HUP0700668A2 - Process for producing intermediates of rosuvastatin - Google Patents
Process for producing intermediates of rosuvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0700668A2 HUP0700668A2 HU0700668A HUP0700668A HUP0700668A2 HU P0700668 A2 HUP0700668 A2 HU P0700668A2 HU 0700668 A HU0700668 A HU 0700668A HU P0700668 A HUP0700668 A HU P0700668A HU P0700668 A2 HUP0700668 A2 HU P0700668A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- rosuvastatin
- iii
- group
- acid
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims description 76
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 34
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 24
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical group COCCC(N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- TXDXRTWUKQNSHC-UHFFFAOYSA-N C1C(CC(=O)OC(C)(C)C)OC(C)(C)OC1C=CC=1C(C(C)C)=NC(NCS(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1C(CC(=O)OC(C)(C)C)OC(C)(C)OC1C=CC=1C(C(C)C)=NC(NCS(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 TXDXRTWUKQNSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical group CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZVUTYDEVUNMK-UHFFFAOYSA-N 5-carboxy-2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound C12=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 JGZVUTYDEVUNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
’ a · · · · Ρ • ·«·« ···· · 0’ a · · · · Ρ • ·«·« ···· · 0
A találmány az (I) képletü (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,55)-dihidroxi-hept-6-énsav és a (II) képletü (+)-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6énsav nátriumsó (1:1) előállítására vonatkozik.The invention relates to the preparation of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (I) and (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (II) as sodium salt (1:1).
Az (I) képletü (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin5-il]-(3A,5ó)-dihidroxi-hept-6-énsav rosuvastatin nemzetközi szabad név alatt ismert, lipid anyagcserét befolyásoló gyógyszerhatóanyag. A rosuvastatin hatását a májban végbemenő koleszterin bioszintézis gátlása útján fejti ki, ezáltal csökkentve a vérplazma koleszterinkoncentrációját. A (II) képletü rosuvastatin sóit, elsősorban a kalcium sót a gyógyászatban hiperkoleszterémia, hiperlipoproteinémia és atherosclerosis kezelésére alkalmazzák,The formula (I) (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3A,50)-dihydroxyhept-6-enoic acid is known under the international non-proprietary name rosuvastatin, and is a lipid metabolism-modifying drug. Rosuvastatin exerts its effect by inhibiting cholesterol biosynthesis in the liver, thereby reducing the cholesterol concentration in the blood plasma. The salts of rosuvastatin of the formula (II), primarily the calcium salt, are used in medicine for the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis,
Az (I) képletü (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin5-il]-(3R,5A)-dihidiOxi-hept-6-énsav (rosuvastatin) a technika állása szerint ismert vegyület, amely bizonyos sóival együtt először az 521471 lajstromszámú európai szabadalomban került nyilvánosságra.The compound (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5A)-dihydrooxyhept-6-enoic acid (rosuvastatin) of formula (I) is known in the art and was first disclosed, together with certain of its salts, in European Patent No. 521471.
Az 521471 Isz. európai szabadalomban közölt eljárás alapján a rosuvastatin sók előállítását úgy végzik, hogy a rosuvastatin alkilészterét elszappanosítják, az ilyen módon nyert rosuvastatin sóból adott esetben a szabad savat felszabadítják és a kapott rosuvastatin sót vagy rosuvastatin szabad savat gyógyászatilag alkalmas sóvá, előnyösen kalciumsóvá alakítják.According to the process disclosed in European Patent No. 521471, the preparation of rosuvastatin salts is carried out by saponifying the alkyl ester of rosuvastatin, optionally releasing the free acid from the rosuvastatin salt thus obtained, and converting the obtained rosuvastatin salt or rosuvastatin free acid into a pharmaceutically acceptable salt, preferably a calcium salt.
A rosuvastatin valamint a rosuvastatin észterek és a gyógyászatban alkalmazásra kerülő rosuvastatin kalcium só előállítására a technika állása alapján számos eljárás ismeretes, amelyekben különféle közti termékeken keresztül jutnak el a termékhez. A rosuvastatin ketál észteren keresztül történő eljárást a WO2006/126035 és a WO2005/042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentések írják le, míg a rosuvastatin ketál sav sókat és a rosuvastatin ketál savat a WO2006/12Ó035 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti. Rosuvastatin alkilésztereiből kiinduló eljárást ismertetnek például a WO2003/097614 és WO2005/023778 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Rosuvastatin laktonból kiinduló eljárást ismertetnek a WO2005/040134, a WO2005 077916 és a WO2006/136407 nemzetközi szabadalmi bejelentések.For the preparation of rosuvastatin and rosuvastatin esters and rosuvastatin calcium salt for use in medicine, several processes are known in the prior art, in which the product is obtained via various intermediates. The process via rosuvastatin ketal ester is described in international patent applications WO2006/126035 and WO2005/042522, while rosuvastatin ketal acid salts and rosuvastatin ketal acid are described in international patent application WO2006/12035. A process starting from alkyl esters of rosuvastatin is described, for example, in international patent applications WO2003/097614 and WO2005/023778. A process starting from rosuvastatin lactone is described in international patent applications WO2005/040134, WO2005 077916 and WO2006/136407.
A rosuvastatin cink sót először a P0600293 számú szabadalmi bejelentésben írták le. A vegyület hővel és fénnyel szemben stabil, ami a gyógyszerészeti megmunkálás és gyógyszerként történő alkalmazás szempontjából előnyös.Rosuvastatin zinc salt was first described in patent application number P0600293. The compound is stable to heat and light, which is advantageous for pharmaceutical processing and use as a drug.
A gyógyászati készítmények hatóanyagaira szigorú minőségi követelmények vonatkoznak, amelyek egy része a hatóanyag kémiai tisztaságával és stabilitásával kapcsolatos. Gyógyászati készítményekkel szemben támasztott további hatósági követelmény a készítmény megfelelő minőségben történő előállítása és stabilitása. Ezeket a követelményeket a gyógyszerkönyvek megfelelő szakaszaiban határozzák meg és teszik közzé. A gyógyászati készítményekre és gyógyszerhatóanyagokra vonatkozó minőségi előírásoknak történő megfelelés alapvető feltétele a gyógyszer forgalombahozatali engedély kiadásának. A rosuvastatin gyógyszerként való felhasználásánál alapvető igényként jelentkezik a hatóanyag nagy tisztasága, megfelelő stabilitása és kiszerelhetősége.The active ingredients of pharmaceutical preparations are subject to strict quality requirements, some of which are related to the chemical purity and stability of the active ingredient. Another regulatory requirement for pharmaceutical preparations is the production of the preparation in appropriate quality and stability. These requirements are defined and published in the relevant sections of the pharmacopoeias. Compliance with the quality requirements for pharmaceutical preparations and active pharmaceutical ingredients is a fundamental condition for the issuance of a marketing authorisation for the medicinal product. The basic requirements for the use of rosuvastatin as a medicinal product are high purity, adequate stability and formulation of the active ingredient.
Az (I) képletű rosuvastatin és a (II) képletű rosuvastatin nátriumsó a gyógyászatilag alkalmazható rosuvastatin sók, így a kalcium só és a cink só előállítása során fontos gyógyszeripari közti termék.Rosuvastatin of formula (I) and rosuvastatin sodium salt of formula (II) are important pharmaceutical intermediates in the production of pharmaceutically usable rosuvastatin salts, such as the calcium salt and the zinc salt.
Kutató-fejlesztő munkánk során azt találtuk, hogy az (I) képletű rosuvastatin és a (II) képletű rosuvastatin nátriumsó előállítására korábban kidolgozott eljárások, például az 521471 Isz. európai szabadalomban nyilvánosságra jutott eljárás alkalmazásával nem lehetséges a nagy tisztaságú rosuvastatin és rosuvastatin nátriumsó reprodukálható minőségben történő ipari méretű előállítása. Célkitűzésünk olyan kémiai eljárás kidolgozása volt, amely az (I) képletű rosuvastatin és a (II) képletű rosuvastatin nátrium só ipari méretekben is reprodukálható módon, gyógyászati készítményekben alkalmazható minőségű hatóanyag előállítását teszi lehetővé.During our research and development work, we found that the previously developed processes for the production of rosuvastatin of formula (I) and rosuvastatin sodium salt of formula (II), for example the process disclosed in European patent No. 521471, are not capable of producing high-purity rosuvastatin and rosuvastatin sodium salt in reproducible quality on an industrial scale. Our goal was to develop a chemical process that would enable the production of rosuvastatin of formula (I) and rosuvastatin sodium salt of formula (II) in a reproducible manner on an industrial scale, in a quality suitable for use in pharmaceutical preparations.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti módon oldjuk meg.The above object is achieved according to our invention.
Találmányunk tárgy;; javított eljárás az (I) képletű (+)-7-[4-(4-fhior-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-énsav és a (II) képletű (+)-7-[4-(4-fluor-fenii)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(37?,55)dihidroxi-hept-6-énsav nátriumsó ipari méretekben is reprodukálható módon, nagy tisztaságban történő előállítására.The subject of our invention is an improved process for the production of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (I) and the sodium salt of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (II) in a reproducible manner on an industrial scale, in high purity.
Az eljárás során valamely (III) általános képletü vegyületet alkalmazhatunk kiindulási anyagként, amely képletbenIn the process, a compound of general formula (III) can be used as a starting material, in which formula
T jelentése hidroxilcsoport vagy T és Q együttesen kovalens kötést jelent vagy T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituált oxi-metilén-csoportot alkothat,T represents a hydroxyl group or T and Q together represent a covalent bond or T and R together may form an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups,
R jelentése hidrogénatom vagy R és T együttesen egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituált oxi-metilén-csoportot-csoportot alkothat,R represents a hydrogen atom or R and T together may form an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups,
Q jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy kation vagy Q és T együttesen kovalens kötést jelenthet.Q represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group or a C2-6 alkenyl group, or a cation, or Q and T together may represent a covalent bond.
A találmányunk tárgyát képező eljárás jelentőségét az adja, hogy alkalmazásával egyszerű és ipari méretekben is reprodukálható módon, jó minőségben nyerhető az (I) képletü rosuvastatin és a (II) képletü rosuvastatin nátriumsó, amelyek gyógyászati készítmények hatóanyagaként felhasználható rosuvastatin sók előállításánál kiindulási anyagként alkalmazhatókThe significance of the process that is the subject of our invention is that it can be used to obtain rosuvastatin of formula (I) and rosuvastatin sodium salt of formula (II) in good quality in a simple and industrially reproducible manner, which can be used as starting materials in the production of rosuvastatin salts that can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations.
A jelen leírásban az „alkil” kifejezés 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén-csoportot értünk, például metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-metil-propil, stb.As used herein, the term "alkyl" refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-methylpropyl, etc.
Az „alkenil” kifejezés jelentése 2-6 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogén-csoportot jelent, pl. etenil, 1-propenil stb.The term "alkenyl" means a straight or branched chain hydrocarbon group of 2 to 6 carbon atoms containing one double bond, e.g. ethenyl, 1-propenyl, etc.
A „kation” kifejezés alatt valamely fémiont, előnyösen alkálifém iont, alkáliföldfém iont vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált ammónium-iont értünk.The term "cation" means a metal ion, preferably an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or a singly or multiply substituted ammonium ion.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) képletü (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-2-(metánszl.ifonil-mctil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,55)-dihidroxi-hept-6-énsav és a (II) képletü (+)-7-[-:-(4-fluor-fcnil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5il]-(3R,55)-dihidiOxi-bept-6-énsav nátriumsó előállítását oly módon végezzük, hogyAccording to the process of our invention, the preparation of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-( methanesulfonylmethylamino )-pyrimidin-5-yl]-(3R,55)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (I) and the sodium salt of (+)-7-[-:-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,55)-dihydroxyhept-6-enoic acid of formula (II) is carried out in such a way that
a) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport, hidrolízissel olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése hidrogénatom vagy kation, előnyösen nátriumion, és kívánt esetben az ilyen módon előállított (III) általános képletű termékből az (I) képletű rosuvastatint felszabadítjuk vagy az olyan (III) általános képletű terméket, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése hidrogénatom, a (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk és a terméket izoláljuk, vagya) a compound of general formula (III), in which T is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, Q is an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an alkenyl group having 2-6 carbon atoms, preferably an ethyl group, is converted by hydrolysis into a compound of general formula (ΙΠ) in which T and R are as defined above, Q is a hydrogen atom or a cation, preferably a sodium ion, and if desired, rosuvastatin of formula (I) is liberated from the product of general formula (III) thus prepared, or the product of general formula (III), in which T and R are as defined above, Q is a hydrogen atom, is converted into the sodium salt of rosuvastatin of formula (II) and the product is isolated, or
b) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituált oxi-metilén csoportot alkot, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, hidrolízissel olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben T és R együttes jelentése a fenti, Q jelentése hidrogénatom vagy kation, majd az ilyen módon nyert terméket erős savval reagáltatva olyan (III) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az ilyen módon előállított (ΙΠ) általános képletű terméket a (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk és a terméket izoláljuk, vagyb) a compound of general formula (III), in which T and R together form an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, Q represents a C1-6 alkyl group or a C2-6 alkenyl group, is converted by hydrolysis into a compound of general formula (III), in which T and R together have the same meanings as above, Q represents a hydrogen atom or a cation, and then the product thus obtained is reacted with a strong acid to obtain a compound of general formula (III), in which T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, Q represents a hydrogen atom, and if desired, the product of general formula (ΙΠ) thus obtained is converted into the rosuvastatin sodium salt of formula (II) and the product is isolated, or
c) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal helyettesített oxi-metilén csoportot alkot, erős savval reagáltatva olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, majd az ilyen módon nyert (I) képletű rosuvastatint izoláljuk és kívánt esetben (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk, vagy adott esetben az ilyen módon nyert termeket, amelyben Q jelentése alkil-csoport vagy alkenil-csoport, olyan (TIT) általános kcplctú vegyületté alakítjuk, amelyben Q jelentése hidrogénatom vagy kation, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, majd az (I) képletű rosuvastatint felszabadítjuk vagy az olyan (III) általános képletű terméket, amelyben 1. jelentése hidroxi csoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése hidrogénatom, a (Π) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk és a terméket izoláljuk, vagyc) a compound of general formula (III), in which T and R together form an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, is reacted with a strong acid to form a compound of general formula (III), in which T is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, Q is a hydrogen atom, an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an alkenyl group having 2-6 carbon atoms, then the rosuvastatin of formula (I) thus obtained is isolated and, if desired, converted into the sodium salt of rosuvastatin of formula (II), or optionally the products thus obtained, in which Q is an alkyl group or an alkenyl group, are converted into a compound of general formula (III), in which Q is a hydrogen atom or a cation, T is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, then the rosuvastatin of formula (I) is liberated or the product of general formula (III), in which 1. is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, Q is a hydrogen atom, the product of formula (Π) converting rosuvastatin to its sodium salt and isolating the product, or
d) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T és Q együttesen kovalens kötést jelent, R jelentése hidroxilcsoport (rosuvastatin lakton), olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése hidrogénatom vagy kation, majd kívánt esetben az ilyen módon előállított (III) általános képletű termékből, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése kation, az (I) képletű rosuvastatint felszabadítjuk vagy az olyan (III) általános képletű terméket, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése hidrogénatom, a (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk és a terméket izoláljuk.d) a compound of general formula (III), in which T and Q together represent a covalent bond, R represents a hydroxyl group (rosuvastatin lactone), is converted into a compound of general formula (III), in which T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, Q represents a hydrogen atom or a cation, and then, if desired, from the product of general formula (III), in which T and R represent the above, Q represents a cation, rosuvastatin of formula (I) is released or the product of general formula (III), in which T and R represent the above, Q represents a hydrogen atom, is converted into the sodium salt of rosuvastatin of formula (II) and the product is isolated.
A (III) képletű kiindulási vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése etil-csoport vagy t-butil-csoport. Előnyösen továbbá azok a (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben T és R együttesen a (IV) részképletben bemutatott, R1 és R csoporttal (R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) helyettesített oxi-metilén csoportot (a csatlakozó, illetve közbezárt szénatomokkal együtt 2,2-dimetil-l,3-dioxán gyűrűt) alkot.Preferred starting compounds of formula (III) are those in which Q is an ethyl group or a t-butyl group. Preferred starting compounds of formula (III) are those in which T and R together form an oxymethylene group (together with the connecting or intervening carbon atoms, a 2,2-dimethyl-1,3-dioxane ring) as shown in sub-formula (IV) and substituted by R 1 and R (R and R independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1-4 carbon atoms).
Az (I) képletű rosuvastatin cink só előállítására kidolgozott találmányunk szerinti eljárás a) változata szerint valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy tbutil-csöpört, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében bázis jelenlétében hidrolizáljuk, a keletkezett (ΠΙ) képletű rosuvastatin sót, amelyben Q jelentése kation, előnyösen nátrium ion, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben izoláljuk, vagy szerves vagy ásványi savval reagáltatva (I) kcp’etű rosuvastatin savvá (Q és R jelentése hidrogénatom, T jelentése hidroxilc op^ alakítjuk és adott esetben a savból (II) képletű rosuvastatin nátriumsót kép ez ül; .<.According to the method a) of our invention developed for the preparation of the zinc salt of rosuvastatin of formula (I), a compound of general formula (III), in which Q represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an alkenyl group having 2-6 carbon atoms, preferably an ethyl group or a t-butyl group, T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, is hydrolyzed in an organic solvent, water or a mixture thereof in the presence of a base, the resulting rosuvastatin salt of formula (ΠΙ) in which Q represents a cation, preferably a sodium ion, T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, is isolated if desired, or is reacted with an organic or mineral acid to form rosuvastatin acid of formula (I) (Q and R represent a hydrogen atom, T represents a hydroxyl group) and, optionally, the acid is converted into rosuvastatin sodium salt of formula (II); .<.
·· · #· ο« • ·. * - 1« · · «t «*·· ♦ *·· · # · ο« • ·. * - 1« · · «t «*·· ♦ *
Azon (III) általános képletű vegyületek hidrolízisét, amelyekben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy t-butil-csoport, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, olyan módon is végezhetjük, hogy valamely szerves oldószerben, vízben vagy ezek keverékében a (III) általános képletű kiindulási anyagot, amelyben Q, T és R jelentése a fenti, szerves vagy ásványi savval hidrolizáljuk, majd a keletkező (I) képletű rosuvastatin savat, amelyben Q és R jelentése hidrogénatom, T jelentése hidroxilcsoport, izoláljuk és kívánt esetben (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk.The hydrolysis of compounds of general formula (III), in which Q represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an alkenyl group having 2-6 carbon atoms, preferably an ethyl group or a t-butyl group, T represents a hydroxyl group, and R represents a hydrogen atom, can also be carried out in a manner that the starting material of general formula (III), in which Q, T and R represent the above-mentioned groups, is hydrolyzed with an organic or mineral acid in an organic solvent, water or a mixture thereof, and then the resulting rosuvastatin acid of formula (I), in which Q and R represent a hydrogen atom, and T represents a hydroxyl group, is isolated and, if desired, converted into the sodium salt of rosuvastatin of formula (II).
A találmányunk szerinti eljárás b) változata szerint úgy járunk el, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése alkil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy rtbutil-csoport, T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal , előnyösen két metilcsoporttal szubsztituált oxi-metilén-csoportot jelent, bázis jelenlétében, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Q jelentése kation, T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal, előnyösen két metil-csoporttal szubsztituált oxi-metilén-csoportot jelent, adott esetben az ilyen módon nyert termékből a (III) általános képletű karbonsavat, ahol Q jelentése hidrogénatom, T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal , előnyösen két metil-csoporttal szubsztituált oximetilén-csoportot jelent, felszabadítjuk és az így előállított terméket savas körülmények között az (I) képletű rosuvastatinná alakítunk és kívánt esetben az ilyen módon nyert rosuvastatinból ismert módon (II) képletű nátriumsót képezünk.According to variant b) of the process according to our invention, a compound of general formula (III), in which Q represents an alkyl group, preferably an ethyl group or a tert-butyl group, T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, is converted in the presence of a base, in an organic solvent or in a mixture of organic solvent and water, into a compound of general formula (III), in which Q represents a cation, T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, optionally releasing the carboxylic acid of general formula (III), in which Q represents a hydrogen atom, T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, from the product thus obtained, and the product thus obtained is converted into rosuvastatin of formula (I) under acidic conditions and the desired In this case, the sodium salt of formula (II) is formed from the rosuvastatin obtained in this way in a known manner.
A találmányunk szerinti eljárás c) változata szerint az (I) képletű rosuvastatin és nátriumsója előállítását úgy végezzük, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal , előnyösen két metil-csoporttal szubsztituált oximetilén-csoportot, R alkil-csopcrtot, előnyösen etil-csoportot vagy r-butil-csoportot jelent, valamely szerveiké vagy szerves savval, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében olyan dl) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R ientésc hidrogénatom, Q jelentése alkil-csoport, ezt követően az ilyen módon nyert (III) altalános képletű észtert szerves oldószerben vagy vízben vagy ezek elegyében bázis segítségével hidrolizáljuk, majd a kapott (III) általános képletű sóból az (I) képletű rosuvastatir.t felszabadítjuk és kívánt esetben (II) képletű rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk.According to variant c) of the process according to our invention, the preparation of rosuvastatin of formula (I) and its sodium salt is carried out by converting a compound of general formula (III), in which T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, R represents an alkyl group, preferably an ethyl group or a t-butyl group, into a compound of general formula (d1) with one of their organics or an organic acid, in an organic solvent or in a mixture of organic solvent and water, in which T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, and Q represents an alkyl group, then the ester of general formula (III) thus obtained is hydrolyzed in an organic solvent or water or a mixture thereof with the aid of a base, then rosuvastatin of formula (I) is liberated from the salt of general formula (III) obtained and, if desired, converted into the sodium salt of rosuvastatin of formula (II).
A reakciót olyan módon is végezhetjük, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése alkil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy /-butil-csoport, T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal , előnyösen két metil-csoporttal szubsztituált oximetilen-csoportot jelent, ásványi sav jelenlétében, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében közvetlenül az (I) képletű rosuvastatinná alakítjuk, majd kívánt esetben az így nyert termékből önmagában ismert módon (II) képletű rosuvastatin nátriumsót képezünk.The reaction can also be carried out in such a way that a compound of general formula (III), in which Q represents an alkyl group, preferably an ethyl group or a /-butyl group, T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, is directly converted into rosuvastatin of formula (I) in the presence of a mineral acid, in an organic solvent or in a mixture of an organic solvent and water, and then, if desired, the product thus obtained is used to form a sodium salt of rosuvastatin of formula (II) in a manner known per se.
Az (I) képletű rosuvastatin és a (II) képletű rosuvastatin nátrium só előállítására kidolgozott eljárásunk d) változata szerint valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, T és Q együttesen egyes kötést alkot, szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében sav vagy bázis jelenlétében végzett gyűrűnyitás útján olyan (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése hidrogénatom vagy kation, majd adott esetben az ilyen módon nyert (I) képletű rosuvastatint kinyerjük és kívánt esetben (II) képletű nátrium sóvá alakítjuk vagy azokból a sókból, amelyekben Q jelentése kation, az (I) képletű rosuvastatint felszabadítjuk és (11) képletű nátrium sóvá alakítjuk.According to variant d) of our process developed for the preparation of rosuvastatin of formula (I) and rosuvastatin sodium salt of formula (II), a compound of general formula (III), in which R represents a hydrogen atom, T and Q together form a single bond, is converted into a compound of general formula (III), in which T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, Q represents a hydrogen atom or a cation, by ring opening in an organic solvent, water or a mixture thereof, by ring opening, and then optionally the rosuvastatin of formula (I) thus obtained is recovered and, if desired, converted into the sodium salt of formula (II) or from those salts in which Q represents a cation, rosuvastatin of formula (I) is liberated and converted into the sodium salt of formula (11).
Találmányunk tovaobi tárgya nagy tisztaságú (II) képletű (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,55)-dihidroxi-hept-6-énsav nátriumsó (1:1), amely legalább 99,5%, előnyösen 99,9% tisztasággal rendelkezik. A nagy tisztaságú (II) kepletu rosuvastatin nátiiumsó előnyösen használható gyógyszeripari intermedier gyógyászatilag alkalmas rosuvastatin sók, például rosuvastatin kalciumsó vagy rosuvastatin cink só előállítására.The present invention further provides a highly purified sodium salt (1:1) of formula (II) of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid, which has a purity of at least 99.5%, preferably 99.9%. The highly purified sodium salt of formula (II) can be used as a pharmaceutical intermediate for the preparation of pharmaceutically acceptable rosuvastatin salts, such as rosuvastatin calcium salt or rosuvastatin zinc salt.
Találmányunk tárgyi továbbá eljárás a (II) képletű rosuvastatin nátriumsó előállítására oly módon, hogy vak-nely (III) képletű vegyületet, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogemnom, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, előnyösen etil-csoport, közel ekvimoláris mennyiségű vizes nátrium-hidroxid oldattal szobahőmérsékleten etanolosvizes oldószerben reagal tatunk, a reakcióelegyet szüljük és bepárlással az oldószert eltávolítjuk, a (m .vepletu rosuvastatin nátriumsót tartalmazó bepárlási maradékot vízzel hígítjuk és etilaccnmil mossuk, . egük a vizes lázist bepároljuk, a nagy tisztaságú (II) képletű rosuvastatin immúnisét etanol lehajlásával vízmentesítjük, és diizopropiléterben megszilárdítjuk. Kívánt esetben az ilyen módon nyert szilárd terméket alapos elporítást követően etanolos szuszpenzióban szobahőmérsékleten kevertetve tovább tisztítjuk.Our invention also relates to a process for the preparation of the sodium salt of rosuvastatin of formula (II) by reacting a compound of formula (III), in which T is a hydroxyl group, R is hydrogen, and Q is an alkyl group having 1-6 carbon atoms, preferably an ethyl group, with a nearly equimolar amount of aqueous sodium hydroxide solution in an ethanolic aqueous solvent at room temperature, the reaction mixture is filtered and the solvent is removed by evaporation, the evaporation residue containing the purified rosuvastatin sodium salt is diluted with water and washed with ethyl acetate, the aqueous solution is evaporated, the highly pure rosuvastatin immunoprecipitate of formula (II) is dehydrated by decanting ethanol and solidified in diisopropyl ether. If desired, the solid product obtained in this way is thoroughly pulverized and further stirred in an ethanolic suspension at room temperature. we clean.
Azon (III) általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisét, amelyekben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy t-butil-csoport, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, vízben, valamely inert oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alifás alkoholban, acetonitrilben, 3-8 szénatomszámú alifás ketonban, 2-8 szénatomból álló alifás észterben vagy valamely 4-8 szénatomszámú éterben vagy ezek elegyében végezzük.The alkaline hydrolysis of compounds of general formula (III) in which Q represents an alkyl group or alkenyl group having 1-6 carbon atoms, preferably an ethyl group or a t-butyl group, T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, is carried out in water, an inert solvent, preferably an aliphatic alcohol having 1-4 carbon atoms, acetonitrile, an aliphatic ketone having 3-8 carbon atoms, an aliphatic ester having 2-8 carbon atoms or an ether having 4-8 carbon atoms or a mixture thereof.
A reakcióhoz a kiindulási anyag moláris mennyiségére számított 1,0-1,25 mol-ekvivalens mennyiségű bázist, előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A bázist szilárd formában is használhatjuk, de előnyösen 0,05-10 mól/dm3 koncentrációjú vagy telített vizes oldat formájában alkalmazzuk.For the reaction, a base, preferably an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, is used in an amount of 1.0-1.25 mol equivalents per molar amount of the starting material. The base can also be used in solid form, but is preferably used in the form of a 0.05-10 mol/dm3 concentration or saturated aqueous solution.
A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 és 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció könnyen végbemegy, a reakcióidő a hőmérséklettől függően mintegy 0,25-12 óra.The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably between 40 and 65° C. The reaction proceeds readily, the reaction time being about 0.25 to 12 hours, depending on the temperature.
Azon a (III) általános képletű vegyületek savas hidrolízisét, amelyekben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy tbutil-csoport, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, valamely inert szerves oldószerben vagy ezek elegyében végezzük, amely adott esetben vizet is tartalmazhat. Inert oldószerként a lúgos hidrolízissel kapcsolatban felsorolt oldószerek alkalmazhatókThe acid hydrolysis of compounds of general formula (III) in which Q is an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an alkenyl group having 2-6 carbon atoms, preferably an ethyl group or a t-butyl group, T is a hydroxyl group, and R is a hydrogen atom, is carried out in an inert organic solvent or a mixture thereof, which may optionally also contain water. The solvents listed in connection with alkaline hydrolysis can be used as inert solvents.
A reakciót szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig teijedő hőmérsékleten végezzük. A reaketo időtartama a hőmérséklettől függően néhány óra.The reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. The reaction time is several hours, depending on the temperature.
A savas hidrolíz;. vez valamely erős ásványi vagy szerves sav, például valamely hidrogénhalogenid vizes omata, kénsav, valamely alifás vagy aromás szulfonsav, például benzolszulfonsav, wluolszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, előnyösen vizes só savó Idát has z! i á 1 h r 11 ó.The acidic hydrolysis is carried out using a strong mineral or organic acid, for example an aqueous solution of a hydrogen halide, sulfuric acid, an aliphatic or aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, fluorsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, preferably an aqueous salt of a strong mineral or organic acid, for example benzenesulfonic acid, fluorsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, preferably an aqueous salt of a strong mineral or organic acid, for example benzenesulfonic acid, fluorine
A reakció során &/ alkalmazott savat 0,2-10 mol/dm3 koncentrációban alkalmazzuk.The acid used during the reaction is used at a concentration of 0.2-10 mol/dm 3 .
Azon (III) általános képletű kiindulási anyagok esetében, ahol Q jelentése alkil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy Abutil-csoport, T és R együttesen egy vagy két alkil-csoporttal, előnyösen két metil-csoporttal szubsztituált oxi-metilén-csoportot jelent, a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó (III) általános képletű származék előállítására, amelyben Q jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkenil-csoport, T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, oly módon járunk el, hogy a kiindulási anyagot valamely inert oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alifás alkoholban, acetonitrilben, o-8 szénatomszámú alifás ketonban, 2-8 szénatomból álló alifás észterben vagy valamely 4-8 szénatomszámú éterben vagy ezek elegyében erős ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk.In the case of starting materials of general formula (III), where Q represents an alkyl group, preferably an ethyl group or an Abutil group, T and R together represent an oxymethylene group substituted with one or two alkyl groups, preferably two methyl groups, the preparation of the derivative of general formula (III) containing free hydroxyl groups, in which Q represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkenyl group, T represents a hydroxyl group, R represents a hydrogen atom, is carried out by reacting the starting material with a strong mineral or organic acid in an inert solvent, preferably an aliphatic alcohol having 1-4 carbon atoms, acetonitrile, an aliphatic ketone having 0-8 carbon atoms, an aliphatic ester having 2-8 carbon atoms or an ether having 4-8 carbon atoms or a mixture thereof.
A reakcióban ásványi savként valamely hidrogén-halogenid vagy kénsav, szerves savként valamely 1-4 szénatomos alifás vagy aromás szulfonsav használható. Előnyösen hidrogénkloridot alkalmazunk vizes oldat formájában.In the reaction, a hydrogen halide or sulfuric acid can be used as a mineral acid, and a C1-C4 aliphatic or aromatic sulfonic acid can be used as an organic acid. Hydrogen chloride is preferably used in the form of an aqueous solution.
A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől függően néhány óra.The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably between 50 and 80 C. The reaction time is several hours, depending on the reaction temperature.
A savat alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben, de előnyösen a kiindulási anyag moláris mennyiségére vonatkoztatott 2,0-40 szeres feleslegben vett savval dolgozunk.The acid can be used in equimolar amounts, but preferably a 2.0-40 fold excess of acid is used relative to the molar amount of the starting material.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti eljárásokkal előállított (II) képletű (+)-7-[4-(4fluor-fenil)-6-izopiOpil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(32?,5S)-dihidroxihept-6-énsav nátnum só (1:1) változó mennyiségben szolvát formában kötött oldószert, elsősorban vizet mmumazl.at. A szolvatált oldószer koncentrációja a találmányunk tárgyát képező eljárással cmámítom (II) képletű rosuvastatin nátriumsóban alapvetően az előállítás során alkalmazod emmís ml és a szárítás körülményeitől függ és a termékben 0,01 és 30 tömeg% között x-últozhat.During our experiments, we found that the sodium salt (1:1) of formula (II) (+)-7-[4-(4fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(32?,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid prepared by the above methods contains a variable amount of bound solvent, primarily water, in the form of a solvate. The concentration of the solvated solvent in the sodium salt of formula (II) prepared by the method of our invention depends essentially on the amount of water used during the preparation and the drying conditions and can vary between 0.01 and 30% by weight in the product.
A találmányunk mm mii megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy a találmányaim oltalmi köret az említett példákra korlátoznánk.Further details of the solution of our invention are presented in the following examples without limiting the scope of protection of our invention to the said examples.
1. példaExample 1
7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3.R,55)dihidroxi-hept-6-énsav nátrium só (1:1)7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3.R,55)dihydroxyhept-6-enoic acid sodium salt (1:1)
1,27 g (2,5 mmol) etil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-(37?,55)-dihidroxi-hept-6-enoátot 10 ml acetonitril és 5,0 ml 1:1 hígítású sósav elegyében szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertetünk, majd 2,0 g szilárd nátriumkloridot mérünk a reakcióelegybe. A szerves fázist elválasztjuk, és 2><10 ml 10 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezt követően a kevertetést folytatva 1,0 ml 2,5 M koncentrációjú nátrium-hidroxid (2,5 mmol) oldatot csepegtetünk az elegybe. Az ilyen módon nyert rosuvastatin nátriumsót a 3. példa eljárása alapján kinyerjük és nagy tisztaságú rosuvastatin nátriumsóvá alakítjuk vagy a rosuvastatin nátriumsó oldatát közvetlenül felhasználjuk valamely gyógyászatilag alkalmazható só előállítására.1.27 g (2.5 mmol) of ethyl 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(37?,55)-dihydroxyhept-6-enoate in 10 ml of acetonitrile and 5.0 ml of 1:1 hydrochloric acid was stirred at room temperature for two hours, then 2.0 g of solid sodium chloride was weighed into the reaction mixture. The organic phase was separated and washed with 2×10 ml of 10% sodium chloride solution. After that, while stirring was continued, 1.0 ml of 2.5 M sodium hydroxide solution (2.5 mmol) was added dropwise to the mixture. The rosuvastatin sodium salt thus obtained is recovered according to the method of Example 3 and converted into a high-purity rosuvastatin sodium salt or the solution of the rosuvastatin sodium salt is directly used to prepare a pharmaceutically acceptable salt.
2. példaExample 2
7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfoml-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,55)dihidroxi-heptó énsav nátrium só (1:1)7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,55)dihydroxyheptanoic acid sodium salt (1:1)
45,9 g (90,0 mmol) etil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-(3Á,5ó>dihidroxi-hept-6-enoátot 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűrjük, majd 20 Hgmm-cn az etanolt lepároljuk róla. Λ maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 IIgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml diizopropil-éterben kevertetjük, szúrj ük. így 43,8 g (97 %) rosuvastatin nátrium sóhoz jutunk, fehér szilárd anyag formájában.45.9 g (90.0 mmol) of ethyl 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3A,5O)dihydroxyhept-6-enoate were stirred in 1000 ml of ethanol until complete dissolution at room temperature and 360 ml of 0.25 M NaOH solution (90.0 mmol) were added dropwise over 20 minutes. After a further 4 hours of reaction time, the solution was filtered through a G4 glass filter, and the ethanol was evaporated at 20 mmHg. 200 ml of water was added to the residue and extracted with 3x75 ml of ethyl acetate, and the aqueous phase was evaporated at 20 mmHg. 2x50 ml of ethanol were evaporated from the residue, and the remaining crystalline material was dissolved in 200 ml of diisopropyl ether. stir, prick. This gives 43.8 g (97%) of rosuvastatin sodium salt as a white solid.
Op.: 130°C-tól 4·^.M.p.: 130°C to 4·^.
IR(KBr): 3419, 2974 1543, 1383, 1150 cm’1 ]!IR(KBr): 3419, 2974 1543, 1383, 1150 cm' 1 ]!
• «ff ‘H-NIMR (DMSO-4 500 MHz): δ 7.72 (dd, >8.8, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (t, >8.9 Hz, 2H), 6.52 (dd, >15.9, 1.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, >16.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.04 (dd, J=15.0, 3.8 Hz, 1H), 1.85 (dd, >15.0, 8.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H) ppm.• «ff ‘H-NIMR (DMSO-4 500 MHz): δ 7.72 (dd, >8.8, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (t, >8.9 Hz, 2H), 6.52 (dd, >15.9, 1.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, >16.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.04 (dd, J=15.0, 3.8 Hz, 1H), 1.85 (dd, >15.0, 8.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H) ppm.
3. példaExample 3
Nagy tisztaságú 7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-énsav nátrium só (1:1)High purity 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid sodium salt (1:1)
45,9 g (90,0 mmol) etil-7-[4-(4-íluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-(3Á,55)-dihidroxi-hept-6-enoátot 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4-es üvegszűrőn át szülj ük, majd 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla.45.9 g (90.0 mmol) of ethyl 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3A,5S)-dihydroxyhept-6-enoate were stirred in 1000 ml of ethanol until complete dissolution at room temperature and 360 ml of 0.25 M NaOH solution (90.0 mmol) were added dropwise over 20 minutes. After a further 4 hours of reaction time, the solution was filtered through a G4 glass filter and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg.
A nátrium só kinyerését úgy végezzük, hogy a maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml diizopropil-éterben kevertetjük, szüljük. így 43,8 g (97 %) a 2. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező rosuvastatin nátrium sóhoz jutunk. Ezt alapos elporítást követően 300 ml etanolban kevertetjük szobahőmérsékleten 2 óráig. A fehér szuszpenziót szüljük, a kiszűrt anyagot 20 ml ctanoílal mossuk, vákuumban, fénytől védve 50 °C-on szárítjuk, így 38,63 g (88 %) termékhez j utunk, melynek tisztasága 1LPLC alapján > 99,95 %.The sodium salt is recovered by adding 200 ml of water to the residue and shaking with 3x75 ml of ethyl acetate, then the aqueous phase is evaporated at 20 mm Hg. 2x50 ml of ethanol are evaporated from the residue, then the remaining crystalline material is stirred in 200 ml of diisopropyl ether and filtered. Thus, 43.8 g (97 %) of rosuvastatin sodium salt, identical in all analytical characteristics to that described in Example 2, is obtained. After thorough pulverization, this is stirred in 300 ml of ethanol at room temperature for 2 hours. The white suspension is filtered, the filtered material is washed with 20 ml of ethanol, dried in vacuo, protected from light at 50 °C, thus obtaining 38.63 g (88 %) of product, the purity of which is > 99.95 % based on 1LPLC.
4. példaExample 4
7-[4-(4-Fhior-fem!)-.mizopiOpil-2-(mctánszulfonil-metil-anűno)-pirimidin-5-il]-(3R,51$)dihidroxi-hept- 6 cn s:: v /1 \ r -b util-észtér7-[4-(4-Fluoro-phenyl)-misopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5 1 $)dihydroxyhept-6 cn s: : v / 1 \ r -b util ester
10,0 g (17,3 nmml) (6-|2-[4-(4-fluor-fcmÍ)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-vini 1} -2,2-dimetil-[l,3]dioxán-4-il)-ecetsav íerc-butilésztert feloldunk szobahőmérsékleten 100 ml THF-ban, és 50 ml 10 tömeg%-os sósavoldatot adunk hozzá 30 perc alatt. Az oldatot 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez jeges hűtés mellett 2 M NaOH oldatot (36 ml) adagolunk pH=6-ig, az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 15 °C-ot. Ezután 150 ml vizet adunk hozzá és diklór-metánnal (2x75 ml) extraháljuk a vizes oldatot. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, 20 Hgmm-en bepároljuk. A bepárlás után visszamaradó halványsárga olaj diizopropil-éter (20 ml) hozzáadására kikristályosodik. A fehér szilárd anyagot kevertetjük, szüljük, víz (40 ml) és etanol (35 ml) elegyéből átkristályosítjuk, így 7,54 g (81 %) 7-(4-(4fluor-fenil)-6-izopiOpil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3J?,55)-dihidroxihept-6-énsav íerc-butil-észterhez jutunk.10.0 g (17.3 mmol) of (6-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-acetic acid tert-butyl ester were dissolved at room temperature in 100 ml of THF, and 50 ml of 10% by weight hydrochloric acid solution were added over 30 minutes. The solution was stirred for 2 hours at room temperature. 2 M NaOH solution (36 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling until pH=6, the addition rate was adjusted so that the temperature did not exceed 15 °C. Then 150 ml of water was added and the aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x75 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated at 20 mm Hg. The pale yellow oil remaining after evaporation crystallized upon addition of diisopropyl ether (20 ml). The white solid was stirred, filtered, and recrystallized from a mixture of water (40 ml) and ethanol (35 ml) to give 7.54 g (81%) of 7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3H,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid tert-butyl ester.
Op.: 139-140 °C.M.p.: 139-140 °C.
IR(KBr): 3375, 2976, 1735, 1606, 1542, 1510, 1381, 1340, 1226, 1149, 964 cm'1.IR(KBr): 3375, 2976, 1735, 1606, 1542, 1510, 1381, 1340, 1226, 1149, 964 cm' 1 .
’H-NMR (CDCIj, 500 MHz): 7.65 (dd, 2H, J - 8.8, 5.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz), 5.46 (dd, 1H, J = 16.1, 5.3 Hz), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (d, 6H) ppm.’H-NMR (CDCIj, 500 MHz): 7.65 (dd, 2H, J - 8.8, 5.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz), 5.46 (dd, 1H, J = 16.1, 5.3 Hz), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (d, 6H) ppm.
13C-NMR (CDCF, 500 MHz): 174.89, 172.08, 163.42, 163.17 (d, J = 249.5 Hz), 157.23, 139.47, 134.53 (d, J = 3.4 Hz), 132.11 (d, J = 8.3 Hz), 122.50, 121.45, 114.95 (d, J = 21.5 Hz), 81.79, 71.91, 68.58, 42.39, 42.20, 41.87, 33.06, 32.07, 28.06, 21.58, 21.55 ppm. 13 C-NMR (CDCF, 500 MHz): 174.89, 172.08, 163.42, 163.17 (d, J = 249.5 Hz), 157.23, 139.47, 134.53 (d, J = 3.4 Hz), 132.11 (d, J = 8.3 Hz), 122.50, 121.45, 114.95 (d, J = 21.5 Hz), 81.79, 71.91, 68.58, 42.39, 42.20, 41.87, 33.06, 32.07, 28.06, 21.58, 21.55 ppm.
Elemanalízis számított: C 58,08 H 6,75 N 7,82 S 5,96 %.Elemental analysis calculated: C 58.08 H 6.75 N 7.82 S 5.96%.
n-rt: C 58,16 H 6,87 N 7,97 S 5,80 %.n-rt: C 58.16 H 6.87 N 7.97 S 5.80 %.
• · · ·· r * · · · · ·* • · « ·· · · · · ·Λ • · · · · ·< 0• · · ·· r * · · · · ·* • · « ·· · · · · ·Λ • · · · · ·< 0
5. példaExample 5
7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R, 55)dihidroxi-hept-6-énsav nátrium só (1:1)7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,55)dihydroxyhept-6-enoic acid sodium salt (1:1)
10,0 g (17,3 mmol) (6-{2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-vinil}-2,2-dimetil-[l,3]dioxán-4-il)-ecetsav íerc-butil észtert feloldunk szobahőmérsékleten 100 ml THF-ban, és 50 ml 10 t%-os sósavoldatot adunk hozzá 30 perc alatt. Az oldatot 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez jeges hűtés mellett 2 M NaOH oldatot (36 ml) adagolunk pH=6-ig, az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 15 °C-ot. Ezután 150 ml vizet adunk hozzá és diklór-metánnal (2x75 ml) extraháljuk a vizes oldatot. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, 20 Hgmm-en bepároljuk. A bepárlás után visszamaradó halványsárga olaj diizopropil-éter (20 ml) hozzáadására kikristályosodik. A fehér szilárd anyagot kevertetjük, szüljük, víz (40 ml) és etanol (35 ml) elegyéből átkristályosítjuk, így 7,81 g (84 %) 7-[4-(4Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(37?,55)-dihidroxihept-6-énsav Zerc-butil-cszterhez jutunk.10.0 g (17.3 mmol) of (6-{2-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)acetic acid tert-butyl ester was dissolved in 100 ml of THF at room temperature, and 50 ml of 10% hydrochloric acid solution was added over 30 minutes. The solution was stirred for 2 hours at room temperature. 2 M NaOH solution (36 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling until pH=6, the addition rate was adjusted so that the temperature did not exceed 15 °C. Then 150 ml of water was added and the aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x75 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated at 20 mm Hg. The pale yellow oil remaining after evaporation crystallized upon addition of diisopropyl ether (20 ml). The white solid was stirred, filtered, and recrystallized from a mixture of water (40 ml) and ethanol (35 ml) to give 7.81 g (84%) of 7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(37?,55)-dihydroxyhept-6-enoic acid tert-butyl ester.
7,81 g (14,5 mmol) 7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin5-il]-(3^55)-dihidroxi-hcpt-6-énsav Zerc-butil-észtert 200 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 58 ml 0,25 M NaOH oldatot (14,5 mmol) csepegtetünk hozzá. 4 óráig reagáltatjuk 60 C-on, majd az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűrjük, és 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla. A maradékhoz 40 ml vizet adunk és 3x15 ml etil-acetáttal kirázzuk, a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x10 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 40 ml diizopropil-éterben kevertetjük, szín j ük. így 6.o5 g (91 %), a 2. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező rosu -astatin nátrium sóhoz jutunk.7.81 g (14.5 mmol) of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3^55)-dihydroxy-hcpt-6-enoic acid tert-butyl ester were stirred in 200 ml of ethanol until complete dissolution at room temperature and 58 ml of 0.25 M NaOH solution (14.5 mmol) were added dropwise over 20 minutes. The reaction was allowed to proceed for 4 hours at 60 C, then the solution was filtered through a G4 glass filter and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg. 40 ml of water was added to the residue and extracted with 3x15 ml of ethyl acetate, and the aqueous phase was evaporated at 20 mm Hg. 2x10 ml of ethanol are evaporated from the residue, then the remaining crystalline material is stirred in 40 ml of diisopropyl ether, and the color is changed. Thus, 6.05 g (91 %) of rosu-astatine sodium salt are obtained, identical in all analytical characteristics to those described in Example 2.
6. példaExample 6
7-[4-(4-Fluor-fe;ni)-6-izGpiOpil-2-(metánszulíbnil-metil-amino)-pirimidin-5-il] (3R,5S)dihidroxi-hept-6 nsav7-[4-(4-Fluoro-phe ; ni)-6-izGpiOpyl-2-(methanesulfinyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl] (3R,5S)dihydroxyhept-6 nacid
10,0 g (17,3 mmol) (ó-{2-[4-(4-nuor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-vmil}-2,z-dimetil-[l,3]dioxán-4-il)-ecetsav Zerc-butilésztert feloldunk • · 4 · ·- e * · · · 4 4· *··· 4· szobahőmérsékleten 100 ml THF-ban, az oldathoz keverés közben 60 ml (60 mmol) 1 M NaOH oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 8 óráig forrásponton tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist 40 ml vízzel extraháljuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A párlási maradékot 200 ml vízben feloldjuk, és jeges hűtés mellett 1 M sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket szűrjük, 2x50 ml vízzel mossuk. Az így nyert (6-{2 [4-(4-fhior-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfoml-metil-amino)-pirimidin-5-il]vinil}-2,2-dimetil-[l,3]dioxán-4-il)-ecetsavhoz 250 ml tetrahidrofuránt és 40 ml (40 mmol) 1 M sósavoldatot adunk, a reakcióelegyet 80 °C-on 30 percig reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, bepároljuk, így 6,50 g (78 %) (+)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonilmetil-amino)-pinmidin-5-il]-(3Á!,55)-dihidroxi-hept-6-énsavhoz jutunk.10.0 g (17.3 mmol) of (α-{2-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-vinyl}-2,z-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-acetic acid tert-butyl ester is dissolved in 100 ml of THF at room temperature, 60 ml (60 mmol) of 1 M NaOH solution is added to the solution while stirring, and the reaction mixture is kept at boiling point for 8 hours. After cooling, 100 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture, the organic phase is extracted with 40 ml of water, and the organic phase is evaporated. The distillation residue is dissolved in 200 ml of water and acidified with 1 M hydrochloric acid solution under ice-cooling. The precipitated product is filtered and washed with 2x50 ml of water. To the thus obtained (6-{2 [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-acetic acid, 250 ml of tetrahydrofuran and 40 ml (40 mmol) of 1 M hydrochloric acid solution are added, and the reaction mixture is reacted at 80 °C for 30 minutes. The reaction mixture is evaporated and extracted with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was dried over MgSO4 and evaporated to give 6.50 g (78%) of (+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3A,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid.
7. példaExample 7
7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]- (3R,5S)dihidroxi-hept- 6 - énsav7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)dihydroxyhept-6-enoic acid
10,0 g. (17,3 mmol) (6-{2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-viml)-2,2-dimetil-[l,3]dioxán-4-il)-ecetsav íerc-butil észterhez 250 ml tetrahidrofuránt és 40 ml (40 mmol) 1 M sósavoldatot adunk, a reakcióelegyet 80 °C-on 2 óráig reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, bepároljuk, így 6,75 g (81 %) (+)-7-(4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3J?,55)-dihidroxihept-6-énsavhoz jutunk.To 10.0 g (17.3 mmol) of (6-{2-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]vinyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)acetic acid tert-butyl ester, 250 ml of tetrahydrofuran and 40 ml (40 mmol) of 1 M hydrochloric acid solution were added, and the reaction mixture was reacted at 80 °C for 2 hours. The reaction mixture was evaporated, extracted with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was dried over MgSO4 and evaporated to give 6.75 g (81%) of (+)-7-(4-(4fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoic acid.
8. példaExample 8
7-[4-(4-Fluor-fü.:il)-6-izop;Opil-2-(metánszi!lfonil-metil-amino)-pirimidm-5-il]- (3R,5S)dihidroxi-hept-6 énsav cmk só (2:Γ,7-[4-(4-Fluoro-phenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)dihydroxyhept-6-enoic acid cmk salt (2:Γ,
31,06 g (61,7 r mol) a 3. példa eljárása alapján előállított rosuvastatin nátrium sót 400 ml vízben feloldunk szobahőmérsékleten, az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűijük. A szűrlethez kevertetés közben, szobahőmérsékleten 26,0 ml 1,0 M ZnSO4 oldatot (26,0 mmol) csepegtetünk 15 perc alatt. A kivált fehér csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten, fénytől védve szárítjuk, így 24,48 g (92 %) termékhez jutunk.31.06 g (61.7 r mol) of rosuvastatin sodium salt prepared according to the procedure of Example 3 are dissolved in 400 ml of water at room temperature, the solution is filtered through a G4 glass filter. 26.0 ml of 1.0 M ZnSO 4 solution (26.0 mmol) are added dropwise to the filtrate at room temperature while stirring over a period of 15 minutes. The white precipitate formed is filtered, washed with water and dried at 0.1 mm Hg pressure at room temperature, protected from light, thus obtaining 24.48 g (92%) of product.
9. példaExample 9
7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidm-5-il]-(37?,55)dihidroxi-hept-6-énsav cink só (2:1)7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(37?,55)dihydroxyhept-6-enoic acid zinc salt (2:1)
306,0 g (0,60 mól) etil-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirirnidin-5-il]-( j/?,55ydiliKlroxi-hcp3t-6-enoátot 2400 ml etanolban feloldunk, és külső vizes hűtés közben 20 perc alatt becsepegtetünk 300 ml 2,5 M (0,75 mól) nátrium-hidroxid oldatot, majd ezzel 30 percig 60 °C-os vízfürdőn kevertetjük. Ezután jeges-vizes hűtés közben, 10 °C alatt 50,0 ml (0.15 mól) 3,0 M sósavoldatot csepegtetünk hozzá, ezzel tíz percig kevertetjük, és a hűtést fenntartva először 300 ml 1,0 M (0,30 mól) koncentrációjú cink-szulfát oldatot csepegtetünk hozzá, végül másfél óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően 500 ml 10 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal elkeverjük a reakcióelegyet, és 60 °C-os vízfürdőn vákuumban az etanol túlnyomó részét lepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves részt elválasztjuk, a vizes részt pedig 2x100 ml etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük és 300 ml 10 tömeg%-os NaCl oldattal mossuk, majd 1.0 g aktív szén és 5,0 g magnézium-szulfát keverékével egy óráig kevertetjük. Ezután az oldószert felére pároljuk, a párlási maradékot kevertetés közben 2000 ml dietiléterbe csepegtetjük, és ezzel addig kevertetjük, míg jól szűrhető fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet szülünk és dietil-éterrel alaposan átmosunk. Ily módon 216,0 g (70 %) rosuvastatin cinksóhoz jutunk.306.0 g (0.60 mol) of ethyl 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-( 5,5-yl)chlorohydroxy-hcp3t-6-enoate are dissolved in 2400 ml of ethanol, and 300 ml of 2.5 M (0.75 mol) sodium hydroxide solution are added dropwise over 20 minutes while cooling with external water, and then stirred in a water bath at 60 °C for 30 minutes. Then, while cooling with ice-water, 50.0 ml (0.15 mol) of 3.0 M hydrochloric acid solution are added dropwise, stirred for ten minutes, and while maintaining cooling, first 300 ml of 1.0 M (0.30 mol) zinc sulfate solution is added dropwise. and finally stirred at room temperature for one and a half hours. The reaction mixture is then mixed with 500 ml of 10% by weight sodium chloride solution, and the majority of the ethanol is evaporated off in a vacuum on a 60 °C water bath. The residue is extracted with 300 ml of ethyl acetate, the organic part is separated, and the aqueous part is extracted again with 2x100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are combined and washed with 300 ml of 10% by weight NaCl solution, then stirred with a mixture of 1.0 g of activated carbon and 5.0 g of magnesium sulfate for one hour. Then the solvent is evaporated to half, the distillation residue is added dropwise to 2000 ml of diethyl ether while stirring, and stirred until a white crystalline substance that can be easily filtered is obtained, which is filtered and washed thoroughly with diethyl ether. In this way, 216.0 g (70%) of rosuvastatin zinc salt is obtained.
10. példaExample 10
7-[4-(4-Fluor-fc: il)-6-izopropil-2-(rnetánszu!fonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(33?,5S)dihidroxi-hept-f énsav cink só (2:1)7-[4-(4-Fluoro-phenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(33R,5S)dihydroxyhept-phenic acid zinc salt (2:1)
45,9 g (90,0 mmei) <zil-7-[4-(4-nuor-feml)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-( /?,55>dili:droxi-hcpt-ó-encátot 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűrjük, majd 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml diizopropil-éterben kevertetjük, szűrjük. így 43,8 g (97 %), a 2. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező rosuvastatin nátrium sóhoz jutunk.45.9 g (90.0 mmol) of <zil-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonylmethylamino)pyrimidin-5-yl]-(?,55>dihydroxy-hcpt-6-enate were stirred in 1000 ml of ethanol until complete dissolution at room temperature and 360 ml of 0.25 M NaOH solution (90.0 mmol) were added dropwise over 20 minutes. After a further 4 hours of reaction time, the solution was filtered through a G4 glass filter, and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg. 200 ml of water was added to the residue and extracted with 3x75 ml of ethyl acetate, and the aqueous phase was evaporated at 20 mm Hg. 2x50 ml of ethanol were evaporated from the residue, and the remaining crystalline material was then dissolved in 200 ml of in diisopropyl ether, filtered. Thus, 43.8 g (97%) of rosuvastatin sodium salt, identical in all analytical characteristics to those described in Example 2, are obtained.
A rosuvastatin nátrium só 1,04 g-ját (2,07 mmol) 20 ml metanolban feloldjuk szobahőmérsékleten, az oldatot G4-es üvegszűrőn át szülj ük. A szűrlethez kevertetés közben, szobahőmérsékleten 1,0 ml 1,0 M metanolos ZnCh oldatot (1,0 mmol) csepegtetünk 30 perc alatt. 30 perc utókevertetés után az oldatot bepároljuk. A fehér szilárd maradékot 10 ml vízben kevertetjük, szűrjük, vízzel mossuk, és 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten, fénytől védve szárítjuk, így 0,96 g (94 %), az 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.1.04 g (2.07 mmol) of rosuvastatin sodium salt is dissolved in 20 ml of methanol at room temperature, the solution is filtered through a G4 glass filter. 1.0 ml of 1.0 M methanolic ZnCl solution (1.0 mmol) is added dropwise to the filtrate at room temperature while stirring over 30 minutes. After 30 minutes of stirring, the solution is evaporated. The white solid residue is stirred in 10 ml of water, filtered, washed with water and dried at 0.1 mm Hg at room temperature, protected from light, thus obtaining 0.96 g (94%), a product identical in all analytical characteristics to that described in Example 1.
Claims (19)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing intermediates of rosuvastatin |
| PCT/HU2008/000121 WO2009047576A1 (en) | 2007-10-12 | 2008-10-13 | Process for preparation of pharmaceutical intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing intermediates of rosuvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0700668A2 true HUP0700668A2 (en) | 2009-05-28 |
| HU230637B1 HU230637B1 (en) | 2017-05-29 |
Family
ID=89987810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing intermediates of rosuvastatin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230637B1 (en) |
| WO (1) | WO2009047576A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8318933B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-11-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for preparing rosuvastatin calcium |
| ES2385623T3 (en) | 2007-02-08 | 2012-07-27 | Aurobindo Pharma Limited | An improved procedure for the preparation of calcium rosuvastatin |
| AU2009350099B2 (en) * | 2009-07-24 | 2015-10-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Crystalline Form I rosuvastatin zinc salt |
| HU230737B1 (en) * | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salt |
| CA2842696C (en) * | 2011-07-26 | 2019-09-10 | Dow Agrosciences Llc | Methods of isolating 4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenylboronic acids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (en) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pyrimidine derivatives |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20100016353A1 (en) * | 2004-10-07 | 2010-01-21 | Kirk Russell Henne | Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents |
-
2007
- 2007-10-12 HU HU0700668A patent/HU230637B1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-13 WO PCT/HU2008/000121 patent/WO2009047576A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009047576A1 (en) | 2009-04-16 |
| HU230637B1 (en) | 2017-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1912952B1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| EP2013188B1 (en) | Rosuvastatin zinc salt | |
| EP1902036B1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates | |
| US8394956B2 (en) | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| HUP0700668A2 (en) | Process for producing intermediates of rosuvastatin | |
| IE49170B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture | |
| NZ546007A (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| JP2013543884A (en) | Manufacturing method for high-purity pharmaceutical intermediates | |
| US9040696B2 (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| KR20100087931A (en) | Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin | |
| KR20140017207A (en) | Rosuvastatin isopropyl amine salt, the preparation method thereof and the preparation method of rosuvastatin hemicalcium salt using the same | |
| WO2009128091A2 (en) | Crystalline form of(7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(n- methyl-n-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)- dihydroxy-(e)-6-heptenoic acid intermediate, process for preparing the same and use thereof | |
| HUP0700667A2 (en) | Process for producing rosuvastatin salt | |
| Liu et al. | A novel synthesis and herbicidal activity of fluorine-containing pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives | |
| EP4341246A1 (en) | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives | |
| US7615647B2 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| EP3144297A1 (en) | Ethereal oxygen atom-containing perfluoroalkyl group-substituted pyrimidine ring compound, and method for producing same | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| RU2412154C1 (en) | Method for synthesis of ethyl ethers of 2-alkyl-4-aryl-3-oxobutanoic acids | |
| CZ2012322A3 (en) | Process for preparing pitavastatin calcium salt | |
| HK1187051A (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| KR20140112769A (en) | Atorvastatin isopropyl amine salt, the preparation method thereof and the preparation method of Atorvastatin hemicalcium salt using the same | |
| HUP0900285A2 (en) | Rosuvastatin salts and preparation thereof | |
| JPS60149523A (en) | Anti-inflammatory analgesic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |