÖXy-Oeu-t a lBa/ példtaan lenebtetett eljárással analóg módon reagáltatunk, Kovasavgélon végzett kromatografáláe ta etil*sootátoe eluálás után 3,9 g B-/^3^rh-/7boneilaxlkarbonil/-glicij7^w>*/torcioy buttaik^boni^-b-aC-sssparagxnij^^^il-lMilanin-teroier bútil-ésatért kapunk· d/ áa elásó bokondta sserinti terméket /2,19 g/ aa

1· példában ismertetett eljárással analóg módon hldrogenolisdljuk· Kromatogrsfálta ta 9ti arányú diklór-metán/mstanol oleggyel végzett eluáláe ta átbristályosztás után 909 ng S^b-glioil-Wtoroler butaxikarboniiAb* <-essparaginij7· -3-fenil-L-alanin-tercier bút il-tas tort kapunk· Op«t 99-100 °C· e/ 675 mg* az előző bokaadta szerinti terméket 266 g p-clano-fenoxi-eaotsavval az IBe/ példában ismertetett eljárással analóg módén kapcsoljuk· Kovasavgélon végzett kromo tografálta, etil-oootdtMi eluálás ta átkrlstályonitta után

687 mg S-£^3-/torcier butexikarboBil/*s*^^*^7p*oiaao*fenexi/· -ac«tij7-glicij7*^I**^a3Anlj7^,*^^a*^fenila*^Xl*^allinlOw^^erclejr butil· -óostort kapunk, ep«t 83-85 ®δ /otil-sootát/hexán/· f/ A« előad bekesdóe aserinti témákét /650 mg/ aa

1M/ póldában ismertetett oljáráoMl analóg módon kón-hldrogónael roegáltatjuk· Kromatografáláo, otil-acotátoe eluálás óa kristályosítóé után 405 mg k^£TWIeroier butosikarbenil/-3-fonil-fc-elanin-teroior butil-ÓMtort kapunk, ορ·ι 83-86 *0 /hexán/· g/ 390 cg, ea elóaó bokosdóa aserinti termákat as

ISg/ póldában ismertetett eljárással analóg módén metilesünk· 375 mg B-jfWternier but<«ikarbeniV-»-Z^r£XV-l/metll-tioZ-formisidoijT^^o^lZ^^^^JZ^dl^íjT-X^lani^r-J-fenil· -Ii-alaain-torcier butil-dester-hidrejodidet kapunk, op«t 162 ®c £etil-acetát/teetanoj7· h/ 358 ag, as előad boksáddá aserinti termákét as 12h/ póldában ismertetett eljárással analóg módon anmóniutMcotáttal roagáltatunk· 267 ag

-aootíj7-gUoij7-3-toreior butoxi-L-<lanlj7->fsnll-L-slanln-teroior butil*óoster«hidrojodidet kapunk· Bomláopontt 76 ®c 2>tU-aoetát/hax4£F·

140 ag HTHTMrZ*^a*/2-e«idino-fonil/-l_t3-di«iolan-2-ij7-aootij7-glioi]7->/toroier but<aikarbonll/-I^lanij7->

-feail-ii-alenia-teroior butil-ÓMter-hidrejodidet aatllón-kloridben trifluor-ocotoavval késeiünk· 158 mg

-/p-emidino-feai V-l ,3-diraolan-2-i^-oootij7*ell6l,^*&»of · ·

*eezparaginlj7*3«^e^aiÁ*I>elaaiih»triflueraootdtot /lil/ kapunk· A tárnék egy részét kromtografdláesal /ΜΡ*1β> előbb vinnél, nejé 2tl arányú vis-éoetonltril olaggyol oludljuk/ éo dtkrio* tályooitdooal tiestitjuk, 242*245 °0*on elvedé tornákat kapunk·

A kiindulási anyagot a keretkénéképpen állíthatjuk élői / ö g 4*oiano*benaoil*eoetmv*otil«ésstor· 80 ul etilénglikol, 0,3 g p*toluolosulfonMv éo 250 ni toluol elegy ét viMlvéleostén főzzük· A rookelé befejeződése után az eléé* szert eltávolítjuk ée a noradékat natilÓn*klorid éa 1 n nát· riiM»»hidroxid*oldat között megosztjuk· A esarvoa ontraktumo* kot száritjük, szűrjük és bóráróljuh· A maradékot kovaoavgélon kromatografáljuk éo lil arányú honán/otll-aoetát ologgyol oluáljuk· 4,4 g színtelen olajat kapunk, amelyet 30 ni etanol* bon oldunk· Az oldatt&os jégfüodőa veié hűtés közben 15 ni 1 n DátrltMKhidroxld*oldatot csepegtetünk, majd osobehőméroékloton 6 érán át állni hagyjuk· az etanol eltávolítóén után a vizéé fásiot otil*aootdttal extraháljűk és 1 n oéoavval .OBlego· éltjük· A hívóié kristály okot oeűrjUk, viooel noeouk éo osá* rltjuk· 2,3 g 4-oia»o*boiisoll-eootMV*otlléokotált kopunk· Op.i 151*152 ®C· b/ A 256 mg 4*oiano*bensoil*oootoav-otilénketált éo 449 mg H-öly-Asp/OtBu/^he-OtBo-t £*^9d/ példj^ az IBo/ pél* dóban ionortotott eljárással analóg nődön kapcsolunk· Krona* tografálás éo átkriotályooitás után 390 mg W^/teroior buta»lkarbralV^£^jf*£Wp-ciano*fonil/-l,3-diraolan*2* •^«sratijfF-glioijT-Ii-elaoljT^Monil-Xi-alanim-toroior butit· •testőrt kapunk, ο>·ι 21*82 ®C /honán/· • 48 ο/ 360 ag, μ elásó bekezdés ssorinti toraékst as IBfZ példában ismertetett eljárásnál analóg módén kén-hidrogénnel reagáltatunk· 323 ag 3-ZTWtercior butaxikarbonilZ* -«-/^^/•g-^p-ZtiokarbamoiV-a<*tij7*elioi^*Mlanij7*3«»fonil-li»alani¹>-toycier butil-ésstort kapunk, ορ·ι 96-98 °C ZhsxánZ· dZ 20 ag, as áldod belesedéi ssorinti témákat as iBgZ példában ismertetett ölj érdesei analóg módon metilesUnk· 324 ag S^fWtoreior butoelkarbonlV*»^r^ZY^*Z*P*Z*^· -/totil*tioZ«foMrtaUolj7**a^BQ7*l»MiMolan-M]7*a°a*lj7’* -glici^-Mlanlj7*3-fonil-Ir<alanin-tercier butil-éssterhidrajodidőt /lil/ kapunk· Qp«i 110*112 °C Zecoton-diotiléterZ· sZ 250 ag, aa olásé botosadé* ssorinti tormákat as lBh/ példában isaertotott eljárással analóg módén aanonolisis* nők vetünk alá· 200 ag S-£^f^-£“£n2-Zp*«Udine*fonilZ*l,3* -dinolanM^|g^^e^i|^^lioij7*Wtsreior buteaikarbonllZ*b» -alanll^boroier butH-ósator-bidrejodidot kapunk·

Opel 129*130 °C·

31. példa

100 mg >^^^t^^Mp«*eaidÍno-<onilZ*l»3*diexelan* -2»1|7*Η^91^*ο11ο1]^»&·^*ο*8ροτηο1η1]7*Μ*31Μρ·ο1οη1χ>· -trifluoraoetátet 10 al 9il arányú triflueroeotsavZvis elegy* bon oeobabéméreékloton egy éjjelen át állni hagyunk· As oldd» eser eltávolítása, a aerodók kreaategrefáldom Z2P»18f visaol aojd Itl arányú vlo*eeetonitril ologgyel végaott oluáláaZ ée átkriotdlyooltás után 33 mg S^TI^to^Vp-eaidino-bensoilZ* -aeotij7*8^lioy7*MoaparaginlJ^*3*Mil*MlaDln*trifluar'· •ootátot AilZ kapnak· cp«t 225-230 °0 ZbealáaZ· \

- 49 *

32. nélda eg S^pb^i^^M>/l«enldino-4-piporidlnll/«pro· ρ1»1|7^^ηβΜ7*^*·*°*** bötoollmrb«illAX*«slanl^3^eBll» -L-elanln-toroier butll^eatorból ee 14/ példában ianertetett eljárással analóg nódon, átkriotályooitáa után 32 «^’^-A-enidlno-é^piporidlniV^propiMl^^i^jT'^eó^MftPe*» raginij7'*^*^Qllfl’^^1<ml0~**¹*^ll>>0**⁰⁰***⁰* All/ állítunk elé· Qp»i 146-148 ®C /boáién, éter/·

A kiindulási anyagot a ktfvotkesdképpen állíthatjuk elét a/ 553 m s-mtil*lsotlokarbanld»esulfát éo 3,2 el 2 n nátriua-hidrexid oldatában 2 °0-on 500 ng 4-piperidln-propienMvat adunk· ^A reakoldolegyot aeobahdnéroékloton egy éjjelen át állói hagyjuk, a kiváló kristályokat esOrjUk· vim sol. aoetonoel éo éterrel masuk, nejé Mártijuk· 600 ng l-aBidlnoMrplperláin-proplonmvat kopunk, ορ·« 275 °C felett· b/ 1,6 g l~eoUloe»4plpMiálo«preploneavat ée 1,8 g B-Gly-Aop/OtBu/*m~OtDti»t 928 ng pirid in imn-hidroklorid Jeleolétébon se IBo/ példában iemrtotett eljárásml emldg séden kapcsolunk. 2,0 g 3-/%*£S-^7W¹*8Bűdlno-4--plporidinll/-pr8pionij7^Be¹¹41j7*^*^ovol°* butoaikwbmilAJ^elaoij/-3-feoll-X^alaoio-teroier butil-éentort kapunk· Op»t 104*106 °c /4ilsop*epil*Óter, bontás/·

33· Példa

Ab 1A/ példában ienertetett eljárásról analóg sódon ng l-4f27^s*Z^/P*^^álB®^^ldwciflD«^wll^^^llci17*>/^torcíer buto8ikarboniV*X®ⁱ<^toij7''MdJ)j^<*ciklopontánkarboiⁱsavbdl kiindulva, krlotályooitáo után 15 ng Ι-^/Ί^ΐί*^·/^^⁰¹⁴¹⁰·· •WdroeinníMwiV*glioij7*l^_űC^,*e«pavagini|7-CBiin37’-oiklopontánkarbonsav-trinuoraootátot /1*1/ állítunk elő· Qp«* 136406 ®C /éter, boalás/*

A kiindulási anyagét a keretkénéképpen állíthatjuk elé* a/ 761 Mly*Aep/0tBu/*0B»t /16· példa/ ée 359 ag l-eniDQ-clklopontánkarbcnsev-netil-écator-hidrokloridet tetrehidrefuránben as iBe/ példában lenertotett eljárásáéi analóg sódon reagálhatunk* Kevasavgélsn végsatt kremtogra· fáláa ée otllraratátes oluálde után 920 ag WW»boneilexi· karbenil-glioiV*3^£l*/mtraikarboniV*clklo]Hmti^-karbomijZ-^-alenln-topeier butil-éestert kapunk, Ms* /MAB/« 506 /M*l/\ b/ 680 ng· as elásó boksádén easrinti témákat as lBb/ példában isnertetett eljárással analóg sódon hidrogénésünk· 620 ng l-£|f>»/torcior butsslkarbonil/*S-elicil-L-alanlJ^^aMls^^olklopentánkarbonsavMaatll-óratert kapunk· MS /Wi 372 /»♦!/*.

o/ 310 ng 3--/p-ciano-frail/-propiensavat és 600 ag* as elásó boksáddá sasrlntl tamábot as IBo/ példában isnertstott eljárással analóg nádon kapcsolunk* Kronstográfiás tlestltás után £“kovasavgdlen vdgsett kraanto^rafálás és etil•ecetéttel aajd 9*1 arányú stilraostát/hetanol eléggyel vág· rehajtott oludl^yF 635 ag l-^^Wtorcier butoslkarbanil/· •il^“»*/p-ciano^ddrocÍiujeneil/^-<lioij7^,*^I*^Mllanij7*^eBlin27’^e -oiklopontánkerbonmvMsetil-ósntert kapunk· Ms* 546 /M+lffi^/*· d/ 600 m· as elásó békeódán eserinti témákét as IBf/· g/ és h/ példában isnsrtetott eljárással analóg sódra ogyaáoután kén«hldroeénnol· eetíl-jodiddal Óo aanÓnlunMMStát* tál reagáltatunk· 279 ag l«£*£%£Wp-<nldlno-M4»oelnnaaell/ -glioij7*3*/teroíar butnikartonilAlMaMl^-eelöj^lklopan· táokarbonMv*eetll»éoator*hldrojodUet kapunk· Ορ·ι 96 *0 /boáién/· MS ΛλΒ/ι 546 /Μ·1/*.

ο/ 157 mg* «® elésé bokesdéa aserlntl toraikét a 16Bb/ példában leaortetett eljárásáéi analóg nődön lúgosán elhldrollsálunk· 24 ag -glici^-3-/tercley but«iluwbonil/-L-aiiiDlj7-«!iiDp7*clklopontánkarbonsavat kapunk· Qp«i 163*164 °C·

34· példa

275*5 ae S-Boc*3*/4-aBino*fenll/-h6-elaoll*aiy-<8p* *7al«0H £1520/ PÓI47 és 3 ol via oldatának pö-ját 1 n oátriun-hldraxld-oldattal 9,5-w állítjuk be· ab oldatot 219 ng Mtll-eootiBldát hidroklorlddal elegyítjük és a pH-t 1 n aó* aavval lenét 9*5*ro állítjuk be· A reakolóolagyet két órán át keverjük* nejé ¹ 0 sósavval* pBH értékre savanyítjuk, Sephadex 0-25S oaslopon kronetografáljuk ée 0*2 n ooetaavval alulijuk· A fdfrakolót llofillsáljuk éa Llchrosorb RPie ess* lopon 0*05 nóloo aaaóniuo-aootát/aetanol ologgyol tlsstltjuk· As egységes frakolókat vlsból llofillsáljuk· 25 ng *Zantialdoil*enlno/*fonij7*Wtoreior butoxlkarboni1/*DB* -elaDljJ-Gly-Aep-Val-aut kapunk, üst 592 /M+H/*·

35· példa

A gyógymergyártáa teaagukban ionost nódnsosolvol alábbi dsoaotétolU tablettákat kémltünkt

Koaoenona

/1/ általános képletű hatóanyag	200 ag
Mikrokristályos eollulós	155 ag
Kukoricsksaónyltő	25 ag
falkua	25 ag
Hldroxi-prepil-aatil-cellulós	20 ag

öaMtöaegt 425 ag

36. példa é gyógyesorgyártás önaagukban iamrt nóésaaraivel alábbi űssaetételű kapasulákat kóasitüoks

Xoaponans Manngiaág. ag/1 /1/ általános képletű hatóanyag 100,0 ag

Kukorioakeaényltó 20,0 ag

Tájcukor 95,0 ag falkun 4,5 ag

Kagnésiua-astaarát 0,5 ag öaastöasg: 220,0 ag

Claims (11)

1/ Bljárás /V általános kópletü glioin-eaármsétok /mly képletben

B jelentése valamly /B-l/· /»-*2/· /8*3/ vagy /8-4/ általánsa képletű csoportι

R^a jelentése hidrogdnaton, -C(XX2_let4-elkil-csoport, 2, -COC^, -CO-C₆H₄H_Jt -sOgC^, •so^-naftil vagy -cocHgS/V-cHgCR^n^y csoporti

Y jelentése hidrogénatoa, Boc vagy Z|

R^b jelentése vagy /A/ képletű csoport vagy - essnnyibon R* jelentése -COC^H^Rj, -sOgC^H^, SO₂-naftil- vagy -COöHgll/V-a^CH^m-Y csoport - úgy R^b snidinocsoportot la képviselheti

R° jelentése hidrogénétan vagy eeidinocsoporti n értéke 1 vagy 0)

X. jelentése aainooeoport vagy - ««ennyiben a értéke 1 · úgy -/^^0-3^^3 °**P***ot le képviselhet;

I jalaatfaa -CBg-jQ/j _{TiÍtg 0}- , OH-CB- . -CH/H*/»aKg- van -CBgOO- , simított a f csoportban jelenlevő karbenil* csoport totál alakjában la jelen leheti

R* jelentése hidrogénatoa vagy

B* jelentése hidrogénatos vagy -CO-R®|

R* jelentése aainoceoport, «íffi-c^-alkil, -SK/CBg/^-C^· -B^0^/_w-0₆ll₄«Bal· ·®Μ3₆Η₄-ΟΟΟΗ,

-alkil-oooport vagy eninooaoporton keresetűi kapcsolódó ée Mdrátjaik vagy ssolvátjalk és gyógyáamtilag alkalma sóik előállítására· ássál jolloaesve· hagy ··· ·· · a/ valamely /XX/ általános képletű vegyuletben /_Mly képletben

R² jelentése /B-la/» /R*2a/ vagy /R-3a/Váltalános képletű csoporti

R⁵ jelentése védett guanidinoosoport vagy csoporti

R⁶ jelentése védett amino- vagy guanédiaeesoport vagy -SH-R^C csoporti

R⁷ jelentése adott esetben védett amidino- vagy guanidinoosoporti

R³ jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasltható ésatarcsoporti

R* jelentéee R* jelentésével esonos vagy váltási? -COR® oeoport, ahol R® jelentése sminooeoporton keresetűi kapcsolódé könnyen lehasitható» ^-aninokarbonsav-ésatari ássál a feltétellel· hogy amennyibeo V? jelentése hidrogénatom és R* jelentése R· jelentésével osonna· úgy R² legalább •gy R^_t r^ illetve »⁷ védett guanidino-» smino- vagy smidinoés nem lehet /R-4/ capponis oooportat tartalmas Vés R*_t Rt» « » R* éa T jelentése a font megadott/ a jelöniévé éestorosoportet vagy éooteroaoportatat és egy vagy több jelöniévé védett amino-· amidino- vagy Guanidinoosoportat loheeitunki vagy vitelére képes eaorrol roa^lltatunk /mely képletekben R* és Y jelentése a font megadott/ vagy e/ valamely /XV/ általános képletű amint /moly képletben R^ jelentése -GOOO^-alkil, Ζ» -COC^n^,

-sOg-oaftil vagy -cocH^/vV-űHgCl^ffli-r csapért éa y· jelentése Bee vagy 2 éa R* jelentése a fent engedett/ a -c/SK/ZCüg/^-CH^ Coopert bővítőiére képes cserrel reagáltatunkt vagy d/ valamely A/ általános kdplotU guanidln-esármasékst /oly képletben B* és B⁹ jelentése a fent engedett/ l,2*clklohexáBdionnal reagáltatonki vagy o/ valamely /IV/ általános képlotu emlőben vagy egy AI/ általános képlotu amisben /mely képletben X jelentése -CHg/o/! _{vag> 0}- -üBbCB* vagy -ΟΗ/ΠΗ-Η^/-^* csoport és B* éa B⁹ jelentése a fent megadott/ aa aslnecsepertet gnanidinocaoporttá alakítjukι vagy f/ váláséig AH/ általános képletú nltrilt amlnnd redukáltmki vagy g/ kívánt esetben egy UJ általános képlotu vegyűlet B csoportjában lévé roakolóképes saubastltuenot funkcionális átalakításnak vetünk alá| és h/ kívánt esetben egy /1/ általános képletű vegyUlotot sóvá vagy egy /1/ általános képlotu vogyUlot sóját asebed /1/ általános képletű vegyBlatté alakítjuk· /Sloóbboégl 1985* 11· 29·/

2· As 1· igénypont eaorlntl eljárás olyan /1/ általános képletú vagyUlotok oléállitáeáre· amelyekben B jelentése /R-l/* /2-2/ vagy /2*3/ csoport» X jelentése enlnoosoport» t jetenU·· -CHj-ZO/j , -OMB> na -ΟΗΛ⁴/--^- * b·, t, B^b, b* 4· B* jalestta m 1· tg—wanttMB —a—lett, ·· ·

- 56 ássál jsllonesvs, hogy · Megfeleld kiindulási anyagokat alkalmasuk· /elsőbbség: 1989« 02. 23·/

3. As 1· vagy 2· igénypont smrinti eljárd» olyan flf általdnee képletű vegyületek előállítására, awlyekhen R jelentőm /Ml/ ampert* különűmn amlyekbon B-CO· jelentére Aeg-Arg-, Z-Aog/Z/-Arg«, 2-oaftil-sOg-Ajpg- * e*esKo*boneoil* «Arg* * ^-000-2^-/1-10100-0111/-1^0- vagy ^-Boo-n⁵«/3a ,4,5,6,7,7a-hasahidro-3a, 7a-d ihldma i-lH-bens iaidaso 1-2-ilAOrn- ompert, ássál jolloaosvo, hagy a mgfololő kiináuléai anyagokat alkalmasuk· /Rlsőbbségt 1989. 02· 23./

4· As 1· vagy 2. igénypont smrinti oljéráa olyan /1/ általénee képletű vegyületek előtíUtéoáre, amlyekbon R jo· lentém /8-2/ ampert, különösen amlyekbon m R-CO- ampert jelentőm p-/mino«mtil/«tü4roeinnamil«oeme*t* ássál jelloaeavo, hegy a mgfelelő kiindulási anyagokat alkalaeasuk· /Elsőbbség: 1969« 02· 23·/

5· As 1« igénypont meriati eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek eláéllitásáre* amlyekbon R jelentőm /8-3/ osepevt, különösön melyekben R-CO- jelentése p-onidino-hidrooinnanoil-, 3«/p«midino-fonil- vagy p-guanidine-fonll/«alanil-, S-Z- vagy fiM3ec-3-/p-midino-fmil/«alanil-, »-Boo-3-/p-guanidino-fonil/-alanil-, p-aaidino-fenexi-aootilp-anidino-fonaootil-, 2~/7p-enldino-fooil/-l*3«diomlan*2« -ij7*eoetil*· p-/aaidine-ben8oil/«aostil- vagy 0-8oo-3*/p«acetiaidoil*enlno-fmil/«elmil*omport_v ássál • · · · ·· ·· ···· ··

...

jilUziiv·, hogy · nogfslelő kiindulási awMtil alkalmasuk.

/SlBŐbbségl 1989. 11. 29./

6. As 1. vagy 2. igénypont osorinti eljárás 2 helyén /R-4/ omportot, kUlbnőeen as MO* csoport belgán Wl*«l· dino-é-piporidinilApropianil-cmpertot terteleasó /1/ élte* lános képlett! vegyietek előállítására, e s s a 1 jeli·· a e a ve. hegy e negfolelő kiinduláoi anyagekali ikalnessuk. /elsőbbségi 1289. 11. 29./

7« ab 1*4. igénypontok bármlylko sserinti eljárás R* helyén hidrogénatom! ·ΘΘ·7ηΜΒ, -CO-Sor-CK, -CO-Phe-OB,

1- kmbml-2-/l-naftll/*etilidén-karbamil-· -COIle-Oi. kerboxl-fonil-karbnaoil*· imbutil-karboBoll-· p-fluor-fonotil-karbeaoil* vagy karbexi-ciklopent^nkarlnnBOll-Gsoportot tar· telneaó /1/ általánsa képlett! vegyietek előállítására· ássál j ellenesre, hagy a Megfelelő kiindulási anyagokat lnorni.tr, /MoŐbbségi 1989. 11. 29·/

8. as 1· vagy 2. igénypont sserinti eljárás ^3-/p-enid ino-fmi

2- Aeg/2/*Arg*őly«*A^*VsWB, Aeg*Ar&^ly*Asp*Vsl*CB· s-Aeg-Arg-Gly-A^H!sl/l/*OB· Aog-Arg-aiy-Aap-Xle-£H,

B^/o-mido-bensoiV^g^ly-Aag^-antranilsav,

2&$οο·&⁵«/Μ·4,5,6 · 7,7e«hemhidso»3e, 7e«dihidrmi-lB»bon»·

UHdasol/-2-il/*X^mitÍj7-Gly-A8p-Val-QH_t • 58 • »·· ··· • · · ·· £^3-öoc-3*/p-«uanidino*fonil/-4)X*-slanl^’-Gly-Aep-Val-Cti, £>-/p-ealdlno-feDll/-DL-alenlj7-Gly*Aap-^l/l/-0ll· /p-emUino-4&ldroeloaamelM«01r-Aap^al/l/*<Xl· £^/p«*esldlne-<Wll/-X>^|4llanSj7^M0^M^*Val-de, /p*aninometil«hldroclonM»ll/-01y-Asp*Val-OH, /p-aaldkio-hldrooinnsmoll/-01y-ABp-Val-QH· £*>»/p-aBldlno-fenil/-Mlaclj7-Gly-A8p-Val-0íI_v /p-enldlno-fenexl/-a0Otll-dly-Asp«Val-<XI éo /p*emldtne-fonll/-eeetll-01y-A^Val*<Bv előállítására, ássál jelloaeavo, hogy a mse* felelő klladulási anyagokat alkalaassuk· /elsőbbségi 1989· 02· 23·/

9· As 1· igéaypoat eoeriDtl eljárás, ássál jollemosvo, hogy a/ a védőeeepertek lehaeltását valamely savval, bázissal vagy nomesféa-katalisátor jelenlétében végsott hidregéneséasel, oldószerben, kb. 0 ®C 4e kb· <0 °C kBsőttl hőmérsékleten vágassuk elι vagy b/ valamely /111/ dltaláaoo képletű matat plridln-Mdroklorlddal básla és l,l,3«>-betrometil-e-£*4-oso-l,2,3-bonso« triasln-3/W-ij7^^ireDlüa*^MÍ>«^xafXuov*^^osaí^* jelenlétében vagy naftalln-2-eenlfoall*klorlddol valamely báais jelem» létében vagy Meg/g/-ose«el básla jelenlétében, oldőesorben, kb· 40 °C-lg terjedő hőmérsékleten roagáltatunki vagy e/ valamely /XV/ általános képletű salat valóméi* XoOC/Woldóezerdob /OHg/QejOSj képletű éterrel bázis jolenlétébonócb. 40 ®C-ig terjedő hőmérsékleten roagáltatunki vagy • · · ··· · • · « · · · ··· ·♦ ·· ···· ·· — 59 * ··· d/ valami? A/ általáBoe képletű guanidiD-esármesékst, 1,2-eiklohexándlonnal nátrlum-borát-pufferbon inért etmeasfé* rdben kb· 40 °C*ig terjedd hőmérsékleten rsagáltetunki vagy ·/ valamely AV általános képletű amint oldősserben valamely bdsioeel és amino-imine-metánssulfonsavval kb· 40 ®C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatunki vagy f/ valamely /ni/ általános képletű nitrilt alkoholos amodnia* -oldatban katalitikuson hidrogéneaUnki vagy g/ védett B*oo* oooportbdl a védőosapartot ltomeitjok vagy egy primer amiooosoportot di-torcisr butil*dikarbenáttal oldőseerben básis Jelenlétében kb· 40 °0*ig terjedd hőmérsékleten roagáltatunk· /Elsőbbségi 1989· 11· 29·/

10· Kijárás gydgyásaati késeitadnyek - különösen edhésiv fehérjéknek várlemeskékan veid kötődése valamint vér* IsmesiGsaggyogáoiő ée ssjt*oejt*k8tŐdés által okosait betegségek koselésére vagy mogslőséeére saolgdld késsitményok - old* állítására, őssel jollomesvo, hegy valamely, aa 1· igénypont sserinti eljárással előállított vogyülstot galsnikus formára hősünk· /Elsőbbségi 1989· 11. 29·/

11· ás 1*8· igénypontok bármelyike sserinti vegyülő* tok folhassnáláse sdhásiv fehérjéknek vérlomeskéken veid kö* tddéss valamint vérlsasokaaggregdaid és aojt-sejt-kötődés által okosott betegségek késelésére vagy Mtoalősésére elkel· · gydgyáasati késsitmények olőállitdsdre·