[go: up one dir, main page]

HUP0402178A2 - 5 HT1 antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

5 HT1 antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HUP0402178A2
HUP0402178A2 HU0402178A HUP0402178A HUP0402178A2 HU P0402178 A2 HUP0402178 A2 HU P0402178A2 HU 0402178 A HU0402178 A HU 0402178A HU P0402178 A HUP0402178 A HU P0402178A HU P0402178 A2 HUP0402178 A2 HU P0402178A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sumatriptan
dosage form
administration
active ingredient
Prior art date
Application number
HU0402178A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Baker
Alan David Dow
Simon John Summers
Julian Westrup
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of HUP0402178A2 publication Critical patent/HUP0402178A2/hu
Publication of HUP0402178A3 publication Critical patent/HUP0402178A3/hu
Publication of HU229313B1 publication Critical patent/HU229313B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány egy hatóanyagként egy 5HT1 receptor antagonistát,előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadhatószármazékát tartalmazó, a gastrointestinalis tractusban gyorsandezintegrálódó és diszpergálódó, orális beadásra alkalmasgyógyszerkészítményre, közelebbről egy lenyelendő szilárd dózisformájúkompozícióra vonatkozik. Ó

Description

700009/DE
S.B.G.&&. .
- -. Szabadalmi Ügyvivői Iroda o H-1062 Budapest ?mdra^utm.
Telefon- 461-1000, Fax: 46140^9
ÁT] -AYTQCAaS A
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány egy hatóanyagként egy 5HT3 receptor antagonistát tartalmazó, a gastrointestinalis tractusban gyorsan dezintegrálódó és diszpergálódó, orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményre, közelebbről egy lenyelendő szilárd dózisformájú kompozícióra vonatkozik.
Az 5HTi receptor antagonisták felhasználhatók fejfájással (cephalicus fájdalommal), például migrénnel, clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos) fejfájással és tenziós fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére. Az 5HTi receptor antagonisták jól ismertek a szakterületen. Az 5HT]_ receptor antagonista kifejezés a legtágabban értelmezendő, amely magában foglalja az 5HTi receptor antagonisták valamennyi típusát, köztük — egyebek mellett — például az 5HTi-szerű receptor antagonistákat, az 5HTiB receptor antagonistákat, az 5HTiB receptor antagonistákat és az 5HTif receptor antagonistákat. Ezek közül konkrétan megemlítendők a következő vegyületek: szumatriptán (sumatriptan; a hatóanyag leírását lásd például a 2 162 522. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban), naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, frovatriptán, eletriptán, almotriptán, avitriptán, donitriptán, alniditán, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 és PNY142633. Külön is megemlítendő a szumatriptán.
Egy az egész világra kiterjedő klinikai kísérleti program
igazolta a (szubkután, orális, intranasalis és rectalis készítmények formájában forgalmazott) szumatriptánnak az akut migrén kezelésében kifejtett hatásosságát, valamint tolerálhatóságát.
A szumatriptán szubkután injekciójával (6 mg) a fejfájás elmúlásában a placebóhoz képest már a beadás után 10 perccel szignifikáns különbség látható; ennek a dózisformának az alkalmazásakor az injekció beadása után 2 órával a betegek 70-82 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A nasalis szumatriptán spray-vel (20 mg) a fejfájás elmúlásában a placebóhoz képest már a beadás után 15 perccel szignifikáns különbség látható; ennek a dózisformának az alkalmazásakor a beadás után 2 órával a betegek 55-64 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A jelenleg forgalmazott szumatriptán tablettákkal (50 mg és 100 mg) a fejfájás elmúlásában a placebóhoz képest már a beadás után 30 perccel szignifikáns különbség látható; ennek a dózisformának az alkalmazásakor a beadás után 4 órával a betegek 65-78 %-a számolt be a fejfájás elmúlásáról.
A WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Glaxo Group Limited) a fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére felhasználható ismert szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményeket, köztük filmbevonattal ellátott tablettákat ismertetnek.
A szumatriptán farmakokinetikája jól ismert. Szumatriptán oldat egészséges önkénteseknek történő orális beadása után a hatóanyag felszívódása gyors, ahol a maximális plazmakoncent.1,. ’..· ·.
ráció hozzávetőleg egy óra alatt érhető el. A jelenleg (Imigran és Imitrex néven) forgalmazott tabletta készítmények valamivel később, a beadás után esetenként csak két órával érik el a közepes maximális plazmakoncentrációt. A szumatriptán különféle orális készítményeivel, köztük oldataival végzett előzetes farmakokinetikai vizsgálatok, amelyek során a 0végtelen időtartam esetén a koncentráció/idő görbe alatti területet (AUG; area under concentration-time curve) mérték, hasonló eredményeket mutattak, illetve a jelenleg forgalmazott tablettákéhoz hasonló maximális megfigyelt plazmakoncentrációkat (Cmax) eredményeztek. A táplálkozásnak nincs szignifikáns hatása az orálisan beadott szumatriptán teljes biohasznosíthatóságára, azonban a Tmax (a maximális megfigyelt szérumkoncentrációhoz tartozó idő) értékét körülbelül 0,5 órával késlelteti, ami a vékonybélben felszívódó legtöbb vegyületre jellemző, mivel a táplálkozás késleleti a gyomor kiürülését. Hasonló késedelem figyelhető meg, ha a szumatriptánt egy migrénroham ideje alatt adják be a betegeknek. Feltételezhető, hogy egy, a migrénroham eredményeként kialakuló gyomorpangás felelős a farmakokinetikai profil megváltozásáért. Ez a késedelem a kezdeti felszívódási fázis ideje alatt kisebb szisztémás koncentrációkat eredményez. A gyomorpangás hasonló következménye lehet, hogy a gyomorban csökken a jelenleg forgalmazott szumatriptán tabletták dezintegrációs (tabletta eróziós) sebessége, valamint hogy késik a gyomorkiürülés. Egy migrénkezelésben a felszívódás bármely késedelme nagy valószínűséggel késlelteti a fájdalom elmúlásának a kezdetét is.
Fuseau és munkatársai megvizsgálták [Fuseau E. et al., Clinical Therapeutics, 23 (2), 242-251 (2001)], hogy egészséges önkéntesekben és betegekben a migrén ideje alatt a kapszulázás milyen hatást gyakorol a szumatriptán tabletták felszívódására. Megállapították, hogy a kapszulázás késlelteti a szumatriptán abszorpciót; a beadás utáni első két óra ideje alatt megfigyelt koncentrációk nem voltak ugyanolyanok, illetve kisebbek voltak, ha a tablettákat kapszulázták. A fejfájás és a hányinger enyhülésének a mérése, illetve a fájdalom jelentős csökkenéséhez szükséges idő alapján a kapszulázás tehát ugyancsak lassította a hatás kialakulását.
Az orális beadás a gyógyszerek beadásának az egyik előnyös útja, mivel ez az út a betegek számára kényelmes és elfogadható. Amint azt a fentiekben már említettük, a fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésében az 5HTi receptor antagonisták jelenleg forgalmazott orális kompozícióival sajnálatos módon bizonyos hátrányok járhatnak együtt. Például az említett állapotokhoz, különösen a migrénhez hányinger, hányás, valamint csökkent mértékű gyomormotilitás és késletetett gyomorkiürülés formájában gastrointestinalis diszfunkció társulhat, ami potenciálisan a hatóanyag-felszívódás sebességének a csökkenéséhez és/vagy romlásához vezet.
A WO 92/11003. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Laboratories Glaxo) fejfájással kapcsolatos állapotok kezelésére felhasználható, orális beadásra alkalmas effervescens (pezsgő) gyógyszerkészítményeket ismertetnek. Mielőtt a beteg bevenné, az ilyen pezsgő készítményeket egy vizes
közegben fel kell oldani és/vagy diszpergálni kell. A hagyományos tabletta készítményekhez képest a WO 92/11003. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett pezsgő készítmények azt eredményezik, hogy a hatóanyag gyorsabban felszívódik a plazmába.
Azonban a pezsgő tabletta készítmény vizet igényel ahhoz, hogy a gyógyszert be lehessen venni, azaz a készítményt a lenyelés előtt oldani/szuszpendálni kell. Ez a körülmény a beteg kényelmére tekintettel kereskedelmi szempontból nem igazán előnyös, illetve az olyan betegek esetén, akik a hétköznapi körülmények között szenvednek például a migréntől, az ilyen típusú készítmény kényszerű használata kellemetlen, esetenként indiszkrét lehet.
Ezenkívül, ahol a hatóanyag eleve keserű (különösen ahol egy ilyen keserű hatóanyag javallott terápiás dózisa 25 mg vagy nagyobb, mint a szumatriptán és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai esetében), a lenyelés előtt először vízben oldandó effervescens tabletták készítményeinek az egyik legnagyobb hátrányát az jelenti, hogy a keserű íz miatt az oldat alig fogyasztható (undort vált ki a betegből) ; az ilyen oldatok tökéletes ízelfedése rendkívül nehézen megvalósítható. Egy rossz ízű gyógyszer bevétele különösen problematikus a fej fájásban és különösen migrénben szenvedő betegek esetén, akiknél amúgy is fokozottan jelentkezik a hányinger, ami végső soron még inkább növeli a hányás valószínűségét.
Az előbbieken túlmenően, a tradicionális effervescens tablettákat különösen száraz körülmények között kell előállítani, r»
A azaz szigorúbb gyártási ellenőrzésre van szükség. A hagyományos effervescens tabletták morzsálódásra is hajlamosak, és az ipari előállítás során általában igen gyorsan át nem eresztő csomagolásba kell a tablettákat csomagolni ahhoz, hogy elkerülhető legyen a nedvesség beszivárgása és/vagy a tabletta szétesése.
Bár elméletileg a hagyományos effervescens tabletták közvetlenül is lenyelhetek, a gyakorlatban ez nem javallott, valamint további hátrányokkal járhat. Ezek a pezsgő tabletták viszonylag nagy méretűek, így a lenyelésük eleve nem egyszerű; a pezsgő tablettáknak általában nincs bevonatuk (és hagyományos módszerekkel nem is lehet egyszerűen filmbevonattal ellátni a pezsgő tablettákat, különösen nem lehet vízben oldódó filmbevonatott kialakítani a felületükön), és amint azt a fentiekben már említettük, rendkívül könnyen töredeznek, illetve morzsálódnak. Ily módon tehát, ahol a hatóanyag eleve keserű (különösen ahol egy ilyen keserű hatóanyag javallott terápiás dózisa 25 mg vagy nagyobb, mint a szumatriptán és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai esetében), az említett jellemzők nagy valószínűséggel azt jelentik, hogy egy ilyen pezsgő tabletta lenyelése kellemetlen lenne a betegnek és/vagy undort váltana ki a betegből. Ezenkívül további hátrányt jelentene, hogy egy ilyen tabletta közvetlen lenyelése esetén fokozott mértékű pezsgés történik, ami feszítené a gyomrot, növelné a nyelőcsőbe belépő gáz mennyiségét, valamint fokozná a hányingert. Ezek a hátrányok ismét csak különösen problematikusak a fejfájásban és különösen migrénben szenvedő betegek esetén, akiknél az undor és/vagy a fokozott gázképződés és/vagy a fokozott hányinger növeli a hányás valószínűségét.
Igen előnyös lenne, ha a rendelkezésünkre állna egy olyan gyógyszer, amely egy effervescens készítmény gyors felszívódási tulajdonságainak az előnyeit egyesítené magában azzal a kényelemmel, amit a beteg számára egy könnyen lenyelhető tabletta jelent. Egy ilyen készítmény különösen előnyös lehetne a gastrointestinalis diszfunkcióval együtt járó állapotok, például a migrén, valamint az olyan állapotok kezelésében, amelyek esetén egy orális úton beadott kompozíció gyors szétesésére és diszpergálódására van szükség.
A jelen találmány egy olyan, gyorsan dezintegrálódó és diszpergálódó szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely a jelenleg forgalmazott 5HTi receptor antagonista szilárd dózisformáknál (különösen a jelenleg forgalmazott szumatriptán szilárd dózisú tabletta készítményeknél) jobb kinetikai profillal (nagyobb felszívódási sebességgel) rendelkezik; egy ilyen kompozíció várhatóan gyorsabb hatás-kialakulást és/vagy nagyobb hatékonyságot biztosítanak a fejfájásban, különösen migrénben szenvedő betegek számára. A találmány ily módon egyedi megoldást kínál az említett betegekben fellépő gyomorpangás problémájára.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egy effervescent vegyületpárnak egy dezintegránssal, egy oldhatatlan töltőanyaggal és egy nedvszívó szerrel (wicking agent) kombinált alkalmazásával jelentősen növelhető egy 5ΗΤχ receptor antagonists kioldódási sebessége egy orálisan beadott kompozícióból. Kimu8 • · · ····· ·*····*· ·· · tattuk azt is, hogy a fokozott oldódási sebesség az in vivo felszívódás javulását eredményezi.
Ennek megfelelően a jelen találmány első tárgyát egy olyan, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely egy effervescens vegyületpár bázis komponensével, egy dezintegránssal és egy oldhatatlan töltőanyaggal együtt hatóanyagként egy olyan vegyületet tartalmaz vagy egy olyan vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza, amely vegyület 5HTi receptor antagonists hatást fejt ki, ahol a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva a bázis komponens mennyisége körülbelül 5-50 tömeg%, a dezintegráns mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg%, és az oldhatatlan töltőanyag mennyisége körülbelül 30-99 tömeg%, amely oldhatatlan töltőanyag magában foglal egy nedvszívó szert (wicking agent), amelynek mennyisége körülbelül 1-99 tömeg%, ahol egy USPII berendezésben 10 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát-sebességnél szimulált gyomornedvben (simulated gastric fluid, SGF) a hatóanyag több mint körülbelül 70 %-a, előnyösen körülbelül 80 %-a, még előnyösebben körülbelül 90 %-a öt percen belül feloldódik.
Az előnyös találmány szerinti megoldásokban a kialakult pezsgés mértéke (a képződött gáz térfogata) lényegesen kisebb, mint amilyen a hagyományos effervescens tablettáké. Konkrétabban, amint azt az alábbiakban ismertetjük, a bázis komponens mennyisége 50 tömeg%-nál lényegesen kisebb lehet, valamint a teljes egységdózisforma kisebb mérete miatt, a bázis komponensnek az abszolút mennyisége is kisebb a dózisforma egyetlen ·λ’· egységében (jellemzően a dózisforma egyetlen egységének a target kompressziós tömege körülbelül 100 mg és körülbelül 600 mg közötti, előnyösen körülbelül 150 mg és körülbelül 450 mg közötti értékű).
A jelen leírásban alkalmazott orális beadásra alkalmas vagy orális beadásra szolgáló kifejezés azt jelenti, hogy a gyógyszerkészítmény egy olyan, szilárd dózisformában van, amely egészben lenyelendő, nem pedig a beadás előtt vízben oldandó vagy szuszpendálandó; azonban a találmány szerinti kompozíció bizonyos megoldásokban kielégítheti a diszpergálható tablettáknak a diszperziós finomsággal és a diszperziós sebességgel kapcsolatban az Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia) és/vagy a Brit Gyógyszerkönyv (British Pharmacopoeia) által meghatározott követelményeit. Az ilyen dózisformák tabletták és kapszulák formájában lehetnek, amelyeket a szilárd dózisformák előállítására vonatkozó gyógyszerészeti területen jól ismert, hagyományos eljárásokkal állíthatunk elő. Előnyösen a találmány szerinti kompozíció egy lenyelendő tabletta formájában van. A félreértések elkerülése érdekében: a lenyelendő tabletta egy olyan tabletta, amely (általában kevés folyadékkal, például vízzel) egészben lenyelendő; nem pedig egy olyan tabletta, amely elsődlegesen a beadás előtt vízben oldandó vagy szuszpendálandó (amilyen például egy, a WO 92/11003. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett tabletta, amely szintén jelentős meny— nyiségben tartalmazza egy efferescens vegyületpár mindkét komponensét), sem pedig egy olyan tabletta, amely elsődlegesen a .:...:.. ·..· ·τ szájban oldandó (egy szájban olvadó formában lévő tabletta) .
A gyógyászatilag elfogadható származék kifejezés az 5HTi receptor antagonistának vagy bármely más vegyületnek egy olyan, gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, észterét vagy amidját, illetve egy ilyen észter vagy amid sóját vagy szolvátját jelenti, amely a recipiensnek történő beadást követően (közvetlenül vagy közvetett módon) az 5HTi receptor antagonistát vagy ennek egy aktív metabolitját vagy maradékát eredményezi.
A találmány szempontjából alkalmas gyógyászatilag elfogadható sók körébe tartoznak a szervetlen savakkal képezett savaddiciós sók, amilyenek — egyebek mellett — például a hidrokloridok, a hidrobromidok, a foszfátok és a szulfátok, valamint a szerves svakkal képezett savaddiciós sók, amilyenek — egyebek mellett — például a tartarátok, a maleátok, a fumarátok, a szukcinátok és a szulfonátok.
A találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra alkalmas 5HTi receptor antagonisták körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok: szumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, frovatriptán, almotriptán, avitriptán, donitriptán, alniditán, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 és PNY142633. Előnyös a naratriptán és a szumatriptán, amelyek közül különösen előnyös a szumatriptán. A szumatriptán egy előnyös formája a szukcinátsó, különösen az 1:1 arányú szukcinátsó. Az 5HTi receptor antagonistákat önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk.
.:...:.. ·..· c
A találmány szerinti megoldásban történő felhasználáskor a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva az 5HTi receptor antagonists mennyisége alkalmasan körülbelül 0,001-55 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,01-45 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,1-40 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 1-35 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 tömeg%.
A jelen leírásban alkalmazott dezintegrálódás és diszpergálódás kifejezést az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, szokásos értelmezésnek megfelelően használjuk.
Az egyik találmány szerinti megoldásban a gyógyszerkészítmény egy effervescens vegyületpárnak a sav komponensét is tartalmazza .
Egy effervescens vegyületpár lényegében egy sav komponensből és egy bázis komponensből áll, amely komponensek víz jelenlétében egymással reagálva gázt fejlesztenek. A sav komponens állhat például magából az 5HT]_ receptor antagonistából vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származékából (ha a vegyület savas jellegű vagy vizes közegben egy savas jellegű komponenst képes biztosítani), vagy egy alifás karbonsavból, például citromsavból vagy borkősavból, illetve egy ilyen savnak egy sójából. Alternatív módon a sav komponens nem a gyógyszerkészítmény része, hanem a sav komponenst a gyomor biztosíthatja. Előnyösen a sav komponens az 5HTi receptor antagonists vagy egy gyógyászatilag elfogadható származéka [például szumatriptán vagy naratriptán, különösen a sóik formájában, például a szukcinátsóik formájában, amilyen például a szúrna12 triptán—szukcinát (1:1)]. A sav komponenseket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a sav komponens az 5HTi receptor antagonistát vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy alifás karbonsavval vagy sójával, például citromsavval· vagy borkősavval vagy ezek sóival együtt tartalmazza. Alkalmasan a sav komponensnek (ezen belül — ha sav komponensként funkcionál — az 5HTi receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható származékának) a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége legfeljebb körülbelül 55 tömeg%, előnyösen körülbelül 5-50 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 10-45 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 15-40 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 tömeg%. A bázis komponens például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátból vagy -hidrogén-karbonátból állhat, amilyen például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, a magnézium-karbonát vagy a kalcium-karbonát. A bázis komponens előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát. A bázis komponenseket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a bázis komponensnek a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 5-50 tömeg%, előnyösen körülbelül 7-20 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 8-15 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 9-12 tömeg%. A savak monoprotikusak vagy poliprotikusak lehetnek, és hasonló módon a bázisok is monobázisosak vagy pólibázisosak lehetnek. A sav/bázis normalitásokat (N) számítva a sav komponensnek a bázis komponensre vonatkoztatott aránya általában körülbelül 1:10 és körülbelül
10:1 közötti értékű, előnyösen körülbelül 1:5 és körülbelül
5:1 közötti értékű, még előnyösebben körülbelül 1:3 és körülbelül 3:1 közötti értékű, legelőnyösebben körülbelül 1:2 és körülbelül 2:1 közötti értékű.
Amennyiben a találmány szerinti kompozíciókban dezintegránsokat alkalmazunk, a dezintegránsok vízzel érintkezve megduzzadnak. Az alkalmas dezintegránsok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ilyenek — egyebek mellett — például a következők: kroszkarmallóz-nátrium, nátrium-keményitő-glikolát, térhálósított poli(vinil-pirrolidon) , povidon, keményítő (például kukoricakeményítő, pre-zselatinizált keményítő) , kis mértékben szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulóz, alginsav, nátrium-alginát, tribázikus kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, kolloid szilícium-dioxid, dokuzát-nátrium, guargyanta, (hidroxi-propil)-cellulóz, magnézium-aluminium-szilikát, metil-cellulóz, polakrilin-kálium és poli(vinil-pirrolidon). Előnyös a kroszkarmallóz-nátrium. A dezintegránsokat önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a dezintegránsnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg%, előnyösen körülbelül 2-8 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 3-7 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 4-6 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 5 tömeg%.
Az oldhatatlan töltőanyagok olyan anyagok, amelyek a találmány szerinti kompozíciókban történő alkalmazáskor biztosítják a kompozíció tömegét/térkitöltését és stabilitását. A töltőanyagok némelyike nedvszívó szerként (wicking agent) is funkcionál. Ha a találmány szerinti kompozíciókban felhasználásra kerülnek, a nedvszívó szerek porózus jellegű anyagok, amelyek bevonják a vizet a szilárd dózisforma egészébe. Az alkalmas nedvszívó szerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ilyenek — egyebek mellett — például a következők: mikrokristályos cellulóz (például Avicel™) , kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, keményítő, kalcium-(karboxi-metil)-cellulóz, szlificikált mikrokristályos cellulóz, magnézium-oxid és tragakant. Előnyös a mikrokristályos cellulóz. A nedvszívó szereket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan a nedvszívó szernek a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 1-99 tömeg%, előnyösen körülbelül 1-80 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 5-65 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 12-55 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 18-50 tömeg%. További alkalmas oldhatatlan töltőanyagok — egyebek mellett — például a következők: dibázikus kalcium-foszfát—dihidrát, vízmentes dibázikus kalcium-foszfát (például Emcompress™) , tribázikus kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, kalcium—szulfát, cellulóz-acetát, porított cellulóz, kaolin, polimetakrilátok és talkum. Előnyös a vízmentes dibázikus kalcium-foszfát. Az oldhatatlan töltőanyagokat önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmasan az oldhatatlan töltőanyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatott mennyisége körülbelül 30-99 tömeg%, előnyösen körülbelül 35-80 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 40-70 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 45-65 tömeg%.
Ennek megfelelően az egyik találmány szerinti megoldás egy olyan, fentiekben ismertetett szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva az 5HTi receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható származékának a mennyisége 0,001-55 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,01-45 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,1-40 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 1-35 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 20-35 tömeg%, az effervescens vegyületpár bázis komponensének mennyisége körülbelül 5-50 tömeg%, előnyösen körülbelül 7-20 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 8-15 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 912 tömeg%, a dezintegráns mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg%, előnyösen körülbelül 2-8 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 3~7 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 4-6 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 5 tömeg%, a nedvszívó szert is magában foglaló oldhatatlan töltőanyagnak a mennyisége körülbelül 35-80 tömeg%, előnyösen körülbelül 40-70 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 45-65 tömeg%, és a nedvszívó anyagnak a mennyisége körülbelül 1-80 tömeg%, előnyösen körülbelül 5-65 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 12-55 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 18-50 tömeg%.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben az 5HT]_ receptor antagonista vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptánból vagy naratriptánból vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékukból, előnyösen szumatriptánból vagy gyógyászatilag elfogadható származékából, még előnyösebben 1:1 arányú szukcinátsójából áll, az effervescens vegyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonátból áll, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátriumból áll, és az oldhatatlan töltőanyag mikrokristályos cellulózból áll.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben az 5HTi receptor antagonista vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptánból vagy naratriptánból vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékukból, előnyösen szumatriptánból vagy gyógyászatilag elfogadható származékából, még előnyösebben 1:1 arányú szukcinátsójából áll, az effervescens vegyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonátból áll, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátriumból áll, és az oldhatatlan töltőanyag dibázikus kalcium-foszfátból, előnyösen vízmentes dibázikus kalcium-foszfátból áll.
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben az 5HTi receptor antagonista vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptánból vagy naratriptánból vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékukból, előnyösen szumatriptánból vagy gyógyászatilag elfogadható származékából, még előnyösebben 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát sóból áll, az effervescens ve— gyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonátból áll, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátriumból áll, és az oldhatatlan töltőanyag vízmentes dibázikus kalcium-foszfátból és/vagy mik rokristályos cellulózból.
A hagyományos tabletta formáláshoz (lásd például: a WO
92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett formálást) képest egy vagy több töltőanyagnak a találmány szerinti kompozíciókba történő beépítése javítja a kompozíciónak a gyártás ideje alatti kezelhetőségét is.
A fentiekben ismertetett összetevőkön kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyászatilag elfogadható hordozókat és vivőanyagokat, például kötőanyagokat [például prezselatinizált keményítőt, poli(vinil-pirrolidon) -t, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt], valamint lubrikánsokat (például sztearinsavat, magnézium-sztearátot, talkumot, nátrium-benzoátot és hidrogénezett növényi olajokat) is tartalmazhatnak.
Bár a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, és különösen a tabletta kompozíciók a kereskedelmi, hosszú időtartamú tároláshoz általában át nem eresztő (például fólia/fólia) csomagolást igényelnek, bizonyos megoldásokban [és különösen azokban a megoldásokban, amelyekben az 5HTi receptor antagonista kizárólag 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát só és/vagy erősebb konjugátum sav komponens nincs jelen] a kompozíciók 30 C-os hőmérsékletű és 60 %-os relatív páratartalmú körülmények között nyitott edényben is legalább egy hónapon át ellenállóak maradnak, és az ilyen kompozíciók általában standard tablettázási körülmények között, azaz szokásos kontroll mellett és szélsőségesen alacsony páratartalmú körülmények igénye nélkül is előállíthatok.
Számos gyógyszerészeti hatóanyag eleve (inherensen) keserű ízű. Az 5HTi receptor antagonistákat vagy gyógyászatilag elfogadható származékaikat tartalmazó kompozíciók orális beadásá val gyakran együtt járó kellemetlen íz egy, a szilárd magon elhelyezett filmbevonat alkalmazásával lényegében eliminálható. A szilárd mag tartalmazza az 5HT]_ receptor antagonistát vagy gyógyászatilag elfogadható származékát. Ezenkívül, ha a találmány szerinti kompozíciókban filmbevonatot alkalmazunk, a filmbevonat mindaddig késlelteti a szilárd dózisforma szétesését, amíg a dózisforma eléri a gyomrot. A filmbevonatok a lenyelést is könnyebbé teszik, ezenkívül esztétikai szempontból is javítják a szilárd dózisformát, valamint általában a morzsálódással szemben is ellenállóbbá teszik a szilárd dózisformát .
Ennek megfelelően az egyik találmány szerinti megoldás egy olyan, tabletta formában gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egy filmbevonattal ellátott tabletta.
A filmbevonat alkalmasan egy polimerből áll. Az alkalmas polimerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Az ilyen polimerek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: cellulóz-éterek, például (hidroxi-propil) -metil-cellulóz , (hidroxi-propil)-cellulóz és metil-cellulóz, valamint metakrilsav és metil-metakrilát kopolimerek. A filmbevonat előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll.
A szilárd dózisformára, például a tablettamagra a teljes filmbevonó szilárd anyagot a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva általában körülbelül 0,5-10 tömeg%, előnyösen körülbelül 1-4 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 2-3 tömeg% menynyiségben visszük fel. Például egy körülbelül 300-400 mg tö megű tablettamag esetén körülbelül 8 mg tömegű bevonatot, és * > » egy körülbelül 175 mg tömegű tablettameg esetén körülbelül 4 mg tömegű bevonatot alkalmazunk.
A filmbevonat ezenkívül gyógyászatilag elfogadható színezőszereket és opalizálószereket, köztük vízoldható festékeket, vízoldható festékek alumínium lakkjait, valamint szervetlen pigmenteket, például titán-dioxidot és vas-oxidot is tartalmazhat .
A filmbevonat a polimer filmbevonatokban szokásosan alkalmazott egy vagy több lágyítószert is tartalmazhat, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-szebecát, ásványolaj, szezámolaj, dietil-ftalát és triacetin. Szabadalmaztatott filmbevonó anyagokat is alkalmazhatunk, amilyen például az Opaspray és az Opadry (Colorcon Ltd., Nagy-Britannia).
Az orális kompozíciók íze ízesítő- és/vagy édesítőszerek alkalmazásával is javítható. Az alkalmas ízesítőszerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ezek példái közé tartoznak egyebek mellett — a következők: citrom-, narancs, grapefruit-, vanília-, karamell-, tejkaramell-, mogyoró- vagy mentaaroma. Az alkalmas édesítőszerek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek; ezek példái közé tartoznak egyebek mellett — a következők: szacharóz, szacharin, ciklaminsav és alkálifém- vagy alkálitöldfém-ciklamátok, mannit, aceszulfám—K, szteviozid, taumalin és aszpartám. Az ízesítő- és/vagy édesítőszereket önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk.
A találmány második tárgyát egy fejfájással (cephalicus fájdalommal), például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos) fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú, fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmény képezi. Alkalmasan az 5HTi receptor antagonista vagy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptán vagy naratriptán vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékuk, előnyösen szumatriptán vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, még előnyösebben 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát só.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a jelen leírásban alkalmazott kezelés kifejezés magában foglalja a megelőzést (profilaxist), valamint a már kialakult szindrómák enyhítését/csillapítását is.
A találmány harmadik tárgya egy orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú, fentiekben ismertetett gyógyszerkészítménynek az alkalmazása egy fejfájással (cephalicus fájdalommal) , például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos) fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. Alkalmasan az 5HTT receptor antagonista vagy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptán vagy naratriptán vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékuk, előnyösen szumatriptán vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, még előnyösebben 1:1 arányú szumatriptán— szukcinát só.
A találmány negyedik tárgya eljárás fejfájással (cephalicus fájdalommal), például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound (megvonásos) fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotokban szenvedő vagy ilyen állapotokra hajlamos emlősök, köztük emberek kezelésére, amelynek során orális úton beadunk egy szilárd dózisformájú, fentiekben ismertetett gyógyszerkészítményt. Alkalmasan az 5HTi receptor antagonista vagy gyógyászatilag elfogadható származéka szumatriptán vagy naratriptán vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékuk, előnyösen szumatriptán vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, még előnyösebben 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát só.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti szilárd dózisformájú kompozíciókban hatóanyagként alkalmazott vegyüle— tek mennyisége a felhasznált konkrét vegyületektől függ. Ezenkívül az alkalmazott pontos terápiás dózist befolyásolja a beteg kora és állapota, valamint a kezelendő állapot jellege. A pontos dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg.
Amennyiben az 5HTi receptor antagonista szumatriptán vagy naratriptán, a vegyületnek a találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott mennyisége 0,1 mg és 250 mg közötti értékű. A kompozíciókat naponta például 1-4 alkalommal, előnyösen egyszer vagy kétszer adhatjuk be. Amennyiben az 5ΗΊΤ receptor antagonists szumatriptán, előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő szumatriptán, a vegyületnek a találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott, a szabad bázis tömegére vonatkoztatott mennyisége 1 mg és 200 mg, előnyösen 20 mg és 150 mg közötti értékű, például 25, 50 vagy 100 mg. Amennyiben az 5HTi receptor antagonista naratriptán, előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő naratriptán, a vegyületnek a találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott, a szabad bázis tömegére vonatkoztatott mennyisége 0,1 mg és 25 mg közötti értékű, előnyösen 1 vagy 2,5 mg. A fejfájás, különösen a migrén kezelése során a kompozíciót jellemzően egyetlen dózis formájában adjuk be; ha a beteg rebound (megvonásos) fejfájástól vagy visszatérő fejfájástól szenved, a kezelőorvos utasításainak megfelelően, alkalmas idő elteltével ezt követően egy további egyedi dózist is beadhatunk. A jelen találmány szempontjából tehát a fejfájás, különösen a migrén kezelése elsősorban a hatóanyag akut, egyetlen dózisban történő beadását jelenti.
A találmány szerinti kompozíciók előállításához a hatóanyagot, ha van külön, akkor a sav komponenst, valamint a bázis komponenst alkalmas vivőanyagokkal, például oldhatatlan töltőanyaggal és dezintegránssal keverjük össze. Kívánt esetben ennek a porkeveréknek egy vagy több komponensét granulálhatjuk. Tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a porkeveréket kívánt esetben egy lubrikánsnak, például magnézium-sztearátnak mint tablettázó segédanyagnak az alkalmazásával — tablettákká préseljük. Kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a porkeveréket — kívánt esetben egy lubrikánsnak, például magnézium-sztearátnak mint kapszulázó segédanyagnak az alkalmazásával — alkalmas, gyorsan oldódó kapszulahéjakba töltjük.
A szilárd dózisformát (különösen a tablettát) ezt követően egy megfelelő oldószerben egy alkalmas polimert tartalmazó szuszpenzió alkalmazásával filmbevonattal láthatjuk el. A filmbevonó komponensek előnyös oldószere a tisztított víz, de az ezen a területen szokásosan alkalmazott szerves oldószerek különféle osztályait is felhasználhatjuk, amilyenek — egyebek mellett — például az alkoholok, a ketonok, az éterek és a klórozott szénhidrogének, például etanol, aceton, metilén-diklorid stb. Az oldószer a végtermékben nem jelenik meg.
Az olyan akut állapotok kezelésében, amilyen például a migrén, rendkívül fontos, hogy a gyógyszerkészítmények jó biohasznosíthatósággal rendelkezzenek és hatásuk kifejtését gyorsan megkezdjék. Az általunk végzett mérések szerint a találmány szerinti, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmények egészen kiváló dezintegrációs és diszperziós tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek javított farmakokinetikai paramétereket eredményeznek. A hagyományos tabletta készítményekkel összehasonlítva a találmány szerinti kompozíciók gyorsabban dezintegrálódnak és diszpergálódnak, amelynek eredményeként a hatóanyag gyorsabban szabaddá válik. A hatóanyag-felszabadulásnak ez a fokozott sebessége a plazmába történő gyorsabb felszívódást tesz lehetővé, ami pedig várhatóan lerövidíti a hatás megjelenéséig eltelt időt.
A találmány további szemléltetéséhez az 1A. és az 1B. táblázatban egy hagyományos tabletta kompozícióval összehasonlítva bemutatjuk a találmány szerinti kompozíciók oldódási adatait. Valamennyi kompozíció hatóanyagként 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát sót tartalmazott, és valamennyi kompozíció fiImbevonattal volt ellátva.
1A. táblázat
Oldott hatóanyag (%)
Idő (perc) Találmány szerinti1 Találmány 2 szerinti Hagyományos tabletta «3 készítmény
0 0 0 0
5 100, 5 85, 0 20, 0
15 Ί 102,5 95,0 8 6,5
az összetételt lásd a 2A. táblázat 4. példájában az összetételt lásd a 2A. táblázat 1. példájában az összetételt lásd a WO 92/15295. számon közzétett nem· zetközi szabadalmi bejelentésben • ··: ...
IB. táblázat
Oldott hatóanyag (%)
Idő (perc) Találmány szerinti1 Találmány szerinti Hagyományos tabletta készítmény3
0 0 0 0
5 98,0 102,0 59, 0
15 99,0 102,0 97,5
1 az összetételt lásd a 2A. táblázat 2 . példájában
2 az összetételt lásd a 2A. táblázat 6 . példájában
3 az összetételt lásd a WO 92/15295 számon közzétett nem-
zetközi szabadalmi bejelentésben
Az 1A. táblázat adatait USPII berendezésen, a USP (25-NF20 Supplement 2) <711 Dissolution> előírásainak megfelelően nyertük, ahol a diszkrimináló keverőlapát-sebesség 10 fordulat/perc volt, és oldási közegként 900 ml szimulált gyomornedvet (simulated gastric fluid, SGF) alkalmaztunk 37,0 °C + 0,5 C hőmérsékleten. Az SGF egy 2 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó 0,01 M vizes sósavoldat volt. Ezeket a méréséket jellemzően 50 fordulat/perc sebességű keverés mellett végzik, azonban a csökkent mértékű gyomormotiütású betegek modellezéséhez mi 10 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát-sebességet választottunk. Hasonló oldódási profilt nyertünk, amikor oldási közegként vizet alkalmaztunk.
Az IB. táblázat adatait USPII berendezésen, a USP (25-NF20 Supplement 2) <711 Dissolution> előírásainak megfelelően nyertük, ahol az előbbivel azonos oldási közeget alkalmaztunk, de a diszkrimináló keverőlapát-sebesség 30 fordulat/perc volt.
Az 1. ábra grafikus formában mutatja be a találmány szerinti készítménynek (4. példa) és a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett megfelelő készítménynek az USPII berendezésen 10 fordulat/perc diszkrimináló keverőlapát-sebesség mellett kapott oldódási profilját (lásd az 1A. táblázatot).
A találmány ötödik tárgya egy effervescens vegyületpár bázis komponensének a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 5-50 tömeg%, előnyösen körülbelül 7-20 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 8-15 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 9-12 tömeg% mennyiségben, egy dezintegránsnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5-10 tömeg-s, előnyösen körülbelül 2-8 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 3-7 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 4-6 tömeg%, még ennél is előnyösebben körülbelül 5 tömeg% mennyiségben, egy nedvszívó szert is magában foglaló oldhatatlan töltőanyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 3580 tömeg-s, előnyösen körülbelül 40-70 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 45-65 tömeg% mennyiségben, ezen belül magának a nedvszívó anyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-80 tömeg%, előnyösen körülbelül 5-65 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 12-55 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 18-50 tömeg% mennyiségben történő alkalmazása egy ri..:.. ·..· “»· olyan, 5HTi receptor antagonisták vagy gyógyászatilag elfogadható származékaik orális beadására alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény előállítására, amely kompozíció a gastrointestinalis tractusban gyorsan képes dezintegrálódni és diszpergálódni és/vagy amely kompozíció egyetlen dózis beadása után a hatóanyag gyors in vivo felszívódását képes biztosítani .
A találmány hatodik tárgyát egy olyan, hatóanyagként egy, a hatását 5ΗΊΤ receptor antagonistaként kifejtő vegyületet vagy egy ilyen vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítményből egy USPII berendezésben 10 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát-sebességnél, szimulált gyomornedvben (simulated gastric fluid, SGF) a hatóanyag több mint körülbelül 70 %-a, előnyösen több mint körülbelül 80 %-a, még előnyösebben több mint körülbelül 90 %-a öt percen belül kioldódik.
A találmány hetedik tárgyát egy olyan, hatóanyagként egy, a hatását 5HTi receptor antagonistaként kifejtő vegyületet vagy egy ilyen vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítményből egy USPII berendezésben 30 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát-sebességnél, szimulált gyomornedvben (simulated gastric fluid, SGF) a hatóanyag több mint körülbelül 90 %-a, előnyösen több mint körülbelül 95 %-a öt percen belül kioldódik.
A 2A. és 2B. táblázat szerinti, nem korlátozó jellegű pél dák az olyan találmány szerinti kompozíciókat szemléltetik, amelyekben az 5HTi receptor antagonists az 1:1 arányú szukcinátsójának a formájában lévő szumatriptán. Hasonló módon formálhatunk más olyan vegyületeket is, amelyek 5HTi receptor antagonistaként fejtik ki a hatásukat. A szumatriptán—szukcinátot tehát bármely más alkalmas, a jelen leírásban ismertetett 5HTi receptor antagonistával helyettesíthetjük, amilyenek — egyebek mellett például a következők: naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, frovatriptán, almotriptán, avitriptán, donitriptán, alniditán, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 és PNY142633.
Ezenkívül az említett, nem korlátozó jellegű példák azokat a találmány szerinti kompozíciókat is szemléltetik, amelyekben oldhatatlan töltőanyagként dibázikus kalcium-foszfátot és/vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, ahol a mikrokristályos cellulóz nedvszívó szerként is funkcionál, valamint dezintegránsként kroszkarmallóz-nátriumot, az effervescens vegyületpár bázis komponenseként nátrium-hidrogén-karbonátot, az effervescens vegyületpár sav komponenseként szumatriptán—szkcinátot és/vagy citromsavat, és lubrikánsként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
Az 1., 2A. és 2B táblázatok adatai azt is bemutatják, hogy a gyors dezintegrációs és diszperziós tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához az 5HTi receptor antagonista hatóanyagot az effervescens vegyületpár bázis komponensének, a dezintegránsnak és az oldhatatlan töltőanyagnak milyen egyedi mennyiségeivel kombinálhatjuk.
CM
Példák T------------r--------------------—__________ 13. CO LO CO Ο 93,725 LO CO 20 16, 65 LD CO 175 179
co LO CO 35 58,725 LO co !--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------20 16, 65 LO CO — 175 179
rd 2 70 Ο 187,45 17,5 40 33,3 1,75 co oo 358
o 2 70 70 117,45 17,5 40 33,3 1,75 350 oo 358
O’ 1 140 Ο 164,7 20 40 33, 3 CN 400 co 408
CO το^τ 140 24,7 20 40 33,3 OJ 400 co 408
r* co LO 00 Ο 110,37 LO 00 20 o CO 00 K 175
KO co LO 00 35 75,37 LO 00 20 o 00 00 175
in CM o Ο 220,75 17,5 40 o 1,75 350
O' 2 70 70 150,75 17,5 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 40 o 1,75 350
<n o Ο 198 20 I 40 o CM 400
CM 140 58 20 — 40 o CN o o
o 140 3, 5 2T 30 o LO 330
Komponens szumatriptán— —szukcinát dibázikus kalcium-foszfát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz— nátrium nátrium-hidrogén-karbonát citromsav magnézium-sztearát target kompressziós tömeg ---- filmbevonat «0 O’ η φ O’ g Ό 0 > +> m η -p 0 +1 O' Φ Φ H +> 3 m +>
700009/DE
2B. táblázat
Példák
Komponens 14. 15. 16.
szumatriptán—szukcinát 1401 702 353
dibázikus kalcium—foszfát 140 70 35
mikrokristályos cellulóz 58 150,75 75,37
kroszkarmellóz—nátrium 20 17,5 8, 75
nátrium-hidrogén-karbonát 40 40 20
magnézium-sztearát 2 1,75 0,88
tablettamag tömege 400 350 175
filmbevonat 8 8 4
filmbevonatos tabletta tömege L------------------- 408 358 179
100 mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens mg szumatriptán szabad bázissal ekvivalens
A találmány további szemléltetéséhez bemutatjuk a találmány szerinti szilárd dózisformájú készítményeknek és a megfelelő hagyományos tabletta készítményeknek a releváns humán kísérletek segítségével nyert farmakokinetikai adatait.
Az alábbiakban bemutatott farmakokinetikai jellemzőket minden egyes jellemző esetén a vizsgált konkrét személyek (humán önkéntesek vagy humán betegek) esetén kapott egyedi értékekből nyert középértékek átlagértékéiként számítottuk ki. Ál31 tálában az említett átlagértékek vagy középértékek kiszámítását olyan kísérletek alkalmazásával végeztük, amelyekbe legalább 15 embert, előnyösen legalább 20 embert, és jellemzően 15-35, még inkább 20-35 embert vontunk be.
A 2. ábra a szumatriptánnak egy olyan vizsgálatban nyert in vivo átlagos plazmakoncentráció/idő profiljait mutatja be, amely vizsgálatban 24 egészséges, koplalhatott állapotban lévő önkéntesnek egy standard szumatriptán tablettát vagy egy találmány szerint formált tablettát adtunk be egyetlen orális beadással, ahol mindkét tabletta 50 mg szumatriptánt tartalmazott (a szumatriptán szabad bázisra számítva); mindkét tabletta 1:1 arányú szumatriptán-szukcinátot tartalmazott; és mindkét tabletta filmbevonattal volt ellátva.
A 3. táblázat a beadás után első 30 percben mutatja be a 2. ábra szerinti vizsgálatból származó átlagos plazmakoncentráció/idő profilokat.
3. táblázat
Idő (perc) Átlagos plazmakoncentráció (ng/ml)
Találmány szerinti1 Hagyományos készítmény2
5 0,18 0,06
10 2,40 0, 93
15 8,03 4,53
20 13,53 9, 61
30 21,41 18,19
: az összetételt lásd a 2B. táblázat 15. példájában 2 : az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett
A 3. ábra a szumatriptánnak egy olyan vizsgálatban nyert in vivo átlagos plazmakoncentráció/idő profiljait mutatja be, amely vizsgálatban 31 egészséges, koplalhatott állapotban lévő önkéntesnek egy standard szumatriptán tablettát vagy egy találmány szerint formált tablettát adtunk be egyetlen orális beadással, ahol mindkét tabletta 100 mg szumatriptánt tartalmazott (a szumatriptán szabad bázisra számítva); mindkét tabletta 1:1 arányú szumatriptán-szukcinátot tartalmazott; és mindkét tabletta filmbevonattal volt ellátva.
A 4. táblázat a beadás után első 30 percben mutatja be a 3. ábra szerinti vizsgálatból származó átlagos plazmakoncent— ráció/idő profilokat.
4. táblázat
Idő (perc) Átlagos plazmakoncentráció (ng/ml)
Találmány szerinti1 Hagyományos készítmény
5 0,24 0, 10
10 3, 45 1,25
15 13,65 7,17
20 21, 60 16, 66
30 34,45 32,11
: az összetételt lásd a 2B. táblázat 14. példájában 2 : az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett
A 3. és 4. táblázat szerinti vizsgálatokból nyert adatok azt mutatják, hogy bár az AUC(o-oo)és a Cmax alapján a találmány szerinti tabletta készítmények a megfelelő hagyományos tablettákéhoz hasonló biohasznosíthatósági profillal rendelkeznek, a hagyományos tablettához viszonyítva a találmány szerinti tabletta készítmények lényegesen nagyobb plazmakoncentrációkat eredményeznek a beadás utáni első 30 percben.
Amint azt a 2. ábrán bemutatott vizsgálatra vonatkozó alábbi 5. táblázatban és a 3. ábrán bemutatott vizsgálatra vonatkozó alábbi 6. táblázatban összefoglaljuk, a találmány sze— rinti tabletta készítmények esetén számos, erre a beadás utáni korai fázisra jellemző paraméter lényegesen jobb, mint a megfelelő hagyományos tablettáké.
5. táblázat
Paraméter [egység] Találmány szerinti-1· Hagyományé s z 2 készítmény
AUG (0-0,5 óra) [ng.óra/ml] 4,03 2,9
T5* [perc] 13 16
T10* [perc] 17 22
% Cmax, 15 perc** [%] 27 17
Paraméter [egység] Találmány szerinti1 Hagyományos 2 készítmény
% Cmax, 20 perc** [%] 47 36
% W, 30 perc** [%] 74 66
közepes átlag
T5: 5 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő
T10: 10 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő
..
: az összetételt lásd a 2B. táblázat 15. példájában : az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett 50 mg-os tablettának megfelelő
6. táblázat
Paraméter [egység] Találmány szerinti1 Hagyományos x 2 készítmény
AUC (0-0,5 óra) [ng.óra/ml] 7,01 5,49
T5* [perc] 12 15
T10* [perc] 16 19
% ^max, 15 perc** [%] 14 27
% Cmax, 20 perc** [%] 34 44
% Cmax, 30 perc** [%] 63 68
közepes átlag
T5: 5 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő
T10: 10 ng/ml plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő . az összetételt lásd a 2B. táblázat 14. példájában 2 : az összetétel a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett 100 mg-os tablettának megfelelő
A találmány nyolcadik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5ΗΊΤ receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel az adott 5HTi receptor antagonista standard szilárd dózisformájú készítményéhez képest az adott 5HTi receptor antagonista legalább körülbelül 20 %-kal, előnyösen legalább körülbelül 25 %kai nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a beadás után 15 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a beadás után 15 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 25 %-os.
A találmány kilencedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel az adott 5HTi receptor antagonista standard szilárd dózisformájú készítményéhez képest az adott 5HTi receptor antagonista legalább körülbelül 20 %-kal, előnyösen legalább körülbelül 25 %kai nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a beadás után 20 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a beadás után 20 perccel a standard készítményhez képest az átlagos plazmakoncentráció-növekedés legalább 25 %-os.
A jelenleg forgalmazott 5HTi receptor antagonisták vonatkozásában a standard szilárd dózisformájú készítmények lenyelendő tabletta készítmények vagy szájban olvadó tabletta készítmények (például a Maxalt™, Maxalt™ MLT, Zömig™, Zömig™ ZLT, Naramig néven árusított termékek, valamint a fentiekben hivatkozott 5HTi receptor antagonisták más, forgalmazott készítményei). A szumatriptán standard szilárd dózisformájú készítményei közé — egyebek mellett — például az Imigran® és Imitrex névén forgalmazott (25 mg-os, 50 mg-os és 100 mg-os) tabletták, valamint a WO 92/15295. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett készítmények tartoznak.
A találmány tizedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vivő legalább körülbelül 7,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 7,5 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 8,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
A találmány tizenegyedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivo legalább körülbelül 13,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 13,5 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 14,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
A találmány tizenkettedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vi vo legalább körülbelül 10,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 11,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 12,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 13,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
A találmány tizenharmadik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivő legalább körülbelül 18,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 19,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 20,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 21,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
A találmány tizennegyedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása az adott 5ΗΤχ receptor antagonista standard szilárd dózisformájú készítményéhez képest az in vivo közepes AUC(0-0,5 óra) érték legalább körülbelül 20 %-os, előnyösen legalább körülbelül 25 %-os, még előnyösebben legalább körülbelül 30 %-os, legelőnyösebben legalább körülbelül 35 %os növekedését biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a standard készítményhez viszonyított közepes AUC(0-0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 20 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 5HT]_ receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatrip— tán, és a standard készítményhez viszonyított közepes AUC(0-0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 25 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 5HT]_ receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatrip— tán, és a standard készítményhez viszonyított közepes AUC(0-0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 30 %-os.
Egy további konkrét megoldásban az 5ΗΤ^ receptor antago— nista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, és a standard készítményhez viszonyított közepes AUC(0-0,5 óra) plazmakoncentráció-növekedés legalább 35 %-os.
A találmány tizenötödik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása in vivo legalább körülbelül 3,5 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 4,0 ng.h/ml közepes AUC(0-0,5 óra) értéket biztosít.
A találmány tizenhatodik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú .:λ ·::· η· .
gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása in vivo legalább körülbelül 6,0 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 6,5 ng.h/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 7,0 ng.h/ml közepes AUC(0-0,5 óra) értéket biztosít.
A találmány tizenhetedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vivo az adott 5HTi receptor antagonista átlagos Cmax értékének legalább körülbelül 25 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 15 perccel az átlagos Cmax érték legalább 25 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 15 perccel az átlagos Cmax érték legalább 25 %-át biztosítja.
A találmány tizennyolcadik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyö sen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivo az adott 5HTi receptor antagonista átlagos Cmax értékének legalább körülbelül 40 %-át, előnyösen legalább körülbelül 45 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HT]_ receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 20 perccel az átlagos Cmax érték legalább 40 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 20 perccel az átlagos Cmax érték legalább 45 %-át biztosítja.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a készítmény a beadás után 20 perccel az átlagos Cmax érték legalább 40 %-át biztosítja.
A találmány tizenkilencedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után in vivo olyan átlagos T5 értéket (T5 az 5 ng/ml-es plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő) biztosít, amely az adott 5HT3 receptor antagonista standard szilárd dózisformájú készítménye által biztosított T5 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %—a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %-a.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 90 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5ΗΤ2 receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 90 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5ΗΊΤ receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5ΗΊΤ receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T5 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
A találmány huszadik tárgyát olyan, orális beadásra alkal43
mas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után in vivo olyan átlagos T10 értéket (T10 a 10 ng/ml-es plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő) biztosít, amely az adott 5HTi receptor antagonista standard szilárd dózisformájú készítménye által biztosított T10 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %-a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %-a, még előnyösebben legfeljebb körülbelül 80 %-a.
Az egyik konkrét megoldásban az 5ΗΤχ receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 90 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 90 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 85 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 80 %.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a standard készítményéhez viszonyítva a beadás utáni átlagos T10 érték legfeljebb körülbelül 80 %.
Amint azt a fentiekben már jeleztük, a találmány szerinti készítményeket úgy terveztük, hogy azok gyorsabb hatás-kialakulást és/vagy nagyobb hatékonyságot biztosítsanak a fejfájásban, különösen migrénben szenvedő betegek számára.
A találmány huszonegyedik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc, előnyösen körülbelül 20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, még előnyösebben körülbelül 15 perc elteltével biztosítja a fájdalom elleni hatás kialakulását.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után a hatás körülbelül 25 perc és körülbelül 20 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 20 perc, még előnyösebben körülbelül 20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, legelőnyösebben körülbelül 15 perc elteltével jelentkezik.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után a hatás körülbelül 25 perc és körülbelül 20 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 20 perc, még előnyösebben körülbelül 20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, legelőnyösebben körülbelül 15 perc elteltével jelentkezik.
A találmány huszonkettedik tárgya eljárás humán betegekben fejfájás, különösen migrén kezelésére, amelynek során orális úton, egyetlen dózis formájában beadunk egy fentiekben ismertetett szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményt, amely hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt tartalmaz vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza, amely eljárás eredményeként a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc, előnyösen körülbelül 20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, még előnyösebben körülbelül 15 perc elteltével kialakul a fájdalom elleni hatás .
A fejfájás (különösen migrén) akut kezelésének a hatékony ságát vizsgáló egyik jellemző klinikai kísérletben a fájdalom mértékét egy standard 4 pontos osztályozású skála [IHS Guidelines for Clinical Trials, Cephalagia, 20, 765-786 (2000)] alkalmazásával végzett becsléssel állapítjuk meg; a skála négy pontja, súlyos fájdalom, közepes fájdalom, enyhe fájdalom és nincs fájdalom.
A hatás kialakulását/fellépesét úgy jelezzük, hogy megállapítjuk, hogy (i) mekkora az az idő, amelynél a betegekben a 4 pontos skálán egy ponttal csökken a fájdalom mértéke, például a súlyos fájdalom közepes fájdalommá enyhül; vagy megállapítjuk, hogy (ii) mekkora az az idő, amelynél a betegekben a súlyos vagy közepes fájdalom enyhe fájdalommá enyhül vagy megszűnik a fájdalom (ez a fejfájás enyhülésének a hagyományosabb mérése). A (ii) értékelés (amelyet a fentiekben említett IHS Guidelines-ban is hivatkoznak) nagyobb feladatot jelenthet, mivel a (ii) értékelés szerinti hatás-kialakuláshoz bármely konkrét klinikai kísérletben lényegesen több időre van szükség, mint amekkora idő az (i) értékelés szerinti hatás-kialakuláshoz kell. Amennyiben a (ii) értékelést alkalmazzuk, a találmány szerinti kompozíciók és eljárások jellemzően a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 20 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 20 perc elteltével érik el a hatás kialakulását, míg az (i) értékelés alkalmazása esetén a találmány szerinti kompozíciók és eljárások jellemzően a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc, előnyösen körülbelül 20 perc es körülbelül 15 perc közötti idő, előnyösen körülbelül 15 perc elteltével érik el a hatás kialakulását.
A hatás kialakulását akkor határozzuk meg, ha a fájdalom enyhülésében a placebótól statisztikailag szignifikáns eltérés látható. Ha a szükséges statisztikai szignifikanciát megállapítottuk, jellemzően a Mantel—Haenszel-módszer alkalmazásával hasonlítjuk össze azoknak a betegeknek a részarányát, akiknél a fájdalom a hatóanyag, illetve a placebó hatására enyhült.
A klinikai vizsgálatokban a fájdalomcsillapító hatékonyság tényleges mérését jellemzően kétféleképpen végezzük: az első módszer egy stopperórát használ, amellyel a betegek pontosan jelzik azt időt, amelynél javulást éreznek (például amikor a súlyos fájdalom közepes fájdalommá enyhül), míg a második módszer esetén az egészségügyi személyzetnek az egyik tagja meghatározott időpontokban (például 15, 20, 25 percnél) kérdez rá a betegek fájdalomszintjére. A fentiekben hivatkozott IHS Guidelines részletesen tárgyalja mindkét mérési módszert.
A találmány huszonharmadik tárgyát olyan, orális beadásra alkalmas, hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 -s-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen legalább körülbelül 75 %-ban enyhíti a fejfájást.
A találmány huszonkettedik tárgya eljárás humán betegekben fejfájás, különösen migrén kezelésére, amelynek során orális úton, egyetlen dózis formájában beadunk egy fentiekben ismertetett szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményt, amely hatóanyagként egy 5HTi receptor antagonistát, előnyösen szumatriptánt tartalmaz vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza, amely eljárás a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen legalább körülbelül 75 %-ban biztosítja a fejfájás enyhülését.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1:1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 50 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában enyhül a fejfájás.
Az egyik konkrét megoldásban az 5HTi receptor antagonista az 1.1 arányú szukcinátsója formájában lévő szumatriptán, ami a szumatriptán bázisra számítva 100 mg mennyiségben van jelen, és a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen legalább körülbelül 75 %-ban enyhül a fejfájás.
Az egyik, a jelen találmány 6-24. tárgyának bármelyike szerinti előnyös megoldásban a szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmények a kompozíció száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák egy effervescens vegyületpár bázis komponensét.
Egy, a jelen találmány 6-24. tárgyának bármelyike szerinti még előnyösebb megoldásban a szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmények olyan fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmények, amelyek egy effervescens vegyületpárnak a bázis komponensét, egy dezintegránst és egy oldhatatlan töltőanyagot tartalmaznak.
Egy, a jelen találmány 6-24. tárgyának bármelyike szerinti legelőnyösebb megoldásban az 5HT3 receptor antagonista szumatriptán vagy a szumatriptánnak egy gyógyászatilag elfogadható származéka, különösen 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát.
Látható, hogy a szumatriptán standard (jelenleg forgalmazott) szilárd dózisú készítményeihez képest, valamint a szumatriptán injektálható és nasalis spray készítményeinek az alkalmazásával elért (és a fentiekben hivatkozott) értékekhez viszonyítva a találmány szerinti kompozíciók és eljárások esetén lényegesen jobbak a beadás után a hatás kialakulásához, illetve fellépéséhez szükséges idők és/vagy nagyobb azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akikben a beadás után 2 órával enyhül a fejfájás.
A farmakokinetikai tulajdonságoknak és/vagy a klinikai jellemzőknek a találmány szerinti kompozíciókkal kapcsolatos javulása különösen szembetűnő az olyan betegek esetében, akikben gyomorpangás alakult ki.
A farmakokinetikai tulajdonságoknak és/vagy a klinikai jellemzőknek a találmány szerinti kompozíciókkal kapcsolatos javulása megfigyelhető az étkezés után állapotban lévő betegek esetén is, például akiknál egy étkezés után körülbelül 2 órával lép fel egy migrénes roham.

Claims (36)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítményből egy USPII berendezésben, körülbelül 10 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát-sebességnél, szimulált gyomornedvben (SGF) a hatóanyag több mint körülbelül 70 o a, előnyösen több mint körülbelül 80 %—a, még előnyösebben több mint körülbelül 90 %-a öt percen belül kioldódik.
  2. 2. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítményből egy USPII berendezésben, körülbelül 30 fordulat/perc értékű diszkrimináló keverőlapát—sebességnél, szimulált gyomornedvben (SGF) a hatóanyag több mint körülbelül 90 «-a, előnyösen több mint körülbelül 95 %-a öt percen belül kioldódik.
  3. 3. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadas után körülbelül 15 perccel a hatóanyag standard szilárd dózisformajú készítményéhez képest in vivo a szumatriptán legalább körülbelül 20 %-kal, előnyösen legalább körülbelül 25 %-kal nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
  4. 4. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag el- • · ···*· *·····*· · · * fogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel a hatóanyag standard szilárd dózisformájú készítményéhez képest in vivo a szumatriptán legalább körülbelül 20 %-kal, előnyösen legalább körülbelül 25 %-kal nagyobb átlagos plazmakoncentrációját biztosítja.
  5. 5. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a hatóanyag standard szilárd dózisformájú készítményéhez képest az in vivo közepes AUC(0-0,5 óra) érték legalább körülbelül 20 %—os, előnyösen legalább körülbelül 25 %-os, még előnyösebben legalább körülbelül 30 %-os, legelőnyösebben legalább körülbelül 35 %-os növekedését biztosítja.
  6. 6. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vivo a hatóanyag átlagos Cmax értékének legalább körülbelül 25 %-át biztosítja.
  7. 7. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után in vivo olyan átlagos T5 értéket — 5 ng/ml-es
    plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időt — biztosit, amely a hatóanyag standard szilárd dózisformájú készítménye által biztosított T5 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %-a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %-a.
  8. 8. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivo a hatóanyag átlagos Cmax értékének legalább körülbelül 40 %-át, előnyösen legalább körülbelül 45 %-át biztosítja.
  9. 9. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után in vivo olyan átlagos T10 értéket — 10 ng/ml-es plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időt — biztosít, amely a hatóanyag standard szilárd dózisformájú készítménye által biztosított T10 értéknek legfeljebb körülbelül 90 %-a, előnyösen legfeljebb körülbelül 85 %-a, még előnyösebben legfeljebb körülbelül 80 %-a.
  10. 10. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc, előnyösen körülbelül
    - 54 - .Ű. <’i* ·».
    20 perc és körülbelül 15 perc közötti idő, még előnyösebben körülbelül 15 perc elteltével biztosítja a fájdalom elleni hatás kialakulását.
  11. 11. Hatóanyagként szumatriptánt vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazó, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítménynek fejfájástól, különösen migréntől szenvedő humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %-ában, előnyösen legalább körülbelül 60 %-ában, még előnyösebben legalább körülbelül 65 %-ában, legelőnyösebben legalább körülbelül 70 %-ában, és különösen előnyösen legalább körülbelül 75 %-ban enyhíti a fej fájást.
  12. 12. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vivo legalább körülbelül 7,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 7,5 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 8,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
  13. 13. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivo legalább körülbelül 13,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 13,5 ng/ml, még
    - 55 - -U. <’»· ·ί· előnyösebben legalább körülbelül 14,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
  14. 14. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 20 perccel in vivo legalább körülbelül 18,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 19,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 20,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 21,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
  15. 15. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása a beadás után körülbelül 15 perccel in vivo legalább körülbelül 10,0 ng/ml, előnyösen legalább körülbelül 11,0 ng/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 12,0 ng/ml, legelőnyösebben legalább körülbelül 13,0 ng/ml átlagos szumatriptán-plazmakoncentrációt biztosít.
  16. 16. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 50 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása in vivo legalább körülbelül 3,5 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 4,0 ng.h/ml közepes AUC(0-0,5 óra) értéket bizto sít .
    5 6 - ·»·
  17. 17. Egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerkészítmény szumatriptán bázisként számítva 100 mg szumatriptánt tartalmaz, és amely gyógyszerkészítménynek humán betegeknek egyetlen dózisban történő beadása in vivo legalább körülbelül 6,0 ng.h/ml, előnyösen legalább körülbelül 6,5 ng.h/ml, még előnyösebben legalább körülbelül 7,0 ng.h/ml közepes AUC(0-0,5 óra) értéket biztosít.
  18. 18. Egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyag 1:1 arányú szumatriptán—szukcinát.
  19. 19. Egy 1-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza egy effervescens vegyületpár bázis komponensét.
  20. 20. Egy 1-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy effervescens vegyületpár bázis komponensét, egy dezintegránst és egy oldhatatlan töltőanyagot tartalmaz, ahol a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva a bázis komponens mennyisége körülbelül 5-50 tömeg%, a dezintegráns mennyisége körülbelül 0,5-10 tömeg%, és az oldhatatlan töltőanyag mennyisége körülbelül 30-99 tömeg%, amely oldhatatlan töltőanyag magában foglal egy nedvszívó szert, amelynek menynyisége körülbelül 1-99 tömeg%.
  21. 21. Egy 20. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bázis komponens mennyisége körülbelül 7-20 tömeg%.
  22. 22. Egy 20. vagy 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy effervescens vegyületpár sav komponensét is
    57 - ..’λ.:..·..···»’ ·*.
    tartalmazza, amely sav komponensnek — ezen belül, ha sav komponensként funkcionál, a szumatriptán egy gyógyászatilag elfogadható származékának — a mennyisége legfeljebb körülbelül 55 tömeg%.
  23. 23. Egy 20-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az effervescens vegyületpár bázis komponense nátrium-hidrogén-karbonát, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátrium, és az oldhatatlan töltőanyag vízmentes dibázikus kalcium-foszfát vagy mikrokristályos cellulóz vagy ezeknek egy keveréke.
  24. 24. Egy 23. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsójának a formájában van jelen.
  25. 25. Egy 1-24. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény egy tablettának a formájában.
  26. 26. Egy 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a tabletta filmbevonattal ellátott.
  27. 27. Egy 1-26. igénypontok bármelyike szerinti, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény fejfájással, például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésében történő felhasználásra .
  28. 28. Egy 1-26. igénypontok bármelyike szerinti, orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítménynek az alkalmazása egy fejfájással, például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  29. 29. Eljárás fejfájással, például clusteres fejfájással, krónikus paroxismalis hemicraniával, vasularis rendellenességekkel kapcsolatos fejfájással, narkotikumokkal vagy ezek megvonásával kapcsolatos fejfájással, rebound fejfájással, tenziós fejfájással és különösen migrénnel kapcsolatos állapotokban szenvedő vagy ilyen állapotokra hajlamos emlősök, köztük emberek kezelésére, azzal jellemezve, hogy orális úton beadunk egy 1-26. igénypontok bármelyike szerinti szilárd dózisformájú gyógyszerkészítményt.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy humán betegnek orális úton beadjuk a szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény egyetlen dózisát, és az eljárás a beadás után körülbelül 25 perc és körülbelül 15 perc közötti idő elteltével biztosítja a fájdalom elleni hatás kialakulását .
  31. 31. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy humán betegnek orális úton beadjuk a szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény egyetlen dózisát, és az eljárás a beadás után 2 órával a betegek legalább körülbelül 55 %ában enyhíti a fejfájást.
  32. 32. A 29-31. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
    5 9 - .?« .Y OM >». azzal jellemezve, hogy a fejfájással kapcsolatos állapot migrén.
  33. 33. Egy effervescens vegyületpár bázis komponensének a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 5-50 tömeg% mennyiségben, egy dezintegránsnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5-10 tömeg% mennyiségben, egy nedvszívó szert is magában foglaló oldhatatlan töltőanyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 30-99 tömeg% mennyiségben, ezen belül magának a nedvszívó anyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-99 tömeg% mennyiségben történő alkalmazása egy olyan, szumatriptánnak vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékának mint hatóanyagnak az orális beadására alkalmas, szilárd dózisformájú gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény a gastrointestinalis tractusban gyorsan képes dezintegrálódni és diszpergálódni.
  34. 34. Egy effervescens vegyületpár bázis komponensének a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 5-50 tömeg% mennyiségben, egy dezintegránsnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5-10 tömeg% mennyiségben, egy nedvszívó szert is magában foglaló oldhatatlan töltőanyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 30-99 tömeg% mennyiségben, ezen belül magának a nedvszívó anyagnak a dózisforma száraz tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-99 tömeg% mennyiségben történő alkalmazása egy olyan, szumatriptánnak vagy egy gyógyászatilag elfogadható származékának mint hatóanyagnak az orális beadására alkalmas, szilárd dózisformájú
    - 60 - .Λ Ο‘4* 4.
    gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény egyetlen dózis beadása után a hatóanyag gyors in vivo felszívódását képes biztosítani.
  35. 35. A 33. vagy 34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a bázis komponens mennyisége körülbelül 7-20 tömeg%.
  36. 36. A 33-35. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szumatriptán az 1:1 arányú szukcinátsója formájában van j elen.
    A meghatalmazott: ií ia -fi-
HU0402178A 2001-12-05 2002-12-04 Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist HU229313B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0129117.8A GB0129117D0 (en) 2001-12-05 2001-12-05 Pharmaceutical composition
PCT/EP2002/013715 WO2003047552A2 (en) 2001-12-05 2002-12-04 Pharmaceutical composition comprising a 5ht1 receptor agonist

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402178A2 true HUP0402178A2 (hu) 2005-02-28
HUP0402178A3 HUP0402178A3 (en) 2011-05-30
HU229313B1 HU229313B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=9927051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402178A HU229313B1 (en) 2001-12-05 2002-12-04 Pharmaceutical composition comprising a 5ht-i receptor agonist

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20050032867A1 (hu)
EP (2) EP1527773A1 (hu)
JP (1) JP3699969B2 (hu)
KR (1) KR100591237B1 (hu)
CN (1) CN1289069C (hu)
AR (1) AR037627A1 (hu)
AT (1) ATE291900T1 (hu)
AU (1) AU2002358602B2 (hu)
BR (1) BR0214497A (hu)
CA (1) CA2469019C (hu)
CO (1) CO5580741A2 (hu)
DE (1) DE60203537T2 (hu)
ES (1) ES2236608T3 (hu)
FI (1) FI20022128L (hu)
GB (1) GB0129117D0 (hu)
HU (1) HU229313B1 (hu)
IL (1) IL161997A (hu)
IS (1) IS2481B (hu)
MX (1) MXPA04005420A (hu)
MY (1) MY129314A (hu)
NO (1) NO329896B1 (hu)
NZ (1) NZ532829A (hu)
PL (1) PL194702B1 (hu)
PT (1) PT1450770E (hu)
RU (1) RU2285526C2 (hu)
TW (1) TWI240638B (hu)
WO (1) WO2003047552A2 (hu)
ZA (1) ZA200403849B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004089365A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Pfizer Limited Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate
EP1633402A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-15 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
EP1750677B1 (en) 2004-05-28 2017-02-01 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP1954298A4 (en) * 2005-11-28 2012-10-31 Imaginot Pty Ltd DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION
RU2313340C1 (ru) * 2006-02-20 2007-12-27 Дмитрий Владимирович Зимин Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, и способ его изготовления
CN101431895A (zh) * 2006-05-01 2009-05-13 卡普里康制药公司 新颖的曲坦制剂和制备它们的方法
US20080081072A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Cherukuri S R Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods
RU2424803C2 (ru) * 2008-04-07 2011-07-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН) Фармацевтическая композиция с противомигреневым действием (варианты)
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
US11364225B2 (en) 2019-08-21 2022-06-21 Bn Intellectual Properties, Inc. Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same
JP2023522247A (ja) * 2020-04-24 2023-05-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 医薬製剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027827D0 (en) * 1990-12-21 1991-02-13 Glaxo Laboratoires Pharmaceutical compositions
US5468504A (en) * 1990-12-21 1995-11-21 Laboratoires Glaxo S.A. Effervescent pharmaceutical compositions
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
US5460972A (en) * 1991-04-08 1995-10-24 Research Foundation Of The State University Of New York Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples
US6649186B1 (en) * 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
GB9704524D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Composition
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
WO1999043306A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. An orally disintegrating composition and its manufacturing method
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DE60024491T2 (de) * 1999-12-01 2006-08-10 Natco Pharma Ltd., Banjara Hills Schnell-wirkende, gefrier-trocknete, orale, pharmazeutische formulierung für die behandlung von migräne
KR20010107754A (ko) * 2000-05-26 2001-12-07 민경윤 경구투여용 속용정의 제조 방법
US20030008005A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-09 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1450770B1 (en) 2005-03-30
NO329896B1 (no) 2011-01-24
CN1289069C (zh) 2006-12-13
CA2469019C (en) 2005-09-13
PL194702B1 (pl) 2007-06-29
RU2004120292A (ru) 2005-04-10
CA2469019A1 (en) 2003-06-12
CO5580741A2 (es) 2005-11-30
TWI240638B (en) 2005-10-01
JP2005515991A (ja) 2005-06-02
HK1069111A1 (en) 2005-05-13
GB0129117D0 (en) 2002-01-23
FI20022128A7 (fi) 2003-06-06
ZA200403849B (en) 2005-10-26
MY129314A (en) 2007-03-30
ATE291900T1 (de) 2005-04-15
IL161997A (en) 2005-12-18
KR20050044720A (ko) 2005-05-12
HU229313B1 (en) 2013-10-28
WO2003047552A2 (en) 2003-06-12
PL370669A1 (en) 2005-05-30
ES2236608T3 (es) 2005-07-16
FI20022128L (fi) 2003-06-06
NO20025805L (no) 2003-06-06
BR0214497A (pt) 2004-10-19
US20050032867A1 (en) 2005-02-10
TW200304384A (en) 2003-10-01
AU2002358602A1 (en) 2003-06-17
KR100591237B1 (ko) 2006-06-19
JP3699969B2 (ja) 2005-09-28
AU2002358602B2 (en) 2005-05-26
MXPA04005420A (es) 2004-10-11
RU2285526C2 (ru) 2006-10-20
WO2003047552A3 (en) 2003-09-25
EP1450770A2 (en) 2004-09-01
IS7293A (is) 2004-06-03
CN1610539A (zh) 2005-04-27
DE60203537D1 (de) 2005-05-04
AR037627A1 (es) 2004-11-17
DE60203537T2 (de) 2005-09-15
FI20022128A0 (fi) 2002-12-03
EP1527773A1 (en) 2005-05-04
NZ532829A (en) 2005-05-27
PT1450770E (pt) 2005-08-31
IL161997A0 (en) 2005-11-20
IS2481B (is) 2008-12-15
HUP0402178A3 (en) 2011-05-30
NO20025805D0 (no) 2002-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0402178A2 (hu) 5 HT1 antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US20020076437A1 (en) Flashmelt oral dosage formulation
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
JP2024138394A (ja) パーキンソン病治療薬の安定化方法
JP2025081466A (ja) 糖尿病治療用口腔内速崩壊錠
KR20150002453A (ko) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제
JP5572321B2 (ja) 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠
JP4549609B2 (ja) 被覆固形催眠製剤
EP2243468A1 (en) Orally Disintegrating Dimebolin Compositions
JP2010241760A (ja) 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法
CN100544709C (zh) 抗血栓形成的化合物的可在口中分散的药物组合物
US20110262540A1 (en) Solid Pharmaceutical Composition Comprising Exemestane
WO2003075919A1 (fr) Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie seche)
WO2025120308A1 (en) An orally disintegrating tablet of paroxetine and its process of preparation
JP2022184792A (ja) アジルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を含む口腔内崩壊錠
HK1069111B (en) Pharmaceutical composition comprising a 5ht1 receptor agonist
JP2021113237A (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2010100658A2 (en) Stable olanzapine tablets and the process for its preparation
HK1094152B (en) Orodispersible pharmaceutical composition of an antithrombotic compound

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB