HUP0800399A2 - Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity - Google Patents
Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0800399A2 HUP0800399A2 HU0800399A HUP0800399A HUP0800399A2 HU P0800399 A2 HUP0800399 A2 HU P0800399A2 HU 0800399 A HU0800399 A HU 0800399A HU P0800399 A HUP0800399 A HU P0800399A HU P0800399 A2 HUP0800399 A2 HU P0800399A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethoxy
- ethyl
- ppm
- methyl
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 6
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 239000006025 fining agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 3
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NNWHUJCUHAELCL-SNAWJCMRSA-N trans-isomethyleugenol Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1OC NNWHUJCUHAELCL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical class ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDYAKFPZXGKTI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxy-3-methylisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UVDYAKFPZXGKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYFPBASFNGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 QSYFPBASFNGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- NNWHUJCUHAELCL-UHFFFAOYSA-N cis-Methyl isoeugenol Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1OC NNWHUJCUHAELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Az (I) képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin a tofisopam INN nevű anxiolitikum hatóanyaga. A vegyület előállítását és képletét először a 155,572 l.sz. magyar szabadalmi leírásban ismertették. Az eljárás szerint 3,4,3’,4’-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenont hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatnak, a kapott terméket savval sóvá alakítják, majd kívánt esetben az így nyert terméket valamely savmegkötőszerrel kezelve felszabadítják. Másik eljárás szerint az l-(3,4,-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izobenzpirilium sót hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatnak; további eljárás szerint 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolint lúgos közegben hidroxilamin-O-szulfonsavas sóval reagáltatnak, majd adott esetben a szabad, illetve felszabadított terméket savval reagáltatva addíciós sóvá alakítják.The formula (I) l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine is the active ingredient of the anxiolytic tofisopam INN. The preparation and formula of the compound were first described in Hungarian patent specification No. 155,572. According to the process, 3,4,3’,4’-tetramethoxy-6-(a-aceto-propyl)-benzophenone is reacted with hydrazine or hydrazine hydrate, the resulting product is converted into a salt with acid, and then, if desired, the product thus obtained is released by treating with an acid-binding agent. According to another process, the l-(3,4,-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium salt is reacted with hydrazine or hydrazine hydrate; According to a further method, 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxyisoquinoline is reacted with hydroxylamine-O-sulfonic acid salt in an alkaline medium, and then optionally the free or liberated product is converted into an addition salt by reacting with an acid.
A szabadalmi leírásban a fenti eljárások reakciótermékét (I) képletü 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin helyett tévesen l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin-N-imidnek nevezték el. A két vegyület azonos összegképletű, azonban a diazepin-gyűrű egyik nitrogénatomját endociklikus helyett tévesen exociklikusnak tüntették fel. A tévedést szerkezet-meghatározási módszerekkel a későbbiekben igazoltuk.In the patent specification, the reaction product of the above processes was incorrectly named l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine instead of formula (I) as 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxyisoquinoline-N-imide. The two compounds have the same molecular formula, but one of the nitrogen atoms of the diazepine ring was incorrectly listed as exocyclic instead of endocyclic. This error was later confirmed by structure determination methods.
A fenti reakciókat alacsony szénatomszámú alifás alkoholban végzik el.The above reactions are carried out in a low-carbon aliphatic alcohol.
Az (I) képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepinnek a 155 572 l.sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett előállítási eljárásának üzemi méretekben történő végrehajtása során azt találtuk, hogy a termék porszíne egy ismeretlen paraméter hatására ellenőrizhetetlenül ingadozik. A Merck Index Kézikönyv szerint a tofisopam hatóanyag porszíne színtelen és világos krémszínű tartományokba tartozik.During the implementation of the production process of the formula (I) l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine described in the Hungarian patent specification No. 155 572 on a factory scale, we found that the powder color of the product fluctuates uncontrollably due to an unknown parameter. According to the Merck Index Manual, the powder color of the active ingredient tofisopam falls within the colorless and light cream ranges.
Ennek ellenére azt tapasztaltuk, hogy a porszín a fehér és a sárgás között ingadozik. Azt találtuk továbbá, hogy a tofisopam diklórmetános oldatának szűrése során használt membránszűrő is elszíneződik.However, we observed that the powder color fluctuated between white and yellowish. We also found that the membrane filter used during the filtration of the tofisopam dichloromethane solution also became discolored.
A hatóanyag sötét, sárgás porszíne arra utal, hogy az egyébként fehér színű termék szennyezett. Ez azért is hátrányos, mert a szennyezettség mértéke,és a.$ szennyezőanyagok természete ismeretlen.The dark, yellowish powder color of the active ingredient indicates that the otherwise white product is contaminated. This is also disadvantageous because the extent of the contamination and the nature of the contaminants are unknown.
Találmányunk célkitűzése olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével stabilan megfelelő színű terméket kapunk. Minthogy a hatóanyag porszíne annak tisztaságával, illetve szennyezettségével függ össze, eljárásunk célkitűzése nagytisztaságú, szennyezésektől mentes hatóanyag előállítása.The aim of our invention is to develop a process that will produce a product with a stable and suitable color. Since the powder color of the active ingredient is related to its purity and/or impurity, the aim of our process is to produce a highly pure active ingredient free from impurities.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin előállítására, a (II) képletű 3,4,3’,4’-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon és hidrazin vagy hidrazin-hidrát alkoholos közegben történő reagáltatása, majd a reakciótermék izolálása és derítőszerrel történő tisztítása útján, azzal jellemezve, hogy a derítőszeres tisztítás során az átkristályosító oldat vastartalma 7 ppm-nél kisebb érték.The subject of our invention is a process for the preparation of l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine of formula (I) by reacting 3,4,3’,4’-tetramethoxy-6-(α-acetopropyl)-benzophenone of formula (II) and hydrazine or hydrazine hydrate in an alcoholic medium, followed by isolation of the reaction product and purification with a clarifier, characterized in that during purification with a clarifier the iron content of the recrystallization solution is less than 7 ppm.
Azt találtuk, hogy a tofisopam porszínét az alkalmazott derítőszer hátrányosan befolyásolhatja. Megállapítottuk továbbá, hogy a tofisopam porszíne kapcsolatba hozható annak a membránszűrőnek a színével, amelyet metanolos oldatának lúembránszűrése során használtunk. A membránszűrő elszíneződését egy viaszszerű maradék okozza.We found that the color of the powder of tofisopam can be adversely affected by the used fining agent. We also found that the color of the powder of tofisopam can be related to the color of the membrane filter used during the membrane filtration of its methanol solution. The discoloration of the membrane filter is caused by a waxy residue.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a hatóanyag porszínének kedvezőtlen ingadozásáért és a membránszűrőn maradó viaszszerű maradék mennyiségéért, valamint színéért a derítőszer vastartalma a felelős.Our invention is based on the recognition that the iron content of the clarifier is responsible for the unfavorable fluctuation in the powder color of the active ingredient and the amount of waxy residue remaining on the membrane filter, as well as its color.
A találmány szerinti célkitűzést oly módon oldjuk meg, hogy ellenőrzött vastartalmú rendszerben végzett kristályosítással tesszük lehetővé, hogy a tofisopam porszíne egyenletes, sárgás tónustól mentes legyen.The object of the invention is achieved by crystallization in a controlled iron-content system to ensure that the powder color of tofisopam is uniform and free from a yellowish tone.
A 155 572 l.sz. magyar szabadalmi leírásban a 3,4,3’,4’-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon alkoholos közegben hidrazin-hidráttal végrehajtott gyűrűzárási reakcióval előállított „nyers” tisztítandó (I) képletű 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin tisztítását aktívszenes kezeléssel végzik el. Az aktívszén minőségére és esetleges vastartalmára utalás sem történik.In the Hungarian patent specification No. 155 572, the purification of the “crude” 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine of formula (I) to be purified, prepared by the ring-closure reaction of 3,4,3’,4’-tetramethoxy-6-(a-aceto-propyl)-benzophenone in an alcoholic medium with hydrazine hydrate, is carried out by treatment with activated carbon. There is no reference to the quality and possible iron content of the activated carbon.
A találmány szerinti eljárás során a nyerstermék tisztítását különböző derítőszerekkel végeztük el. Meglepő módon azt találtuk, hogy a kristályosító oldat elszíntelenítésére alkalmazott derítőszer vastartalma (Fe2O3) felelős a tofisopam porszínének ingadozásáért.During the process according to the invention, the purification of the crude product was carried out with different fining agents. Surprisingly, it was found that the iron content (Fe 2 O 3 ) of the fining agent used to decolorize the crystallization solution is responsible for the fluctuation of the powder color of tofisopam.
A találmányunk alapját képező felismerés a szakember számára már csak azért is meglepő, mert a hagyományos eljárás során a tofisopam vas-ionokkal történő reakciójának kiküszöbölésére a színtelenítési reakció során komplexképzőt (etiléndiamin-tetraecetsav-dinátrium-só-dihidrát, Selecton B2) alkalmaznak. A komplexképző feladata a rendszerben levő vas-ionok megkötése. A komplexképző jelenlétében tapasztalt porszínváltozás jellemzi a tofisopam vassal szemben mutatott aktivitását, és megállapítható, hogy a vasnak erősebb az affinitása a tofisopamhoz, mint a komplexképzőhöz (Selecton B2).The discovery that forms the basis of our invention is surprising to the skilled person, if only because in the traditional process, a complexing agent (ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt dihydrate, Selecton B2) is used during the decolorization reaction to eliminate the reaction of tofisopam with iron ions. The task of the complexing agent is to bind the iron ions in the system. The powder color change experienced in the presence of the complexing agent characterizes the activity of tofisopam against iron, and it can be established that iron has a stronger affinity for tofisopam than for the complexing agent (Selecton B2).
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál derítőszerként előnyösen aktívszenet vagy kovasavgélt alkalmazhatunk. Átkristályosító oldószerként 1-4szénatomos alkanolokat, előnyösen metanolt vagy izopropanolt alkalmazhatunk.In the process of the present invention, activated carbon or silica gel may be used as a clarifying agent. C1-4 alkanols, preferably methanol or isopropanol, may be used as a recrystallization solvent.
Az átkristályosítási oldat vastartalma előnyösen 2,0-6,9 közötti érték.The iron content of the recrystallization solution is preferably between 2.0 and 6.9.
Összehasonlító vizsgálatokComparative studies
A vizsgálatok célja az (I) képletű vegyűlet viselkedésének tanulmányozása különböző vastartalmú derítőszerek (aktívszén és szilikagél) alkalmazása esetén.The aim of the tests is to study the behavior of the compound of formula (I) when using different iron-containing clarifiers (activated carbon and silica gel).
A kereskedelmi forgalomban kapható derítőszerek vastartalma széles határok között változik. A termékismertetők 200 és 5000 ppm közötti vastartalommal jellemzik a forgalmazott anyagokat.The iron content of commercially available clarifiers varies widely. Product descriptions describe the materials sold as having iron contents between 200 and 5000 ppm.
A több mint 1 nagyságrendű különbség miatt a könnyebb összehasonlíthatóság érdekében a vastartalmat az átkristályosítási oldószer mennyiségére vonatkoztattuk és az átkristályosítás eredményességét különböző vastartalmú derítőszerek alkalmazásával vizsgáltuk. Az eredményeket az I. táblázat ismerteti.Due to the difference of more than 1 order of magnitude, for easier comparison, the iron content was related to the amount of recrystallization solvent and the efficiency of recrystallization was examined using different iron-containing fining agents. The results are presented in Table I.
I. Táblázat:Table I:
A szűrőmembrán színét a Ph.Eur.5. gyógyszerkönyv szerinti színskálához hasonlítottuk. Az index a világosságot jelenti, minél nagyobb az index értéke, annál világosabb, fehérebb a termék; Y a „yellow” szó rövidítése.The color of the filter membrane was compared to the color scale according to the Ph.Eur.5. pharmacopoeia. The index represents the lightness, the higher the index value, the lighter, whiter the product; Y is the abbreviation for the word "yellow".
A súlynövekmény idegen oldhatatlan szennyezés jelenlétére utal. Ismeretes, hogy a gyógyszerkönyvek - ismeretlen szennyeződés esetén - az elfogadhatósági szintet 0,1 %-ban maximalizálják.The weight gain indicates the presence of foreign insoluble impurities. It is known that pharmacopoeias - in the case of unknown impurities - maximize the acceptability level at 0.1%.
Az átkristályosítási vizsgálatok eredménye egyértelműen azt mutatta, hogy a derítőszer vastartalmának emelkedése az (I) képletű vegyület minőségének romlásához vezetett. A minőségromlás mindkét paraméter - (I) képletű vegyület színe és a szűrőmembrán súlynövekménye - esetén fellépett.The results of the recrystallization studies clearly showed that the increase in the iron content of the clarifier led to a deterioration in the quality of the compound of formula (I). The deterioration occurred in both parameters - the color of the compound of formula (I) and the weight gain of the filter membrane.
ppm vastartalmú átkristályosítási rendszerből (2/d példa) kristályosítva a terméket membránszűrőn felhalmozódott viaszszerű anyag miatt a membránlap súlynövekménye szignifikánsan több mint 0,1 % (40 mg) szennyeződés jelenlétét mutatta.When crystallizing the product from a recrystallization system containing 100 ppm iron (Example 2/d), the weight gain of the membrane sheet significantly indicated the presence of more than 0.1% (40 mg) of impurities due to waxy material accumulated on the membrane filter.
Komplexképző alkalmazásával is csak korlátozott eredmény érhető el.Only limited results can be achieved by using complexing agents.
A szennyeződés pontos analízise nehéz, ugyanis kolloid méretű oldhatatlan részecskék formájában van jelen, amely a szennyeződés rossz oldékonysága, illetve oldhatatlansága miatt a legérzékenyebb HPLC módszerrel sem mutatható ki.Accurate analysis of the impurity is difficult, as it is present in the form of colloidal-sized insoluble particles, which cannot be detected even by the most sensitive HPLC method due to the poor solubility or insolubility of the impurity.
A fenti megállapítást a II. táblázat eredményei igazolják. Látható, hogy a különböző vastartalmú oldatok esetében mért szennyezésértékek között nincs értékelhető különbség.The above statement is confirmed by the results in Table II. It can be seen that there is no appreciable difference between the contamination values measured for solutions with different iron contents.
II. táblázatTable II
Rg Relatív retenciós időRg Relative retention time
Az I. táblázat szerint az (I) képletű vegyület színét befolyásoló vastartalom, mint szennyezés a II. táblázat szerinti HPLC vizsgálatnál nem jelentkezik.According to Table I, the iron content affecting the color of the compound of formula (I) as an impurity does not appear in the HPLC analysis according to Table II.
A találmányunk tárgyát képező eljárást oly módon végezhetjük el, hogy a (II) képletű vegyület, sav és alkanol elegyéhez melegítés közben hidrazin-hidrátot adunk, majd a reakcióelegyet utóreagáltatjuk. A megsavanyításhoz szervetlen vagy szerves savakat, előnyösen sósavat vagy ecetsavat alkalmazhatunk. Alkanolként metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt, előnyösen metanolt vagy izopropanolt alkalmazhatunk.The process of the present invention can be carried out by adding hydrazine hydrate to a mixture of the compound of formula (II), acid and alkanol while heating, and then the reaction mixture is subjected to a post-reaction. For acidification, inorganic or organic acids, preferably hydrochloric acid or acetic acid, can be used. As alkanol, methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably methanol or isopropanol, can be used.
A kapott terméket hűtéssel kristályosítjuk.The resulting product is crystallized by cooling.
Metanol alkalmazása esetén a (III) képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin -metanolos addukt keletkezik.When methanol is used, the methanol adduct of formula (III) 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine is formed.
Az adduktnak az (I) képletü vegyületté történő átalakítása oly módon történhet, hogy az adduktot metanolban oldjuk, majd Selecton B2 jelenlétében derítőszerrel derítjük, szűrjük és kristályosítjuk, majd meleg vízben szuszpendáljuk.The conversion of the adduct into the compound of formula (I) can be carried out by dissolving the adduct in methanol, then clarifying with a clarifying agent in the presence of Selecton B2, filtering and crystallizing, and then suspending it in warm water.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy bonyolult tisztítási műveletek nélkül a gyógyszeripari követelményeknek megfelelő fehér színű (I) képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin előállítását teszi lehetővé.The advantage of the process of our invention is that it allows the production of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine of formula (I) in white color, meeting the requirements of the pharmaceutical industry, without complicated purification operations.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.Further details of our invention are described in the following examples without limiting the scope of the invention to the examples.
PéldákExamples
1. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin metanolos addukt előállítása g 3,4,3’,4’-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon, 50 g ecetsav, 30 g ccHCl és 80 ml metanol elegyét refluxig melegítjük, majd 20 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá (20 - 27 °C) és ezen a hőmérsékleten 2 órán át utóreagáltatjuk.Example 1 Preparation of the methanol adduct of l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine g 3,4,3’,4’-tetramethoxy-6-(α-acetopropyl)-benzophenone, 50 g acetic acid, 30 g ccHCl and 80 ml methanol are heated to reflux, then 20 g hydrazine hydrate are added (20 - 27 °C) and the reaction is continued at this temperature for 2 hours.
A pH-t ammónium-hidroxiddal tompítjuk, és további 1 órás utóreagáltatás után a terméket hűtéssel kristályosítjuk.The pH is buffered with ammonium hydroxide and after a further 1 hour of post-reaction the product is crystallized by cooling.
A kiszűrt, 1:1 arányú metanol/víz eleggyel mosott, szárított 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin metanolos adduktot alkalmazzuk az elszíntelenítési kísérletekben.The filtered, dried 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine methanol adduct was used in the decolorization experiments.
2. példa l-(3,4-dimetoxi-feniD-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin előállítása ( színtelenítés, elfőzés ) g, az 1. példa szerint előállított l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin metanolos adduktot 180 ml metanolban oldjuk, a kiválasztott derítőszerrel derítjük, szűrjük, kristályosítjuk.Example 2 Preparation of l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (decolorization, boiling) g, l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine methanol adduct prepared according to Example 1 is dissolved in 180 ml of methanol, clarified with the selected clarifying agent, filtered, crystallized.
A nyert metanol-tartalmú kristályokat meleg vízben 1 órán keresztül szuszpendáljuk.The obtained methanol-containing crystals are suspended in warm water for 1 hour.
Hűtést követően szűrjük, szárítjuk. A kapott l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepint membránszűréssel és HPLCvel vizsgáljuk. A membrán színét színmérték oldathoz hasonlítjuk, súlyváltozását félmikró mérleggel vizsgáljuk.After cooling, it is filtered and dried. The obtained l-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine is examined by membrane filtration and HPLC. The color of the membrane is compared to a colorimetric solution, and its weight change is examined with a semi-micro balance.
2/a példaExample 2/a
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 300 ppm vastartalmú szénnel végezzük.The procedure is as described in Example 2, whereby the clarification is carried out with 1.0 g of carbon containing 300 ppm iron.
2/b példaExample 2/b
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 1000 ppm vastartalmú szénnel végezzük.The procedure is as described in Example 2, whereby the clarification is carried out with 1.0 g of carbon containing 1000 ppm iron.
2/c példaExample 2/c
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 3000 ppm vastartalmú szénnel végezzük.The procedure is as described in Example 2, whereby the clarification is carried out with 1.0 g of carbon containing 3000 ppm iron.
2/d példaExample 2/d
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 5000 ppm vastartalmú szénnel végezzük.The procedure is as described in Example 2, whereby the clarification is carried out with 1.0 g of carbon containing 5000 ppm iron.
2/e példaExample 2/e
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 900 ppm vastartalmú szilikagéllel végezzük.The procedure is as described in Example 2, with the clarification being carried out with 1.0 g of silica gel containing 900 ppm iron.
2/f példaExample 2/f
A 2. példa kitanítása szerint járunk el oly módon, hogy a derítést 1.0 g 3000 ppm vastartalmú szénnel végezzük, miközben az átkristályosító oldatba 0,5 g Selecton B2-t adagolunk.The procedure is as described in Example 2, whereby the clarification is carried out with 1.0 g of carbon containing 3000 ppm iron, while 0.5 g of Selecton B2 is added to the recrystallization solution.
3. példaExample 3
Tofisopam oldat membránszűrése g tofísopamból és 500 ml diklór-etánból készített oldatot 0.45 pm pórusátmérőjű membránlapon átszűrjük.Membrane filtration of tofisopam solution A solution prepared from g tofisopam and 500 ml dichloroethane is filtered through a membrane plate with a pore diameter of 0.45 pm.
A membránlap megszárítása után a lap színét színsorozathoz hasonlítjuk, valamint megállapítjuk a membránlap súlynövekedését.After drying the membrane sheet, the color of the sheet is compared to a color series and the weight gain of the membrane sheet is determined.
4. példaExample 4
HPLC módszer a tofisopam szennyezés méréséhezHPLC method for measuring tofisopam impurity
Kolonna: Symmetry C8, saválló acél 75x4.6 mm 3.5 pm (Waters) * ϊ · ♦ » » ϋ · ί 2.:. ··: .· , ·- · · · ··*«Column: Symmetry C8, acid-resistant steel 75x4.6 mm 3.5 pm (Waters) * ϊ · ♦ » » ϋ · ί 2.:. ··: .· , ·- · · · ··*«
Eluens A: acetonitrikvíz = 400:600 ν/νEluent A: acetonitrile water = 400:600 ν/ν
Β: acetonitrikvíz = 900:100 ν/νΒ: acetonitrile water = 900:100 ν/ν
Gradiens elució:Gradient elution:
Idő AΒTime AΒ
10001000
10001000
01000100
01000100
Kromatografálás időtartalma: 25 percChromatography time: 25 minutes
Post time: 8 percPost time: 8 minutes
Értékelés módja: külső standard kalibrációEvaluation method: external standard calibration
Oldó: acetonitrikvíz = 400:600 v/v (A eluens)Solvent: acetonitrile water = 400:600 v/v (eluent A)
Det.: UV, 230 nmDetection: UV, 230 nm
Áramlás: 1.5 ml/percFlow: 1.5 ml/min
Hőmérséklet: 25 °CTemperature: 25 °C
Injektálva: 50 μΐInjected: 50 μΐ
Minta bemérés: 50 mg/25 ml 100.0%Sample measurement: 50 mg/25 ml 100.0%
Törzsoldathoz ismert szennyezés std bemérések: 50 mg/10 mlKnown impurity std measurements for stock solution: 50 mg/10 ml
Hígítások: törzsoldatból 0.1 ml/100 ml mérőlombikba bemérés, jelig töltésDilutions: 0.1 ml of stock solution/100 ml volumetric flask, fill to mark
PÓT jelentése: 3,4,3 ’,4’-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon •J : .-..·PÓT stands for: 3,4,3 ’,4’-tetramethoxy-6-(a-aceto-propyl)-benzophenone •J : .-..·
J. ·* ·*J. ·* ·*
5. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin előállításaExample 5 Preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine
Az 1. példa kitanítása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metanol helyett izopropanolt alkalmazunk oldószerként.The procedure is as described in Example 1, except that isopropanol is used as the solvent instead of methanol.
A reakcióelegyből az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepint nyerjük.The reaction mixture yields 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine.
A benzodiazepin származékot izopropanolban oldjuk, Selecton B2 jelenlétében derítőszerrel derítjük, szűrjük, kristályosítjuk.The benzodiazepine derivative is dissolved in isopropanol, clarified with a clarifying agent in the presence of Selecton B2, filtered, and crystallized.
Claims (4)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800399A HU228212B1 (en) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity |
| PCT/HU2009/000054 WO2009156776A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-06-26 | Process for the preparation of high purity 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800399A HU228212B1 (en) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0800399D0 HU0800399D0 (en) | 2008-08-28 |
| HUP0800399A2 true HUP0800399A2 (en) | 2009-12-28 |
| HU228212B1 HU228212B1 (en) | 2013-02-28 |
Family
ID=89988357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0800399A HU228212B1 (en) | 2008-06-27 | 2008-06-27 | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU228212B1 (en) |
| WO (1) | WO2009156776A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107915688A (en) * | 2016-10-09 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | A kind of method for improving synthesis process of Tofisopam |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
| ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
2008
- 2008-06-27 HU HU0800399A patent/HU228212B1/en unknown
-
2009
- 2009-06-26 WO PCT/HU2009/000054 patent/WO2009156776A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009156776A1 (en) | 2009-12-30 |
| HU228212B1 (en) | 2013-02-28 |
| HU0800399D0 (en) | 2008-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1476162B1 (en) | Controlled synthesis of ziprasidone | |
| US20240139179A1 (en) | Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form | |
| AU2001239331A1 (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
| KR101420451B1 (en) | Process for the crystallisation of cefadroxil | |
| HUP0800399A2 (en) | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine with high purity | |
| DE1795022B2 (en) | ||
| KR20010050915A (en) | Quinolin-4-yl derivatives ii | |
| HU186330B (en) | Process for preparing new thieno-pyridinone derivatives | |
| FI79314B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS 2-PHENYL-IMIDAZO / 1,2-A / QUINOLIN-1-ACETAMIDER. | |
| DK3027606T3 (en) | Connections to improve cognitive function | |
| SU1616515A3 (en) | Method of producing derivatives of pyrrol, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts | |
| US6153789A (en) | Purification of aqueous dye solutions | |
| EP2581375A2 (en) | Improved methods for the preparation of quinoxaline derivatives | |
| AU2008285779B2 (en) | Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form | |
| KR101193224B1 (en) | Compounds having inhibitory activity against phosphodiesterase and use thereof |